一种原花青素缓释纳米微球及制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种原花青素缓释纳米微球，包括原花青素1～5份；壳聚糖或其衍生物1～12份；磷脂或其衍生物1～12份；赋形剂1～10份；所述壳聚糖及其衍生物为高、中、低分子量的壳聚糖、壳寡糖、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖中的一种或几种；所述原花青素缓释纳米微球的粒径为10nm～0.3μm，将原花青素制成粉末缓释纳米微球，作为肺吸入载药剂型，在肺部直接发挥作用，提高原花青素的生物利用度，缓释可减少给药剂量；原花青素纳米微球也可以作为口服缓释剂型应用；原花青素纳米微球具有适宜的粒径、形态等粉末特性、缓释性，而且制备方法具有操作简便、工艺稳定、易于工业化生产的优点。
【专利说明】一种原花青素缓释纳米微球及制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种缓释纳米微球，具体的说，涉及一种原花青素缓释纳米微球及其制备方法与应用，属于生物医药载药剂型【技术领域】。
【背景技术】
[0002]原花青素(Oligomeric Proantho Cyanidins, 0PC),是一种有着特殊分子结构的生物类黄酮，是目前国际上公认的清除人体内自由基最有效的天然抗氧化剂。OPC的抗自由基氧化能力是维生素E的50倍，维生素C的20倍，并吸收迅速完全，口服20分钟即可达到最高血液，代谢半衰期达7小时之久。原花青素具有保护心血管、预防与治疗癌症、保护皮肤、抗过敏、抗炎症，以及治疗眼睛疾病，保护牙齿等功效。但原花青素容易受外界因素如酸碱度、金属离子、光照等因素的影响，并表现出不稳定性。为克服这些缺陷，采用纳米微球包埋既可以克服原花青素的稳定性问题，同时起到和原花青素的缓释效果。
[0003]纳米微球是近年发展起来的新型给药系统，纳米微球作为药物的缓释剂型应用广泛，微球沉积于肺部可以延缓药物的释放，增加药物疗效且可保护药物不受酶的水解；将药物包裹在制剂的内部，增大了药物的稳定性；能有效减少药物对呼吸道及肺部的刺激和毒性，已成为肺部控释给药载体研究的热点。肺部给药有两种治疗目的，一是肺部本身疾病的治疗如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等；另一个目的是通过肺部药物的吸收，达到全身治疗的作用。肺吸入给药可以将治疗药物直接输送到病灶区，减少了药物在其他组织的分布。因此，对于肺部疾病的治疗，吸入给药比口服给药治疗指数高、副作用小。随着医药界对肺功能和肺疾病的深入了解，人们已认识到吸入给药是治疗呼吸道疾病较为简单有效的给药途径。与其它的给药途径相比，肺部给药具有吸收表面积大，吸收部位血流丰富，能避免肝脏的首过效应，具有酶活性较低，上皮屏障较薄及膜通透性高等优点，治疗范围正在扩大。
【发明内容】
[0004]本发明要解决的技术问题是针对以上不足，提供一种原花青素缓释纳米微球，克服现有技术中原花青素容易受外界破坏的缺陷，采用本发明的技术方案后，可解决原花青素现有给药技术的不足，具有良好的粉末特性及具有缓释作用。
[0005]本发明的另一目的是提供一种原花青素缓释纳米微球的制备方法，具有操作简便、工艺稳定、易于工业化生产的优点。
[0006]为解决以上问题，本发明采用的技术方案如下:一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于:所述原花青素缓释纳米微球包括以下成分:
原花青素I~5份；
壳聚糖或其衍生物I~12份；
磷脂或其衍生物I~12份；
赋形剂I~10份；所述壳聚糖及其衍生物为高、中、低分子量的壳聚糖、壳寡糖、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖中的一种或几种；
所述原花青素缓释纳米微球的粒径为IOnm~0.3 μ m。
[0007]—种优化方案，所述原花青素缓释纳米微球包括以下成分:
原花青素1份；
壳聚糖或其衍生物1份；
磷脂或其衍生物1份；
赋形剂2份；
所述原花青素缓释纳米微球的粒径为IOnm~99nm,其中最优为90nm。
[0008]另一种优化方 案，所述原花青素缓释纳米微球包括以下成分:
原花青素5份；
壳聚糖或其衍生物I ;
磷脂或其衍生物1份；
赋形剂3份；
所述原花青素缓释纳米微球的粒径为50nm~78nm,其中最优为60nm。
[0009]再一种优化方案，所述高分子量壳聚糖及其衍生物的分子量为1125~1350kDa，其中最优为1210kDa ；
所述中分子量壳聚糖及其衍生物的分子量为460~1050kDa，其中最为900kDa ；
所述低分子量壳聚糖及其衍生物的分子量为160~340kDa，其中最优为200kDa。
[0010]进一步的优化方案，所述壳聚糖及其衍生物的脱乙酰度为65%~95%，其中最优为80% ；
所述壳聚糖衍生物的取代度为65%~90%，其中最优为70%。
[0011]再进一步的优化方案，所述磷脂或其衍生物为大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二棕榈酰磷脂酰甘油(钠盐)DPPG、二硬质酰磷脂酸胆碱DSPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE、二(二十酰基)卵磷脂(DAPC)、二(二十二酰基)卵磷脂(DBPC)、二 (二十三酰基)卵磷脂(DTPC)、二 (二十四酰基)卵磷脂(DLPC)中的一种或几种。
[0012]更进一步的优化方案，所述赋形剂为甘露醇、海藻糖、乳糖、壳寡糖、环糊精及其衍生物中的一种或几种。
[0013]基于所述原花青素缓释纳米微球，所述制备方法包括以下步骤:
(1)根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为0.1%~2.5%，最优溶液浓度范围为1.6%~2.5% ;
(2)将步骤(1)所得混合溶液用0.01~0.45 μ m的微孔滤膜过滤，得滤液，最优微孔滤膜孔径范围为0.01~0.09 μ m ；
(3)将步骤(2)所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，以氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球；
(4)将上述步骤(3)得到的纳米级微球收集。
[0014]一种优化方案，步骤(1)中，所述酸性溶液中的溶质部分为柠檬酸、盐酸、醋酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸(Vc)、琥珀酸中的一种或几种；所述酸性溶液中的溶剂部分为甲醇、乙醇、乙腈、纯净水中的一种或几种；所述酸性溶液的pH为1.5~6.5。
[0015]另一种优化方案，喷雾干燥条件为:进口温度90~200°C，出口温度80~110°C，喷嘴流速200~900L/h，进样速度10~80mL/min。
[0016]再一种优化方案，喷雾干燥条件为:进口温度185°C，出口温度100°C，喷嘴流速260L/h,进样速度 55mL/min。
[0017]进一步的优化方案，喷雾干燥条件为:进口温度92°C，出口温度81°C，喷嘴流速410L/h,进样速度 12mL/min。
[0018]基于所述原花青素缓释纳米微球，在肺吸入给药领域中的应用。
[0019]基于所述原花青素缓释纳米微球，在口服药物中的应用。
[0020]本发明与现有技术相比，具有以下优点:原花青素缓释纳米微球是将原花青素制成粉末缓释纳米微球，可以作为肺吸入载药剂型，在肺部直接发挥作用，克服原花青素容易受外界环境如光、热、碱等条件的影响，提高原花青素的生物利用度，同时缓释可减少给药剂量；原花青素纳米微球也可以作为口服缓释剂型应用；原花青素纳米微球具有适宜的粒径、形态等粉末特性、缓释性，而且制备方法具有操作简便、工艺稳定、易于工业化生产的优点。
[0021]下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
【专利附图】
【附图说明】
[0022]附图1为本发明实施例1中原花青素肺吸入纳米微球的形态图；
附图2为本发明实施例1中原花青素肺吸入微球的粒径分布图。
【具体实施方式】
[0023]实施例1，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为1:1:1:1的原花青素与壳聚糖、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳聚糖分子量为1125kDa，脱乙酰度为65% ;磷脂或其衍生物为二棕榈酰磷脂酰胆碱；赋形剂为甘露醇。
[0024]原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤:
(1)根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为0.1% ；
所述酸性溶液中的溶质部分为柠檬酸；溶剂部分包括体积比为1:1:1:1的甲醇、乙醇、乙腈和纯净水；酸性溶液PH为6.5 ;
(2)将上述步骤(1)所得混合溶液用0.45 μ m的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液浓度为
0.5% ；
(3)将上述步骤(2)所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为:喷雾干燥进口温度185°C，出口温度100°C，喷嘴流速260L/h,进样速度55mL/min,喷雾干燥后制成纳米微球；
(4)将上述步骤(3)得到的纳米微球收集。
[0025]结果如图1、图2所示，所得纳米微球的粒径为IOnm~0.3 μ m，外观较圆整，粒径分布比较均匀，表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
[0026]实施例2，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为5:12:12:10的原花青素与壳聚糖、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳聚糖分子量为1350kDa，脱乙酰度为95%;磷脂或其衍生物包括摩尔比为3:1的二棕榈酰磷脂酰胆碱与二棕榈酰磷脂酰甘油(钠盐)；赋形剂为海藻糖。
[0027]原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤:
(1)根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为2.5% ;
所述酸性溶液中的溶质部分为盐酸；溶剂部分包括体积比为1:1:4的乙醇、乙腈和纯净水；酸性溶液PH为1.5 ;
(2)将上述步骤(1)所得混合溶液用0.45μm的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液百分比浓度为0.1% ；
(3)将上述步骤(2)所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为:喷雾干燥进口温度92°C，出口温度81°C，喷嘴流速410L/h,进样速度12mL/min,喷雾干燥后制成纳米微球；
(4)将上述步骤(3)得到的纳米微球收集。
[0028]结果:所得纳米微球的粒径为IOnm~99nm,外观较圆整,粒径分布比较均匀,表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
[0029]实施例3，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为1:12:1:10的原花青素、壳聚糖季铵盐、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳聚糖季铵盐分子量为1210kDa，脱乙酰度为95%，取代度65% ;磷脂或其衍生物包括摩尔比为2:1:2的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(钠盐)(DPPG)和二( 二十酰基)卵磷脂(DAPC);赋形剂为乳糖。
[0030]原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤:
(1)根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为0.15% ；
所述酸性溶液中的溶质部分为醋酸；溶剂部分包括体积比为5:1的纯净水和甲醇；酸性溶液PH为2.5 ;
(2)将上述步骤(1)所得混合溶液用0.45 μ m的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液百分比浓度为1.6% ；
(3)将上述步骤(2)所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为:喷雾干燥进口温度200°C，出口温度110°C，喷嘴流速900L/h,进样速度80mL/min,喷雾干燥后制成纳米微球；
(4)将上述步骤(3)得到的纳米微球收集，纳米微球的粒径为90nm。
[0031]结果:所得纳米微球的粒径为IOnm~90nm,外观较圆整,粒径分布比较均匀,表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
[0032]实施例4，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为5:1:12:1的原花青素与壳寡糖、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳寡糖分子量为2000，磷脂或其衍生物包括摩尔比为2:1:1的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(钠盐)(DPPG)和二(二十酰基)卵磷脂(DAPC);赋形剂为乳糖。
[0033]原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤:
(1)根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为2.5% ;
所述酸性溶液中的溶质部分为乳酸；溶剂部分包括体积比为1:5的甲醇、纯净水；酸性溶液PH为4.0 ;
(2)将上述步骤(1)所得混合溶液用0.45μm的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液百分比浓度为0.1% ；
(3)将上述步骤(2)所得滤液经蠕动泵 导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为:喷雾干燥进口温度90°C，出口温度80°C，喷嘴流速200L/h,进样速度10mL/min,喷雾干燥后制成纳米微球；
(4)将上述步骤(3)得到的纳米微球收集。
[0034]结果:所得纳米微球的粒径为50nm~78nm,外观较圆整,粒径分布比较均匀,表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
[0035]实施例5，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为3:5:7:2的原花青素与壳聚糖:磷脂或其衍生物:赋形剂；壳聚糖分子量为460kDa，脱乙酰度为80% ;磷脂或其衍生物包括摩尔比为3:1:3的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二(二十二酰基)卵磷脂(DBPC)和二(二十四酰基)卵磷脂(DLPC);赋形剂为羟丙基-β-环糊精。
[0036]原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤:
(1)根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为1% ；
所述酸性溶液中的溶质部分为苹果酸；溶剂部分包括体积比为2:5的乙腈和纯净水；酸性溶液PH为6 ;
(2)将上述步骤(1)所得混合溶液用0.45 μ m的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液百分比浓度为0.5% ；
(3)将上述步骤(2)所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为:喷雾干燥进口温度150°C，出口温度90°C，喷嘴流速550L/h,进样速度40mL/min,喷雾干燥后制成纳米微球；
(4)将上述步骤(3)得到的纳米微球收集。
[0037]结果:所得纳米微球的粒径为IOnm~60nm,外观较圆整,粒径分布比较均匀,表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
[0038]实施例6，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为4:10:2:1的原花青素与羧甲基壳聚糖、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳聚糖分子量为1050kDa，脱乙酰度为77% ;磷脂或其衍生物包括摩尔比为5:2:1的二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE、二(二十酰基)卵磷脂(DAPC)和二(二十二酰基)卵磷脂(DBPC)；赋形剂为羟丙基-β -环糊精。
[0039]原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤:
(I)根据上述配比，取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为2% ；
所述酸性溶液中的溶质部分为抗坏血酸(Vc);溶剂部分包括体积比为1:1:1:5的甲醇、乙醇、乙腈、纯净水；酸性溶液pH为5。
[0040](2)将上述步骤(1)所得混合溶液用0.1 μ m的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液百分比浓度为0.5% ;
(3)将上述步骤(2)所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为:喷雾干燥进口温度180°C，出口温度105°C，喷嘴流速320L/h,进样速度65mL/min,喷雾干燥后制成纳米微球； (4)将上述步骤(3)得到的纳米微球收集。
[0041]结果:所得纳米微球的粒径为IOnm~20nm,外观较圆整,粒径分布比较均匀,表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
[0042]实施例7，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为2:1:8:9的原花青素与壳聚糖季铵盐(即N-(2-羟基)丙基-3-甲基氯化铵壳聚糖)、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳聚糖季铵盐分子量为160kDa，脱乙酰度为89% ;磷脂或其衍生物包括摩尔比为1:2:1:3的卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二棕榈酰磷脂酰甘油(钠盐)DPPG和硬质酰磷脂酸胆碱DSPC ;赋形剂为海藻糖。
[0043]原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤:
(1)根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为0.9% ；
所述酸性溶液中的溶质部分为醋酸:琥珀酸=2:1 ;溶剂部分包括体积比为1:4的乙醇:纯净水；酸性溶液PH为4.5 ;
(2)将上述步骤(1)所得混合溶液用0.3μ m的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液浓度为
1.5% ；
(3)将上述步骤(2)所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为:喷雾干燥进口温度185°C，出口温度110°C，喷嘴流速700L/h，进样速度75mL/min，喷雾干燥后制成纳米微球；
(4)将上述步骤(3)得到的纳米微球收集。
[0044]结果:所得纳米微球的粒径为40nm~99nm,外观较圆整,粒径分布比较均匀,表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
[0045]实施例8，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为5:7:12:3的原花青素与壳聚糖或其衍生物、磷脂或其衍生物、赋形剂；壳聚糖或其衍生物包括摩尔比为1:1的壳聚糖及壳寡糖，壳聚糖的分子量为340kDa、脱乙酰度为65%，壳寡糖的分子量200kDa、脱乙酰度为78% ;磷脂或其衍生物为二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE ;赋形剂包括摩尔比为1:2:1的乳糖、海藻糖和甘露糖。
[0046]原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤:
(I)根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为2.1% ;
所述酸性溶液中的溶质部分为柠檬酸:盐酸:醋酸=3:2:1 ;溶剂部分包括体积比为1:10的乙醇:水；酸性溶液pH为2.4 ;(2)将上述步骤(1)所得混合溶液用0.22 μ m的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液浓度为
1% ； (3)将上述步骤(2)所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为:喷雾干燥进口温度210°C，出口温度110°C，喷嘴流速350L/h,进样速度33mL/min,喷雾干燥后制成纳米微球；
(4)将上述步骤(3)得到的纳米微球收集。
[0047]结果:所得纳米微球的粒径为IOOnm~200nm,外观较圆整,粒径分布比较均匀,表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
[0048]实施例9，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为1:12:4:6的原花青素与壳聚糖衍生物:磷酯衍生物:赋形剂；壳聚糖衍生物包括摩尔比为1:1的壳聚糖季铵盐:羧甲基壳聚糖，壳聚糖季铵盐分子量为1209kDa，羧甲基壳聚糖分子量1043kDa，壳聚糖季铵盐的取代度为66%、羧甲基壳聚糖的取代度均为87% ;磷酯衍生物包括摩尔比为1:3:1的DSPC、DSPE, DLPC ;赋形剂包括摩尔比为1:3的壳寡糖、环糊精。
[0049]原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤:
(1)根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为2.4% ;
所述酸性溶液中的溶质部分包括体积比为1:2:1:1的醋酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸(Vc);溶剂部分包括体积比为1:10的乙醇、水；酸性溶液pH为6.5 ;
(2)将上述步骤(1)的样品液经0.45μ m的微孔滤膜过滤，滤液浓度为0.5% ；
(3)将上述步骤(2)所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球。喷雾干燥条件为:喷雾干燥进口温度95°C，出口温度80°C，喷嘴流速220L/h,进样速度15mL/min,喷雾干燥后制成纳米微球；
(4)将上述步骤(3)得到的纳米微球收集。
[0050]结果:所得纳米微球的粒径为150nm~200nm,外观较圆整,粒径分布比较均匀,表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
[0051]实施例10，一种原花青素缓释纳米微球，主要由原花青素和具有缓释作用的载体材料组成，包括摩尔比为5:1:3:2的原花青素与壳聚糖衍生物、磷酯衍生物、赋形剂；壳聚糖衍生物包括摩尔比为3:1的壳寡糖、羧甲基壳聚糖，羧甲基壳聚糖分子量为178kDa，羧甲基壳聚糖取代度为82% ;磷酯衍生物包括摩尔比为1:2:2的DSPC、DSPE, DPPE ;赋形剂包括摩尔比为1:3:1:1:2的壳寡糖、环糊精、甘露醇、海藻糖和乳糖；溶剂为乙醇:甲醇:乙酸:乙腈。
[0052]原花青素缓释纳米微球的制备方法，包括以下步骤:
(1)根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为1.8% ;
所述酸性溶液中的溶质部分包括体积比为4:2:3:1的柠檬酸、盐酸、抗坏血酸(Vc)、琥珀酸；溶剂部分包括体积比为2:4:5为甲醇、乙醇、纯净水；酸性溶液pH为1.5 ；
(2)将上述步骤(1)所得混合溶液用0.1μ m的微孔滤膜过滤，得滤液，滤液浓度为0.1 % ；(3)将上述步骤(2)所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，用氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球；喷雾干燥条件为:进口温度189°C，出口温度105°C，喷嘴流速430L/h，进样速度58mL/min,喷雾干燥后制成纳米微球；
(4)将上述步骤(3)得到的纳米微球收集。
[0053]结果:所得纳米微球的粒径为IOnm~0.2 μ m，外观较圆整，粒径分布比较均匀，表面光滑，经试验证明生物相容性良好。
[0054]除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为重量百分数。
[0055]最后应说明的是:以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内 。
【权利要求】
1.一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于:所述原花青素缓释纳米微球包括以下成分: 原花青素I~5份； 壳聚糖或其衍生物I~12份； 磷脂或其衍生物I~12份； 赋形剂I~10份； 所述壳聚糖及其衍生物为高、中、低分子量的壳聚糖、壳寡糖、壳聚糖季铵盐、羧甲基壳聚糖中的一种或几种； 所述原花青素缓释纳米微球的粒径为IOnm~0.3 μ m。
2.根据权利要求1所述的一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于:所述原花青素缓释纳米微球包括以下成分: 原花青素1份； 壳聚糖或其衍生物1份； 磷脂或其衍生物1份； 赋形剂2份； 所述原花青素缓释纳米微球的粒径为IOnm~99nm,其中最优为90nm。
3.根据权利要求1所述的一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于:所述原花青素缓释纳米微球包括以下成分: 原花青素5份； 壳聚糖或其衍生物I ; 磷脂或其衍生物1份； 赋形剂3份； 所述原花青素缓释纳米微球的粒径为50nm~78nm,其中最优为60nm。
4.根据权利要求1所述的一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于: 所述高分子量壳聚糖及其衍生物的分子量为1125~1350kDa，其中最优为1210kDa ； 所述中分子量壳聚糖及其衍生物的分子量为460~1050kDa，其中最为900kDa ； 所述低分子量壳聚糖及其衍生物的分子量为160~340kDa，其中最优为200kDa。
5.根据权利要求1所述的一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于: 所述壳聚糖及其衍生物的脱乙酰度为65%~95%，其中最优为80% ； 所述壳聚糖衍生物的取代度为65%~90%，其中最优为70%。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于:所述磷脂或其衍生物为大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、二棕榈酰磷脂酰甘油(钠盐)DPPG、二硬质酰磷脂酸胆碱DSPC、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺DSPE、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺DPPE、二( 二十酰基)卵磷脂(DAPC)、二( 二十二酰基)卵磷脂(DBPC)、二( 二十三酰基)卵磷脂(DTPC)、二(二十四酰基)卵磷脂(DLPC)中的一种或几种。
7.根据权利要求1-5任意一项所述一种原花青素缓释纳米微球，其特征在于:所述赋形剂为甘露醇、海藻糖、乳糖、壳寡糖、环糊精及其衍生物中的一种或几种。
8.—种如权利要求1-7任意一项所述原花青素缓释纳米微球的制备方法，其特征在于:所述制备方法包括以下步骤:(1)根据上述配比取各成分，加入到酸性溶液中配制成混合溶液，混合溶液的质量百分比浓度为0.1%~2.5%，最优溶液浓度范围为1.6%~2.5% ; (2)将步骤(1)所得混合溶液用0.01~0.45 μ m的微孔滤膜过滤，得滤液，最优微孔滤膜孔径范围为0.01~0.09 μ m ； (3)将步骤(2)所得滤液经蠕动泵导入喷雾干燥器，以氮气做动力控制喷雾干燥条件制成粉末微球； (4)将上述步骤(3)得到的纳米级微球收集。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，所述酸性溶液中的溶质部分为柠檬酸、盐酸、醋酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸(Vc)、琥珀酸中的一种或几种； 所述酸性溶液中的溶剂部分为甲醇、乙醇、乙腈、纯净水中的一种或几种； 所述酸性溶液的pH为1.5~6.5。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于:喷雾干燥条件为:进口温度90~200°C，出口温度80~110°C，喷嘴流速200~900L/h，进样速度10~80mL/min。
11.如权利要求8~10所述的制备方法，其特征在于:喷雾干燥条件为:进口温度1850C，出口温度100°C，喷嘴流速260L/h，进样速度55mL/min。
12.如权利要求8~10所述的制备方法，其特征在于:喷雾干燥条件为:进口温度92°C，出口温度81°C，喷嘴流速410L/h，进样速度12mL/min。
13.如权利要求1-12所述的原花青素缓释纳米微球在肺吸入给药领域中的应用。
14.如权利要求1-12所述的原花青素缓释纳米微球在口服药物中的应用。
【文档编号】A61K47/36GK103536583SQ201310529617
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年11月1日 优先权日:2013年11月1日
【发明者】张维芬, 郑增娟, 冯占芹, 商洪才 申请人:张维芬