专利名称：作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物的制作方法
技术领域：
本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和药物、及使用所述化合物治疗、预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸(Iysophosphatidicacid, LPA)受体相关的疾病、障碍或病症的方法。
背景技术：
溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括增殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫及致癌作用。溶血磷脂酸(LPA)为已显示经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA结合至其同源GPCR (LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂用于治疗LPA起作用的疾病、障碍或病症。
发明内容
在一方面，本申请提供式⑴的化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性且因此用作治疗或预防其中抑制LPA的生理活性可有效治疗的疾病的药物，所述疾病诸如涉及LPA受体的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受体的疾病，或LPA受体与疾病的至少一种症状相关的疾病。在相关方面中，所述化合物用作治疗或预防与使用不同治疗剂或用在疾病或病症治疗中的治疗作用(例如，放射、外科手术等)相关的副作用、并发症或不良反应的药物。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物用于治疗下述疾病器官(肝、肾、肺、心脏等)的纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血液流动病症等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)及癌细胞的侵袭性转移等)、炎性疾病(牛皮癣、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常等)、肾脏疾病、与泌尿道相关的疾病(良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘突出、椎管狭窄症、衍生自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频等)、胰脏疾病、与异常血管发生相关的疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、与脑相关的疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼、部疾病(与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、疤痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕形成等)。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物用于治疗纤维性疾病或病症。在一方面，本申请描述了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物、其药用盐、药用溶剂化物及前药。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物为选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6的LPA受体中至少一种的拮抗剂。在一个实施方案中，式⑴ 、(II)、(HI)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物为LPAl的拮抗齐U。在一个实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物为LPAl和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物为LPAl和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(I I)、(I II)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物为针对相对于其它LPA受体的至少一种LPA受体的选择性拮抗剂。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPAl受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用在治疗通过LPA激活至少一种LPA受体助长疾病、障碍或病症的症状或进展的所述疾病、障碍或病症中。这些疾病、障碍或病症可由一种或多种遗传性、医源性、免疫性、传染性、代谢性、肿瘤学性、毒性、外科手术性和/或创伤性病因学引起。在一方面，本申请描述的方法、化合物、药物组合物和药物包括LPA受体的拮抗剂。在一方面，本申请描述的方法、化合物、药物组合物和药物包括LPA1的拮抗剂。本申请一个方面提供的是式(I)化合物或其药用溶剂化物、药用盐、前药或代谢物
权利要求
1.具有式(I)结构的化合物或其药用溶剂化物、药用盐、前药或代谢物
2.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式(II)的结构
3.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式(III)的结构
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1 为-CO2Rd 或-C ( = 0) NHSO2Re ； L1 不存在或 L1 为-CH2-、-CH (CH3)-、-C (CH3) 2-、-CH2CH2-> -CH2CH2CH2-> 环丙基-1，I- _■基、环丙基_1，2- _■基、环丁基_1，I- _■基、环戍基_1，I- _■基、环己基_1，I- _■基、-C (CH2CH2) CH2-或-CH2C (CH2CH2) _ ； R6为C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基，其中如果R6为取代的，则R6取代有1、2或3个Re;每个Re独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR9、-S (=0)2R1Q、-C( = 0) R1。、-CO2R9、-N(R9)2、-C ( = 0) N(R9)2,-NR9C ( = 0)R1ci、C「C4 烷基、C1-C4 氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。
5.权利要求4的化合物，其中 L1 为-CH2-、环丙基-I, I- 二基或-C(CH2CH2)CH2-； L3为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L3为取代的，则L3取代有1、2或3个R13 ;每个R13独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和苯基。
6.权利要求5的化合物，其中 L3为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基、_(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-O-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-0-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-0-(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-s_、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-S-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-NH-,-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-,-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-;其中如果L3为取代的，则L3取代有I或2个R13。
7.权利要求6的化合物，其中 L3为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基、_(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-0-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)_、_(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基;其中如果L3为取代的，则L3取代有I或2个R13。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1 为-CO2Rd 或-C ( = 0) NHSO2Re ； L1 为-CH2-、环丙基-I, I- 二基或-C(CH2CH2)CH2-；L3 为-L4-X1-L5-； L4为取代或未取代的C1-I-C4亚烧基,其中如果L4为取代的,则L4取代有I或2个R14 ;每个 R14 独立地选自 F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3 和-OCF3 ； X1 为-O-、-S-、-s(0)-、-s(0)2-、-NR7-、-C(0)NR8-、-NR8C( = O)-、-NR8C( = 0)CH2O-、-NR8C ( = 0) -CH (CH3) 0_、-NR8C ( = 0) -C (CH3) 20_、-C ( = 0) -、-OC ( = 0) -、-C ( = 0)O-、-OC ( = 0) O-、-OC ( = 0) N (R8) -、-NR8C ( = 0) 0-或-NR8C ( = 0) N (R8)-；R7 为 H、-C ( = 0) R10 或 C1-C4 烷基； R8为H或C1-C4烷基； L5不存在或L5为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L5为取代的，则L5取代有I或 2 个 R15 ;每个 R15 独立地选自 F、-CH3> -CH2CH3、_CF3、羟基、-OCH3> -OCH2CH3 和 _0CF3。
9.权利要求8的化合物，其中 L5为取代或L5未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L5为取代的，则L5取代有I或2个R15 ;每个 R15 独立地选自 F、-CH3> _CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3> -OCH2CH3 和 _0CF3。
10.权利要求8或权利要求9的化合物，其中 X1 为-O-、-S-或-NR7-。
11.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1 为-CO2Rd 或-C ( = 0) NHSO2Re ；L1 为-CH2-、环丙基-I, I- 二基或-C(CH2CH2)CH2-；L3 为-L4-X1-L5-； L4不存在；X1 为-NR7-； R7为H或C1-C4烷基； L5不存在或L5为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L5为取代的，则L5取代有I或 2 个 R15 ;每个 R15 独立地选自 F、-CH3> -CH2CH3、_CF3、羟基、-OCH3> -OCH2CH3 和 _0CF3。
12.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式(VI)的结构或其药用盐
13.权利要求I的化合物，其中所述化合物具有式(VII)的结构或其药用盐
14.权利要求12或权利要求13的化合物，其中R1 为-CO2Rd 或-C ( = 0) NHSO2Re ； Rd为H或C1-C4烷基； Re为C1-C4烷基。
L3为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基；其中如果L3为取代的，则L3取代有1、2或3个R13 ;每个R13独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3 和-OH ；m为0 ;n为O。
15.权利要求14的化合物，其中 L3为取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的氟代亚丁基或取代或未取代的二氟亚丁基；其中如果L3为取代的，则L3取代有I或2个R13。
16.权利要求14的化合物，其中 L3为取代或未取代的C3-C6亚杂烷基；其中如果L3为取代的，则L3取代有I或2个R13。
17.权利要求16的化合物，其中 L3为-(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-0-、-(取代或未取代的C1-C3亚烧基)-0-(取代或未取代的C1-C3亚烧基)-、-0-(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-s-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-S_(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-NH_、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-或-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-O
18.权利要求17的化合物，其中 L3为-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)；其中如果L3为取代的，则L3取代有R13。
19.权利要求17的化合物，其中 L3为-(取代或未取代的C1-C3亚烧基)-0-(取代或未取代的C1-C3亚烧基)-或-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-;其中如果L3为取代的，则L3取代有R13。
20.权利要求19的化合物，其中 L3为-(取代或未取代的亚乙基)-0-(取代或未取代的亚甲基)-或-(取代或未取代的亚乙基)-S-(取代或未取代的亚甲基)-;其中如果L3为取代的，则L3取代有R13。
21.权利要求12-20中任一项的化合物，其中
22.化合物，其选自 4' -[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-3-羧酸(化合物1_1); 4' -[4-(3-苄基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-羧酸(化合物1-2)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(3-甲基-丁酰基氨基)_异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-3)； 1-{4/ - [3-甲基-4- (3-苯基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-4)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-5)； 1-{4/ -[4- (3-苄基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-6)； 1-{4/ - [4- (3-叔丁基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-7)； 1-{4/ -[4-(3-异丙基-3-甲基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-8)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[3-甲基-3-((R)-I-苯基-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-9)； 1-{4/ -[3-甲基-4- (3-苯基-丁基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-10)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[3-((R)-l-苯基-乙基)_脲基]-异噁唑-5-基}_联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-11); 1-(4/ - {4- [3- (2-氟-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-12)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-乙基)_脲基]_异噁唑_5_基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-13)； 1-{4/ -[4-(2-氯-苯基甲磺酰基氨基)-3-甲基-异惡唑-5-基]-联苯-4-基)■-环丙烷羧酸(化合物1-14)； I- (4 ' - {4- [3- (2-氟-5-三氟甲基-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-15)； 1-(4' -{4-[3-(2，6_二氟-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-16)； 1-{4/ -[3-甲基-4- (2-苯氧基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-17)； 1-{4/ -[4- (3-苯磺酰基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-18)； 1-{4/ -[3-甲基-4-((R)-l-苯基-乙基氨甲酰基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-19)； 1-{4/ - [3-甲基-4- (3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-20)； 1-[4/ -(4-苄基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-21)； 1-{4/ -[3-甲基-4-((S)-l-苯基-乙基氨甲酰基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-22)； I-[4' - (4-环戊基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-23)； 1-(4/ -{4-[3-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-24)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-25)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(苯乙基氨基-甲基)_异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-26)； 1-(4/ -{4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-27)； 1-(4/ _{4-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-28)；1-{4/ -[4-(苄基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-29)； 1-(4' -{4-[(乙酰基-苯乙基-氨基)_甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-30)； 1-{4/ - [3-甲基-4- (4-苯基-丁 -I-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-31)； 1-{4/ -[3-甲基-4- (4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-32)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[(l-苯基-乙基氨甲酰基)_甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-33)； 1-{4/ -[4-(2-苄基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-34)； 1-{4/ -[4-(2-环丙基甲氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-35)； 1-{4/ -[4-(2-苯甲酰基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-36)； 1-{4/ -[4-(2-二苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-37)； I- [4' - (3-甲基-4-苯乙基氨甲酰基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-38)； 1-{4/ -[4-(2-环丙基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-39)； 1-(4/ _{4-[2-(环丙基甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-40)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(3-氧代-3-(吡咯烷-I-基)_丙基)_异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-41)； 1-{4/ -[4-(2-苄基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-42)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基氨甲酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-43)； 1-[4，-(4-{2-[(2_氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-乙基}-3_甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-44)； 1-[4/ -(4-苄基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-45)； 1-{4/ -[4- (2-氯-苄基氧基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-46)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-47)； 1-[4/ -(3-甲基-4-苯乙基氧基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-48)； I-{4 ' -[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯基-乙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-49)； 1-[4/ -(4-苄基硫基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-50)； 1-[4/ -(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-51)； I- [4' - (3-甲基-4-苯基甲亚磺酰基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-52)； I- [4' - (3-甲基-4-苯基甲磺酰基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-53)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基-乙亚磺酰基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-54)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基-乙磺酰基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-55)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基-丙氧基甲基)_异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-56)； I- {4' - [4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-57)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(苯基乙酰基氨基-甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-58)； 1-{4/ -[4- (3-苄基-脲基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-59)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[(3-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-60)； 1-(4/ -{4-[(2_氯-苯基甲磺酰基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)_环丙烷羧酸(化合物1-61)； I- {4' - [3-甲基-4- ((Z) -4-苯基-丁 -I-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸(化合物1-62)； I- {4' - [3-甲基-4- ((E) -4-苯基-丁 -I-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸(化合物1-63)； 1-[4/ -(3-甲基-4-{[(l-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-甲基}_异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-64)； 1-{4/ -[4-(茚满-I-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-65)； I-(4 ' -{4-[2-(I, 3- 二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-66)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[(甲基-苯乙基-氨基)_甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-67)；1-(4' _{4-[(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-68) 1-(4/ -{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-69)； 1-[4/ _(4-{[乙酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3_甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-70)； 1-(4/ -{3-甲基_4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-71)； 1-[4，-(3-甲基_4-{[甲基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-甲基}_异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-72)； 1-[4' _(4-{[环丙烷羰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3_甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-73)； 1-[4 ' -(4-{[苯甲酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3_甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-74)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}_联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-75)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}_联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-76)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}_联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-77)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[2-(l-苯基-乙氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-78)； 1-(4/ -{4-[2-(2_氯-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-79)； 1-(4/ -{4-[2-(3_氯-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-80)； 1-(4/ -{4-[2-(4_氯-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-81)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[2-(甲基-苯基-氨甲酰基)_乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-82)； 1-{4/ -[4-(2-苄基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-83)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基甲亚磺酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-84)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基甲磺酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-85)； I-{4 ' -[4-(2-羟基-2-苯基-丙氧基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-86)； 1-[4/ -(3-甲基_4-{[甲基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}_异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-87)； 1-{4/ -[3-甲基-4- (2-氧代-4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-88)； 1-{4/ -[4- (2-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-89)； 1-{4/ -[4-(茚满-2-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-90)； 1-[4/ -(4-{[(2_氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-3_甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-91)； 1-(4/ -{4-[((lS，2R)-2-羟基-茚满-I-基氨甲酰基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-92)； 1-{4/ -[4-(2, 2- 二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-93)； I- {4' - [3-甲基-4- ((Z) -4-苯基-丁 -I-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-94)； I- {4' - [3-甲基-4- ((E) -4-苯基-丁 -I-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-95)； I- [4' - (4-异丁基硫基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-96)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[l-(l-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-97)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-98)； I-{4 ' -[4-((S)-茚满-I-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-99)； 1-(4' -{3-甲基-4-[(2-苯氧基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-100)； (1-(4' -[3-甲基-4-((Z) -4-苯基-丁 -I-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-101)； (1-(4' -[3-甲基-4-((E) -4-苯基-丁 -I-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-102)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[((R)-2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-103)； 1-[4，-(4-{[乙基_((R)-2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3_甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-104)； 1-[4/ -(3-甲基-4-{2-[(R)_甲基-(I-苯基-乙基)_氨甲酰基]-乙基}_异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-105)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[2-(l-甲基-I-苯基-乙基氨甲酰基)_乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-106)；1-(4 ' -{4-[3-(I, 3- 二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-107)； [4' -(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸(化合物1-108)； {4/ -[3-甲基-4-(2-苯基-乙磺酰基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物1-109)； 1-{4/ -[3-甲基-4- (4-苯基-戊-I-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-110)； I-(4 ' -{4-[4-(4-异丙基-苯基)-3-甲基-丁 -I-烯基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-111)； 1-{4/ -[3-甲基-4-((Z) -4-苯基-戊-I-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-112)； 1-{4/ -[3-甲基-4-((E) -4-苯基-戊-I-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-113)； 1-{4/ -[4- (3-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-114)； 1-{4' -[4-((E)-l-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-115)； 1-{4/ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-116)； 1-(4/ _{4-[2-(环丙基甲基-甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-117)； 1-[4/ -(3-甲基-4-{2-[甲基-(I-甲基-I-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}_异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-118)； 1-(4/ _{4-[2-(环丙基甲基-甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-119); 1-{4' -[3-甲基-4-(2-氧代-2-苯基-乙基硫基甲基)_异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-120)； 1-{4' -[4-(2-羟基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-121)； 2-[4'-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异惡唑-5-基)-联苯-4-基]-丁酸(化合物 1-122)； 2~[4f -(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸(化合物 1-123)； 1-{4/ - [3-甲基-4- (4-苯基-丁酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-124)； {I-[4' - (3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸(化合物1-125)；I-{4 ' -[4-(1-羟基-I-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联、苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-126) 1-(4/ _{4-[2-(环丙基-甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-127)； (反式)-2-{4 ' -[3-甲基-4-(4-苯基-丁 -I-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-128)； (顺式)-2-{4 ' -[3-甲基-4-(4-苯基-丁 -I-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-129)； (反式)-2- [4' - (3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-130)； (顺式)-2- [4' - (3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-131)； 1-{4/-[4-(3-苄基氨基-2-羟基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-132)； 2-甲基-2-[4'-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸(化合物1-133)； 1-[4' -(4-{2-[羟基亚基]-4_苯基-丁基}-3_甲基-异噁唑-5-基)_联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-134)； (1R,2S) -2-{4 ; -[4-(2，2_ 二氟-4-苯基-丁基)_3_ 甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-135)； 2-{4/- [4- (2，2- 二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯_4_基}-丙酸(化合物1-136)； 3-甲基-2-[4'-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丁酸(化合物1-137)； 1-(4/ _{4-[3-(乙酰基-苄基-氨基)-2-羟基-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-138)； 1-(4/ _{4-[3-(苄基-甲磺酰基-氨基)_丙烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-139)； (1-{4/ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-140)； 1-{4/ -[4-(2-苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-141)； I-(4 ' -{4-[2-(乙酰基-苄基-氨基)_乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-142)； 1-(4/-{4-[2-(苄基-甲磺酰基-氨基)_乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-143)； (顺式)-2-{4丨-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-144)； 2-[4'-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)_联苯-4-基]-3-苯基-丙酸(化合物1-145)；1-{4/ -[4-(2-苄基氨基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-146)； 1-{4/ -[4-(1-乙氧基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-147)； 1-{4/ -[4-(1-甲氧基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-148)； (顺式)-2- [4' - (3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-149)； (顺式)-2- [4' - (3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-150)； 1-{4/ _[4-(3，3-二甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-151)； I-[4' -(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物 1-152)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-153)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-154)； 1-{4/ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-155)； 1-{4/ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-156)； 1-{4/ - [3-甲基-4- (3-苯基-丙酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-157)； I-{4丨-[4-((E)-I-羟基-3-苯基-烯丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-158)； 1-{4/ -[4-(1-羟基-3-苯基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-159)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)_丙酰基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-160)； I-(4丨-{4-[(E)-I-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-161)； 1-(4/ - {4-[I-羟基-3- (3-三氟甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-162)； 1-(4' -{4-[1_羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-163)； 1-{4/ -[4-(I-羟基-4-间甲苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-164)； (4' -{4-[3-(3_氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1-165)； 1-{4/ -[4-(1-羟基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-166)； 1-{4/ -[4-(2-苄基硫基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-167)； 1-(4' -{4-[1_羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-168)； 1-(4'-{4-[1_羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-169)； {4/ -[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物1-170)； 2-(4;-{4-[1_羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丁酸(化合物1-171)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-172)； 1-{4/ -[4-(2-苄基氧基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-173)；14'羟基_4_苯基-丁基)_3_甲基-异噁唑_5_基]-联苯_4_基;乙酸(对映异构体A)(化合物1-174)； (1-{4/ -[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-175)； (1-{4/ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(对映异构体A)(化合物1-176)； (1-{4/ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(对映异构体B)(化合物1-177)； 1-{4/ -[4-(2，2_ 二氟-I-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-178)； I-{4 ' -[4-(1-羟基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-179)； 1-{4/ -[4-(1-羟基-2，2- 二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-180)； (4' -{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1-181)； (4' -{4-[3-(3_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1-182)； [1-(4，-{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-183)； [1-(4' -{4-[3-(3_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-184)；[1-(4' -{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-185)； 1-{4/ -[4-(1,1-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-186)； 1-(4/- {4-[I-羟基-2-(⑶-茚满-I-基氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-187)； 2-{4/- [4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基} -3-苯基-丙酸(化合物1-188)； 1-{4/ -[4-(I-苄基氨基-2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-189)； 1-{4/ -[4-(2-氨基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-190)； 3-[4/-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸(化合物 1-191)； 3-(4 ' -{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-192)； 3-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-193)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(4-甲基-吡唑-I-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-194)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-195)； 1-{4/ -[4- (4-溴-吡唑-I-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-196)； 3-{4/ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸(化合物1-197)； 1-{4/ -[4-(2-苄基氧基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-198)； 1-{4/ -[4-(2-苄基氧基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-199)； 3-{4/ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-200)； 3-{4/ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-丙酸(化合物1-201)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(2-苯基甲亚磺酰基-乙酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-202)； 1-{4/ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸(化合物1-203)； (1-{4 ' -[4-(1，5_ 二甲基-己-4-烯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-204)； I-{4 ' -[4-(1,5- 二甲基-己-4-烯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-205)； (1-{4/ -[3-甲基-4-(1-萘-2-基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-206)； (1-{4/ -[4-(1-羟基-5-苯基-戊基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-207)； [1-(4' -{4-[5-(3，4_ 二氯-苯基)-1-羟基-戊基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-208)； I-(4丨-{4-[(S)-l-羟基-2-((R)-l-苯基-乙氧基)-乙基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-209)； 1-(4/ - {4- [3- (4-甲氧基-苯基)-I-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-210)； [I-(4' -{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-I-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-211)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-212)； (1-{4/ -[4-(1,3- 二苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-213)； 1-{4/ -[4-(1, 3- 二苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-214)； (顺式)-2- {4丨-[4- ((R) -2-苄基氧基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-215)； (顺式)-2- {4丨-[4-(⑶-2-苄基氧基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-216)； (顺式)-2- {4丨-[4-(⑶-2-苄基氧基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-217)； [1-(4' -{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-218)； [1-(4，-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-219)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-220)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-221)； [1-(4' -{4-[3-(2_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-222)； 1-(4/ -{4-[3-(2_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-223)；、1-(4' -{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-224)； I-(4 ' -{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-225)； (1-{4/ -[3-甲基-4-(I-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-226)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(I-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-227)； {4/ -[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸(化合物1-228)； (1-{4 ' -[4-(4-羟基-I-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-229)； 1-{4/ -[4-(4-羟基-I-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-230)； 14' -[4_(4_羟基甲基-丁基氨基)_3_甲基-异噁唑_5_基]-联苯_2_基；乙酸(化合物1-231)； {4/ -[4-(3-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基-I-甲基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸(化合物1-232)； (1-{4/ -[4-(3-苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基-I-甲基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-233)； 3-(4 ' -{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(对映异构体A)(化合物1-234)； 3-(4 ' -{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(对映异构体B)(化合物1-235)； [I- (4' - {4-[2- (4-甲氧基-苯基)-I-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-236)； I- (4' - {4- [2- (4-甲氧基-苯基)-I-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-237)； (4' -{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-基)-乙酸(化合物1-238)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-239)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-240)； (4' - {4- [I-羟基-2- (3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1-241)； 3-(4丨-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)_乙基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-242)；I-(4 '羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)_乙基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-243)； [1-(4丨-{4-[1_羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-244)； 4-{4/ - [4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基} -4-氧代-丁酸(化合物1-245)； (1-{4' -[4-(1-羟基-3-甲基-3-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-246)； [1-(4' -{4-[I-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-247)； I-{4 ' -[4-(1-羟基-2-苯乙基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-248)； I-{4 / -[4-(羟基-苯乙基氨甲酰基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-249)； 1-{4/ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基甲基}-环丙烷羧酸(化合物1-250)； 1-{4/ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-基甲基}-环丙烷羧酸(化合物1-251)； 1-{4/ -[4-(苄基氨甲酰基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-252)； I-(4丨-{4-[羟基-((R)-I-苯基-乙基氨甲酰基)_甲基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-253)； 1-{4/ -[4-(2，2_ 二氟-I-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑_5_基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-254)； 1-{4/ -[4-(2，2_ 二氟-I-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑_5_基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-255)； (1-{4 ' -[4-(1-乙酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-256)； 1-{4' -[4-(1-甲磺酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-257)； 1-(4/ -{4-[(苄基-甲基-氨甲酰基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-258)； I-{4 ' -[3-甲基-4-((E)-2-苯基甲磺酰基-乙烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-259)； I-{4 ' -[4-(1-羟基-4-吡啶-3-基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-260)； I-{4 ' -[4-(1-羟基-4-吡啶-4-基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-261)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[(E)-2-(苯基甲亚磺酰基)-乙烯基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-262)；1-(4' -{3-甲基-4-[(E)-2-(苯基甲亚磺酰基)-乙烯基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-263) I-(4 ' -{4-[2，2_ 二氟-4-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]_3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-264)； I-(4 ' -{4-[1_羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)_乙基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-265)； (4, - {4- [I-羟基-2- (3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1-266)； 1-(4/ -{3-甲基_4-[甲基-(I-甲基-3-苯基-丙基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-267)； I-(4 ' -{4-[2，2_ 二氟-I-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-268)； I-{4 ' -[4-((S)-2-苄基硫基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-269)； I-{4 ' -[3-甲基-4-(l，2，3，4-四氢-萘_2_基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-270)； 1-{4/ - [4-(茚满-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-271)； {4丨_[4-((S)-2-苄基硫基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物1-272)； 3-{4丨-[4-((S)-2-苄基硫基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸(化合物1-273)； 3-(4/ -{4-[ (S)-I-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-274)； I-{4 ' -[4-(2-叔丁基硫基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-275)； I-(4 ' - {4- [I-轻基-2-(2,2,2- 二氣-乙基硫基)-乙基]_3-甲基-异A惡唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-276)； 1-{4/ -[4-(I-羟基-2-苯基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-277)； 1-{4' -[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯基硫基-乙基氨基)_异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-278)； I-{4 ' -[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-279)； 1-{4/ - [3-甲基-4-(喹啉-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-280)； 1-{4/ -[4-(I-乙基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-281)； 1-{4/ -[4-(2-羟基-I-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(非对映异构体A)(化合物1-282)； 1-{4/ -[4-(2-羟基-I-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(非对映异构体B)(化合物1-283)； 1-{4/ -[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-284)； 1-{4' -[4-(1，3_ 二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-285)； (1-{4/ -[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-286)； (1-{4' -[4-(1，3_ 二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-287)； 1-{4/ -[3-甲基-4-((Ε)-1-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-288)； 1-{4/ -[4-(1-羟基-3，3- 二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑_5_基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-289)； 1-{4/ - [3-甲基-4-(吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-290)； 1-{4/ -[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-291)； 1-{4/ -[4- (3-溴-苯甲酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-292)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(6-丙氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-293)； 1-{4/ -[4-(6-乙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-294)； 1-{4/ -[4-(6-丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-295)； 1-{4/ - [3-甲基-4-(吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-296)； I-{4 ' -[4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-297)； 6-{5-[4' -(I-羧基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基氨基}-吡啶一2-羧酸(化合物1-298)； I- (4' - {4-[6- (2- 二甲基氨基-乙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-299)； 1-(4/ -{4-[6-(2，2_ 二甲基-丙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-300)； I-{4 ! -[4-(6-叔丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-301)；、1-{4/ -[4-(6-羟基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-302)； I-{4 ' -[4-(6-十二烷基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-303)； 1-{4/ -[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-304)； 4' _[4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-羧酸(化合物 1-305)； {1-W - (5-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-3-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸(化合物1-306)； (4，-{3-甲基-4-[(S)-l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙炔酸(化合物1-307)； 1-(4/ -{4-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}_联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-308)； 1-{4/ -[4-(6-异丙氧基-I-氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-309)； I-{4 ' -[4-(5-异丙氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-310)； 1-{4/ -[4-(6-乙酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-311)； I-{4 ' -[4-(6-氨甲酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-312)； 1-{4/ -[4- (6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-313)； N-{l-[4/ -(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}_甲磺酰胺(化合物2-1)； N-[l-(4' -{4-[(S)-l-羟基-2-((R)-l-苯基-乙氧基)-乙基]_3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(化合物2-2)； N-(l-{4/ -[4-((S)-2-苄基氧基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-3)； N-磺酰基甲基氨基甲酸(S)-2-苄基氧基-I-{5-[4' -(I-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-乙基酯(化合物2-4)； 4-甲基-N-(l-{4' -[3-甲基-4-(3-对甲苯磺酰基-脲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烧擬基)-苯横酸胺(化合物2_5)； 环丙烷磺酸(1_{4' -[4-(3-环丙基磺酰基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-酰胺(化合物2-6)； N-(I-{4 ; -[4-(1-羟基-2-苯乙基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-7)； N-(I-{4 ' -[4-(2,2- 二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-8)； N-(l-{4/ -[4-(2，2-二氟-I-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑_5_基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-9)； N-(l-{4/ -[4-((S)-2-苄基硫基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-10)； N- (I- {4' - [4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基- 异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-4_甲基-苯磺酰胺(化合物2-11)； 环丙烷磺酸(1_{4' -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烧擬基)-酸胺(化合物2_12)； N-(l-{4/ -[4-(1-羟基-2-间甲苯基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-13)； N-[I-(4 ' -{4-[1-羟基-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-乙基]-3_甲基-异噁唑-5-基}_联苯-4-基)_环丙烷羰基]-甲磺酰胺(化合物2-14)； N-磺酰基甲基氨基甲酸I-(5-{4' -[1-(2-甲磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-环丙基]-联苯-4-基} -3-甲基-异噁唑-4-基)-4-苯基-丁基酯(化合物2-15)； N-[2-(I-{4 ’ -[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酰基]-甲磺酰胺(化合物2-16)； 或其药用盐。
23.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物其药用盐。
24.权利要求23的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为用于静脉注射、皮下注射、口服给药、吸入给药、鼻腔给药、局部给药、眼部给药或耳部给药。
25.权利要求23的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体剂、吸入剂、鼻腔喷雾溶液剂、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
26.在哺乳动物中抑制LPA的生理活性的方法，包括向有此需要的所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物或其药用盐。
27.在哺乳动物中治疗或预防LPA-依赖性或LPA-介导的疾病或病症的方法，包括向有此需要的所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物或其药用盐。
28.权利要求27的方法，其中所述LPA-依赖性或LPA-介导的疾病或病症选自肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌症性疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视网膜病、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺现象征或神经性疼痛。
29.在哺乳动物的组织中控制LPA受体激活的方法，包括向哺乳动物给予权利要求1-22中任一项的化合物。
30.权利要求29的方法，其中哺乳动物组织中的LPA受体激活导致纤维化。
31.在哺乳动物中治疗或预防纤维化的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物。
32.权利要求31的方法，其中所述纤维化包括肺纤维化，肾纤维化，肝纤维化或皮肤纤维化。
33.控制哺乳动物组织中细胞、纤连蛋白、胶原或增加的成纤维细胞募集的异常累积或激活的方法，包括向哺乳动物给予权利要求1-22中任一项的化合物。
34.权利要求33的方法，其中组织中的所述细胞、纤连蛋白、胶原或增加的成纤维细胞募集的异常累积或激活导致纤维化。
35.权利要求26-34中任一项的方法包括向所述哺乳动物给予一种或多种额外的治疗活性药物，所述治疗活性药物选自皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌药、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂和溶血磷脂酶D(IysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、解充血药、抗组胺药、粘液溶解药、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰药和β -2激动剂。
全文摘要
本申请描述为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物。本申请还描述包含本申请描述的化合物的药物组合物和药物以及用所述拮抗剂单独或与其它化合物联合治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病的方法。
文档编号C07D261/08GK102639515SQ201080054659
公开日2012年8月15日 申请日期2010年10月1日 优先权日2009年10月1日
发明者B·A·斯特恩斯, B·王, D·沃尔科茨, H·R·科特, J·H·哈特钦森, J·M·斯科特, J·M·阿鲁达, L·赵, N·S·斯托克, R·克拉克, T·J·塞德斯, Y·P·特隆格 申请人:艾米拉医药股份有限公司