五环三萜类化合物作为氧化角鲨烯环化酶抑制剂的用途
【专利摘要】本发明涉及药物领域，具体涉及一系列通式(I)、(II)或(III)的五环三萜类化合物或其药学上可接受的盐或酯作为氧化角鲨烯环化酶抑制剂的用途，特别是在制备抗高胆固醇血症药物、抗高血脂药物、抗心脑血管疾病药物和抗肿瘤药物等方面的应用，R1-6的定义见说明书。
【专利说明】五环三萜类化合物作为氧化角鲨烯环化酶抑制剂的用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及一系列五环三萜类化合物作为氧化角鲨烯环化酶 抑制剂的用途，特别是在制备抗高胆固醇血症药物、抗高血脂药物、抗心脑血管疾病药物、 抗肿瘤药物、抗霉菌病药物、抗寄生虫感染药物、抗胆结石和抗糖尿病药物等方面的应用。
【背景技术】
[0002] 许多流行病学研究表明高胆固醇血症是动脉粥样硬化疾病，如心肌梗塞、心绞痛 和脑梗塞的三种主要危险因素之一。因此，对于预防或治疗动脉粥样硬化相关的心脑血管 疾病来说，适当控制血液中胆固醇水平是非常重要的。目前临床上用于降低血液中胆固醇 水平的药物主要有：能捕获和抑制胆固醇吸收的药物，如考来烯胺和考来替泊；抑制胆固 醇在肠道吸收的药物，如依泽麦布；抑制胆固醇生物合成的药物，如他汀类药物。
[0003] 自1987年第一个他汀类药物-洛伐他汀被批准应用于临床治疗高胆固醇血症以 来，他汀类药物不断被证实可以显著降低各种类型动脉粥样硬化性疾病（特别是冠心病及 脑卒中）的发病率及病死率。由于其突出的有效性及安全性，他汀类药物已经成为有史以 来临床应用最为广泛的药物之一。然而，他汀类药物作为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还 原酶抑制剂，不仅抑制了内源性胆固醇的合成，而且抑制了其它重要的生命物质的合成，如 辅酶Q、多萜醇和血红素 A等。因此，有相当数量的患者因为出现较为严重的肝损害、肌痛、 肌病甚至是致命性的横纹肌溶解而不能耐受他汀类药物治疗。此外，对于一些特殊人群，如 纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH)患者，现有的药物治疗仍极难使LDL-C水平达标。
[0004] 氧化角鲨烯环化酶（0SC)是胆固醇生物合成过程中的另一个关键酶，也是降低胆 固醇的药物作用的独特靶标。0SC能够催化（S)-2,3-环氧角鲨烯转化为羊毛留醇，羊毛甾 醇在其它酶的催化作用下转化为具有重要生物功能的物质-胆固醇。近年来，以0SC为靶标 设计新型的降胆固醇药物已受到人们的广泛关注。通过抑制0SC的活性比抑制胆固醇生物 合成途径中的其它酶的活性来减少胆固醇的合成具有明显的优势：一方面，当0SC被抑制 后，（S)-2,3-环氧角鲨烯转化为2,3-22,23_双氧化角鲨烯，进而被代谢成氧留酮，氧甾酮 与其它配体结合后，在肝脏X受体的参与下，又可以增强细胞内有关调节脂类代谢基因的 表达；另一方面，可避免使用其它种类酶抑制剂所带来的不良反应，例如：他汀类HMG-CoA 还原酶抑制剂抑制辅酶Q、多萜醇和血红素 A等生命物质的合成。例如，罗氏公司开发的0SC 抑制剂R〇488071不降低试验动物辅酶Q10的水平（因而可避免他汀类药物的副作用），并 且没有补偿性地提高HMG-CoA还原酶等上游酶的活性（Pharmacol. Ther. 127,19-40.)。
[0005] 临床上，0SC抑制剂可以有效地抑制胆固醇的合成，从而控制血浆中胆固醇水平， 进而降低动脉粥样硬化的发生几率。此外，0SC抑制剂还可用于治疗或预防心血管损伤引 起的并发症，如冠心病、脑中风、脑梗死、心肌梗死和心绞痛等。0SC抑制剂还可用作抗真 菌药物，因为在真菌体内，生物合成的留醇是麦角留醇，而哺乳动物生物合成的是胆固醇， 两种留醇之间生物合成羊毛留醇的过程是共同的，可以预料0SC抑制剂也能够抑制麦角甾 醇的生物合成。还有报道，0SC抑制剂对多种组织的肿瘤细胞具抑制活性，特别是人类胶 质母细胞瘤细胞，这就说明OSC抑制很可能是潜在的抗肿瘤药物（J. Med. Chem. 2012, 55， 4990-5002.)〇
[0006] 目前，已有报道，0SC抑制剂包括二苯基衍生物（公开在ΕΡ-464465)，氨基烷氧基 苯衍生物（公开在ΕΡ-410359)，哌啶衍生物（J. Org. Chem. 1992, 57, 2794-2803.)，萘烷衍 生物、氮杂萘烷衍生物和1，2-二氢化茚衍生物（公开在W0/80/08450)，稠合呋喃类衍生物 (公开在W0/96/11201)，氮杂环烷烃衍生物（公开在W099/29669)，氨基烷基酰胺取代的环 己基衍生物（公开在W0/2005/028427)。这些0SC抑制剂均为底物类似物抑制剂，尽管可以 有效地抑制胆固醇的生物合成，但也会导致多种副作用，包括：皮肤和附睾组织的病变、白 内障的形成和畸毒等。例如，0SC抑制剂U18666A对晶状体上皮细胞具有毒性，可能会导致 白内障的形成（Toxicol. Pathol. 29,174-179)。因此，临床上迫切需要开发更安全、有效的 新型0SC抑制剂。
【发明内容】
[0007] 本发明公开了一系列五环三萜类氧化角鲨烯环化酶（0SC)抑制剂，这是一类不同 于现有的0SC抑制剂的化合物类型。本发明还公开了这些化合物作为0SC抑制剂的用途， 可以用于治疗和/或预防与氧化角鲨烯环化酶相关的疾病，这些疾病包括高胆固醇血症、 高血脂、心血管疾病、霉菌病、寄生虫感染、胆结石、肿瘤和/或过度增殖性疾病以及糖尿病 等。特别是其可以用于制备抗高胆固醇血症药物、抗高血脂药物、抗心脑血管疾病药物和抗 肿瘤药物等。
[0008] 本发明提供的氧化角鲨烯环化酶抑制剂包括通式（I)、（II)和（III)所示的五环 三萜类化合物及其药学上可接受的盐或酯：
[0009]
【权利要求】
1. 通式（I)、（II)或（III)所示的五环三萜类化合物或其药学上可接受的盐或酯用于 制备氧化角鲨烯环化酶抑制剂的用途：
其中 Rp R2、R3、R4 和 R5 代表 H、0、0R7、NHR7、N(R8)2 或 NR7R8 ; R6 代表 ch3、ch2or7、coor7、C0NHR 7、CON (r8) 2、conr7r8、ch2nhr7、ch 2n (r8) 2、ch2nr7r8、nhr7、 n(r8)2、nr7r8*cn; R7 代表 H、R8、R8C0 或 R8S02 ; R8代表1?30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基或 萘基； X 代表 H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、OH、0CH 3、0C2H5、⑶OH、C00CH3、C00C2H 5、1 ? 30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基或萘基。
2. 按照权利要求1的用途，其中，通式（I)、（II)或（III)的化合物或其药学上可接受 的盐或酯的特征在于： R!、R2和R4代表Η ; R3代表0Η ; R5代表Η或OH ; R6 代表 CH3、CH20R7、C00R7、C0NHR 7、CON (R8) 2、C0NR7R8、CH2NHR7、CH 2N (R8) 2、CH2NR7R8、NHR7、 n(r8)2、nr7r8*cn; R7 代表 H、R8、R8C0 或 R8S02 ; R8代表1?30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃或炔烃； X 代表 H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、OH、0CH 3、0C2H5、⑶OH、C00CH3、C00C2H 5、1 ? 30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基或萘基。
3. 按照权利要求2的用途，其中，通式（I)、（II)或（III)的化合物可以是下列任一 化合物或其药学上可接受的盐或酯：3 β -羟基齐墩果烷-12-烯-28-羧酸、3 β -羟基熊 果烧-12-稀_28_竣酸、3 β -轻基羽扇?烧-21 (29)-稀_28_竣酸、3 β -乙醜氧基齐壤 果烧-12-烯-28-羧酸、3 β -乙醜氧基熊果烧-12-烯-28-羧酸、3 β -乙醜氧基羽扇? 烧-21 (29)-稀-28-竣酸、3 β -轻基-12-稀-28-甲基齐壤果烧、3 β -轻基-12-稀-28-甲 基熊果烧、3 β -轻基-21 (29)-稀_28_甲基羽扇?烧、3 β -轻基-12-稀_28_胺甲基 齐墩果烧、3 β -轻基-12-烯-28-胺甲基熊果烧、3 β -轻基-21 (29)-烯-28-胺甲基 羽扇?烧、3 β -轻基-12-稀_28_臆基齐壤果烧、3 β -轻基-12-稀_28_臆基熊果烧、 3 β -轻基-21 (29)-稀-28-臆基羽扇?烧、3 β -轻基-12-稀-28-胺基齐壤果烧、3 β -轻 基-12-烯-28-胺基熊果烧、3 β -轻基-21 (29)-烯-28-胺基羽扇?烧。
4. 权利要求1至3的用途，其中，通式（I)、（II)或（III)化合物或其药学上可接受的 盐或酯和医学上可接受的赋形剂或载体混合，制成药物组合物，其形式可为片剂、胶囊剂、 颗粒剂、滴丸或注射剂。
5. 权利要求1的用途，其中氧化角鲨烯环化酶抑制剂是治疗或预防高胆固醇血症、高 血脂、心脑血管疾病、霉菌病、寄生虫感染、胆结石、肿瘤和/或过度增殖性疾病，以及治疗 或预防糖尿病的药物。
6. 权利要求5的用途，其中氧化角鲨烯环化酶抑制剂是抗高胆固醇血症药物、抗高血 脂药物、抗心脑血管疾病药物和抗肿瘤药物。
7. 权利要求5或6的用途，其中心脑血管疾病包括心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心 病、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病。
8. 通式（I)、（II)或（III)所示的五环三萜类化合物或其药学上可接受的盐或酯，其 中， 札、R2和R4代表Η ; R3代表OH ; R5代表Η ; R6 代表 CH2NHR7、CH2N (R8) 2 或 CH2NR7R8 ; R7 代表 H、R8、R8C0 或 R8S02 ; R8代表1?30个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷烃、烯烃或炔烃； X 代表 H、F、Cl、Br、I、CN、N02、NH2、CF3、SH、OH、0CH 3、0C2H5、⑶OH、C00CH3、C00C2H 5、1 ? 30个碳的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基或萘基。
9. 权利要求8中的化合物，选自下列化合物或其药学上可接受的盐或酯：
【文档编号】A61P1/16GK104138384SQ201310163520
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年5月7日 优先权日:2013年5月7日
【发明者】孙宏斌, 陈冬寅, 柳军, 邓洁, 徐畅 申请人:中国药科大学