一种红花注射液的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种红花注射液的制备方法，属于中药【技术领域】。为了解决现有红花注射液有效成份含量少，杂质多，临床使用不良反应多，副作用大的问题，本发明提供一种红花注射液的制备方法，其包括如下步骤：将红花药材经过超微粉碎，加60%乙醇，50℃保温循环温浸三次，浓缩成浸膏后，经过两次醇沉，一次水沉，电渗析除去金属离子，最后采用中空纤维联合复合卷式超滤膜超滤的方法除去大分子等无效成份。本发明所制备得到的红花注射液具有药品有效成份含量高、大分子杂质少的优点，用于临床使用时更加安全有效。
【专利说明】一种红花注射液的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于中药【技术领域】，涉及一种红花注射液的制备方法。
【背景技术】
[0002]红花注射液为菊科植物红花经加工提取的中药制剂，呈黄红色或棕红色，具有活血化瘀的作用。药理实验表明，红花注射液可增加冠脉流量及心肌营养性血流量，可直接或部分阻滞α肾上腺素受体使血管扩张，有效扩张血管，并降低血清中总体胆固醇、总酯、三硝酸甘油酯及酯化脂肪酸及抗血栓形成和抑制血小板聚集作用；并可对脑组织具有保护及镇痛、镇静、抗惊厥、抗炎、兴奋子宫、兴奋平滑肌作用；还能改善细胞乏氧状态和机体内环境增加心脑肝等脏器的血流量，改善微循环。可用于治疗闭塞性脑血管疾病、冠心病等疾病。闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎是一种临床常见的疾病，红花注射液以其活血化瘀之功效，广泛应用于治疗闭塞性脑血管疾病、冠心病、脉管炎等疾病，是目前治疗重大疾病心脑血管疾病药物的首选药品之一，被列入国家医保用药目录。
[0003]但中药注射液临床上不良反应较多,近年来红花注射液的不良反应也频频爆出，如2013年2月6日，国家食品药品监督管理局发布第52期《药品不良反应信息通报》，提示关注红花注射液和碘普罗胺注射液引起严重不良反应的问题。据最新通报，2012年，以红花为主要成分的红花注射液，在国家药品不良反应监测数据库中的病例报告数共计3306例，严重病例报告共计154例。其主要不良反应表现为:呼吸困难、过敏性休克、心悸等。中药注射液不良反应较多，一方面是因为不合理的配伍使用，另一方面则是药品本身工艺问题导致的杂质去除不干净，有效成份含量不明确或者有效组份纯度不高。2009年7月，国家食品药品监督管理局出台了“中药注射剂安全性再评价质量控制要点”，明确要求对于具体品种的工艺条件下可能存在 、而质量研究中未检出的大类成分，应建立排除性检查方法，必要时，应建立高分子量物质检查项。正在制订中的2015年版中国药典编制大纲，将要求进一步加强高风险中药注射剂的安全性控制。提高中药注射液中有效成分的含量并降低致敏原的含量已经成为中药注射液临床使用亟需解决的问题，其对于扩大中药注射液的影响力和临床应用也具有很好的社会意义。
[0004]中国专利申请号200710164082公开了一种红花注射液及其制备方法，此发明的红花注射液以红花为主料，采用水提、醇沉、冷藏，超临界萃取，超滤的方法使药物的含量提高，杂质减少，配以一定比例的乙二胺四乙酸二钠、偏重亚硫酸钠、氢氧化钠等其他辅料，按重量份数配比制成注射剂。此法明未解决红花主要成分的热稳定性问题，红花主要有效成分(羟基红花黄色素Α)含量不确定。中国专利CN 1895317(申请号200610012864.0)公开了一种红花注射液及其制备方法，其特征在于包括如下步骤:(I)提取:以红花为原料，加所投红花重量8~20倍的水，在40~90°C通入惰性气体保护的条件下，提取30~90分钟，提取液过滤，滤渣再加入所投红花重量8~20倍的水，控制温度在80~10(TC提取两次，提取时间为30~90min，过滤，合并三次滤液，滤液减压浓缩至相对密度为1.0~1.3，得第一次红花浓缩液；(2)醇沉:第一次红花浓缩液在不断搅拌下,加入70wt%~ 95wt%药用乙醇，使醇含量达IOwt %~30wt%，静置10~30分钟，再加入80wt%~95wt%乙醇使醇含量达50wt%~ 70wt%，冷藏静置24~48小时，过滤去除沉淀，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.0~1.2，再加乙醇使醇含量达60wt%~ 85wt%，冷藏静置24~48h，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10~1.3，得到第二次红花浓缩液；(3)水沉:第二次红花浓缩液按体积比加入5~20倍量去离子水，冷藏静置12~48小时，过滤去除沉淀，控制温度在60°C以下，减压浓缩滤液至相对密度为1.0~1.05，得到第三次红花浓缩液；(4)配液:第三次红花浓缩液用20wt%~50被％氢氧化钠溶液调pH至7.0~8.0，加注射用水使红花溶液的最终体积与所投红花重量比例为2升:I千克，过滤，灌封，灭菌，即得红花注射液成品。此法明同样未解决红花主要成分的热稳定性问题，红花主要有效成分(羟基红花黄色素A)含量并不确定。
[0005]
【发明内容】
[0006]本发明的目的就是针对上述不足之处而提供一种具有活血化瘀的功效，用于治疗闭塞性脑血管疾病、冠心病、脉管炎等疾病，有效成份含量明确且含量高，杂质少，安全性好的红花注射液的制备方法。
[0007]本发明通过下述技术方案解决上述技术问题:
本发明一种红花注射液的制备方法，其包括如下步骤:将红花药材超微粉碎，使用60%乙醇，50°C保温循环温浸三次后合并煎液并过滤，滤液浓缩成浸膏后，依次经过两次醇沉，一次水沉，电渗析除去金属离子，最后采用中空纤维联合复合卷式超滤膜超滤的方法除去大分子等无效成份。
[0008]作为本发明所优选的一种实施方式，所述红花注射液的制备方法包括如下步骤:
1、制备浸膏
取除去杂质后的红花后超微粉碎，适用60%乙醇，50°C保温循环温浸三次，第一次
0.5-3小时，第二次0.5-2小时，第三次10-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为
1.16 ~1.26 (50-600C)o
[0009]2、醇沉
向滤液浓缩液中加入乙醇使含醇量达50-80%，2-8°C冷藏，静置12-60小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10~1.14(50-60°C)，再加入乙醇使含醇量达60-90%，2-8°C冷藏，静置12-60小时。
[0010]3、水沉
取二次醇沉液用(60.45 ilm滤膜过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16~1.20，加5-15倍量水，冷藏，静置16~24小时。
[0011]4、电渗析除去金属离子
取水沉液用(60.45 滤 膜滤过，通过电渗析仪除去金属离子，药液流速保持在50-500L/小时，纯化水流速保持在800-1200L/小时。
[0012]5、热处理
电渗析液浓缩至相对密度为1.02~1.04 (50-60°C)，用20%氢氧化钠溶液调节pH值7.5~8.0，115-120°C热处理40-60分钟，2-8°C冷藏，静置72-600小时，6、配料
取上清液先用0.45 μ m滤膜过滤，再用8000-10000道尔顿分子量的中空纤维膜超滤，最后用三级卷式超滤膜超滤，滤液加注射用水后滤过，充氮，灌封，115-121°C灭菌12-40分钟，即得。
[0013]7、灌封灭菌
将安瓿瓶经清洗灭菌后，装入药液，115-121°C灭菌12-40分钟。
[0014]上述所述的红花注射液的制备方法中，所述步骤1、步骤2、步骤3、步骤5中的浓缩温度均为50-60°C。
[0015]上述所述的红花注射液的制备方法中，所述红花注射液为采用以下重量组份的原料药制成的注射剂:红花200-1000份，注射用水1000份。优选为红花500份、注射用水1000份。
[0016]本发明实施例7表明采用本发明制备工艺得到的红花注射液中的羟基红花黄色素A标准化浓度均显著高于样品6中羟基红花黄色素A的标准化浓度，这表明采用本发明制备工艺中单位红花药材中有效成分的提取率更高，而这不仅可以显著降低药物的成本，更能增强红花注射液的治疗效果。本发明实施例8表明采用本发明制备工艺的红花注射液中的大分子杂质浓度在5.4-7.1之间,其浓度远低于样品6中大分子杂质浓度,这表明本发明制备工艺可以有效地去除红花注射液中大分子杂质，其对于降低红花注射液在临床使用中的不良反应或过敏具有重要的意义。
[0017]本发明与现有技术相比，具有如下所述的技术优势:本发明中的红花，活血通经，散瘀止痛。用 于经闭,痛经,恶露不行，(徵)瘕痞块,跌扑损伤,疮疡肿痛。红药注射液活血化瘀。用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎。临床疗效确切。但由于原工艺简单，导致有效成份含量不高，杂质太多，导致临床使用副作用大，不良反应多。针对这一缺陷，本发明优化了红花注射液的生产工艺，采用药材超微粉碎、60%乙醇温浸提取、电渗析除去金属离子等氧化剂、延长沉降时间、药液分别采用8000-10000道尔顿分子量的中空纤维膜超滤，最后用三级卷式超滤膜超滤、改进成品的灭菌参数，从而使用产品有效成份含量大大提高，大分子等无效成份几乎除尽，无菌和热原得到有效保证，从而消除临床上的不良反应和药物的副作用。
[0018]
【具体实施方式】
[0019]以下通过【具体实施方式】进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明所述的制备方法进行适当改进或替换，对于本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围之内。
[0020]实施例1:本发明红花注射液的制备方法 1、制备浸膏
取除去杂质后的红花药材200g，超微粉碎后装入棉布袋中，在多能提取罐中铺平，加60%乙醇，50°C保温循环温浸三次，第一次2小时，第二次I小时，第三次40分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16 (50-60°C)ο[0021]2、醇沉
加乙醇使含醇量达80 %，8°C冷藏，静置60小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为.14 (50-60°C)，再加乙醇使含醇量达60%，8°C冷藏，静置12小时。
[0022]3、水沉 取二次醇沉液用0 0.45 iim滤膜过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16，加15倍量水，冷藏，静置24小时。
[0023]4、电渗析除去金属离子
取水沉液用(60.45 滤膜滤过，通过电渗析仪除去金属离子，药液流速保持在50-500L/小时，纯化水流速保持在800-1200L/小时。
[0024]5热处理
电渗析液浓缩至相对密度为1.04 (50-60°C)，用20%氢氧化钠溶液调节pH值8.0，120°C热处理40分钟，8°C冷藏，静置400小时，
6配料
取上清液先用0.45 y m滤膜过滤，再用8000-10000道尔顿分子量的中空纤维膜超滤，最后用三级卷式超滤膜超滤,滤液加注射用水使成1000ml，滤过，充氮，灌封，115-121°C灭菌30分钟。
[0025]7灌封灭菌
将安瓿瓶经清洗灭菌后，装入药液，115-121°C灭菌30分钟，即得。
[0026]实施例2:本发明红花注射液的制备方法 1、制备浸膏
取除去杂质后的红花红花500g，超微粉碎后装入棉布袋中，在多能提取罐中铺平，加60%乙醇，50°C保温循环温浸三次，第一次3小时，第二次0.5小时，第三次60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.26 (50-60°C)o
[0027]2、醇沉
加乙醇使含醇量达80%，2°C冷藏，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10 (50-60°C)，再加乙醇使含醇量达90%，2-8°C冷藏，静置24小时。
[0028]3、水沉
取二次醇沉液用(60.45 iim滤膜过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20，加5倍量水，冷藏，静置16小时。
[0029]4、电渗析除去金属离子
取水沉液用(60.45 滤膜滤过，通过电渗析仪除去金属离子，药液流速保持在50-500L/小时，纯化水流速保持在800-1200L/小时。
[0030]5热处理
电渗析液浓缩至相对密度为1.02~1.04 (50-60°C)，用20%氢氧化钠溶液调节pH值7.5，115°C热处理40分钟，2°C冷藏，静置72小时，
6配料
取上清液先用0.45 y m滤膜过滤，再用8000-10000道尔顿分子量的中空纤维膜超滤，最后用三级卷式超滤膜超滤,滤液加注射用水使成1000ml，滤过，充氮，灌封，115-121°C灭菌40分钟。[0031]7灌封灭菌
将安瓿瓶经清洗灭菌后，装入药液，115-121°C灭菌40分钟，即得。
[0032]实施例3:本发明红花注射液的制备方法 1、制备浸膏
取除去杂质后的红花400g，超微粉碎后装入棉布袋中，在多能提取罐中铺平，加60%乙醇，50°C保温循环温浸三次，第一次2小时，第二次I小时，第三次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20 (50-60°C)ο
[0033]2、醇沉
加乙醇使含醇量达60%，4°C冷藏，静置40小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12 (50-60°C)，再加乙醇使含醇量达70%，4°C冷藏，静置36小时。
[0034]3、水沉
取二次醇沉液用Φ0.45μπι滤膜过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.18，加10倍量水，冷藏，静置16~24小时。
[0035]4、电渗析除去金属离子
取水沉液用Φ0.45 μ m滤膜滤过，通过电渗析仪除去金属离子，药液流速保持在50-500L/小时，纯化水流速保持在800-1200L/小时。
[0036]5热处理
电渗析液浓缩至相对密度为1.02 (50-60°C)，用20%氢氧化钠溶液调节pH值7.7，120°C热处理50分钟，6°C冷藏，静置200小时，
6配料
取上清液先用0.45 μ m滤膜过滤，再用8000-10000道尔顿分子量的中空纤维膜超滤，最后用三级卷式超滤膜超滤,滤液加注射用水使成1000ml，滤过，充氮，灌封，12TC灭菌20分钟。
[0037]7灌封灭菌
将安瓿瓶经清洗灭菌后，装入药液，121°C灭菌20分钟，即得。
[0038]实施例4:本发明红花注射液的制备方法 1、制备浸膏
取除去杂质后的红花800g，超微粉碎后装入棉布袋中，在多能提取罐中铺平，加60%乙醇，50°C保温循环温浸三次，第一次2.5小时，第二次1.25小时，第三次10-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.24 (50-60°C)ο
[0039]2、醇沉
加乙醇使含醇量达65 %，6°C冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.13 (50-60°C)，再加乙醇使含醇量达60-90%，6°C冷藏，静置40小时。
[0040]3、水沉
取二次醇沉液用Φ0.45 μ m滤膜过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20，加12倍量水，冷藏，静置20小时。
[0041]4、电渗析除去金属离子
取水沉液用Φ0.45 μ m滤膜滤过，通过电渗析仪除去金属离子，药液流速保持在50-500L/小时，纯化水流速保持在800-1200L/小时。[0042]5热处理
电渗析液浓缩至相对密度为1.02~1.04 (50-60°C)，用20%氢氧化钠溶液调节pH值7.5~8.0，115-120°C热处理40-60分钟，2-8°C冷藏，静置72-600小时，
6配料
取上清液先用0.45 y m滤膜过滤，再用8000-10000道尔顿分子量的中空纤维膜超滤，最后用三级卷式超滤膜超滤，滤液加注射用水使成1000ml，滤过，充氮，灌封，115°C灭菌30分钟。
[0043]7灌封灭菌
将安瓿瓶经清洗灭菌后，装入药液，121°C灭菌30分钟，即得。
[0044]实施例5:本发 明红花注射液的制备方法
1、制备浸膏
取除去杂质后的红花lOOOg，超微粉碎后装入棉布袋中，在多能提取罐中铺平，加60%乙醇，50°C保温循环温浸三次，第一次3小时，第二次1.5小时，第三次30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16 (50-60°C)o
[0045]2、醇沉
加乙醇使含醇量达80 %，8°C冷藏，静置60小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12 (50-60°C)，再加乙醇使含醇量达60%，6°C冷藏，静置60小时。
[0046]3、水沉
取二次醇沉液用(60.45 iim滤膜过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20，加15倍量水，冷藏，静置20小时。
[0047]4、电渗析除去金属离子
取水沉液用(60.45 滤膜滤过，通过电渗析仪除去金属离子，药液流速保持在50-500L/小时，纯化水流速保持在800-1200L/小时。
[0048]5热处理
电渗析液浓缩至相对密度为1.04 (50-60°C)，用20%氢氧化钠溶液调节pH值8.0，115°C热处理40分钟，8°C冷藏，静置300小时。
[0049]6 配料
取上清液先用0.45 y m滤膜过滤，再用8000-10000道尔顿分子量的中空纤维膜超滤，最后用三级卷式超滤膜超滤，滤液加注射用水使成1000ml，滤过，充氮，灌封，121°C灭菌25分钟。
[0050]7灌封灭菌
将安瓿瓶经清洗灭菌后，装入药液，121°C灭菌25分钟，即得。
[0051]参比实施例:专利200610012864.0实施例1工艺制备得到的红花注射液 取红花20Kg，加10倍重量的水，通入氮气在50°C条件下，提取80分钟，过滤，滤渣再加
入所投红花重量8倍量的水，90°C提取两次，第一次提取50min，第二次提取30min，过滤，合并三次滤液，滤液减压浓缩至相对密度为1.20，得第一次红花浓缩液；第一次红花浓缩液在不断搅拌下，加入80被％药用乙醇，使醇含量达20wt%，静置30分钟，再加入95wt%乙醇使醇含量达70wt%，冷藏静置48小时，过滤去除沉淀，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.2，再加乙醇使醇含量达95wt%，冷藏静置48h，过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20，得到第二次红花浓缩液；在第二次红花浓缩液按体积比加入10倍量去离子水，冷藏静置24小时，过滤去除沉淀，控制温度在60°C以下，减压浓缩滤液至相对密度为
1.03，得到第三次红花浓缩液；第三次红花浓缩液用30Wt%氢氧化钠溶液调pH至7.7，加注射用水使红花溶液的最终体积为40升，过滤，灌封，灭菌，即得红花注射液成品。
[0052]实施例6:本发明红花注射液中羟基红花黄色素A含量测定
6.1 色谱条件 Sinochrom 0DS-BP 柱(5 μ m, 150 mmX4.6 mm),流动相:甲醇一乙臆一
0.7%磷酸溶液(26: 2: 72)，检测波长403 nm，柱温25°C，流速1.0 ml/min。
[0053]6.2对照品溶液和供试液的制备对照品:精密称取羟基红花黄色素A对照品
0.003 45 g,置于25 ml容量瓶中，加25%甲醇定容，成为0.138 mg/ml的对照品溶液，经
0.45 μ m微孔滤膜滤过，即得。供试液:待测红花注射液(样品1-5分别按照本发明实施例1-5制备得到，参比样品为按照专利200610012864.0实施例1工艺制备得到的红花注射液)，分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10 μ 1，注入液相色谱仪，测定。
[0054]6.3标准曲线的制备分别取对照品溶液5、10、15、20、25、30、35 μ 1，进样测定，记录峰面积，绘制标准曲线，计算回归方程:Υ=2 722 613Χ-565 (r=0.999 9) [X为羟基红花黄色素A的绝对进样量(μ g)，Y为峰面积]。羟基红花黄色素A在进样量为0.69~4.83μg范围内具有良好的线性。
[0055]6.4精密度试验取同一供试品溶液10 μ 1，连续进样6次，测定记录色谱峰面积，计算精密度。RSD为1.0%。
[0056]6.5稳定性试验取同一供试品溶液分别在0、2、4、6、8、10、24、36、48 h进样测定，记录峰面积值，计算精密度。RSD为1.0%。
[0057]6.6重现性试验取同一批样品6份，按供试品制备方法制备，测定，记录峰面积，计算含量。结果平均值为1.02%, RSD为1.86%。
[0058]6.7回收率试验精密称取9份已知含量的红花粉末(含HSYA量为1.02%) 0.25g，置具塞锥形瓶中，分成3组，每组分别加入浓度为1.112 mg/ml的HSYA对照品储备液3.0、5.0、7.0 ml,加入25%甲醇溶液使得溶剂总量为50 ml，按6.2项下供试品溶液制备方法处理，进样10 μ 1，测定峰面积并计算回收率。平均收率100%，RSD为0.3%。
[0059]6.8采用不同制备工艺制备得到的红花注射液中羟基红花黄色素A的含量如表1所示。其中标准化浓度的计算方法为:标准化浓度=测得样品的羟基红花黄色素A浓度*红花份数/注射用水份数。
[0060]表1采用不同工艺制备的红花注射液中有效成分浓度
【权利要求】
1.一种红花注射液的制备方法，其包括如下步骤:将红花药材超微粉碎，使用60%乙醇，50°C保温循环温浸三次后合并煎液并过滤，滤液浓缩成浸膏后，依次经过两次醇沉，一次水沉，电渗析除去金属离子，最后采用中空纤维联合复合卷式超滤膜超滤的方法除去大分子等无效成份。
2.如权利要求1所述的红花注射液的制备方法，其特征在于，所述红花注射液的制备方法包括如下步骤: I)制备浸膏:取除去杂质后的红花后超微粉碎，适用60%乙醇，50°C保温循环温浸三次，第一次0.5-3小时，第二次0.5-2小时，第三次10-60分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16~1.26 (50-60。。); 2 )醇沉:向滤液浓缩液中加入乙醇使含醇量达50-80%，2-8°C冷藏，静置12-60小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10~1.14 (50-60°C)，再加入乙醇使含醇量达60-90 %，2-8 °C 冷藏，静置 12-60 小时； 3)水沉:取二次醇沉液用(60.45 m滤膜过滤，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.16~1.20，加5-15倍量水，冷藏，静置16~24小时； 4)电渗析除去金属离子:取水沉液用(60.451!!!!滤膜滤过，通过电渗析仪除去金属离子，药液流速保持在50-500L/小时，纯化水流速保持在800-1200L/小时； 5)热处理:电渗析液浓缩至相对密度为1.02~1.04 (50-60°C)，用20%氢氧化钠溶液调节pH值7.5~8.0，115-120°C热处理40-60分钟，2_8°C冷藏，静置72-600小时； 6)配料:取上清液先用0.45 y m滤膜过滤，再用8000-10000道尔顿分子量的中空纤维膜超滤，最后用三级卷式超滤膜超滤，滤液加注射用水后滤过，充氮，灌封，115-121°C灭菌12-40分钟； 7)灌封灭菌:将安瓿瓶经 清洗灭菌后，装入药液，115-121°C灭菌12-40分钟，即得。
3.如权利要求2所述的红花注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤1、步骤2、步骤3、步骤5中的浓缩温度均为50-60°C。
4.如权利要求2所述的红花注射液的制备方法，其特征在于，所述红花注射液为采用以下重量组份的原料药制成的注射剂:红花200-1000份，注射用水1000份。
5.如权利要求4所述的红花注射液的制备方法，其特征在于，所述红花注射液为采用以下重量组份的原料药制成的注射剂:红花500份，注射用水1000份。
【文档编号】A61P9/14GK103735592SQ201310702809
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月19日 优先权日:2013年12月19日
【发明者】黄正军, 何德苟, 肖作武, 石守刚 申请人:湖北武当金鼎制药有限公司