本申请发明是申请号为201280051629.8、发明名称为用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制的药剂、申请日为2012年9月5日的申请的分案申请。
本发明涉及用于肌萎缩性侧索硬化症(以下，也有时会记作als)的治疗或病情进展抑制、或者用于由als引起的症状的治疗或病情进展抑制的药剂。
背景技术：
作为运动神经元疾病之一的als是：从手无力、手指的运动障碍以及上肢的纤维束挛缩等初期症状，经由肌萎缩·肌无力、延髓麻痹、肌肉的纤维束挛缩，发展到呼吸衰竭的难治之症。关于als，根据出现病症部位而分为上肢型、延髓型、下肢型以及混合型，在任一型中都随着症状的进行而侵入全身的肌群。als的病因尚没有充分地阐明，但作为主要的病因，以假说的方式提出了(1)自身免疫说(相对于ca通道的自身抗体的出现)、(2)兴奋性氨基酸过量·中毒说(细胞外谷氨酸的增加和谷氨酸的转运障碍)、(3)氧化的应激障碍说(cu/znsuperoxidedismutase(sod)基因异常和由自由基导致的神经细胞障碍)、(4)细胞骨架障碍说(神经丝(neurofilament)在运动神经细胞中的蓄积、包含体的出现)、(5)神经营养因子的缺损等。
目前，作为在抑制als的病情进展方面具有效果的药品，承认有抑制谷氨酸能神经中的谷氨酸传输的利鲁唑(riluzole)。但是，关于利鲁唑，还存在有无法确认有效性这样的报告，评价不是稳定的。
另外，已知有包含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的als治疗剂(专利文献1)。在专利文献1中，虽然暗示或教示着3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮对于als治疗有用，但没有具体地公开对患者的施与方式、施与量以及施与次数等。
进一步已知有一种药剂，所述药剂以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮为有效成分，并用于肌萎缩性侧索硬化症或用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗和/或抑制进展，在治疗和/或抑制进展的期间中设置一次或者大于等于二次的大于等于1天的停药期间(专利文献2)。另外报告了一种方法，其中，将3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮30mg对als的患者点滴施与14天，然后每月进行10天施与(非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开wo02/34264号公报
专利文献2：国际公开wo2005/075434号公报
非专利文献
非专利文献1：神经治疗，2003年，vol.20,n0.5，p.557-564
附图说明
图1：世界神经学会elescorial修订als诊断标准。
技术实现要素：
发明想要解决的课题
在药品的适应证追加的批准中，一般需要在新的临床试验中确认效果(有效性)。而且，根据患者的状态，药品的效果有时会不同，存在有期望将充分发挥药品的效果那样的患者挑选出来，对这样地挑选出的患者施与药品的情况。
本发明的课题在于提供：可对需要治疗的als患者之中治疗效果特别高的患者施与的、用于als的治疗或病情进展抑制或者用于由als引起的症状的治疗或病情进展抑制的新型的药剂或方法。另外，从另一观点考虑来说明本发明的课题时，则本发明的课题在于提供用于特定的als的治疗或病情进展抑制、或者用于由特定的als引起的症状的治疗或病情进展抑制的新型的药剂或方法。
用于解决问题的方案
本发明人为了解决上述课题而锐意努力，结果发现，2001年6月以来，以脑保护剂(通用名“依达拉奉”，商品名“radicut(注册商标)”：田边三菱制药株式会社制造·销售)的方式进行了上市的药物组合物对于als患者之中特定的患者组特别有效，从而完成了本发明。
本发明提供一种药剂，所述药剂以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐为有效成分，并以重复14天的给药期间以及14天的停药期间、或者在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间的方式对患者使用，用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制、或者用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制，接受给药的患者为下述[1]～[7]的任一种患者。
[1]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”的患者，
[2]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”的患者，
[3]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分的患者，
[4]％fvc为大于等于80％的患者，
[5]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者，
[6]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者，
[7]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者，
即，本发明提供以下的发明。
(1)一种药剂，所述药剂以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐为有效成分，并以重复14天的给药期间以及14天的停药期间、或者在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间的方式对患者使用，用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制、或者用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制，接受给药的患者为按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”的患者。
(2)一种药剂，所述药剂以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐为有效成分，并以重复14天的给药期间以及14天的停药期间、或者在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间的方式对患者使用，用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制、或者用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制，接受给药的患者为按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”的患者。
(3)一种药剂，所述药剂以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐为有效成分，并以重复14天的给药期间以及14天的停药期间、或者在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间的方式对患者使用，用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制、或者用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制，接受给药的患者为构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分的患者。
(4)一种药剂，所述药剂以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐为有效成分，并以重复14天的给药期间以及14天的停药期间、或者在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间的方式对患者使用，用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制、或者用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制，接受给药的患者为％fvc为大于等于80％的患者。
(5)一种药剂，所述药剂以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐为有效成分，并以重复14天的给药期间以及14天的停药期间、或者在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间的方式对患者使用，用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制、或者用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制，接受给药的患者为构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者。
(6)一种药剂，所述药剂以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐为有效成分，并以重复14天的给药期间以及14天的停药期间、或者在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间的方式对患者使用，用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制、或者用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制，接受给药的患者为按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”，并且接受给药的患者的构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者。
(7)一种药剂，所述药剂以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐为有效成分，并以重复14天的给药期间以及14天的停药期间、或者在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间的方式对患者使用，用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制、或者用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制，接受给药的患者为按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”，并且接受给药的患者的构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者。
给药期间以及停药期间优选为在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间。
由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状优选为呼吸功能降低、声音语言障碍、吞咽障碍、或手脚的运动障碍。
本发明进一步提供一种用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制、或者用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制的方法，其包含对以下[1]～[7]的任一种患者施与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐的工序，在上述方法中，重复14天的给药期间以及14天的停药期间、或者在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间。
[1]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”的患者，
[2]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”的患者，
[3]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分的患者，
[4]％fvc为大于等于80％的患者，
[5]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者，
[6]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者，
[7]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者。
本发明进一步提供一种用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制、或者用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制的方法，其包含从肌萎缩性侧索硬化症患者之中挑选以下[1]～[7]的任一种患者的工序、和对由上述工序挑选出的患者施与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐的工序，在上述方法中，重复14天的给药期间以及14天的停药期间、或者在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间。
[1]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”的患者，
[2]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”的患者，
[3]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分的患者，
[4]％fvc为大于等于80％的患者，
[5]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者，
[6]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者，
[7]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者。
本发明进一步提供3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐的使用，用于制造药剂，所述药剂用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制、或者用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制，并且接受给药的患者为以下[1]～[7]的任一种患者，所述药剂的给药方法为，重复14天的给药期间以及14天的停药期间、或者在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间。
[1]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”的患者，
[2]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”的患者，
[3]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分的患者，
[4]％fvc为大于等于80％的患者，
[5]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者，
[6]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者，
[7]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者。
本发明进一步提供一种药剂，所述药剂以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐为有效成分，并以重复14天的给药期间以及14天的停药期间、或者在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间的方式对肌萎缩性侧索硬化症患者施与，用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制、或者用于由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制，接受施与的患者的肌萎缩侧索硬化症为以下[1]～[7]的任一种。
[1]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”的肌萎缩性侧索硬化症，
[2]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”的肌萎缩性侧索硬化症，
[3]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分的肌萎缩性侧索硬化症，
[4]％fvc为大于等于80％的肌萎缩性侧索硬化症，
[5]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的肌萎缩性侧索硬化症，
[6]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的肌萎缩性侧索硬化症，
[7]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的肌萎缩性侧索硬化症。
发明的效果
本发明的药剂以及方法对于als或由als引起的症状的治疗或病情进展抑制是有用的。根据本发明的药剂以及方法，可减少施与次数、来院次数。另外，根据本发明的药剂以及方法，可对可发挥高的治疗效果或高的病情进展抑制效果那样的、als患者之中特定的患者组施与药剂。进一步，根据本发明的药剂以及方法，对于als之中特定的als可获得高的治疗效果或者高的病情进展抑制效果，或者对于由特定的als引起的症状可获得高的治疗效果或者高的病情进展抑制效果。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行详细说明。
本发明的药剂中的有效成分是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮可由下述结构式表示。关于3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，存在有由下述结构式表示的互变异构体，但作为本发明的药剂的有效成分，可以是这些异构体中的任一个。
作为本发明的有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮是公知的化合物，可利用合乎目的的任意方法而合成。作为优选的合成方法的例子，列举出欧洲专利公开公报第208874号公报(或日本特公平5-31523号公报)中记载的制造方法。
作为本发明的药剂的有效成分，也可使用3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或生理学上允许的盐、或者它们的水合物或者溶剂化物。作为生理学上允许的盐，列举出与盐酸、硫酸、溴化氢盐、磷酸等无机酸的盐；与甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸等有机酸的盐；与钠、钾等碱金属的盐；与镁等碱土金属的盐；与氨、乙醇胺、2-氨基-2-甲基-1-丙醇等胺的盐。此外，如果是生理上允许的物质，则盐的种类没有特别限定。
可将作为本发明的药剂的有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其盐直接对患者施与，但是优选的是，可加入有效成分和药理学上以及制剂学上可允许的添加物，以本领域技术人员所周知的形态的制剂的方式提供。
作为药理学上以及制剂学上可允许的添加物，例如可使用赋形剂、崩解剂或崩解辅助剂、结合剂、润滑剂、涂布剂、色素、稀释剂、基剂、溶解剂或溶解辅助剂、等渗剂、ph调节剂、稳定化剂、喷射剂、以及粘着剂等。作为适于经口施与的制剂的例子，例如可列举片剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、可溶液体制剂、或糖浆剂等，作为适于非经口施与的制剂，例如可列举注射剂、点滴剂、贴附剂或栓剂等。
在适于经口施与的制剂中，作为添加物，例如可使用葡萄糖、乳糖、d-甘露醇、淀粉、或结晶纤维素等赋形剂；羧甲基纤维素、淀粉、或羧甲基纤维素钙等崩解剂或崩解辅助剂；羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、或明胶等结合剂；硬脂酸镁或滑石等润滑剂；羟基丙基甲基纤维素、白糖、聚乙二醇或氧化钛等涂布剂；凡士林、液体石蜡、聚乙二醇、明胶、高岭土、甘油、精制水、或硬脂等基剂。
在适于注射或者点滴用的制剂中，可使用注射用蒸馏水、生理盐水、丙二醇等水性或者可构成用时溶解型注射剂的溶解剂或溶解辅助剂；葡萄糖、氯化钠、d-甘露醇、甘油等的等渗剂；无机酸、有机酸、无机碱或有机碱等ph调节剂等制剂用添加物。
另外，以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮为有效成分的脑保护剂(注射剂)已经在临床中使用(通用名“依达拉奉”，商品名“radicut(注册商标)”：田边三菱制药株式会社制造·销售等)，因而作为本发明的药剂以及方法中使用的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，可直接使用上述市售制剂。
一般而言在人体中发现了某些疾病的情况下，通过医生进行恰当的治疗。药物治疗也是治疗的一种，但是在药物治疗方面一般是到疾病治愈为止期间持续施与药物。与此相对，本发明的药剂以及方法的特征在于，在药物治疗期间中设置大于等于二次的14天的停药期间，即，以给药期间以及停药期间为1单元将其重复大于等于二次。此处，重复大于等于二次的给药期间以及停药期间时，则其最后必定成为停药期间，但是并非必需设置最后的停药期间。即，例如在重复二次的给药期间以及停药期间的情况下，成为“给药期间、停药期间、给药期间、停药期间”，但是不设置最后的停药期间的“给药期间、停药期间、给药期间”也包含于本发明中。另外，在本发明中，停药期间是指连续大于等于7天不进行药物施与的期间。
本发明中的给药期间可设为14天、或者14天中的10天。14天中的10天是指连续的14天之中的任意的10天这样的意思，该给药的10天可以是连续的10天，也可以是由1天～4天的不给药的期间分隔着的不连续的10天。关于给药期间，可一边观察患者的状态一边选择优选的期间。
本发明中的停药期间为14天。
如果重复14天的给药期间以及14天的停药期间的情况下的重复次数为大于等于二次则没有特别限定，但是可优选设为2次～12次，可更优选设为2次～6次等。
在14天的初次给药期间之后设置14天的初次停药期间然后重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间的情况下，如果重复14天中10天的给药期间以及14天的停药期间的次数为大于等于1次则没有特别限定，但是可优选设为1次～11次，可更优选设为1次～5次等。
有效成分的每1天的施与量可根据患者的年龄、状态等条件而适当选择。一般对于成人而言，作为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的量(在有效成分为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的情况下是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的量，在有效成分为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的生理学上允许的盐的情况下是与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮相当的量)，优选为约15～约240mg，更优选为约30mg～约60mg，进一步更优选为约60mg。
给药期间中的每1天的施与次数没有限制，可一边观察患者的状态一边选择优选的次数。然而，考虑患者的负担等，优选为3次、2次以及1次，更优选为1次。
在施与有效成分时，其施与途径没有特别限定，可经口施与或者非经口施与。进一步，可进行推注(bolus)施与以及持续性施与，但是优选为持续性施与。设为持续性施与的情况下，列举出基于点滴的静脉内施与、经皮施与、使用了舌下片的经口施与以及使用了缓释化制剂的经口以及直肠内施与等，但优选为基于点滴的静脉内施与。在进行基于注射的推注(bolus)施与、基于点滴的静脉内施与的情况下，优选使用例如日本特开昭63-132833号公报以及日本特开2011-62529号公报中记载的注射剂等。
设为基于点滴的静脉内施与的情况下，其施与速度按照3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的量而优选设为约0.5～约1mg/分钟，换算为时间时则为约15～约480分钟，优选为约30～约120分钟，更优选为约30～约60分钟，进一步更优选为约60分钟。
关于与将每1分钟的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的施与量设为约0.5～约1mg的基于点滴的静脉内施与实质性同等的施与方式，只要是药物动力学上实质性同等即可。列举具体例子时，则是被认为是所施与了的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其生理学上允许的盐在血浆中的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮未变化体浓度的经时变化是实质性同等的施与方式。作为这样的施与方式，例如列举出经皮施与、使用了舌下片的经口施与以及使用了缓释化制剂的经口以及直肠内施与等。
作为由als引起的症状，例如可列举呼吸功能降低、声音语言障碍、吞咽障碍、或手脚的运动障碍等临床症状，在本发明中作为优选的例子可列举出呼吸功能降低。关于该用语，只要符合上述的定义就应当最广义地解释，不应拘泥于疾病名的异同而解释。另外，关于是否是与als相当的疾病，如果是熟练的医生那么可容易地诊断。
另外，作为als或由als引起的症状的治疗和/或进展抑制的优选例，可列举肌萎缩性侧索硬化症中的呼吸功能降低的抑制。
本发明的药剂或方法的特征在于，接受给药的患者为下述[1]～[7]的任一种患者。
[1]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”的患者，
[2]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”的患者，
[3]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分的患者，
[4]％fvc为大于等于80％的患者，
[5]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者，
[6]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者，
[7]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者。
另外，特征在于，适应本发明的药剂或方法的患者的肌萎缩性侧索硬化症为下述[1]～[7]的任一种肌萎缩侧索硬化症。
[1]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”的肌萎缩侧索硬化症，
[2]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”的肌萎缩侧索硬化症，
[3]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分的肌萎缩侧索硬化症，
[4]％fvc为大于等于80％的肌萎缩侧索硬化症，
[5]构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的肌萎缩侧索硬化症，
[6]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的肌萎缩侧索硬化症，
[7]按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的肌萎缩侧索硬化症。
elescorial修订airliehouse诊断标准是在世界上被广泛认同的诊断标准，日本神经学会治疗指引als治疗指引2002、iii.诊断·鉴别诊断的3.诊断可靠性的级别化如以下那样详述。
1)elescorial修订airliehouse诊断标准
1990年在西班牙als协会(adela)中，在以下那样的临床表现的基础上，加入来自肌电图、神经传导速度以及影像表现的信息，将临床的诊断可靠性区分为四阶段。其进一步在1994年被修订，作为世界神经学会(wfn)的elescorial的诊断标准而被广泛认同。其后，1998年世界神经学会运动神经元疾病研究委员会认为需要提高elescorial的诊断灵敏度，因而在airliehouse会议(美国)中以brbrooks为基础而汇集意见，从而提出以下标准。理解该标准，对于判断诊断可靠性为何种程度、或在药剂效果判定等临床研究方面是重要的。该新的标准的不同点在于，将elescorial标准中的在临床上确认有身体1部位的上位·下位运动神经元变性表现、并且在临床上障碍不明的至少神经根和末梢神经支配不同的2肌肉中确认有急性去神经支配表现的群组加入于als拟诊(probableals)这组。也就是说，确认利用肌电图学上的表现来代用特定部位的肌无力·肌萎缩这样的临床表现，将肌无力和萎缩与肌电图学上的下位运动神经元变性置于同等。在该方法中在肌电图学上规定了的下位运动神经元变性中存在有急性去神经表现(微原纤维性挛缩、正尖波)和慢性去神经表现(高振幅·长持续性运动单位)，且存在有募集(recruitment，运动单位的增加状况)的降低表现。关于本诊断标准，考虑到将早期病例组入于治疗性研究的必要性，谋求相比于elescorial的标准而言提高诊断灵敏度而制成，但也存在有利用了其它标准的治疗研究、批判。在traynor等(2000)的爱尔兰als中的研究中指出诊断灵敏度绝对没有提高，提倡使标准更加平缓。
2)airliehouse诊断标准的要点如下。
1.具有上位运动神经元障碍的表现
2.具有下位运动神经元障碍的表现
3.从出现病症起超过至少6-12个月而恶化
具有以下那样的表现时，而且它们是无法由除了als以外的疾病、高龄等说明的情况下，与肌萎缩性侧索硬化症的诊断不相容。
1.感觉障碍
2.括约肌障碍
3.自主神经障碍
4.前方视路异常
5.帕金森病所表现的运动障碍
6.阿尔茨海默病所表现的认知障碍
在als诊断标准之前，首先存在以下的a。
a：1下位运动神经元变性的证据通过临床的、电生理学的、或者神经病理学的检查而明确。
a：2根据临床表现而明确为上位运动神经元变性。而且，
a：3通过病历或者神经检查而确认症状、症候在障碍身体部位内(例如右上肢)或者向其它部位的进行性扩大。
同时需要缺少以下的b。
b：1存在有上位或者下位运动神经元变性的表现是由其它疾病、病情导致这样的电生理学的、病理学的证据。
b：2显示出所观察到的临床·电生理学的表现根据神经影像检查是由其它病情导致这样的证据。
诊断标准(参照图1)
1.临床上确诊的肌萎缩性侧索硬化症(clinicallydefiniteals、“als确诊”)是指，在身体3部位中有上位运动神经元和下位运动神经元障碍的临床表现。
2.临床上拟诊的肌萎缩性侧索硬化症(clinicallyprobableals、“als拟诊”)是指，至少在身体2部位中有上位·下位运动神经元障碍表现，进一步相比于此处的下位运动神经元障碍的水平而言在头侧有上位运动神经元障碍表现。
3.临床上拟诊并且由检查表现支持的肌萎缩性侧索硬化症(clinicallyprobable-laboratory-supportedals、“als拟诊并且检查阳性”)是指，在临床上仅在身体1部位确认有上位·下位运动神经元障碍表现，或者在身体1部位有上位运动神经元障碍表现的情况下，且在2肢以上通过针肌电图而确认有下位运动神经元障碍表现，可通过神经影像检查、其它检查排除其它疾病。
4.临床上具有肌萎缩性侧索硬化症的可能性(clinicallypossibleals、“als可能”)是指，仅在身体1部位确认有下位和上位运动神经元障碍表现，或者在身体2部位以上确认有仅仅下位运动神经元障碍。或者相比于上位运动神经元障碍而言在头侧有下位运动神经元障碍表现。规定为虽然此处不满足第3临床上拟诊并且由检查表现支持的肌萎缩性侧索硬化症(clinicallyprobable-laboratory-supportedals)，但是可以排除其它疾病。
5.临床上肌萎缩性侧索硬化症怀疑(clinicallysuspectedals)是指，呈现纯粹的下位运动神经元障碍，不适合作为以肌萎缩性侧索硬化症的临床研究为目的的群组。因此根据世界神经学会elescorial修订als诊断标准是排除在外的。
alsfrs-r是指以下所示的评价尺度。alsfrs-r是针对四肢的运动功能障碍、延髓功能障碍、呼吸功能障碍的评价项目，由合计12项目构成。但是，对于摄食动作，根据胃造口术设置的有无而选择项目进行评价(脑神经·53(4)：346-355、2001年4月)。
[表2]
％fvc是指，％预计用力肺活量(percent-predictedforcedvitalcapacity,％fvc)，通过用力肺活量(fvc)的测定值/预测肺活量×100而算出。预测肺活量根据性别·年龄·身高而计算，其计算式在男性的情况下是(27.63-0.112×年龄)×身高(cm)，在女性的情况下是(21.78-0.101×年龄)×身高(cm)。在als中，小于等于50％作为呼吸辅助的标准而列举出(日本神经学会治疗指引als治疗指引2002、viii.呼吸管理·营养管理)。另外，一般认识为％fvc的正常值为大于等于80％，因而在本说明书中，％fvc为大于等于80％与呼吸功能为“正常”或者“大致正常”是同义的。
以下，通过实施例来更具体说明本发明，但本发明的范围不限于下述的实施例。
实施例
(试验方法)
将符合以下选择标准的肌萎缩性侧索硬化症患者199名分组为实际药物施与组100名、安慰剂施与组99名。
1)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而适合为“als确诊”“als拟诊”“als拟诊并且检查阳性”或“als可能”中的任一项
2)可进食、排泄、移动，在日常的生活中不需要援助
3)als出现病症后3年以内
4)年龄为满大于等于20岁且小于等于75岁
5)施与开始前12周的alsfrs-r得分的变化量为-1～-4分
6)没有由呼吸功能降低导致的呼吸困难
7)没有帕金森病、精神分裂症、痴呆等可认为对药效评价带来影响的并发症
在实际药物施与组中，将“radicut(注册商标)注30mg”(含有30mg的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，制造销售：田边三菱制药株式会社)2安瓿按照1天1次利用适当量的生理盐水在使用时稀释，花费60分钟通过点滴向静脉内施与。在安慰剂施与组中，仅将生理盐水与实际药物施与组同样地施与。
药物的施与分为第1～6疗程，第1疗程是连续设置14天的给药期间，其后为14天的不进行给药的停药期间。第2～6疗程中，将14天之中共计10天给药的给药期间以及其后14天的停药期间设为1组，将其重复5组。在图中表示药物的施与时则如以下所示。
[表3]
表3：药物施与
(试验结果)
测定出199名患者的第1疗程施与开始前、以及第1、2、3、4、5及6疗程的停药期间结束时的alsfrs-r。在199名之中，也存在有在第4疗程施与开始后、到第6疗程的停药期间结束前为止从试验脱离的患者，对于该脱离的患者，将在脱离时间点跟前测定得到的alsfrs-r得分视为第6疗程的停药期间结束时的得分而实施了解析。
以下示出第1疗程施与开始前与第6疗程的停药期间结束时的alsfrs-r得分之差。
[表4]
表4：
接着，以下示出将199名患者特定为如下患者的情况下的第1疗程施与开始前与第6疗程的停药期间结束时的alsfrs-r得分之差，
(1)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”的患者、
(2)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”的患者、
(3)构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分的患者、
(4)％fvc为大于等于80％的患者、
(5)构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者、
(6)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”，并且接受给药的患者的构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者、
(7)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”，并且接受给药的患者的构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者。
[表5]
表5
(1)als确诊或者als拟诊
(2)als确诊
(3)构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分
(4)％fvc为大于等于80％
(5)构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％
(6)als确诊或者als拟诊，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％
(7)als确诊，并且构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％
即使在不特定肌萎缩性侧索硬化症的患者的情况下，在安慰剂施与组中alsfrs-r得分减少6.0，相对于此，在实际药物施与组中仅减少5.3，因而3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制剂、或由肌萎缩性侧索硬化症引起的症状的治疗或病情进展抑制中显示出效果。但是，明确可知，在肌萎缩性侧索硬化症的患者之中，针对于(1)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”的患者、(2)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”的患者、(3)构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分的患者、(4)％fvc为大于等于80％的患者、(5)构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者、(6)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”，并且接受给药的患者的构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者、(7)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”，并且接受给药的患者的构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者，更显著显现3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的效果。即，在不特定肌萎缩性侧索硬化症的患者的情况下，关于第1疗程施与开始前与第6疗程的停药期间结束时的alsfrs-r得分之差，实际药物施与组为-5.3，相对于此，安慰剂施与组为-6.0，因而组间差为0.7。与此相对，在(1)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”的患者的情况下组间差为1.2，在(2)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”的患者的情况下组间差为2.0，在(3)构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分的患者的情况下组间差为1.6，在(4)％fvc为大于等于80％的患者的情况下组间差为1.3，在(5)构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者的情况下组间差为2.5，在(6)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”或“als拟诊”，并且接受给药的患者的构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者的情况下组间差为3.7，在(7)按照elescorial修订airliehouse诊断标准而符合“als确诊”，并且接受给药的患者的构成alsfrs-r的全部项目为大于等于2分且％fvc为大于等于80％的患者的情况下组间差为6.4，任一个都成为比0.7大的值。在上述(1)～(7)之中即使是组间差最小的(1)也为1.2，与在不特定肌萎缩性侧索硬化症的患者的情况下的0.7相比时，则存在有0.5的差。存在有alsfrs-r的1分之差增加7％的肌萎缩性侧索硬化症患者的死亡或气管切开术的风险的报告(neurology2005；64：38-43)，因此在本申请发明的特定的患者的情况下可将死亡或气管切开术的风险减少大于等于3.5％，对于肌萎缩性侧索硬化症患者而言优点非常大。进一步，在上述(5)～(7)的患者组中组间差分别为2.5、3.7、6.4，与作为不特定患者组的情况下的组间差的0.7相比是大于等于3倍优异的结果。而且，在这些(5)～(7)的患者组中与安慰剂施与组相比较而言也确认有显著的差。