改善了血管痛的罗库铵制剂及其制造方法以及使用该罗库铵制剂的血管痛的抑制、缓和方法与流程

技术领域

本发明涉及改善了血管痛的罗库铵制剂及其制造方法、以及使用该罗库铵制剂的血管痛的抑制、缓和方法。

背景技术：

罗库铵(rocuronium)(专利文献1)以下述式所示的罗库溴铵的形态作为麻醉用肌肉松弛剂的有效成分而被周知(非专利文献1)。

但是，在无意识状态下给药前述罗库铵制剂时，频繁出现以下状况：由于处于无意识状态下，患者不会诉说疼痛，但出现在无意识状态下突然剧烈地弯曲或缩回手腕、手臂等行为。

通常认为，这样的罗库铵制剂的血管痛是pH的影响，通过调节pH可以抑制血管痛(非专利文献2、3)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特公平7－53751号公報

非专利文献

非专利文献1：医薬品インタビューフォームエスラックス静注25mg/2.5mL、静注50mg/5.0mL、2010年10月修订

非专利文献2：British Journal of Clinical Anesthesia 1991；66,189-195

非专利文献3：Journal of Clinical Anesthesia(2007)19,418-423

技术实现要素：

发明所要解决的课题

本发明的目的在于，提供一种能够抑制血管痛的罗库铵制剂及其制造方法、以及使用该罗库铵制剂的血管痛的抑制、缓和方法。

用于解决课题的方法

本发明人们为了解决上述课题反复进行了深入研究，结果发现，虽然通常认为现有罗库铵制剂的血管痛是pH的影响，但通过使罗库铵制剂中含有的缓冲液的滴定酸度为100mEq以下，可以抑制血管痛，基于该见解进一步进行研究，直至完成了本发明。

即，本发明涉及以下的发明。

[1]一种罗库铵制剂，其特征在于，含有罗库铵和缓冲液，滴定酸度为100mEq以下。

[2]根据前述[1]所述的罗库铵制剂，其特征在于，pH为6以下。

[3]根据前述[1]或[2]所述的罗库铵制剂，其特征在于，滴定酸度为80mEq以下。

[4]根据前述[1]～[3]中任一项所述的罗库铵制剂，其特征在于，pH为2.5～4.5。

[5]根据前述[1]～[4]中任一项所述的罗库铵制剂，其特征在于，缓冲液为选自由醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、甲酸缓冲液、酒石酸缓冲液、磷酸缓冲液、甘氨酸-盐酸缓冲液、柠檬酸-磷酸缓冲液组成的组中的1种以上。

[6]根据前述[1]～[5]中任一项所述的罗库铵制剂，其特征在于，其为注射剂。

[7]前述[1]～[6]中任一项所述的罗库铵制剂的制造方法，其特征在于，具有以下步骤：使含有罗库铵和缓冲液的罗库铵制剂的滴定酸度为100mEq以下。

[8]根据前述[7]所述的罗库铵制剂的制造方法，其特征在于，具有使滴定酸度为100mEq以下、使pH为6以下的步骤。

[9]一种罗库铵制剂的血管痛的抑制、缓和方法，其特征在于，将含有罗库铵和缓冲液的罗库铵制剂的滴定酸度调节为100mEq以下。

发明的效果

通过使用本发明的罗库铵制剂，能够抑制血管痛。

附图说明

图1示出试验例1的结果。

具体实施方式

本发明的罗库铵制剂的特征在于，含有罗库铵和缓冲液，滴定酸度为100mEq以下。

本发明中使用的罗库铵制剂的有效成分、即罗库铵为下述式所示的罗库溴铵(化学名：(+)-(17β-acetoxy-3α-hydroxy-2β-morpholino-5α-androstan-16β-yl)-1-allyl-1-pyrrolidinium bromide，(+)-(17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-吗啉代-5α-雄甾烷-16β-基)-1-烯丙基-1-吡咯烷溴化物)。

本发明的罗库铵制剂中使用的前述罗库铵的量没有特别限定，可以根据病情及给药方式等适当选择，通常在全部医药制剂中为约0.1～10质量％，优选为约0.5～5质量％，进一步优选为约0.8～3质量％。给药量根据患者的年龄、性別、体重、疾病程度等而不同，因此没有特别限定，通常情况下，对于成人，每天的有效成分的总量通常为约0.01～100mg，优选为约10～60mg，此外，用法用量根据患者的年龄、性別、体重、疾病程度等而不同，因此没有特别限定，通常情况下，1天1次或分为数次(例如2～4次)给药是合适的，例如，可以列举：按照罗库溴铵0.6mg/kg的方式进行静脉内给药，在手术中根据需要持续输入0.1～0.2mg/kg从而进行追加给药的方法等。

本发明的罗库铵制剂的剂形没有特别限定，通常为液剂，例如，可以列举注射剂(静脉注射、动脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、腹腔内注射、脊髓内注射、硬膜外注射)、滴眼剂、经鼻剂等非口服剂。本发明的罗库铵制剂的给药途径没有特别限定，在使用注射剂的非口服给药的情况下，优选静脉内、动脉内、皮下、皮内、肌肉内、腹腔内给药等，优选根据患者的年龄、病情等条件适当选择。

虽然没有特别限定，但考虑到罗库铵的稳定性，本发明的罗库铵制剂优选pH为6.0以下，更优选pH为2.5～4.5，进一步优选pH为3.0～4.3。需要说明的是，pH可以是温度20～30℃下的值。

作为本发明中使用的缓冲液，没有特别限定，例如，可以列举醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、甲酸缓冲液、酒石酸缓冲液、磷酸缓冲液、甘氨酸-盐酸缓冲液、柠檬酸-磷酸缓冲液等。这些可以单独使用1种，也可以将2种以上混合使用。这些还可以使用市售品。

本发明的罗库铵制剂的滴定酸度为100mEq以下，从血管痛的抑制效果更高方面出发，优选为80mEq以下，更优选为60mEq以下。本发明的滴定酸度是指将1L溶液用氢氧化钠滴定至pH7.4时消耗的氢氧化钠的量(mEq)。滴定酸度可以根据缓冲液的种类及浓度进行调整。需要说明的是，滴定酸度可以是温度20～30℃下的值。

缓冲液的浓度只要是能够用于使滴定酸度在上述范围内的范围，则没有特别限定。例如，在缓冲液为柠檬酸缓冲液(pH4.0)时，缓冲液的浓度可以为0.07M以下。在缓冲液为柠檬酸-磷酸缓冲液(pH4.0)时，缓冲液的浓度可以为0.04M以下。

本发明的罗库铵制剂没有特别限定，优选在麻醉下使用。前述麻醉没有特别限定，例如，可优选列举吸入麻醉药及静脉麻醉药等。作为吸入麻醉药，没有特别限制，例如，可以列举氟烷、异氟烷、安氟醚、甲氧氟烷、七氟醚、地氟醚等挥发性吸入麻醉药；乙烯、环丙烷、乙醚、氯仿、一氧化二氮或氙气等气体性吸入麻醉药。作为静脉麻醉药，没有特别限制，例如，可以列举丙泊酚、咪达唑仑、氯胺酮、替来他明、硫喷妥、美索比妥或依托咪酯等，优选丙泊酚、咪达唑仑等。这些可以单独使用1种，也可以将2种以上混合使用。这些还可以使用市售品。

此外，本发明的罗库铵制剂优选根据需要配合制剂载体。作为载体，可以列举溶剂、溶解助剂、助悬剂、等渗剂、镇痛剂等。进而，根据需要还可以使用防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、抗氧化剂等制剂领域中通常使用的任意的公知添加剂、药理学上可接受的添加剂。可以根据目标制剂形态，将这些单独使用或将2种以上组合使用。这些还可以使用市售品。

作为溶剂，没有特别限定，例如，可以列举纯水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、Macrogol、芝麻油、玉米油、橄榄油等。作为溶解助剂，没有特别限制，例如，可以列举丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。作为助悬剂，没有特别限定，例如，可以列举苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、卵磷脂、聚乙烯醇等。作为等渗剂，没有特别限定，例如，可以列举葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、D-甘露醇、甘油等。作为镇痛剂，没有特别限定，例如，可以列举苯甲醇等。

作为防腐剂，没有特别限定，例如，可以列举对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。作为抗氧化剂，没有特别限定，例如，可以列举亚硫酸钠、抗坏血酸等。作为稳定剂，没有特别限定，例如，可以列举酪蛋白、酪蛋白钠盐等。作为抗氧化剂，例如，可以列举叔丁基对苯二酚、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、及α-生育酚、以及它们的衍生物。

本发明的罗库铵制剂的渗透压只要是在不发生血管痛的范围，则没有特别限定，可以为250～1000mosmol/kg，也可以为260～600mosmol/kg。

本发明的罗库铵制剂的制造方法的特征在于，具有以下步骤：在含有罗库铵和缓冲液的罗库铵制剂中，将前述罗库铵制剂的滴定酸度调整为100mEq以下。关于罗库铵及缓冲液，参见上述。

进而，在前述制造方法中，优选使滴定酸度为100mEq以下、且使pH为6以下。关于pH，参见上述。

此外，作为本发明的其它方式，可以列举罗库铵制剂的血管痛的抑制、缓和方法，该方法的特征在于，在含有罗库铵和缓冲液的罗库铵制剂中，将前述罗库铵制剂的滴定酸度调整为100mEq以下。关于罗库铵及缓冲液，参见上述。

只要能够发挥本发明的效果，则本发明也包括将上述构成在本发明的技术范围内进行各种组合的方式。

实施例

以下列举实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明不受这些实施例任何限定，具有本领域常规知识的人可以在本发明的技术构思内进行多种变形。

[实施例1]

在0.018M柠檬酸水溶液100mL中加入0.018M柠檬酸钠水溶液61.5mL而得到将pH调节为4了的柠檬酸缓冲溶液(I)，在该柠檬酸缓冲溶液(I)30mL中加入等渗剂(NaCl)72mg和罗库铵1.0g，加入pH调节剂(0.018M柠檬酸水溶液)使pH为4，用(I)液将体积调整至100mL。对于得到的制剂测定滴定酸度，结果为下述表1中记载的值。

[实施例2]

在0.014M柠檬酸水溶液100mL中加入磷酸氢二钠0.59g而得到将pH调节为4了的柠檬酸-磷酸缓冲液(II)，在该柠檬酸-磷酸缓冲液(II)20mL中加入等渗剂(NaCl)71mg和罗库铵1.0g，加入pH调节剂(0.014M柠檬酸水溶液)使pH为4，用(II)液将体积调整至100mL。对于得到的制剂测定滴定酸度，结果为下述表1中记载的值。

[实施例3]

在0.045M盐酸100mL中加入甘氨酸1.75g而得到将pH调节为3了的甘氨酸-盐酸缓冲液(III)，在该甘氨酸-盐酸缓冲液(III)30mL中加入等渗剂(NaCl)37mg和罗库铵1.0g，加入pH调节剂(0.045M盐酸)使pH为3，用(III)液将体积调整至100mL。对于得到的制剂测定滴定酸度，结果为下述表1中记载的值。

[实施例4]

在0.055M酒石酸水溶液中加入0.055M酒石酸钠水溶液而得到将pH调节为4了的酒石酸缓冲液(IV)，使用该酒石酸缓冲液(IV)并与实施例1同样地加入等渗剂(NaCl)及罗库铵，加入pH调节剂(0.055M酒石酸水溶液)使pH为4，用(IV)液定容(メスアップ)而进行制备。对于得到的制剂测定滴定酸度，结果为下述表1中记载的值。

[实施例5]

在0.1M甲酸水溶液中加入0.1M甲酸钠水溶液而得到将pH调节为4了的甲酸缓冲液(V)，使用该甲酸缓冲液(V)并与实施例1同样地加入等渗剂(NaCl)及罗库铵，加入pH调节剂(0.1M甲酸水溶液)使pH为4，用(V)液定容而进行制备。对于得到的制剂测定滴定酸度，结果为下述表1中记载的值。

[实施例6]

使柠檬酸缓冲液及pH调节剂的浓度为下述表1的量，与实施例1同样地制备罗库铵制剂。对于得到的制剂测定滴定酸度，结果为下述表1中记载的值。

[实施例7]

使柠檬酸水溶液及pH调节剂的浓度为下述表1的量，与实施例2同样地制备罗库铵制剂。对于得到的制剂测定滴定酸度，结果为下述表1中记载的值。

[实施例8]

使盐酸及pH调节剂的浓度为下述表1的量，与实施例3同样地制备罗库铵制剂。对于得到的制剂测定滴定酸度，结果为下述表1中记载的值。

上述实施例1～8的制剂还可以如下制备，即，在各浓度的酸性水溶液中溶解罗库铵后，边用pH计测定pH边逐渐加入各碱性水溶液直至达到目标pH，再用各浓度的缓冲液定容，从而制成最终制剂。

[比较例1]

将市售的罗库铵制剂(商品名：エスラックス(注册商标)静注50mg/5.0mL、醋酸缓冲液、pH4.0)作为比较例1。

[试验例1]

以1.4g/kg的用量对大鼠(雄性SD系大鼠、8～9周龄、1组：9～10只)腹腔内给药氨基甲酸酯，然后对大鼠进行气管插管。剔除处置部附近的毛，切开皮肤，使大腿动脉附近的血管露出。将预先使前端变细了的PFA管沿着腹后壁浅动脉(浅後腹壁動脈)逆行插入约2cm至与大腿动脉的分枝部分。在左后部半腱肌中插入同心针电极(26G)。手术结束后，将大鼠于约37℃保温。测定30秒的给药前值(Baseline，基线)，然后通过PFA管以0.8mL/分钟的给药速度给药50μL的各待测液(实施例1～8及比较例1)，测定给药开始30秒的肌电图(EMG)。以1小时以上的给药间隔反复给药各待测液。需要说明的是，在手术后约1小时之后给药1％丙泊酚“Maruishi”，仅将确认到了肌肉收缩的个体用于试验。肌电图的分析使用了PowerLab(16sp、ADInstruments)。对将原始波形每隔500μs进行整流而得的波形进行积分，从而进行定量化(μV·s²)。将结果以设给药前值(基线)为100％时的比率形式来示出。结果示于下述表1及图1。

需要说明的是，图1中，各值以平均值+标准误差表示。

表1

由表1及图1所示结果可以确认，本发明的罗库铵制剂能够显著抑制血管痛，滴定酸度为约40mEq以下的制剂不会引起血管痛。

产业上的可利用性

本发明的罗库铵制剂能够显著抑制血管痛，作为麻醉下的肌肉松弛剂是有用的。