2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物制备fto抑制剂的用途
【专利摘要】本发明提供了一种2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物制备FTO抑制剂的用途，具体地，本发明公开一种具有如下式(I)所示的2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物及其药学上可以接受的盐制备FTO抑制剂或治疗与FTO相关的疾病的药物组合物的用途。
【专利说明】2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯类化合物制备FTO抑制剂的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物领域，具体地，本发明提供了一种具有式(I)结构的化合物用于制备选择性FTO抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002]众所周知，高热量食物的摄取和运动的缺乏导致越来越多的人有肥胖的趋势，目前世界范围内约有17亿体重超标。肥胖不仅给人们日常生活带来不便，而且许多疾病与肥胖直接相关，比如代谢综合征(metabolic syndrome,MS)与2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2D)。最近研究还发现，肥胖还会提高人们患心血管疾病(CVD)，高血压，阿尔茨海默病和癌症的概率。2000年，约有1.77亿人患有2型糖尿病，当时世界卫生组织估计到2030年时大概会有3.77亿人患有2型糖尿病，但是这个估计还是过于保守，到2011年时初步统计约有
3.47亿人患有糖尿病。肥胖已经成为影响人的身体健康。
[0003]FTO又被称为肥胖相关蛋白(Fat Mass and Obesity-Associated Protein),最早Dina等通过基因组关联分析(GWAS)发现。2009年研究者报道了 FTO-/-的小鼠明显较野生型有瘦的表型，首次证实FTO可能引起肥胖的观点。动物实验结果显示FTO表达量可以调节动物摄食水平，并且在摄食量相同的情况下，FTO-/-小鼠体重和脂肪含量较正常小鼠有明显下降，这些均表明FTO在能量代谢调节方面发挥了重要作用。
[0004]目前关于FTO如何引起具体肥胖研究并不明确，有文献认为FTO可能通过影响摄食与肥胖关联。Tews D等发现FTO-/-敲除的细胞或小鼠能够诱导线粒体解偶联蛋白UCP-1的表达(Tews et al.，2013)，该蛋白为棕色脂肪细胞的标志性标志，推测FTO的敲除能诱导UCP-1的表达，促进白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞的转化，进而增加能量代谢，出现瘦的表型。还有研究者认为FTO能调控mToR信号通路上的LRS (亮氨酰tRNA合成酶)，从而参与到氨基酸代谢中，被认为是氨基酸的感应器，感应机体能量状态。FTO作为一种调节人体代谢的蛋白引起人们的广泛的兴趣，尤其是通过调节FTO来治疗代谢综合征(metabolicsyndrome, MS), 2型糖尿病(Type 2 diabetes, T2D),心血管疾病(CVD),高血压，中风和癌症等疾病。
[0005]研究发现，FTO隶属于ALKB家族，该家族成员包括AlkB、ALKBHl-8等，FTO与ALKBH5生理条件下均为去甲基化N6-甲基腺嘌呤(m6A)。现有技术中，FTO抑制剂往往会对ALKB家族的其他蛋白产生抑制作用。然而，ALKBH2/3能识别DNA损伤修复，与癌症的发生发展、炎症密切相关，而ALKBH5与生殖等紧密联系。因此，实现FTO与同家族成员间如ALKBH2/3/5间的选择性，特异性靶向FT0，是本领域迫切需要解决的问题。
[0006]综上所述，本领域尚缺乏一种特异性靶向FTO的FTO抑制剂。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一种特异性靶向FTO的FTO抑制剂。
[0008]本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可以接受的盐的用途:
[0009]
【权利要求】
1.一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可以接受的盐的用途:
其中， 各个R1各自独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代羰基C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代的C6X12芳基，和取代或未取代的5-9元杂环基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代:卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，羰基C1-C6烷基、C6-C12芳基，5-9元杂环基； 各个R2各自独立地选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代羰基C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C12芳基，和取代或未取代的5-9元杂环基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代:卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羰基C1-C6烷基、C6-C12芳基、5-9元杂环基； R3选自氢，取代或未取代的C1-C6烷基；其中，所述的取代指被选自下组的基团取代:卤素； η是选自下组的整数:0、1、2、3、4 ； m是选自下组的整数:0、1、2、3、4、5 ； 其特征在于，用于选自下组的用途:(a)制备FTO蛋白抑制剂组合物；(b)制备治疗FTO相关疾病的药物组合物。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于， 各个R1各自独立地选自下组:氟，氯，溴，碘，羟基、硝基、氰基、羧基，取代或未取代的甲基，取代或未取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的甲氧基，取代或未取代的乙氧基，取代或未取代的丙氧基，取代或未取代的乙酰基，取代或未取代的丙酰基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的吡咯基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的吲哚基，或取代或未取代喹啉基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代:氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、丙酰基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基； 各个R2各自独立地选自下组:氟，氯，溴，碘，羟基、硝基、氰基、羧基，取代或未取代甲基，取代或未取代乙基，取代或未取代丙基，取代或未取代甲氧基，取代或未取代乙氧基，取代或未取代丙氧基，取代或未取代乙酰基，取代或未取代丙酰基，取代或未取代苯基，取代或未取代萘基，取代或未取代呋喃基，取代或未取代噻吩基，取代或未取代吡咯基，取代或未取代吡啶基，取代或未取代吲哚基，取代或未取代喹啉基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基取代:氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酸基、丙酸基、苯基、奈基、咲喃基、卩Jl吩基、吡略基、吡啶基、吲哚基、喹啉基； R3选自下组:氢*、甲基、乙基、丙基、异丙基，或丁基； η是选自下组的整数:0、1、2、3、4 ;和/或 m是选自下组的整数:0、1、2、3、4、5。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于， 各个R1各自独立地选自下组:氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酸基、丙酸基、苯基、奈基、咲喃基、卩Jl吩基、吡略基、吡淀基、Π引噪基、喹啉基； 各个R2各自独立地选自下组:氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酸基、丙酸基、苯基、奈基、咲喃基、卩Jl吩基、吡略基、吡淀基、Π引噪基、喹啉基； R3选自下组:氢、甲基、乙基； η是选自下组的整数:0、1、2、3、4 ;和/或 m是选自下组的整数:0、1、2、3、4、5 ;。
4.如权利要求 1所述的用途，其特征在于，所述化合物为选自下列化合物中的一种化合物:
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制剂组合物用于体外非治疗性地抑制FTO蛋白的活性。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，在所述抑制剂组合物中，式(I)化合物作为活性成分，且所述活性成分用于选择性抑制FTO蛋白活性。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的疾病选自下组:代谢综合征(metabolic syndrome、MS)、2 型糖尿病(Type 2 diabetes、T2D)、心血管疾病(CVD)、高血压、中风，或癌症。
8.一种用于选择性抑制FTO蛋白的抑制剂组合物，其特征在于，所述的抑制剂含有(a)抑制有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和(b)任选的药学上可接受的载体。
9.一种式(I)化合物的用途，
其中，各基团的定义如权利要求1中所述； 其特征在于，用于体外非治疗性地抑制FTO蛋白的活性。
10.一种如式I化合物的用途，
其中，各基团的定义如权利要求1中所述； 其特征在于，所述的式I化合物用于治疗与FTO蛋白表达量相关的疾病；较佳地，所述的疾病为FTO蛋白表达过量或活性过高所导致的疾病。
【文档编号】A61P9/12GK104069092SQ201410334466
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年7月14日 优先权日:2014年7月14日
【发明者】杨财广, 罗成, 黄悦, 巩守哲, 李家飞, 蒋华良 申请人:中国科学院上海药物研究所