新的8-取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类化合物的制作方法

专利名称：新的8-取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的8-羰基/芳基-取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类化合物，其对映体及其盐类，它们的合成方法，含有该类化合物的药用组合物和该类化合物在治疗中的应用。
本发明的目的是提供治疗用的化合物，特别是通过中枢神经系统(CNS)具有治疗活性的化合物。进一步的目的是提供一类化合物，该类化合物对于哺乳动物，包括人类的5-羟基-色胺受体具有选择性作用。
欧洲专利41488，270947及272534曾经公开了能作用于哺乳动物的5-羟基色胺神经元的治疗上有效的四氢化萘衍生物。
本发明的目的是为了获得一类新的化合物，该类化合物对中枢神经系统的5-羟基色胺受体具有高度的亲和力，同时又可作为促效剂、部分促效剂或拮抗剂作用于5-羟色胺受体。
这样，本发明式Ⅰ的新化合物及其对映体和盐类可用来治疗由5-羟基色胺介导的症状和紊乱，诸如抑郁、焦虑、厌食、老年性痴呆、阿耳茨海默氏病、偏头痛、termoregulator与性紊乱。本发明的另一方面是涉及这些化合物，其对映体及其盐类在疼痛的控制和心血管系统的调节中的应用。
本发明提供如下式(Ⅰ)的化合物，其对映体及其生理上可接受的盐类
其中R是氢或甲基，条件是C1位的甲基取代基处于顺式构型;
Z是氢或卤素;
Q是COR1基团或一个5员或6员芳环，该芳环可以含有一个或2个选自N、O或S的杂原子并或是(ⅰ)任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或低级烷氧基等取代基所取代，或是(ⅱ)该芳环以相邻的两个碳原子与另一个芳环稠合，所说的另一个芳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或低级烷氧基等取代基所取代;
R1是C1-C6烷基或一个5员或6员芳环，该芳环可以含有选自O或S的杂原子，并或是(ⅰ)任选地被独立地选自卤素、CF3、低级烷基或低级烷氧基等取代基所取代，或是(ⅱ)该芳环以相邻的两个碳原子与一个苯环稠合，该苯环任选地被独立地选自卤素、CF3、低级烷基或低级烷氧基等取代基所取代;
R2是氢或C1-C6烷基;
R3是如下基团C1-C6烷基，-(CH2)a-R4，-CH2-CH＝CH-(CH2)b-R4，-CH2-C≡C-(CH2)b-R4，
此处，a是1-5，b是0、1或2，
c是1、2、3或4，d是2或3，X是O、S或NR5，此处R5是氢，环烷基，烷基，任选地被羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的C1-C6烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧羰基，烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，苄基磺酰基，甲酰基，氨甲酰基或氨磺酰基，R4是氢、卤素、CF3、CN或如下一个基团，-OR6、-COOR7、-CONR8R9、-SO2NR8R9、-SOmR10、NR11R12、
此处，c、d及X具有上述给定的意义;
A是氢、烷基磺酰基、苯磺酰、甲苯磺酰基、苄基磺酰基、酰基或烷氧羰基;
R6是氢、烷基、链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基;
R7是氢、烷基、链烯基、芳基或芳烷基;
R8和R9可相同或不同，可各为氢、烷基、芳基或芳烷基;
R10是烷基，环烷基，芳基残基可被卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳基或芳烷基;
m是0、1或2;
R11和R12可相同或不同，可各为氢，烷基，芳基残基可被卤素、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代的芳基或芳烷基，或R11和R12与氮原子一起形成如下的环系
上述环系中n为1或2，R2和R3与氮原子一起形成如下式的环
其中c和d具有上述给定的意义，Y为O、S或NR5、或CH(CH2)e-NHR5基团，此处R5具有上述给定的意义，e为0、1、2、3或4。
结构式Ⅰ中的烷基表示具有1-12个碳原子的直链或支链烷基基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基和异辛基。优选的烷基是具有1-5个碳原子的烷基。
结构式Ⅰ中的C1-C6烷基表示具有1-5个碳原子的直链，支链与环状的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、环丙基、环丁基、环戊基、甲基环丙基、乙基环丙基、甲基环丁基。优选的烷基是具有1-4个碳原子的烷基。
结构式Ⅰ中的低级烷基表示具有1-4个碳原子的直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基或正丁基，优选的是乙基、正丙基。
结构式Ⅰ中的环烷基表示具有5-8个碳原子的环状碳原子链，例如环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
结构式Ⅰ中的链烯基表示具有2-12个碳原子并含有一个或二个双键的直链或支链的碳原子链，例如烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基、辛烯基和异辛烯基。优选的链烯基是具有2-4个碳原子和一个双键的链烯基。
结构式Ⅰ中的C2-C6链烯基表示具有2-6个碳原子并含有一个或两个双键的直链或支链的碳原子链，例如烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基。优选的链烯基含有2-4个碳原子和一个双键。
结构式Ⅰ中的烷氧基表示具有1-12个碳原子，最好为1-4个碳原子的直链或支链的碳原子链，此碳链通过一个氧原子键联，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基和异辛氧基。
结构式Ⅰ中的低级烷氧基表示具有1-4个碳原子的直链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。
可含有1个或2个选自N、O或S的杂原子，并或是(ⅰ)任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或低级烷氧基取代，或是(ⅱ)在其两个相邻的碳原子处与另一个芳环稠合的5员或6员芳基，所说的另一个芳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或低级烷氧基等取代基所取代，在结构式Ⅰ中Q的限定中表示或是(ⅰ)取代的或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、哌嗪基或吗啉基，或是(ⅱ)取代的或未取代的喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、quinaxazolyl或吲哚基。
结构式Ⅰ中的酰基表示通过一个羰基键联的苯基或具有1-6个碳原子的直链或支链的碳原子链，例如苯甲酰基、乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和异丁基羰基。
结构式Ⅰ的芳基表示一个具有6-12个碳原子的芳香残基，例如苯基、萘基和联苯基。
结构式Ⅰ中的芳烷基表示一个具有7-14个碳原子并通过亚烷基链键连的芳基残基，优选的芳烷基残基具有1-6个碳原子的脂肪链和6-12个碳原子的芳环，例如苄基、萘甲基、苯乙基和苯丙基。
结构式Ⅰ中的烷氧羰基表示
烷基基团，其中，烷基如上述限定。优选的烷氧羰基基团的烷基链具有1-4个碳原子，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基和异丁氧基羰基。
结构式Ⅰ中的卤素表示氟、氯、溴、碘，优选的为氟、氯和溴，特别优选的是氟。
合适的含有选自C、O或S原子的5-员或6员芳香环的例子为苯基、噻吩基和呋喃基。合适的含有X、O或S原子的并以两个相邻的碳原子进行稠合的5-员或6员芳环的例子为苯并呋喃。
本发明的化合物有一个或两个不对称碳原子。当R为氢时，化合物在氮原子的邻位有一个不对称碳原子，即C2，当R为甲基时，化合物在氮原子的邻位有一个不对称碳原子并在甲基的邻位有一个不对称碳原子，即C1和C2。这样，化合物以2个或4个立体异构体的形式存在，即对映体和/或非对映异构体。纯的对映体和外消旋混合物都在本发明的范围内。外消旋物的化合物的治疗性能可能比对映体更大或更小。
已经发现，结构式Ⅰ的甲基取代基与在C2的2-氨基取代基处于顺式构型的C1-甲基衍生物具有有效的5-羟基色胺受体促效剂的作用。优选的化合物具有1S，2R-构型。
有机酸和无机酸都可以用以生成本发明的无毒性的生理上可接受的酸加成盐。可作为例子的酸如硫酸、硝酸、磷酸、草酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、双羟萘酸、乙烷二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、环己基氨基磺酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。这些盐类很容易用已知的方法制备。
优选的化合物是那些Q为苯基、氟代苯基、噻吩基或呋喃基，或COR1，其中R1是CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、环丙基、甲基环丙基、甲基环丁基;R3为C1-C6烷基;R为氢的化合物。
本发明的化合物可通过下列方法之一来制备，这些合成方法构成了本发明的另一方面的内容。
a)通过将式Ⅱ化合物中的基团X取代为羧基基团COR1，将式Ⅱ的化合物转化以形成式ⅠA的化合物
其中，X为一个离去基团，如三氟甲磺酸根(Tf)、膦酸根、卤素(如Br或I)，R、R2和R3如上述限定。
化合物(Ⅱ)可通过如下的催化循环转化为化合物(ⅠA)。金属(M)必须是零价的过渡金属元素M°，如具有氧化加成到芳-X键(如芳基-卤素键)上去的能力的Pd或Ni。MⅡ可就地产生M°，以一氧化碳(CO)处理。M1必须是能与初始形成的羰基化的σ-芳基-金属-X-复合物(如σ-芳-金属卤化复合物)进行金属转移作用的金属，如Sn、Mg、Zn、B、Al、Li等。
其他的试剂是一氧化碳、胺(如三乙胺)，在惰性有机溶剂，优选的是一种极性的非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、乙腈等中进行反应。反应在温度为+40-+120℃，压力在1-5巴下进行。最终还需要进行催化氢化反应〔例如用H、Pd(C)〕以得到需要的R1基团，如将炔烃或烯烃转化为烷烃。
b)通过反向的过程也可以生成化合物(ⅠA)应用对R1-X具有进行氧化加成作用能力的零价过渡金属M°，如Pd或Ni的催化循环反应，其中R1如式ⅠA项下所限定，X是一个离去基团如卤素，以一氧化碳处理，接着进行与式(Ⅲ)的化合物的加成反应。
从R1-COCl可直接生成R1-CO-MⅡ-X。反应条件和试剂与上述a)过程中的相同。
c)通过将基团X取代为可含有1个或2个选自N、O或S杂原子的5-员或6员芳环(Ar)，该芳环或是取代的，或是在其相邻的两个碳原子上与另一芳环稠合(如上述所限定)使式(Ⅱ)的化合物转化以生成式(ⅠB)的化合物
其中，X为离去基团，如三氟甲磺酸根(Tf)、膦酸根、卤素(如Br和I)，R、R2和R3如上述限定。
使化合物(Ⅱ)与零价过渡金属M°(如对芳基-X键具有氧化加成作用的Pd或Ni)反应，可将化合物(Ⅱ)转变为化合物(ⅠB)。经过三烷基芳基锡烷可以引入一个适当的芳基取代基。
其它的试剂是一种胺(如三乙胺)和锂盐(如氯化锂)。该反应最好在极性非质子溶剂(如二甲基甲酰胺，二氧六环，乙腈或二甲亚砜)中、于+40至+120℃温度下进行。
d)通过将基团X取代为基团Q转化式(Ⅴ)的化合物，Q表示羧基基团COR1或按照上述定义的5员或6员芳基，并按(a)、(b)、(c)等方法中所述进行制备
其中，X为离去基团，如三氟甲磺酸根(Tf)，Z为卤素，R、R2、R3限定如上。
e)通过将氰基取代为羧基COR1使式(Ⅳ)的化合物(见EP272534)转化为式(ⅠA)的化合物
其中，R2和R3定义如上。通过用适当的有机金属试剂，优选有机锂或格氏试剂，在惰性有机溶剂中，优选非极性的非质子传递溶剂如醚类(如乙醚、四氢呋喃)、苯中处理，接着将中间体复合物水解来进行反应以得到所需要的化合物。
按照本发明，式Ⅰ的化合物通常可以口服、直肠或注射等途径，以含有活性成份的药物制剂的形式，并以药剂学上可接受的剂量形式给药，其中的活性成分可以是游离碱或是药剂学上可接受的无毒的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐等。药剂形式可以是固体、半固体或液体制剂。通常，活性物质占制剂总重量0.1-99%，更具体地，作为注射用的药剂活性物质占制剂总重量的0.5-20%，而活性物质占总重量的0.2-50%的制剂更适合作口服给药之用。
制备含有式Ⅰ化合物的用于口服给药的剂量单位形式的药物制剂时，所选择的化合物可以与固体赋形剂，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉类如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物;粘合剂如明胶或聚乙烯吡咯烷酮，和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡类、石腊及其他类似物等混合，然后压成片剂。如果需要包衣的药片，上述制备的芯片可以用可含有如阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛及其他物质的浓的糖溶液包衣。另外还可用本领域技术人员所熟知的溶于易挥发的有机溶剂或有机溶剂混合物的聚合物来包复芯片。还可于这些包复层中加入染料，以便易于区别含有不同活性物质或不同量的活性化合物的片剂。
对于软胶囊制剂，可将活性物质与植物油或聚乙二醇混和。硬胶囊可以含有上述制备片剂的赋形剂，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉类(如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶与活性物质制得的颗粒。也可以将液体的或半固体的药充填到硬胶囊中。
直肠给药的剂量单位可以是溶液或悬浮液，或者制成栓剂的形式，该栓剂含有活性物质与中性脂肪基质的混合物，或是制成含有活性物质与植物油或石腊油的混合物的直肠明胶胶囊。
用于口服给药的液体制剂可以制成糖浆或悬浮液的形式，例如含有约0.2-约20%(重量)的所述活性物质的溶液，溶液的余量为糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。这样的液体制剂可任选地含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域的技术人员所熟知的其他的赋形剂。
通过注射用于胃肠外给药的溶液可以制成活性物质的医药上可接受的水溶性盐的水溶液，优选的浓度是从约0.5-约10%(重量)。这些溶液也可以含有稳定剂和/或缓冲剂，并可以各种剂量单位的安瓿形式很方便地提供。
在人类的药物治疗中，本发明的化合物的适宜的日剂量，在口服给药时约为0.01-100毫克/公斤体重，在胃肠外给药时为0.001-100毫克/公斤体重。
实施例1(±)-2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲基磺酰基)氨基〕四氢化萘将三氟甲磺酸酐(7.0克，24.8毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)的溶液加到温度保持于-70℃的碳酸钾(3.4克，24.8毫摩尔)与8-羟基-2-(二丙基氨基)四氢化萘(3.06克，12.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(300毫升)的溶液中。移去冷却浴并继续搅拌过夜。以冰冷却的饱和碳酸钾水溶液萃取反应混合物。干燥(碳酸钾)有机层、过滤并浓缩。残留物在氧化铝柱上纯化，用乙醚/石油醚(1∶8)洗脱，得到5.01克油状物，将油状物转化为盐酸盐。在乙醇/乙醚中重结晶得到5.01克(97%)纯的2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺酰基)氧基〕四氢化萘盐酸盐。
(+)-(R)-2(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰基氧基)四氢化萘和(-)-(S)-2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰基氧基)四氢化萘可从8-羟基-2-(二丙基氨基)四氢化萘(它可以高的产率和光学纯度得到)的各个对映体以类似的方法制备。
实施例2(±)-8-乙酰基-2-(二丙基氨基)四氢化萘盐酸盐在一氧化碳气氛下，将2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺酰基)-氧基〕四氢化萘(455毫克，1.2毫摩尔)、四甲基锡烷(257毫克，1.44毫摩尔)、氯化锂(158毫克，3.7毫摩尔)、二氯〔1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁〕钯(Ⅱ)(PdCl2(dppf);61毫克，0.07毫摩尔)、分子筛(4 ;120毫克)和二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物在90℃搅拌14小时。滤除催化剂，将滤液在乙醚和水两相间分配。干燥有机层(Na2SO4)并真空浓缩。残留物在氧化铝柱上以乙醚/石油醚/石油醚(1∶16)洗脱，进行层析纯化。合并纯馏份并浓缩之。所得油状物以氯化氢-醚溶液处理，得到158毫克(70%)纯的8-乙酰基-2-(二丙基氨基)四氢化萘盐酸盐，在氯仿和乙醚中重结晶后，熔点125-127℃。
实施例3(±-2-(二丙基氨基)四氢化萘-8-羧酸甲酯盐酸盐在一氧化碳正压下，将2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺酰基)-氧基〕四氢化萘(3.5克，9.2毫摩尔)、三乙胺(1.86克，18.4毫摩尔)、醋酸钯(Ⅱ)(62毫克，0.28毫摩尔)、1，1′-双-(二苯膦基)二茂铁(306毫克，0.55毫摩尔)、甲醇(5.7克，184毫摩尔和二甲基亚砜(70毫升)的混合物搅拌过夜。将反应混合物在饱和的氯化钠水溶液和乙醚两相间分配。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩之。残留物在氧化铝柱上以乙醚/石油醚(1∶16)洗脱进行层析纯化。合并纯馏份并浓缩之。将残留的油状物转变为其盐酸盐。在乙醚/氯仿中重结晶后得到2.08克(92%)的2-(二丙基氨基)四氢化萘-8-羧酸甲酯盐酸盐，熔点136-137℃。
实施例4(±)-8-羧基-2-(二丙基氨基)四氢化萘将2-(二丙基氨基)四氢化萘-8-羧酸甲酯盐酸盐(1.5克，4.6毫摩尔)、氢氧化钠(736毫克，18.4毫摩尔)、甲醇(25毫升)和水(4毫升)的溶液搅拌过夜。蒸去甲醇。加入浓盐酸直到溶液的pH约为6。用氯仿萃取该溶液。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩之，得到1.23克(97%)纯的油状8-羧基-2-(二丙基氨基)四氢化萘。其盐酸盐在245-247℃熔融，并可以甲醇/乙醚重结晶。
实施例5(±)-8-乙酰基-2-(二丙基氨基)四氢化萘盐酸盐将5%甲基锂的乙醚溶液(0.6毫升，0.96毫摩尔)加入冷的(±)-8-羧基-2-(二丙基氨基)四氢化萘盐酸盐(100毫克，0.32毫摩尔)的乙醚浆液中。混合物在室温下并在氮气气氛中搅拌3天。小心加入水并用乙醚萃取混合物。干燥(K2CO3)有机层并浓缩之。残留物在氧化铝柱上以乙醚/石油醚(1∶4)洗脱进行层析纯化。合并纯馏份，浓缩并将其转变为其盐酸盐。从乙腈/乙醚中重结晶得到55毫克(56%)纯的8-乙酰基-2-(二丙基氨基)四氢化萘盐酸盐。
实施例6(+)-8-乙酰基-2-(二丙基氨基)四氢化萘盐酸盐在一氧化碳气氛下，将(+)-2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺酰基)氧基〕四氢化萘(300毫克，0.79毫摩尔)、四甲基锡烷(167毫克，0.95毫摩尔)、氯化锂(104毫克，2.5毫摩尔)、二氯〔1.1′-双(二苯膦基)二茂铁〕钯(Ⅱ)〔PdCl2(dppf)〕(40毫克，0.047毫摩尔)、分子筛(4 ;120毫克)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(催化量)在二甲基甲酰胺(6毫升)中的混合物在90℃下搅拌20小时。滤除催化剂，滤液在水和乙醚两相间分配。干燥(NaSO)有机层并减压浓缩之。残留物在氧化铝柱上以乙醚/石油醚(1∶16)洗脱进行层析纯化。合并纯馏份并浓缩之，得到120毫克(42%)油状的(+)-8-乙酰基-2-(二丙基氨基)四氢化萘。
实施例7(-)-8-乙酰基-2-(二丙基氨基)四氢化萘盐酸盐在一氧化碳气氛下，将(-)-2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺酰基)氧基〕四氢化萘(910毫克，2.4毫摩尔)、四甲基锡烷(514毫克，2.88毫摩尔)、氯化锂(315毫克，7.44毫摩尔)、二氯〔1，1′-双(二苯膦基)二茂铁〕-钯(Ⅱ)〔PdCl2(dppf)〕(12毫克，0.144毫摩尔)、分子筛(4 ;240毫克)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(催化剂)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的混合物在90℃下搅拌18小时。滤除催化剂，滤液在水和乙醚二相中分配。干燥有机层(Na2SO4)并浓缩之。残留物在氧化铝柱上以乙醚/石油醚(1∶16)洗脱进行层析纯化。合并纯馏份并浓缩之。将得到的油状物转变为其盐酸盐，其盐酸盐在氯仿-乙醚中重结晶后得到323毫克(44%)的(-)-8-乙酰基-2-(二丙基氨基)四氢化萘盐酸盐，熔点114-116℃。〔α〕D123.2(C 1.0，甲醇)。
实施例8(±)-8-苯甲酰基-2-(二丙基氨基)四氢化萘盐酸盐在一氧化碳气氛下，将外消旋的2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺酰基)氧基〕四氢化苯(200毫克，0.52毫摩尔)、苯基三甲基锡烷(154毫克，0.64毫摩尔)、氯化锂(69毫克，1.6毫摩尔)、二氯〔1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁〕-钯(Ⅱ)〔PdCl2(dppf)〕(26毫克，0.032毫摩尔)、2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(催化剂)和分子筛(4A;40毫克)在二甲基甲酰胺中的混合物在110℃下搅拌15小时。将混合物在水和乙醚二相间分配，干燥有机层(Na2SO4)并减压浓缩之。残留物在氧化铝柱上以乙醚/石油醚(1∶16)洗脱进行层析纯化。合并纯馏份并浓缩之。所得油状物以氯化氢乙醚溶液处理得到100毫克(52%)纯(+)-8-苯甲酰基-2-(二丙基氨基)四氢化萘盐酸盐，熔点147.5-150℃。
实施例9(±)-8-(1-氧代戊基)-2-(二丙基氨基)四氢化萘在一氧化碳气氛下，将2-(二丙基氨基)-8-〔(三氟甲磺酰基)氧基〕四氢化萘盐酸盐(216毫克，0.52毫摩尔)、四丁基锡烷(218毫克，0.64毫摩尔)、三乙胺(105毫克，1.04毫摩尔)、氯化锂(68毫克，1.6毫摩尔)、二氯〔1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁〕钯(Ⅱ)〔PdCl2(dppf)〕(26毫克，0.03毫摩尔)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(催化剂量)和分子筛(4 ;40毫克)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的混合物在120℃下搅拌20小时。将混合物过滤，将滤液在水和乙醚二相中分配。干燥有机层(Na2SO4)并减压浓缩之。残留物在氧化铝柱上以乙醚/石油醚(1∶16)洗脱进行层析纯化。合并纯馏份并浓缩之，所得到的油以草酸醚溶液处理，得到150毫克(71%)油状的草酸盐。
实施例10(±)-8-苯基-2-(二丙基氨基)四氢化萘草酸盐将外消旋2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰氧基)四氢化萘(450毫克，1.2毫摩尔)、三甲基苯基锡烷(433毫克，1.8毫摩尔)、四(三苯膦基)钯(O)(69毫克，0.06毫摩尔)、氯化锂(153毫克，3.6毫摩尔)和2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(催化剂)在15毫升二噁烷和1.5毫升二甲基甲酰胺中的混合物置于可重新密封的烧瓶中于105℃搅拌3天，以硅藻土过滤此混合物，浓缩后使其在饱和碳酸钾溶液和乙醚中分配，以碳酸钾干燥有机相并减压浓缩之。残留物在氧化铝柱上先以石油醚洗脱，再以乙醚/石油醚(1∶40)，最后以乙醚/石油醚(1∶20)洗脱进行层析。收集纯馏份并以草酸醚溶液处理，可得232毫克(48%)(±)-8-苯基-2-(二丙基氨基)四氢化萘草酸盐，熔点162-163℃。
(+)-(R)-8-苯基-2-(二丙基氨基)四氢化萘和(-)-(S)-8-苯基-2-(二丙基氨基)四氢化萘可分别从(R)-和(S)-2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰氧基)四氢化萘以类似方法制备。
实施例11(±)-8-(2-呋喃基)-2-(二丙基氨基)四氢化萘草酸盐将外消旋的2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰氧基)四氢化萘(100毫克，0.26毫摩尔)、呋喃-2-基三甲基锡烷(75毫克，0.32毫摩尔)、二氯〔1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁〕钯(Ⅱ)(12毫克，0.014毫摩尔)、氯化锂(69毫克，1.6毫摩尔)、分子筛(60毫克)和2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(催化剂)在3毫升二甲基甲酰胺中的混合物置于密封瓶中在90℃搅拌过夜。以硅藻土过滤混合物并使滤液在饱和碳酸氢钠溶液和乙醚二相中分配。将乙醚层干燥(碳酸钾)、过滤并减压浓缩。残留物在氧化铝柱上以乙醚/石油醚(1∶16)作为洗脱剂进行层析。收集纯馏份并以草酸醚溶液处理，得到白色粉末，在甲醇-乙醚中重结晶得36毫克(36%)(±)-8-(呋喃-2-基)-2-(二丙基氨基)四氢化萘草酸盐，熔点113-114℃。
实施例12(±)-8-(苯并呋喃-2-基)-2-(二丙基氨基)四氢化萘草酸盐将外消旋的2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰氧基)四氢化萘(400毫克，1.04毫摩尔)、苯并呋喃-2-基三甲基锡烷(444毫克，1.6毫摩尔)、四(三苯基膦基)钯(O)(60毫克，0.052毫摩尔)、氯化锂(140毫克，3.24毫摩尔)和2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(催化剂)在12毫升二噁烷和1.2毫升二甲基甲酰胺中的混合物置于密封瓶中在105℃搅拌3天。混合物以硅藻土过滤、浓缩并使之在饱和碳酸钾和乙醚二相中分配。乙醚层干燥(碳酸钾)、过滤并浓缩。残留物在氧化铝柱上层析，依次用石油醚、乙醚/石油醚(1∶40)、乙醚/石油醚(1∶20)和乙醚洗脱。收集纯馏份并以草酸醚溶液处理，得到220毫克(48%)(±)-8-(苯并呋喃-2-基)-2-(二丙基氨基)四氢化萘草酸盐，熔点168-170℃。
实施例13(1S，2R)-1-甲基-2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰氧基)四氢化萘将(1S，2R)-1-甲基-8-甲氧基-2-(二丙基氨基)四氢化萘草酸盐(J.Med.Chem.1987，30，2105-2109)于新鲜蒸馏的48%氢溴酸中的溶液在120℃搅拌3小时。反应混合物蒸发后使之分配于冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液与二氯甲烷中。有机层以硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物为粗(1S，2R)-8-羟基-1-甲基-2-(二丙基氨基)四氢化萘，可以直接应用。
在氮气下，于-78℃在15分钟内向去甲基化的原料和碳酸钾(1.0克，6.6毫摩尔)于20毫升二氯甲烷中的混合物中加入三氟甲磺酸酐(1.3克，4.4毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液。反应在室温搅拌过夜，浓缩反应混合物并使之在饱和碳酸钾溶液和乙醚中分配。有机层以碳酸钾干燥，过滤并浓缩。残留物在氧化铝柱上以乙醚/石油醚(1∶8)作为洗脱剂进行层析。收集纯馏份并浓缩之，得744毫克(86%)三氟甲磺酸酯化的游离碱。
实施例14(1S，2R)-8-苯甲酰基-1-甲基-2-(二丙基氨基)四氢化萘盐酸盐在一氧化碳气氛下，将(1S，2R)-1-甲基-2-(二丙基氨基)-8-(三氟甲磺酰氧基)四氢化萘(100毫克，0.25毫摩尔)(见实施例13)、苯基三甲基锡烷(80毫克，0.33毫摩尔)、氯化锂(33毫克，0.77毫摩尔)、二氯〔1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁〕钯(Ⅱ)(13毫克，0.015毫摩尔)、2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(催化剂)和分子筛(4 ;40毫克)在3毫升二甲基甲酰胺中的混合物在90℃搅拌过夜。反应混合物以硅藻土过滤，浓缩并使之在氧化铝柱上以乙醚/石油醚(1∶16)洗脱进行层析。收集纯馏份并以氯化氢醚溶液处理，得到白色固体，从氯仿-乙醚重结晶后得到45毫克(47%)(1S，2R)-8-苯甲酰基-1-甲基-2-(二丙基氨基)四氢化萘盐酸盐，熔点147.5-150℃。
人的抑郁症的药物治疗已经证明，抑郁症病人的中枢神经系统(CNS)的神经传导受到妨碍。这种障碍看来是与神经传导介质去甲肾上腺素(NA)和5-羟基色胺(5-HT)有关。人们认为在治疗抑郁症中最经常使用的药物是通过改善这些生理激动剂中的一种或两种的神经传导作用而生效的。已有数据表明5-HT神经传导作用的增进主要是改善抑郁的心境和焦虑，而去甲肾上腺素神经传导作用的增进却是改进发生在抑郁病人中的阻滞症状。近年来，已经做了很多努力以发展对于改进中枢神经系统(CNS)中5-HT神经传导作用具有高选择性的新药。
一般现今在精神抑郁症的治疗方面使用的药物的作用机制是间接的，即它们通过阻断对自中枢神经系统(CNS)的神经末端释放的神经传导介质的再吸收而起作用，这样就增加了这些传导介质在突触的裂口的浓度并因此恢复了适当的神经传导作用。
一种根本不同的调节中枢5-HT神经元的神经传导的方法是应用直接的5-HT受体促效剂/拮抗剂。为了使副反应减小，优选的是对这种受体具有选择性。
我们惊讶地发现式Ⅰ的一组化合物对中枢5-HT受体亚群具有选择性的直接刺激作用或阻滞作用。另一个观察到的情况是某些这类化合物具有特别好的口服生物有效性。为了评价对这一5-HT受体亚群的亲和力，应用受体分析(KinM)离体测定了对鼠脑的各种受体的作用。
离试验受体结合分析5HT结合分析。从每个鼠中剖割出大脑皮层和海马并将其用一个Ultra-Turrax(JanKe&KunKel，Staufen，FRG)在pH为7.5的15毫升用冰冷却的50mM缓血酸胺-盐酸缓冲溶液、4.0mM氯化钙和5.7mM抗坏血酸溶液中均化10秒钟。使之在17000转/分(39800xg)带有冷却的JA-17转子的Beckman离心机(Beckman，PaloAlto，CA，USA)中离心12.5分钟之后，将片状物再悬浮于同样的缓冲溶液中、重复进行均化和离心。每片加入5毫升冰冷却的0.32M蔗糖并均化5秒钟。在-70℃冷冻贮存这些样品。当使用时，以缓冲液将之稀释到8毫克组织/毫升并均化10秒。组织均化液在37℃培育10分钟，然后加入10μm优降宁再培育10分钟。
结合试验PeroutKa的方法(J.Neurochem.47，529-540(1986))进行。该含有3H-8-OH-DPAT(0.25-8nM)，5毫克/毫升组织均化液的培育混合物(2毫升)在pH为7.5的50mM缓血酸胺-盐酸缓冲液(含有4.0mM氯化钙和5.7mM抗坏血酸)中均化。分析了六种不同浓度的3H-8-OH-DPAT。结合试验在加入组织均化液并接着在37℃培育10分钟后开始。培育混合物通过带有Brandel细胞采集器(Gaithersburg，MD，USA)的Whatman GF/B玻璃过滤器过滤。过滤器以5毫升pH为7.5的冰冷却的50mM缓血酸胺-盐酸缓冲液洗涤两次，然后加入5毫升预先溶解的HP溶液(Beckman)用Beckman LS 3801闪烁计数器计数。通过加入10μm5-HT到反应混合物中测定其非特异结合。以非线性最小二乘计算机分析处理结合数据(Munson and Rodbard，Anal.Biochem.107，220-239(1980))。
试验结果表1受体-结合实施例号Ki(nM)20.961.7111.权利要求
1.一种下式的化合物及其对映体和其生理可接受的盐
其中R为氢或甲基，条件是C1位的甲基取代基是处于顺式-构型；Z为氢或卤素；Q为COR1或一个5员或6员芳环，该芳环可以含有1个或2个选自N、O或S的杂原子并或是(i)任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或低级烷氧基等取代基所取代，或是(ii)该芳环以相邻的两个碳原子与另一个芳环稠合，所说的另一个芳环是任选地被一个或多个独立地选自卤素、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或低级烷氧基等取代基所取代，R1为C1-C6烷基或一个5员或6员芳环，该芳环可含有选自O和S的杂原子并或是(i)任选地被独立地选自卤素、CF3、低级烷基或低级烷氧基等取代基所取代或是(ii)该芳环以相邻的两个碳原子与一个苯环稠合，该苯环是任选地被独立地选自卤素、CF3、低级烷基或低级烷氧基等取代基所取代，R2为氢或C1-C6烷基，R3为如下基团C1-C6烷基、-(CH2)a-R4，-CH2-CH=CH-(CH2)b-R4，-CH2-C≡C-(CH2)b-R4，
此处，a为1-5，b为0、1或2，c为1、2、3或4，d为2或3，X为O、S或NR5，此处R5为氢，环烷基，烷基，任选地被羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的C1-C5烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧羰基，烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，苄基磺酰基，甲酰基，氨甲酰基或氨磺酰基，R4为氢、卤素、CF3、低级烷基、CN或如下一个基团-OR6、-COOR7、-CONR8R9、-SO2NR8R9、-SOmR10、-NR11R12；
此处，c、d及X具有上述给定的意义；A为氢、烷基磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、苄基磺酰基、酰基或烷氧基羰基，R6为氢、烷基、链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基，R7为氢、烷基、链烯基、芳基或芳烷基，R8和R9可相同或不同，可各为氢、烷基、芳基或芳烷基，R10为烷基、环烷基、芳基残基可被卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的芳基或芳烷基，m为0、1或2，R11和R12可相同或不同，可各为氢、烷基、芳基残基可被卤素、氰基、烷基、烷氧基或三氟甲基取代的芳基或芳烷基，或R11和R12与氮原子一起形成如下的环系
上述环系中n为1或2，R2和R3与氮原子一起形成如下式的环
其中c和d具有上述给定的意义，Y为O、S或者NR5或CH(CH2)eNHR5基团，此处R5具有上述给定的意义，e为0、1、2、3或4。
2.按照权利要求1的化合物，其中Q为COR1，此处R1为CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基。
3.按照权利要求1的化合物，其中Q为苯基、氟代苯基、噻吩基或呋喃基。
4.按照权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R3为C1-C6烷基。
5.含有权利要求1-4中任一项所述的化合物，其对映体或其生理上可接受的盐作为活性成分的药物制剂。
6.对哺乳动物和人施用按照权利要求1-4中任一项所述的化合物，其对映体或其生理上可接受的盐以治疗中枢神经系统的病症，特别是5-羟基色胺介导的病症的方法。
7.按照权利要求6的治疗抑郁、焦虑、厌食、老年性痴呆、偏头痛、阿耳茨海默氏病、termoregulator与性紊乱的方法。
8.按照权利要求6的治疗疼痛的方法。
9.按照权利要求6的治疗心血管系统紊乱的方法。
10.用于治疗的如权利要求1-4的任一权利要求限定的化合物、其对映体或其生理上可接受的盐。
11.按照权利要求10的化合物，用于治疗抑郁、焦虑、厌食、老年性痴呆、偏头痛、阿耳茨海默病、高血压、termoregulator和性紊乱。
12.按照权利要求10的化合物，用于治疗疼痛。
13.按照权利要求10的化合物，用于治疗心血管系统紊乱。
14.按照权利要求1-4的任一权利要求的化合物，用于生产治疗中枢神经系统失调，特别是5-羟基色胺介导的失调的药物。
15.按照权利要求14生产的药物用于治疗抑郁、焦虑、厌食、老年性痴呆、偏头痛、阿耳茨海默病、termoregulator和性紊乱。
16.按照权利要求14生产的药物用于治疗疼痛。
17.按照权利要求14生产的药物用于治疗心血管系统的紊乱。
18.权利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法(a)使用一个能对芳-X键进行氧化-加成反应的零价过渡金属元素M°，以一氧化碳处理，再使R1-M1(M1为金属，R1如式(Ⅰ)所定义)与最初形成的羰基化的σ-芳基-金属-X复合物之间进行金属转移作用，通过这样的催化循环将式(Ⅱ)的化合物转化，以生成式(Ⅰ)的化合物，
其中X为离去基团，R、R2和R3如式(Ⅰ)所定义，(b)使用一个能对R1-X链进行氧化-加成反应的零价过渡金属元素M°(R1如式(Ⅰ)所定义，X为离去基团)，以一氧化碳处理，再与式(Ⅲ)的化合物加成，通过这样的催化循环反应以生成式(Ⅰ)化合物，
其中，R、R2和R3如式(Ⅰ)所定义，M1为一个过渡金属元素，(c)通过使化合物(Ⅱ)与一个零价过渡金属元素M°和一个合适的芳基-取代基如三烷基芳基锡烷反应，将式(Ⅱ)的化合物转化，以生成式(ⅠB)的化合物，
其中，X为离去基团，R、R2和R3如式(Ⅰ)所定义，(d)通过按照上述方法a、b和c叙述的反应将式(Ⅴ)的化合物转化，以生成式(Ⅰ)的化合物，
其中，X为离去基团，如三氧甲磺酸根，Z为卤素，R、R2和R3如式(Ⅰ)所定义，(e)通过用有机金属试剂处理，再进行水解，将式(Ⅳ)的化合物转化，以生成式(Ⅰ)的化合物，
其中，R、R2和R3如式(Ⅰ)所定义，在上述制备反应基础上，可任选地将所得到的一种碱转化为其生理可接受的酸加成盐，或可将所得到的盐转化为其游离碱，或转化为另一个不同的生理可接受的酸加成盐，并且得到的异构体混合物可任选地分离为纯的异构体。
19.如权利要求1-18的任一权利要求所述的化合物、方法、医药制剂，其应用及其治疗方法。
全文摘要
下式的化合物及其对映体/盐类，该化合物的制备方法，含有该化合物的医药制剂。应用和用该化合物治疗中枢神经系统失调的方法。Z为氢或卤素，Q为COR
文档编号A61P25/20GK1047494SQ9010395
公开日1990年12月5日 申请日期1990年5月26日 优先权日1989年5月26日
发明者尼尔斯-艾力克·安登, 贝里特·克里斯丁娜·伊丽莎贝特·贝克隆胡克, 安娜·莲娜·玛丽亚·比约克, 尤里·阿尔夫·黑塞尔, 斯温-艾力克·希尔弗, 刘晔, 伊娃·莎乐塔·美林, 卡尔·杰克·发尔加达, 伊娃·玛丽·佩森, 于虹 申请人:阿斯特拉公司