专利名称：槲皮素酰胺类衍生物的制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体来说，涉及到槲皮素衍生物的合成方法及其抗肿瘤活性研究。
背景技术：
黄酮类化合物是一类广泛存在于植物界的天然多酚类化合物，槲皮素(qUerCetin，3，3'，4'，5，7-五羟基黄酮)是其中的一个典型代表，广泛存在于日常食用的蔬菜、水果、中草药及饮料中，如洋葱、苹果、葡萄、草莓、银杏、绿茶及红酒等，平均含量约为10mg/Kg,含量高的甚至可以达到300mg/Kg的水平(Pietta P G.J Nat Prod,2000，63(7): 1035 1042 ;Manach C，Wiliamsoni G, Morand C，et al.Am J ClinNutrit, 2005,81: 230^242.)。研究表明，槲皮素具有多方面的药理活性与生物活性，如抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗感染、抗突变及保护心血管系统等(Hirpara KV, Aggarwal P,Mukherjee AJ, et al.Anticancer Agents Med Chem, 2009, 9:138 161.)。懈皮素是天然的抗氧化剂与自由基清除剂，具有较好的癌症预防与治疗作用，同时还是重要的金属离子螯合剂(Bischoff SC.Curr Opin Clin Nutr Metab Care.2008 Nov; 11 (6):733-40;Choi JA, Kimj Y, Lee J Y.et al.1nt J Oncol, 2001, 19 (4): 837 844;翟广玉，渠文涛，段艳丹，等.化学试剂2013，35(2):133 139.)。Noor1-Daloii MR等研究显示，槲皮素对人前列腺癌细胞PC-3细胞有多方面的抑制作用，可以抑制细胞增生，调节其基因表达，并使其降解、凋亡(Noor1-Daloii M R, Momeny M, Yousefi M, et.al.Med Oncol.2011，28(4): 1395 1404.)。Kim WK 等研究显示，50yMol/L 槲皮素处理 HT-29 细胞呈现明显的DNA梯状凋亡特征，Bcl-2表达下降(Kim WK, Bang MH, Kim ES，et al.Nutr Biochem，2005，16(3):155 162)。Choi EJ 等使用槲皮素处理人乳腺癌 MDA-MB-453细胞后，Bax蛋白、Caspase-3及PARP表达增加，而Bcl_2蛋白表达下降，说明槲皮素可通过调节基因表达等途径发挥抗肿瘤作用。因 此槲皮素作为一个非常有潜力的具有抗癌活性的天然产物，一直被广泛关注(Choi E J, Bae S M, Ahn W S.Arch PharmRes.，2008，31(10):1281 1285; Chen Chen, Jane Zhou, Chunyan J1.Life Sciences,2010，87 (11-12): 333 338.)。在现有的抗肿瘤药物中，与化学合成药相比，天然抗肿瘤药物疗效好、副作用小，因此发挥着重要的作用，如紫杉醇类，三尖杉类，喜树碱类药物等。随着人们对天然药物研究的深入，从天然药物中提取有效成分并进行结构优化和修饰，会发现更多的抗肿瘤活性成分，并为新型抗肿瘤药物的研究与开发提供新的途径。然而，由于槲皮素为平面型分子，分子堆砌较紧密，分子间引力较大，不易被溶剂分散，所以槲皮素的溶解性较差，生物利用度较低(血浆浓度峰值仅为0.13 7.6 μ M /L)，而使槲皮素的活性研究及临床应用受到极大的限制(孙铁民，孙长山，戴光渊，等.中国药物化学杂志，2003，13 (6): 345 348;Bakhtiyor F.Rasulevj Nasrulla D.Abdullaev, Vladimir N.Syrov,et al.QSARComb.Sc1.24, 2005, 9:1056 1065.)。为此，特提出本发明。本发明利用化学方法对槲皮素进行结构修饰，设计、合成了一系列溶解性增强，生物利用度改善的槲皮素衍生物，以期开发出活性更高、更具有临床应用价值的药物。
发明内容
本发明提供了一种槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于，槲皮素酰胺类衍生物具有下列结构通式:
权利要求
1.槲皮素酰胺类衍生物的制备，其特征在于，槲皮素酰胺类衍生物具有下列结构通式:
2.根据权利要求1所述的槲皮素酰胺类化合物，其特征在于，所述的脂肪胺优选以下胺类化合物:正丙胺、异丙胺、正丁胺、叔丁胺、环戊胺、环己胺。
3.根据权利要求1所述的槲皮素酰胺类化合物，其特征在于，所述的芳香胺优选以下胺类化合物:苯胺、对甲基苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺、对甲氧基苯胺、邻甲氧基苯胺、间甲氧基苯胺、对硝基苯胺、邻硝基苯胺、间硝基苯胺、对乙氧基苯胺、邻乙氧基苯胺、间乙氧基苯胺、对氟苯胺；苄胺、对甲基苄胺、邻甲基苄胺、间甲基苄胺、对甲氧基苄胺、邻甲氧基苄胺、间甲氧基苄胺；对氨基酚、N, N' - 二甲基苯胺、苯肼、甲萘胺、乙萘胺。
4.根据权利要求1所述的槲皮素酰胺类化合物，其特征在于，所述的氨基酸优选以下化合物:甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸。
5.根据权利要求1所述的槲皮素酰胺类化合物，其制备方法由以下步骤组成: 第一步:以芦丁为原料，经苄基选择性保护、酸水解得到三苄基槲皮素，溴化苄或氯化苄与芦丁的摩尔比为(3飞):1，室温条件下反应8 20h ； 第二步:三苄基槲皮素经Williamson成醚反应、碱水解得到三苄基槲皮素-3-0-乙酸，成醚反应在室温下进行，反应时间为2飞h，所用非质子溶剂为DMF ； 第三步:三苄基槲皮素-3-0-乙酸与相应的胺类化合物发生DCC缩合反应，再经催化加氢脱苄基得到目标化合物。
6.根据权利要求5所述槲皮素酰胺类化合物的制备，其特征在于，所述的碱为NaOH、KOH、Na2C03、NaHCO3> K2CO3> KHCO3> NaH、CH3ONa, C2H50Na、吡啶、三乙胺、Ca(OH)2 中的一种。
7.根据权利要求5所述槲皮素酰胺类化合物的制备，其特征在于，所涉及的酸为硫酸、盐酸、硝酸、三氟乙酸、冰乙酸中的一种。
8.根据权利要求5所述槲皮素酰胺类化合物的制备，其特征在于，所涉及的多肽缩合剂为 DCC/HOBt，DCC/DMAP, EDCI/HOBt, EDCI/HOAt 中的一种。
9.根据权利要求1所述槲皮素酰胺类衍生物，其特征在于，在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了槲皮素酰胺类衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。以廉价的芦丁为原料，经苄基选择性保护、Williamson成醚反应、DCC缩合反应、催化加氢等步骤制备了一系列槲皮素酰胺类衍生物。该方法实现了对槲皮素3位的定向、高效修饰，反应条件温和，操作简便，后处理简单，便于工业化生产。所得槲皮素酰胺类衍生物对人食管鳞癌细胞EC109、人食管鳞癌细胞EC9706、人胃癌细胞SGC7901及小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的增殖抑制作用明显强于槲皮素，是一类很有潜力的抗肿瘤候选化合物。
文档编号A61K31/352GK103214445SQ201310165359
公开日2013年7月24日 申请日期2013年5月8日 优先权日2013年5月8日
发明者翟广玉, 渠文涛, 颜子童, 马海英, 王俊巍 申请人:郑州大学