芳香丙酰胺类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种芳香丙酰胺类化合物是一类新的选择性非甾体类雄激素受体调节剂，具有调节雄激素受体的作用，从而可以用于治疗或预防各种与雄激素相关的疾病，如男性雄激素缺乏(ADAM)的病症，女性雄激素缺乏(ADIF)的病症，肌消耗，肌肉消瘦，肌肉萎缩，骨质疏松，骨质减少，贫血，肥胖，脂肪肝，糖尿病，干眼症和由癌症、爱滋病、肾病、烧伤等疾病引起的肌消耗等，还能用于运动和/或体能增强剂，动物生长剂和饲料添加剂等。
【专利说明】芳香丙酰胺类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种芳香丙酰胺类化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领 域。
【背景技术】
[0002] 雄激素受体（Androgen Receptor，AR)属于核受体超家族中的类固醇受体，是由 配体诱导的核转录因子的受体，一般由四个功能结构域组成：N端转录激活区（NTD)、DNA结 合区（DBD)、铰链区和包含雄激素结合结构域的261个残基的配体结合区（LBD)。雄激素受 体以高亲和性和低能量结合活化的雄激素，若无雄激素受体，则雄激素对组织无刺激反应 (refractory)。雄激素受体是雄激素作用的中介物质。雄激素受体是一种重要的细胞调节 蛋白，其主要功能是作为调控基因表达的一种结合DNA的转录因子，它通过内源性甾体雄 激素在众多的生理过程中起着至关重要的作用，包括男性第二性征发育和维护，包括肌肉 和骨骼的生产和维持，前列腺的生长，男性毛发生长和精子发育等。内源性留体雄激素一般 被称为男性性激素，包括睾酮和二氢睾酮（DHT)。睾酮是在男性血清中发现的主要的留体雄 激素，它主要由睾丸分泌的。在许多外周组织，如前列腺和皮肤，睾酮可被5 α -还原酶转化 为更有效的二氢睾酮。当睾酮或二氢睾酮在细胞质中与雄激素受体结合后，会使之激活继 而转运进核内。雄激素受体与孕酮受体之间的关系很密切，高剂量的黄体制剂可阻断雄激 素受体。
[0003] 目前，留体类雄性激素被用于治疗由雄激素缺乏而导致的疾病。睾酮注射剂，贴片 和胶剂在临床中普遍使用，然而，睾酮及其各种衍生物属于类固醇激素，因此都具有类固醇 激素所特有的副作用，尤其是甾体雄性激素的副作用，如前列腺增生及前列腺癌，男性乳房 增大，肝毒和口服生物利用度差等。尽管人们已尝试各种方法去克服激素类药物的局限性， 但效果有限。
[0004] 非留体类雄激素受体拮抗剂（抗雄激素），如氟他胺，尼鲁米特和比卡鲁胺，已作 为抗前列腺癌的药物被广泛地应用于临床上。最近有文献报道对选择性非留体雄激素受体 调节剂的研制进展，具有高选择性，同时消除不良反应，因此寻找和研发选择性非留体雄激 素调节剂，及其潜在的用于预防和/或治疗由雄激素缺乏导致各种疾病，引起学术界和制 药界越来越大的兴趣。而在临床上，人们更需要一种可口服，无肝毒，无激素副作用，具有良 好的物理化学，药代动力学和药理特性的选择性非留体类雄激素受体的调节剂。
【发明内容】
[0005] 鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种芳香丙酰胺类化合物及 其制备方法和应用，是一类新的选择性非留体类雄激素受体调节剂，具有调节雄激素受体 的作用，从而可以用于治疗或预防各种与雄激素相关的疾病，如男性雄激素缺乏（ADAM)的 病症，女性雄激素缺乏（ADIF)的病症，肌消耗，肌肉消瘦，肌肉萎缩，骨质疏松，骨质减少， 贫血，肥胖，脂肪肝，糖尿病，干眼症和由癌症、爱滋病、肾病、烧伤等疾病引起的肌消耗等， 还能用于运动和/或体能增强剂，动物生长剂和饲料添加剂等。
[0006] 本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
[0007] -种芳香丙酰胺类化合物，及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型或各种 异构体，具有化学式I或化学式II所示的结构：
[0008]
【权利要求】
1. 一种芳香丙酰胺类化合物，及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种晶型或各种异 构体，具有化学式I或化学式II所示的结构：
其中，Ri为Ci-Cw烷基，CrQ环烷基，CrQ杂环烷基，CrQ烷基氧基，CrQ链烯基， 链炔基，氨基，单或双Ci-C^烷基取代氨基，芳香氧基，芳香胺基，芳香基，或杂环芳香 基； R2为Ci-C；烷基，Ci-C；卤代烷基，芳香基，或杂环芳香基； r3为c「c7烷基酮基，c「c7齒代烷基酮基，环烷基酮基，杂环烷基酮基，c「c 7烷基酯基， 卤代烷基酯基，Ci-Q链烯基酯基，CfC7链炔基酯基，酰氨基，单或双烷基取代酰氨基， 芳基酮基，或杂环芳基酮基； r4，r5分别为氢原子，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，Ci-C；卤代烷基，羧基，&-(；烷基酮基， Q-C；卤代烷基酮基，Q-C；烷基酰基胺基，CfC4卤代烷基酰基胺基，CfC4烷基磺酰基，CfC 4 卤代烷基磺酰基，酰氨基，或取代基a取代的单或双烷基酰氨基；取代基a为氢原子，羟基， 氰基，Ci-C；烷基，Q-C；烷氧基，或Ci-C；烷基磺酰基； r6，r7分别为氢原子，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，Ci-C；卤代烷基，羧基，&-(；烷基酮基， Q-C；卤代烷基酮基，Q-C；烷基酰基胺基，CfC4卤代烷基酰基胺基，CfC4烷基磺酰基，CfC 4 卤代烷基磺酰基，Ci-C；烷基磺酰胺基，CfC4齒代烷基磺酰胺基，酰氨基，或取代基b取代的 单或双烷基酰氨基；取代基b为氢原子，羟基，氰基，CfC 4烷基，CfC4烷氧基，或Ci-C；烷基 磺酰基； X，Y分别为一个键，氧原子，-NH-，-CH2-，-S (0) Μ，或取代基C取代的胺基；取代基C为 轻基，烧基，齒代烧基，烧基氧基，醋基，竣酸，氛基，醜氣基，取代丽基，烧醜基氣基，芳基醜 基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，苯基，苯氧基，或三氟甲磺 醜基； m为0-5的整数；η为0-5的整数。
2. 根据权利要求1所述的芳香丙酰胺类化合物，其特征在于：所述烷基，环烷基，杂环 烷基，烷基氧基，芳香氧基，链烯基，链炔基，芳香基和杂环芳香基被取代基d取代，取代基 d为齒素，烧基，齒代烧基，烧基氧基，齒代烧氧基，烧基醋基，芳基醋基，轻基，竣基，氛基，硝 基，氨基，单或双烷基取代氨基，烷基酰氨基，芳基酰氨基，取代酮基，烷酰基氨基，芳基酰基 氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，苯基或苯氧基中的一种或多 种。
3. 根据权利要求1所述的芳香丙酰胺类化合物，其特征在于：所述芳香丙酰胺类化合 物为S型光学异构体，具有化学式III或化学式IV所示的结构：
α
4. 根据权利要求1所述的芳香丙酰胺类化合物，其特征在于：该化合物包括：
5. -种权利要求1所述的芳香丙酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤： 使化合物（1)与D-脯氨酸在Schottenn-Baumann反应条件下得到化合物（2);使化合 物（2)转化为化合物（3);使化合物（3)酸水解生成S型光学异构体的化合物（4);使化合 物（4)与化合物（5)反应生成化合物（6);使化合物（6)与化合物（7)反应得到化合物（8); 使化合物（8)在碱性条件和无水溶剂中和酸酐和酰氯化合物进行反应得到S型光学异构体 的化学式I和II所示的目标化合物；
或者使化合物（1)与L-脯氨酸在Schottenn-Baumann反应条件下得到化合物（2);使 化合物（2)转化为化合物（3);使化合物（3)酸水解生成R型光学异构体的化合物（4);使 化合物（4)与化合物（5)反应生成化合物（6);使化合物（6)与化合物（7)反应得到化合 物（8);使化合物（8)在碱性条件和无水溶剂中和酸酐和酰氯化合物进行反应得到R型光 学异构体的化学式I和II所示的目标化合物
6. -种药物组合物，包含权利要求1-4所述的化学式I或化学式II所示结构的芳香丙 酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、氮氧化物、代谢物、各种同位素、各种异构体 或者各种晶型结构中的至少两种化合物组成的组合。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：包含制药学上可接受的载体或稀 释剂。
8. 根据权利要求1-4任一项所述的芳香丙酰胺类化合物在具有调节雄激素受体作用 的药物中的应用。
9. 根据权利要求8所述的芳香丙酰胺类化合物的应用，其特征在于：所述芳香丙酰胺 类化合物在治疗和/或预防男性性腺功能减退症和男性雄激素下降/缺乏引起的性功能 障碍，性欲减退，勃起功能障碍，性腺功能减退，少肌症（老年性肌肉萎缩），骨质减少，骨质 疏松，认知和情绪的变化，抑郁症，疲劳，贫血，毛发脱落，肥胖症，良性前列腺增生或癌症的 药物中的应用；所述芳香丙酰胺化合物在治疗和/或预防女性雄激素缺乏引起的性功能障 碍，性欲减退，性腺功能减退，少肌症（老年性肌肉萎缩），骨质减少，骨质疏松，认知和情绪 的变化，抑郁症，疲劳，肌无力，毛发脱落，肥胖症，多囊卵巢综合症，子宫内膜异位，或乳癌， 子宫癌及卵巢癌的药物中的应用；所述芳香丙酰胺化合物在治疗和/或预防急性或慢性肌 消耗，肌肉消瘦，肌肉萎缩的药物中的应用；所述芳香丙酰胺化合物在治疗和/或预防由癌 症，爱滋病，肾病，烧伤引起的急性或慢性肌消耗，肌肉消瘦，肌肉萎缩的药物中应用；所述 芳香丙酰胺化合物在治疗和/或预防骨相关病症，贫血，肥胖，脂肪肝，糖尿病，老年性情绪 和认知的改变，干眼症和癌症的药物中的应用。
10.根据权利要求1-4任一项所述的芳香丙酰胺类化合物在运动和/或体能增强剂中 的应用，以及在兽药、动物生长剂和饲料添加剂中的应用。
【文档编号】A61P13/12GK104151197SQ201410360216
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月25日 优先权日:2014年7月25日
【发明者】朱新法, 孙继华, 梁发香 申请人:苏州伊莱特新药研发有限公司