三环噁唑烷酮抗生素化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种式I的化合物及所述化合物的盐，其中U、V、A、G、“-----”、R0、R1、R2、R4、R5、和n如说明书所述；本发明还涉及含有其的医药抗细菌组合物及这些化合物用于制造供治疗诸如细菌感染之类的感染用的药物的用途。
【专利说明】三环噁唑烷酮抗生素化合物
[0001] 本申请是申请日为2009年10月6日、中国专利申请号为200980137273. 8(国际 申请号为PCT/IB2009/054357)、发明名称为"三环噁唑烷酮抗生素化合物"的发明专利申请 的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及三环噁唑烷酮抗生素化合物、含有其的医药抗细菌组合物及这些化合 物用于制造供治疗感染（例如细菌感染）用的药物的用途。这些化合物为有效抵御多种人 类及兽医学病原体的适用抗微生物剂，所述病原体包括革兰氏阳性（Gram-positive)及革 兰氏阴性（Gram-negative)需氧菌及厌氧菌及分枝杆菌（mycobacteria)等。
【背景技术】
[0003] 抗生素的密集使用已对微生物施加选择性进化压力，产生基于遗传的耐药机制。 现代医学及社会经济学行为通过为病原微生物创造缓慢生长情形（例如在人造关节中）及 维持长期宿主储集（例如在免疫功能不全患者中）而使耐药发展的问题加剧。
[0004] 在医院环境下，愈来愈多的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、肺炎 链球菌（Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属（Enterococcus spp.)及绿胺杆菌 (Pseudomonas aeruginosa)的菌株（主要感染源）正变得具有多重耐药性，且因此，难以 (如果不是不可能的话）治疗：
[0005] -金黄色葡萄球菌对β -内酰胺（β-lactam)、喹喔酮（quinolone)且现在甚至对 万古霉素（vancomycin)具有耐药性；
[0006] -肺炎链球菌对青霉素（penicillin)或喹喔酮抗生素且甚至对新颖大环内酯 (macrolide)正变得具有耐药性；
[0007] -肠球菌对喹喔酮及万古霉素具有耐药性且β -内酰胺抗生素对抵御这些菌株无 效；
[0008] -肠杆菌科（Enterobacteriacea)对头抱菌素（cephalosporin)及喧喔丽具有耐 药性；
[0009] -绿脓杆菌对β -内酰胺及喹喔酮具有耐药性。
[0010] 此外，多重耐药性革兰氏阴性菌株（诸如肠杆菌科及绿脓杆菌）的出现正稳定 增加，且新出现的生物体（如不动菌属（Acinetobacter spp.)或艰难梭菌（Clostridium difficile))(其已在利用当前所用抗生素的治疗期间选择）在医院环境下正成为现 实问题。因此，医学上非常需要克制多重耐药性革兰氏阴性杆菌（诸如鲍氏不动杆菌 (A.baumannii)、产生ESBL的大肠杆菌及克雷伯氏杆菌（Klebsiella)种及绿脓杆菌）的新 颖抗细菌剂（Clinical Infectious Diseases (2006) ,42, 657-68)。 toon] 此外，愈加认识到导致持续感染的微生物为严重慢性疾病（如消化性溃疡或心脏 病）的病原体或辅因子。
[0012] 氮杂三环抗生素化合物已描述于W0 2007/071936及W0 2007/122258(揭示3-氧 代-1，2-二氢-3H-2a，6-二氮杂-苊-1-甲基衍生物）、WO 2007/081597 (揭示4-氧 代-1，2-二氢-纽-吡咯并[3,2，1-0_]喹啉-1-甲基衍生物）、冊2007/115947(揭示3-氧 代-5, 6-二氢-3H-吡咯并[1，2, 3-de]喹喔啉-6-甲基衍生物）及W0 2008/003690 (尤其 揭示1-(7-氧代-5, 6, 9a，9b-四氢-4H，7H-1，6a-二氮杂-非那烯-5-基）-哌啶-4-基 及1-(5-氧代-2,3,7&，1013-四氢-1!1，5!1-吡啶并[3,2，1-0_]喹啉-2-基）-哌啶-4-基 衍生物）中。最近，其它氮杂三环抗生素已描述于WO 2008/120003、W0 2008/128942、W0 2008/128953、W0 2008/128962、W0 2009/000745 及 WO 2009/087153(均在本申请案的最早 优先权日:之前申请，但在本申请案的最早 优先权日:之后公开）中。
[0013] W0 2008/026172中已描述喹啉、啶或喹喔啉螺噁唑烷酮抗生素化合物。最近，包 含噁唑烷酮主结构的其它抗生素化合物已揭示于W0 2008/126024、W0 2008/126034、W0 2009/077989及WO 2009/104159(均在本申请案的最早 优先权日:之前申请，但在本申请案 的最早 优先权日:之后公开）中。
[0014] 此外，包含噁唑烷酮主结构的氮杂三环抗生素已描述于WO 2009/104147(其优先 权日或申请日早于本申请案的一些或全部 优先权日:或申请日，但在本申请案的 优先权日:之 后公开）中。
【发明内容】
[0015] 本发明 申请人:现已发现下述式I的三环抗生素化合物新家族。
[0016] 下文描述本发明的多个实施方案：
[0017] i)本发明首先涉及式I化合物或式I化合物的盐（尤其医药学上可接受的盐）：
[0018]
【权利要求】
1. 一种式I化合物：
其中 "-----"为键； R°表示Η或（CrC3)烷氧基； R1表示H、卤素、氰基、（Ci-Cj烷基或乙炔基； U表示CH ; V表示CH ; R2表示H、沁-(：3)烷基羰基或式-CH2-R3的基团； R3表示H、（CrC3)烷基或（CrC 3)羟基烷基； R4表示H，或在η不为0且R5为Η的情况下，也可表示0H ; R5表示H、（Ci-Cj烷基、（Ci-Q)羟基烷基、（Ci-Q)氨基烷基、（Ci-Q)烷氧基（CrC 3)烷 基、羧基或烷氧羰基； A 表不 _ (CH2) p_ ; G表示在间位和/或对位被独立选自（Ci-C；)烷基、（Ci-Cj烷氧基及卤素的取代基取 代一次或两次的苯基，或G为具有下式G1及G2之一的基团： 其中
Q为0或S且X为CH或N;且 Y\Y2及Y3各自表示CH，或Y1及Y3各自表示CH且Y 2表示N，或Y1表示N，Y2表示CH或 Ν且Υ3表示CH，或Υ1及Υ2各自表示CH且Υ3表示Ν ;且 η为0、1或2,且ρ为1、2、3或4,限制条件则为η与ρ的总和为2、3或4 ; 或所述化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其也为式IP3化合物：
其中 "-----"为键； R°表示Η或（CrC3)烷氧基； R1表示H、卤素、氰基或（Ci-Q)烷基； U表示CH ; V表示CH ; R2表示H、沁-(：3)烷基羰基或式-CH2-R3的基团； R3表示H、（CrC3)烷基或（CrC 3)羟基烷基； R4表示H，或在η不为0且R5为Η的情况下，也可表示0H ; R5表示H、（CrC3)烷基、（CrC 3)羟基烷基、（CrC3)烷氧基（CrC3)烷基或（C rC3)烷氧 撰基； A 表不 _ (CH2) p_ ; G表示在间位和/或对位被独立选自（Ci-C；)烷基、（Ci-Cj烷氧基及卤素的取代基取 代一次或两次的苯基，或G为具有下式G1及G2之一的基团：
其中 Q为0或S且X为CH或N;且 Y\Y2及Y3各自表示CH，或Y1及Y3各自表示CH且Y 2表示N，或Y1表示N，Y2表示CH或 Ν且Υ3表示CH，或Υ1及Υ2各自表示CH且Υ3表示Ν ;且 η为0、1或2,且ρ为1、2、3或4,限制条件则为η与ρ的总和为2、3或4 ; 或所述化合物的盐。
3. 如权利要求1所述的式I化合物，其也为式IP2化合物： 其中
"-----"为键； R°表示Η或（CrC3)烷氧基； R1表示Η或卤素； U表示CH ; V表示CH ; R2表示Η或式-CH2-R3基团，R3为H、（C「C 3)烷基或（C「C3)羟基烷基； A 表不 _ (CH2) p_ ; G表示在间位和/或对位被独立选自（Ci-C；)烷基、（Ci-Cj烷氧基及卤素的取代基取 代一次或两次的苯基，或G为具有下式G1及G2之一的基团：
其中 Q为0或S且X为CH或N;且 Y\Y2及Y3各自表示CH，或Y1及Y3各自表示CH且Y 2表示N，或Y1表示N，Y2表示CH或 Ν且Υ3表示CH，或Υ1及Υ2各表示CH且Υ3表示Ν ;且 η为0、1或2,且ρ为1、2、3或4,限制条件则为η与ρ之总和为2、3或4 ; 或所述化合物的盐。
4. 如权利要求1的式I化合物，其也为式IP1化合物：
其中 "--"为键； R1表示Η或卤素； V表示CH ; U表示CH ; G表示在间位和/或对位被独立选自（Q-C；)烷基、（Ci-Cj烷氧基及卤素的取代基取 代一次或两次的苯基，或G为具有下式G1及G2之一的基团：
其中 Q为0或S且X为CH或N;且 Y\Y2及Y3各自表示CH，或Y1及Y3各自表示CH且Y 2表示N，或Y1表示N，Y2表示CH或 Ν且Υ3表示CH，或Υ1及Υ2各表示CH且Υ3表示Ν ;且 η为0、1或2且ρ为1、2或3,限制条件为η与ρ的总和为2或3 ; 或所述化合物的盐。
5.如权利要求1所述的式I化合物，其也为式IeE化合物：
其中 "-----"为一键，V表示CH且U表示CH ; R°表示Η或（CrC3)烷氧基； R1表示H、卤素、氰基、（Ci-Cj烷基或乙炔基； R2表示H、乙酰基或式-CH2-R3的基团； R3表示氢、（Ci-Q烷基或沁-(：3)羟基烷基； R4表示H，或在η不为0且R5为Η的情况下，也可表示0H ; R5表示H、（Ci-Cj烷基、（Ci-Q)羟基烷基、（Ci-Q)氨基烷基、（Ci-Q)烷氧基（CrC 3)烷 基、羧基或烷氧羰基； A 表不 _ (CH2) p_ ; G表示在间位和/或对位被独立选自（Ci-C；)烷基、（Ci-Cj烷氧基及卤素的取代基取 代一次或两次的苯基，或G为具有下式G1及G2'之一的基团：
其中 Q为0或S且X为CH或N;且 Y1及Y3各自表示CH，或Y1及Y3之一表示N且另一表示CH ;且 η为0、1或2,且p为1、2、3或4,限制条件则为η与p的总和为2、3或4 ; 或所述化合物的盐。
6.如权利要求1所述的式I化合物，其是这样的：如下化合物，其中其立体化学构型如 下所绘制
7. 如权利要求1所述的式I化合物，其是这样的：如下化合物，其中其立体化学构型如 下所绘制
8. 如权利要求1所述的式I化合物，其是这样的：如下化合物，其中其立体化学构型如 下所绘制
9. 如权利要求1所述的式I化合物，其是这样的：如下化合物，其中其立体化学构型如 下所绘制
10. 如权利要求1至9中任一项所述的式I化合物或所述化合物的盐，其中R1表示氟。
11. 如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或所述化合物的盐，其中G为下式 基团：
其中Q表示0或S。
12. 如权利要求1至11中任一项所述的式I化合物或所述化合物的药学可接受的盐， 其中η与p的总和为3, R°、R4和R5各自表示Η且G为如权利要求1中定义的式G1或G 2的 基团。
13. 如权利要求12所述的式I化合物或所述化合物的药学可接受的盐，其中η为0且 Ρ为3。
14. 如权利要求1所述的式I化合物或所述化合物的盐，其中： R°表示Η ; R1表示Η或氟； R2表示Η ; R4表示Η ; R5表示Η、甲基、羟基甲基或氨基甲基； η为0且ρ为2、3或4,或η为1且ρ为1、2或3;且 G为具有下式G1的基团：
其中X为CH或Ν且Q为0或S。
15. 如权利要求1所述的式I化合物或所述化合物的盐，其中R5表示Η。
16.如权利要求1或5所述的式I化合物或所述化合物的盐，所述化合物选自以下： 9-氟-1-({2-[(5)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1- ({2- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1- ({2- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9_ 氟-1-({[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基甲基]-氨基}-甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-l-({2-[3-(3-氟-4-甲基-苯基）-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲 基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1- (2- {[ (R) -3- (2, 3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基）-2-氧代-噁唑烷-5-基甲 基]-氨基}_乙基）-9_氟-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1-(2-{[ (S)-2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1-(2-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1-(2-{[ (R)-2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-l-(2-{[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基）-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨 基}-乙基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1-{3-[〇〇-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-l-{2-[2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9_ 氟-1-({[ (S)-2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基甲基]-氨基}-甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1- ({[ (R) -3- (2, 3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基）-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨 基}-甲基）-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9_ 氟-1- ({[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基甲基]-氨基}-甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9_氟-l-({[(R)_3-(3-氟-4-甲基-苯基）-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲 基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； l-{3-[(R)_2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-丙氨基}_1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； l-({[(R)-3_(4-乙氧基-苯基）-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲 基）-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9_氟-1-({[(R)_2-氧代-3-(4-丙基-苯基）-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲 基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； l-({[(R)-3_(4- 丁基-苯基）-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲 基）-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1_( {2_ [3_ (2, 3_二氧-[1，4]二卩惡稀并[2, 3_c]批陡_7_基）_2_氧代-卩惡唑 烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1_( {2_ [3_ (2, 3_二氧-[1，4]二卩惡稀并[2, 3_b]批陡_6_基）_2_氧代-卩惡唑 烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； l-({2-[(R)-3-(4-乙氧基-苯基）-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲 基）-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-l-({2-[(R)-2-氧代-3-(4-丙基-苯基）-噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲 基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1- ({2- [ (R) -3- (2, 3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基）-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙 氨基}-甲基）-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1-( {2-[2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (S)-9-氟-l-({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (R)-9_ 氟-l_({2-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1-({3-[〇〇-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9_ 氟-1- ({3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-丙氨基}-甲基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1-({2-[〇〇-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1- {2-[ (R) -2-氧代-3- (4-丙基-苯基）-噁唑烷-5-基]-乙氨基} -1，2-二 氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1- ({2- [ (S) -3- (2, 3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基）-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙 氨基}-甲基）-9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1- ({2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1- ({2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1- ({[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基 甲基]-氨基}_甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1- (2- {(3-羟基-丙基）-[(R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹 啉-4-酮； 9-氟-1- (2- {(2-羟基-乙基）-[(R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基甲基]-氨基}-乙基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹 啉-4-酮； 9-氟{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (5)-1-{3-[〇〇-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (S) -1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (S)-1-{3_[ (R)-2-氧代 _3_ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1- ({[ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基 甲基]-氨基}_甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1- ({[ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑烷-5-基 甲基]-氨基}_甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1-({3-[2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-丙氨基}_甲基）-1，2_二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (5)-1-{3-[(5)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (S) -1-{3-[ (S) -2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-丙氨基} -1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (5)-1-{2-[〇〇-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (5)-1-{2-[(5)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (S) -1- {2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9_ 氟-1- [ ((3-羟基-丙基）-{2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基）-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹 啉-4-酮； 9_ 氟-1- [ ((2-羟基-乙基）-{2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-乙基}-氨基）-甲基]-1，2-二氢-吡咯并[3,2, Ι-ij]喹 啉-4-酮； 9_ 氟-1- ((3-羟基-丙基）-{3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1- ((2-羟基-乙基）-{3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1-{2_[(S)-3-(2,3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基）-2-氧代-噁唑烷-5-基]-乙 氨基} -9-氟-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 〇〇-1-{3-[〇〇-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-溴-1-{3-[〇〇-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-ij]喹啉-4-酮； 4_ 氧代-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-9-甲腈； 4_ 氧代-l_{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-9-甲腈； 9-氟-1-{3_[ (S) _2_ 氧代 _3_ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9_ 氣 _1_{3-[(R)_2-氧代-3-(3-氧代 _3, 4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]喔 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9_ 氣 _1_{3-[(S)_2-氧代-3-(3-氧代 _3, 4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]喔 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (R) -9_ 氟-l_{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (S) -9-氟-l-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (R) -9_ 氟-l_{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (S) -9-氟-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 〇〇-1-{3-[(5)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (R) -1- {3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (R) -l-{3-[(S)_2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (S) -1-{3_[ (S) _2_ 氧代 _3_ (3_ 氧代 _3, 4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]喔 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (S)-1-{3_[ (R) _2_ 氧代 _3_ (3_ 氧代 _3, 4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]喔 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-甲基-l-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9_ 氟-1-(甲基-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙基}-氨基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (R) -1- {2- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 〇〇-1-{2-[〇〇-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑 烷-5-基]-乙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氟-1-{4-[(5)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-丁氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-ij]喹啉-4-酮； (lR*，2R*)-4-氧代-l-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-2-甲酸 甲酯； (lR*，2R*)-4-氧代-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-2-甲酸 甲酯； (1R*，2R*) -2-羟基甲基-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (1R*，2R*) -2-羟基甲基-1- {3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (1R*，2R*) -2-甲氧基甲基-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并 [1，4]噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (lR*，2S*)-2-甲基-l-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (lR*，2S*)-2-甲基-l-{3-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (1R*，2S*) 甲基{3- [ (R) 氧代(3-氧代-3, 4- _氧 _2H-批陡并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (1R*，2S*) 甲基{3- [ (S) 氧代(3-氧代-3, 4- _氧 _2H-批陡并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (1R*，2R*) -2- (1-羟基-1-甲基-乙基）-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二 氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-ij] 喹啉-4-酮； ^(9-氟-4-氧代-1，2-二氢-纽-吡咯并[3,2，1-〇_]喹啉-1-基）4-{3-[〇〇-2-氧 代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙基}-乙酰 胺； 9_ 氟-1-羟基-1-( {2-[⑶-2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 1- ({[ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基甲基]-氨基}-甲基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； l-({2-[(S)_2-氧代-3-(3-氧代 _3,4_ 二氧-2H-批陡并[3,2_b] [1,4]喔 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氣-1-{3_[(R)_2-氧代-3-(3-氧代 _3, 4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]喔 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-氯-1-{3-[〇〇-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2!1-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-乙基-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； 9-乙炔基-1-{3-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮； (1R*，2R*) -9-氟-4-氧代-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-2-甲 酸甲酯； (1R*，2R*) -9-氟-2-羟基甲基-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并 [1，4]噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； (1R*，2S*) -9-氟-2-甲基-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； (1R*，2S*) -9-氟-2-甲基-1- {3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； (1R*，2S*) _9_ 氣 _2_ 甲基-1- {3_[ (R) _2_ 氧代 _3_ (3_ 氧代 _3, 4_ 二氧-2H-批陡并 [3, 2-b] [1，4]噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹 啉-4-酮； (1R*，2R*) -9-氟-4-氧代-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-4H-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-2-甲 酸； (1R*，2S*) _2_ 氨甲基 _9_ 氟-1-{3_[ (R) _2_ 氧代 _3_(3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并 [1，4]噻嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； (S) _9_ 氟-1- {3_[ (S) _2_ 氧代 _3_ (3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； (S) -9-氟-1-{3-[ (R) -2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； (S) _9_ 氣-1- {3_[ (S) _2_ 氧代 _3_ (3_ 氧代 _3, 4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]喔 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； (S) _9_ 氣-1- {3_[ (R) _2_ 氧代 _3_ (3_ 氧代 _3, 4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]喔 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； (R) -9-氟-1-{3-[ (S) -2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； (R) -9-氟-1-{3-[ (R) -2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； (R) _9_ 氣-1- {3_[ (S) _2_ 氧代 _3_ (3_ 氧代 _3, 4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]喔 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； (R) _9_ 氣-1- {3_[ (R) _2_ 氧代 _3_ (3_ 氧代 _3, 4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]喔 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； 9_氣_1_({2_[(1?)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢 1-2!1-批陡并[3,2-13][1，4]喔 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮； 9_氣_1_({2-[(3)-2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢 1_2!1-批陡并[3,2-13][1，4]喔 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-乙氨基}-甲基）-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-4-酮。
17. 如权利要求1所述的式I化合物或所述化合物的盐，所述化合物为 (S) -9-氟-1- {3- [ (R) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮。
18. 如权利要求1所述的式I化合物或所述化合物的盐，所述化合物为 (S) -9-氟-1- {3- [ (S) -2-氧代-3- (3-氧代-3, 4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁 唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮。
19. 如权利要求1所述的式I化合物或所述化合物的盐，所述化合物为 (S)_9_ 氟-l-{3-[(S)_2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）-噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮。
20. 如权利要求1所述的式I化合物或所述化合物的盐，所述化合物为 (S)_9_ 氟-l-{3-[(R)_2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮。
21. 如权利要求1所述的式I化合物或所述化合物的盐，所述化合物为 (R)-9_ 氟-l-{3-[(S)_2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮。
22. 如权利要求1所述的式I化合物或所述化合物的盐，所述化合物为 (R)-9_ 氟-l-{3-[(R)_2-氧代-3-(3-氧代-3, 4-二氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4] II惡 嗪-6-基）_噁唑烷-5-基]-丙氨基}-1，2-二氢-吡咯并[3, 2, Ι-ij]喹啉-4-酮。
23. -种医药组合物，其含有作为活性成份的如权利要求1至22中任一项所述的式I 化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种治疗惰性赋形剂。
24. 如权利要求1至22中任一项所述的式I化合物或其医药学上可接受的盐用于制造 供预防或治疗细菌感染用的药物的用途。
【文档编号】A61K31/538GK104151315SQ201410353631
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2009年10月6日 优先权日:2008年10月7日
【发明者】克里斯蒂安·赫许威伦, 丹尼尔·里茨, 格奥尔格·鲁埃迪, 珍-菲利普·苏瑞维, 科妮莉亚·聪布鲁恩·阿克林 申请人:埃科特莱茵药品有限公司