一种呋喃唑酮制剂的制备方法
【专利摘要】本发明是一种呋喃唑酮制剂的制备方法。原料的重量配比为：呋喃唑酮100~300份，填充剂4~100份、聚维酮4~20份、增溶剂0.5~10份、羧甲基淀粉钠2~15份、硬脂酸镁0.5~3份、二氧化硅0.5~3份。制备方法：取聚维酮，加入水，配成10~35%的质量浓度水溶液；将增溶剂倒入上述聚维酮水溶液中，混匀；取呋喃唑酮和填充剂混合均匀，加入上述含有增溶剂的聚维酮水溶液制软材，制粒，干燥，整粒；整粒后的颗粒中加入硬脂酸镁、二氧化硅和羧甲基淀粉钠，混合均匀，填充肠溶胶囊即得。本发明在人体肠道内的靶向释药可以增强药物的治疗浓度，进而增强药物的杀菌效果，还能提高呋喃唑酮治疗肠道传染病的治疗效果，具较强的应用价值。
【专利说明】一种映喃唑酮制剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，具体地说是一种呋喃唑酮肠溶胶囊制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 呋喃唑酮，化学名为3-(5-呋哺甲胺基）-2_噁唑烷酮。该品为硝基呋喃类抗菌 药。对革兰阳性及阴性菌均有一定抗菌作用，包括沙门菌属、志贺菌属、大肠杆菌、肺炎克雷 伯菌、肠杆菌属、金葡菌、粪肠球菌、化脓性链球菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、拟杆菌属等，在一 定浓度下对毛滴虫、贾第鞭毛虫也有活性。其作用机制为干扰细菌氧化还原酶从而阻断细 菌的正常代谢。
[0003] 呋喃唑酮极微溶于水及乙醇，微溶于氯仿，不溶于乙醚，易溶于二甲基甲酰胺及硝 基甲烷中。在体内的生物利用度较低。呋喃唑酮片别名为痢特灵片，是目前国内唯一上市的 呋喃唑酮单方制剂。国家药典2010版的质量标准将该品种体外溶出度提高至70%，而国内 现有的该品种的生产工艺得到的片剂体外溶出度大多为50-60%，远达不到质量标准合格 限度的要求。本公司申请的专利《一种呋喃唑酮片的制备工艺》（申请号201310225487. 9) 中将呋喃唑酮片按照溶出度要求提高至85%以上，高于市售片溶出度。呋喃唑酮片主要 在胃部吸收，抑制胃粘膜上的幽门弯曲菌，临床多用其治疗慢性胃炎和消化性溃瘍，因此国 内有人甚至将其制作成胃内漂浮片，提高其在胃部的吸收。但是现代药学发现呋喃唑酮其 实在人体内肠道中的药物浓度较高，而它可以灭杀的大多数肠道传染病菌如痢疾杆菌、沙 门菌属、大肠杆菌等均存在肠道中，据某医院的药敏实验组中发现，呋喃唑酮相比其他抗生 素、抗菌素对痢疾杆菌的敏感性最强，是治疗菌痢的首选药物。而呋喃唑酮在胃部的吸收无 疑限制了其抑制肠道致病菌的效果。目前，国内将呋喃唑酮运用在肠道释药的制剂产品尚 属空白，呋喃唑酮在人体肠道内的靶向释药不仅可以增强药物的灭菌效果，还能提高呋喃 唑酮治疗肠道传染病的治疗效果，具较强的应用价值。本发明提供一种呋喃唑酮肠溶胶囊， 相比原有的片剂剂型，工艺简单，释药速度快、释药量更高，还能将呋喃唑酮靶向释药于肠 道，更利于提高药物的吸收和疗效的发挥。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种有别于传统的、工艺简单、成本低，溶出度高、生物利用 度高、靶向释药的呋喃唑酮肠溶胶囊的制备方法。
[0005] 本发明的呋喃唑酮肠溶胶囊的制备方法如下：
[0006] 原料的重量配比为：
[0007] 呋喃唑酮 100?300份 填充剂 4?100份 聚维酮 4?20份 增溶剂 0.5~10份 羧甲基淀粉钠 2~15份 硬脂酸镁 0.5?3份 二氧化硅 0.5?3份
[0008] 制备方法：
[0009] 1)取聚维酮，加入水，配成10?35%的质量浓度水溶液；
[0010] 2)将增溶剂倒入上述聚维酮水溶液中，混匀；
[0011] 3)取呋喃唑酮和填充剂混合均匀，加入上述含有增溶剂的聚维酮水溶液制软材， 16?20目制粒，55?70°C干燥，16?40目整粒；
[0012] 4)整粒后的颗粒中加入硬脂酸镁、二氧化硅和羧甲基淀粉钠，混合均勻，填充肠溶 胶囊即得；
[0013] 所述的填充剂是淀粉、预胶化淀粉、乳糖、环糊精、羟丙基环糊精、聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000中的一种或几种；
[0014] 所述的增溶剂是十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇 单乙基醚、聚乙二醇400中的一种或几种。
[0015] 本发明相比现有技术的优势在于：
[0016] 1、填补国内呋喃唑酮在肠道革巴向释药，快速释放药物的制剂空白。呋喃唑酮在人 体肠道内的靶向释药可以增强药物的治疗浓度，进而增强药物的杀菌效果，还能提高呋喃 唑酮治疗肠道传染病的治疗效果，具较强的应用价值。
[0017] 2、本发明相比原有的片剂剂型，工艺简单，释药速度快、释药量更高。在1.3%十二 烷基硫酸钠溶液溶出介质中的60分钟时的药物溶出量达到93%以上，远高于片剂的工艺 水平。按照肠溶胶囊在PH6. 8的缓冲盐中的释放量也达到76%以上。
[0018] 本发明的呋喃唑酮肠溶胶囊的工艺研究
[0019] 1、实验目的：通过实验筛选可以使呋喃唑酮肠溶胶囊质量符合要求的辅料种类、 用量和工艺条件。
[0020] 2、实验方法：筛选填充剂、增溶齐IJ、粘合剂、润滑齐?、工艺参数对产品的质量影响。
[0021] 3、质量要求：但按照中国药典2010版二部附录XD要求，呋喃唑酮肠溶胶囊应不溶 于0. lmol/L盐酸溶液，而在ΡΗ6. 8的磷酸缓冲盐溶液中有一定量的释放量。鉴于呋喃唑酮 难溶于水，而且相关产品呋喃唑酮片的溶出度测定时使用的溶出介质1. 3%十二烷基硫酸 钠溶液是PH7以上的碱性溶液，溶出度限度为70%，因此，参考该标准和中国药典的规定， 呋喃唑酮肠溶胶囊在PH6. 8的磷酸缓冲盐中的释放量不得低于70%。
[0022] 4、检测方法：
[0023] 4. 1含量测定：精密称取各样品和对照品至200ml容量瓶内，加入二甲基甲酰胺 32ml，溶解完全，样品组超声5分钟。加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液IOml至 IOOml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。于367nm处测定紫外吸收度。计算。
[0024] 4. 2胶囊颗粒和胶囊的溶出度研究
[0025] 精密取标示含量IOOmg的样品颗粒或装有样品颗粒的肠溶胶囊。按中国药典2010 年版二部附录XC溶出度测定方法，以1. 3%十二烷基硫酸钠溶液IOOOmL为溶出介质，转速 为120r/min，依法操作。60min时取溶液10mL，微孔滤膜滤过，精密量取续滤液5mL置50mL 量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液；
[0026] 取呋喃唑酮对照品约20mg，精密称定，置200mL量瓶中，加二甲基甲酰胺20mL溶解 后，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对 照品溶液。取上述2种溶液，在367nm的波长处分别测定吸光度。计算样品溶出量。
[0027] 4. 3肠溶胶囊的释放度研究
[0028] 取装有颗粒的肠溶胶囊样品，按照中国药典2010年版二部附录XD释放度度 测定方法，量取〇. lmol/L盐酸溶液750ml，注入每个溶出杯，待溶出介质温度恒定在 37°C ±0. 5°C，取6粒分别投入转篮中，转速为120r/min，2小时后，取样IOmL,同时补充 0. lmol/L盐酸溶液10mL。样品用微孔滤膜滤过，精密量取续滤液5mL置50mL量瓶中，用水 稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液1 ;在上述酸液中加入温度为37°C ±0. 5°C的0. 2mol/L 磷酸钠溶液250ml (必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节PH值至6. 8)， 继续运转60分钟，取溶液10mL，微孔滤膜滤过，精密量取续滤液5mL置50mL量瓶中，用水稀 释至刻度，摇匀，即得供试品溶液2 ;
[0029] 取呋喃唑酮对照品约20mg，精密称定，置200mL量瓶中，加二甲基甲酰胺20mL溶 解后，用水稀释至刻度，摇匀。精密量取5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为 对照品溶液。
[0030] 取上述3种溶液，在367nm的波长处分别测定吸光度。计算释放量。
[0031] 酸中的释放量：6粒中，每粒的释放量均不大于标示量的10%，6粒中有1?2粒 大于10%，但其平均释放量不大于10%。
[0032] 缓冲液中的释放量：6粒中，每粒的释放量按标示量计算均不低于70%。
[0033] 5、不同填充剂的考察
[0034] 取IOOg呋喃唑酮，分别加入不同填充剂，混匀，加入50%乙醇溶液进行制粒，干 燥，整粒。考察对呋喃唑酮的影响，筛选利于呋喃唑酮溶出的辅料。
[0035] 表 1
[0036]
【权利要求】
1. 一种呋喃唑酮制剂的制备方法，其特征在于按以下进行： 原料的重量配比为： 呋喃唑酮 100?300份 填充剂 4~100份 聚维酮 4?20份 增溶剂 0.5?10份 羧甲基淀粉钠 2?15份 硬脂酸镁 0.5?3份 二氧化硅 0 5~3份 制备方法： 1) 取聚维酮，加入水，配成10?35%的质量浓度水溶液； 2) 将增溶剂倒入上述聚维酮水溶液中，混匀； 3) 取呋喃唑酮和填充剂混合均匀，加入上述含有增溶剂的聚维酮水溶液制软材，16? 20目制粒，55?70°C干燥，16?40目整粒； 4) 整粒后的颗粒中加入硬脂酸镁、二氧化硅和羧甲基淀粉钠，混合均匀，填充肠溶胶囊 即得； 所述的填充剂是淀粉、预胶化淀粉、乳糖、环糊精、羟丙基环糊精、聚乙二醇4000、聚乙 二醇6000中的一种或几种； 所述的增溶剂是十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙 基醚、聚乙二醇400中的一种或几种。
【文档编号】A61K47/40GK104352478SQ201410654701
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月18日 优先权日:2014年11月18日
【发明者】梅艳, 李俊, 张建敏, 朱光花 申请人:昆明振华制药厂有限公司