喹唑啉衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及式（I）的喹唑啉衍生物及其制备方法、包含式（I）化合物的药物组合物及其用于制备治疗和预防肿瘤的药物中的用途。本发明化合物可以不可逆地阻止EGFR的自身磷酸化，并且有效的抑制癌细胞的信号传导，显示出更高的体外和体内抗肿瘤活性。
【专利说明】喧睡嘟衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及唾哇晰衍生物和其药学上可接受的盐、其制备方法、其药物组合物、及 其在预防和治疗肿瘤中的用途。
【背景技术】
[0002] 世界范围内，肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。肺癌可W划分为两种 主要的类型；小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占到肺癌患者总数的80%。针 对非小细胞肺癌，传统的化疗和放疗缺乏特异性，在取得疗效、适当延长患者生存时间的同 时，也带来了较多的副作用。因此，可避免对正常细胞过度伤害的祀向性治疗越来越被肿瘤 学术界和广大患者所认同，其中EGFR抑制剂占有重要地位。
[0003] 表皮生长因子受体巧GFR)是一种酪氨酸激酶受体，是肥R/化bB家族成员之一。该 家族包括EGFR、肥R2、肥R3和肥R4,它们由H部分组成；胞外的配体结合区、由单链构成的 跨膜区W及胞内的酪氨酸激酶区。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细 胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的 作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异 常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及也血管疾病的发生。
[0004] 目前，已经上市的相关药物有W下几种，选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂 巧GFR-TKI)吉非替尼（Gefitinib, Iressa)、厄洛替尼巧rlotinib, Tarceva) W及 EGFR/ 肥R2双重抑制剂拉帕替尼（Lapatinib，Tykerb)。它们通过竞争性结合胞内段酪氨酸激酶 的磯酸化位点，阻断其与ATP的相互作用，抑制酪氨酸磯酸化及下游一系列的信号传导，继 而抑制肿瘤细胞的生长。其中，可逆型EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼对EGFR突变的非小 细胞肺癌患者有着良好的治疗作用，可W显著延长患者的无进展生存期（PF巧和总生存期 (0巧。然而，近些年的临床应用表明，大部分EGFR突变阳性患者的PFS不超过12?14个 月，随即对上述EGFR-TKI产生耐药性。
[0005] 现有研究表明，大约有一半左右EGFR-TKI治疗后耐药性的产生与EGFR的20位 外显子发生的二次突变（T790M)相关。针对该种情况，近些年开发了诸多不可逆EGFR抑 制齐U，如 Afatinib 炬IBW-2992)、Canertinib(CI-1033)、Neratinib(HKI-272)、C0-1686、 HM781-3她等，可解决上述EGFR-TKI的耐药性问题。该些药物分子具有共同的结构特征，既 存在一个丙帰醜胺官能团，该官能团可与EGFR的ATP结合区的半脫氨酸773 (切S733)形成 共价键。该种共价结合可W不可逆地阻止EGFR的自身磯酸化，并且有效的抑制癌细胞的信 号传导，显示出更高的体外和体内抗肿瘤活性。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一系列新型唾哇晰衍生物或其药学上可接受的盐，并包含该些化合 物的药物组合物，W及用此类化合物预防和治疗肿瘤的方法。
[0007] 根据本发明的一个方面，本发明提供式（I)表示的化合物或其药学上可接受的 盐，
[0008]
【权利要求】
1. 式（I)表示的化合物或其药学上可接受的盐， 其中：
环Ar为芳基或杂芳基； X 选自-NR8-、-S-、-S (=0)-或者-S (=0) 2-; η和m各自为从0到6的任意整数，且m、η不同时为0 ; P为从0到5的任意整数； q为从〇到8的任意整数； R1独立地选自CV6烧基、C3_8环烧基、C 2_6稀基、C2_6块基、杂环烧基、齒素、氣基、单（Cp 6 烧基）氣基、-( Cp6烧基）氣基、轻基、Cp6烧氧基、疏基、Cp6烧硫基、Cp 6烧基撰基、芳基、杂 芳基、氛基、硝基，其中Cp6烧基、Cp6烧氧基、C 2_6稀基、C2_6块基可被齒素、氛基、硝基、Cp 6烧 氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基取代，且芳基、杂芳基、杂环烷基可进一步被齒素、氰基、硝基、 Cp6烧基、Cp6烧氧基、Cp6烧基撰基取代； R2选自氢*、轻基、CV6烧氧基、杂环烧基氧基或者是被Cp6烧氧基或杂环烧基取代的Cp 6 烧氧基； R3独立地选自齒素、氛基、疏基、Cp6烧硫基、Cp6烧基、C 3_8环烧基、杂环烧基、氣基、单 ((V6烷基）氨基、二（Cp6烷基）氨基、羟基、CV6烷氧基、Cp 6烷氧基羰基、Cp6烷基酰氨基、单 ((V6烷基）氨基酰基、二（Cp 6烷基）氨基酰基； R4、R5和R6各自独立的选自氧、齒素、Cp6烧基、C 3_8环烧基、杂环烧基、氣基、单（Cp6烧 基)氨基、二（(V6烷基）氨基、CV6烷基酰氨基、单（Cp6烷基）氨基酰基、二（Cp 6烷基)氨基酰 基、C卜6烧氧基撰基； R7、R8各自独立地选自氢或CV6烷基。
2. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X选自-NR8-、-S-。
3. 权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，η和m各自为从0到3 的任意整数，且m、η不同时为0。
4. 权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7、R8为氢。
5. 权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环Ar为苯基。
6. 权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，p为从0到3的整 数。
7. 权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，q为从0到3的整 数。
8. 权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1独立地选自CV6 焼基、C2_6稀基、C2_6块基、齒素、氣基、轻基、Cp 6焼氧基、Cp6焼基撰基、氛基、硝基，其中Cp6 焼基、Cp6焼氧基、C2_6稀基、C2_ 6块基可被齒素、氛基、硝基、Cp6焼氧基、芳基、杂芳基、杂环 焼基取代，且芳基、杂芳基、杂环焼基可进一步被齒素、氛基、硝基、Cp 6焼基、Cp6焼氧基、Cp6 焼基撰基取代。
9. 权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1独立地选自C2_6炔基、卤 素、Cp 6焼氧基、Cp6焼基撰基，其中Cp6焼氧基可被芳基、杂芳基、杂环焼基取代，且芳基、杂 芳基、杂环烷基可进一步被齒素、氰基、硝基取代。
10. 权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1独立地选自C2_6炔基、 齒素、杂芳基取代的Cp 6焼氧基、芳基取代的Cp6焼氧基、Cp6焼基撰基，其中芳基、杂芳基可 进一步被卤素取代。
11. 权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1独立地选自乙炔基、卤 素、批P定基取代的Cp 6焼氧基、齒代苯基取代的Cp6焼氧基。
12. 权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4、R5和R6为 氢。
13. 权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自氢、甲氧 基、四氧咲喃基氧基、被甲氧基取代的乙氧基、被吗琳基取代的乙氧基。
14. 下列化合物或其药学上可接受的盐：
15. 药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 和药学上可接受的载体。
16. 权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求15所述 的组合物在制备预防或者治疗肿瘤的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/517GK104513229SQ201310452885
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年9月28日 优先权日:2013年9月28日
【发明者】校登明, 朱岩, 胡远东, 王虎庭, 李继军, 彭勇, 张慧, 罗鸿, 孔凡胜, 韩永信 申请人:正大天晴药业集团股份有限公司, 北京赛林泰医药技术有限公司, 连云港润众制药有限公司