一种大环内酯类化合物的制备及应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种大环内酯类化合物及制备和应用，具体是修饰改性的伊维菌素类衍生物及制备和应用。该大环内酯衍生物及其盐的化合物，如通式(I)、(II)所示：本发明化合物具有高效、安全、稳定、广谱、低毒的优异的农用杀虫杀螨活性、牲畜用杀寄生虫及医用杀尾丝虫活性。n=0，1，2，3，4，5，6或7；X代表N或者O；Y代表C1-，Z代表N或者O，R1，R2选自H，C1-C4烷基，或ZR1R2选自如下结构：
【专利说明】一种大环内酯类化合物的制备及应用
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种大环内酯类化合物的制备，具体是修饰改性的伊维菌素类衍生物 及其制备方法和在农业害虫和牲畜寄生虫的防治和临床医学上的应用。
【背景技术】：
[0002] 至今作为氯离子通道的激活剂的大环内酯典型的已经商品化的品种有阿维菌素 (abamectin)，伊维菌素（Ivermectin),甲氛基阿维菌素苯甲酸盐（emamectin benzoate) 和弥拜菌素 （mi lbemectin)等。
[0003] 阿维菌素是十六元大环内酯双糖苷类化合物。它是一类广谱类杀虫杀螨剂。其杀 虫谱有八十余种，能有效防治双翅目、同翅目、鞘翅目和鳞翅目害虫及多种害螨等。防治谱 十分广泛，具有杀虫、杀螨、杀线虫的作用，常用于农业害虫和牲畜寄生虫的防治。对多种动 物胃肠道线虫、动物肺线虫、牛皮蝇蛆、虱、螨以及蜱等也有较好防治效果。但是，由于阿维 菌素原药毒性为巨毒，其LD 5(I(雄性大白鼠经口）为10.7mg / kg，因而它在牲畜寄生虫的 防治上受到限制，在水稻害虫防治上也受到限制；另为，由于阿维菌素应用时间较长，国内 外有文献报道，小菜蛾种群对阿维菌素已经产生了较强的抗性。
[0004] 伊维菌素 （Ivermectin or IVM)是大环内酯类抗生素驱虫药阿维菌素 (Avermectins or AVM)家族中的一员，是于二十世纪80年代初期由美国Merck公司对阿维 菌素 B1组分经选择性加氢还原得到的22, 23-双氢衍生物。与阿维菌素相比，伊维菌素更 加稳定和安全，急性毒性比阿维菌素低一倍，其LD5(I(雄性大白鼠经口）为29. 5mg / kg,但 还属于高毒品种。它是目前世界上公认的具有广谱、高效、低残留特点的大环内酯类抗生素 驱虫药物，已开发出多种剂型并广泛应用于畜牧业和临床医学。在伊维菌素被发现后的几 十年时间里，化学家们已经基本确定了其作用机理，并对其毒性、代谢途径、耐药性等做了 大量研究，这些都足以证明伊维菌素仍然具有良好的发展前景。
[0005] 伊维菌素自1981年作为兽药上市以来，凭借其高效、安全、稳定、广谱的特点而广 泛应用于动物保健领域并获得了巨大成功。伊维菌素在人类临床医疗领域也有广泛应用， 被誉为"神药"，自1988年首次用于治疗人体盘尾丝虫病以来已经造福了几百万病患，其医 疗范围也在不断拓展。在动物医学领域，针对不同的寄生虫病和不同的治疗对象，伊维菌 素已被开发成多种制剂，在阿维菌素家族中其制剂种类最为齐全，应用也最广泛，这其中包 括糊剂、片剂、胶囊、气雾剂、口服液、普通注射剂等传统制剂，也包括透皮吸收剂、长效注射 齐?、伊维菌素缓释巨丸剂、伊维菌素聚乳酸微球制剂等缓释/控释这类新型制剂。但这两类 制剂都存在着不同的缺点，比如：传统制剂往往需要多次重复给药才能达到有效治疗，而新 型制剂生产工艺复杂、价格昂贵，并且其辅助材料和装置在动物体内不能降解，会对动物的 生理活动产生不良影响。水基制剂具有使用方便、环境相容性好的特点，近年也有报道，t匕 如US2005 / 0009762A1。但由于其自身的高疏水性，这就决定了在制备伊维菌素水基制剂 的过程中仍需要加入一些其他共溶剂、表面活性剂等，这就限制了其在农业作物保护方面 的应用。
[0006] 传统农药剂型以乳油、可湿性粉剂、粉剂和颗粒剂为主，伴随着农药新剂型的研制 与开发，未来会朝向水剂、水乳剂及微乳剂等方向发展，从这一发展趋势上来讲，这就对即 将开发成功的新农药分子提出了更高的要求，不但要高效、低毒、安全及与环境友好，同时 还希望药物分子具有一定的水溶性，如果药物分子具有良好的水溶性就可以配成水剂直接 使用，这样既可以降低生产成本又可减少药物分子配成某种制剂时需要加入大量溶剂、表 面活性剂、助剂及渗透剂等所带来的环境污染。从这方面来讲，药物分子良好的水溶性是有 很重要的意义的。同时，具有一定水溶性和脂溶性的药物分子，也是药物有效穿过生物膜所 必须的。
[0007] 药物无论是表皮吸收还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物 需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它从高浓度的区域扩散到低浓度的区 域，跨过细胞膜进入到循环系统。所有的生物膜含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起 主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的链端结构，并且，在大多数情况下，两条高度 疏水的碳氢链。生物膜具有双层结构，亲水链端结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药 物无法穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因为相似相溶的原因作为生物膜的一部 分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。
[0008] 伊维菌素由于其自身结构决定了其是一种疏水性很强的药物。本发明通过构效关 系研究，向伊维菌素 Bla的非作用靶点位置引入亲水的醇胺、二胺或二醇基团等进行结构 修饰改性，从而改善它们的亲水性，使其水溶-油溶达到一个新的更好的平衡，从而提高靶 标生物对它们的吸收效率，减少生物体外的损失。改造后得到的新型化合物都具有这样的 结构特点：它们的分子中一部分具有亲油性（疏水性强的原分子主体部分），另一部分具有 亲水性（一个在生理PH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级氨基团）。这样的水溶 一油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必须的【Susan Milosovich，et al.J.Pharm.Sci.， 82, 227(1993)】。因此，它们分子中亲水性部分会与细胞膜外侧的磷酸碱基键合形成药物的 高浓度区，其与细胞膜内部形成的浓度差会推动这些药物分子进入细胞膜；而当这些药物 分子进入细胞膜以后，其亲水性部分就会推动药物穿过细胞膜内层进入细胞质，最终到达 作用靶点。
【发明内容】
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[0009] 本发明的目的是提供一类新型大环内酯衍生物及其盐的化合物及制备方法和应 用。本发明化合物具有高效、安全、稳定、广谱、低毒的优异的农用杀虫杀螨活性、牲畜用杀 寄生虫及医用杀尾丝虫活性。
[0010] 本发明提供了一类新型的伊维菌素类衍生物及其制备方法和应用，该大环内酯衍 生物及其盐的化合物，如通式（I)、（II)所示：
[0011]
【权利要求】
1. 一种大环内酯衍生物及其盐的化合物，其特征在于如通式（I，II)所示：
其中： n=l ?7 ; X代表N或者O ; Y代表Cl，Br，F，I，AcO，乙酰水杨酸根，朽1檬酸根，水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢 根，或其他负离子； Z代表N或者0 ; R1代表1?6个碳原子的烷基、1?6个碳原子的烷氧基、1?6个碳原子的烯基、或者 芳基；R2代表1?6个碳原子的烷基、1?6个碳原子的烷氧基、1?6个碳原子的烯基、或 者芳基；或ZR 1R2选自如下结构：
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式（I，II)中： n=l?4 ;X代表N或者0 ;Y代表Cl_，Br_，F_，Γ，Ac0_，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨 酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根，或其他负离子，Z代表N或者0, R1，R2选自H，C1-C4烷基，或 ZR1R2选自如下结构：
〇
3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于：通式（I，II)中： n=l、2 ;X代表N或者0;Y代表Cl_，Z代表N或者0, R1，R2选自H，C1-C4烷基，或ZR 1R2 选自如下结构：
4. 权利要求1所述的化合物用于农业中的杀虫杀螨剂。
5. 权利要求1所述的化合物用于制备牲畜寄生虫的防治药剂。
6. 权利要求1所述的化合物用于制备人体医用杀尾丝虫药剂。
7. -种杀虫杀螨组合物，其特征在于含有权利要求1所述的化合物作为活性组分和农 业上可接受的载体。
8. 如权利要求7所述的杀虫杀螨组合物，其特征在于组合物中活性组分的重量百分含 量为1-99%。
9. 权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括下述的步骤：
1) 将伊维菌素 Bla与氯甲酸对硝基苯酯溶于有机溶剂，以有机碱吡啶、三乙胺或四甲 基乙二胺为催化剂，温度为〇°C到室温条件下反应1-24小时制得中间体1 ; 2) 将得到的中间体1与中间体2，在有机溶剂中，温度为O °C到沸点下反应1 -24小时制 得产物（I); 3) 将产物（I)溶于有机溶剂中，加入稀酸，温度为0°C到沸点下反应1-24小时制得产 物（II)。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氧六环、苯、甲苯、乙酸 乙酯、THF、正己烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷。
【文档编号】A61K31/7056GK104231022SQ201310548827
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年10月31日 优先权日:2013年6月14日
【发明者】邹小毛, 傅翠蓉, 臧福坤, 李引红, 单鹏程, 刘俊, 黄纯, 王鑫, 杨亚哲, 李永强 申请人:南开大学, 天津好平凡科技有限公司