血管紧张素ii拮抗剂咪唑衍生物，它们的制备及其治疗用途的制作方法

专利名称：血管紧张素ii拮抗剂咪唑衍生物，它们的制备及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列新的咪唑衍生物，它们是血管紧张素Ⅱ(以下简称为“AⅡ”)拮抗剂，因而可用其治疗和预防由高血压引起的疾病以及治疗或预防心血管疾病。本发明还提供使用这些新化合物的方法和组合物，以及它们的制备方法。
已知在活的动物体内，肾素-血管紧张素体系对保持血压的内环境稳定提供了一种重要的机理。当血压降低或体液中的钠离子浓度下降时，此体系则被激活。其结果是，酶肾素和血管紧张素转化酶(根据惯例在下文简称之为“ACE”)被活化，且作用于血管紧张素原，它首先被肾素分解产生血管紧张素Ⅰ(下文简称其为“AⅠ”)。然后AⅠ被ACE转化为AⅡ。因为AⅡ导致血管的强烈收缩，促进了醛甾酮(一种由肾上腺产生的激素，它可通过肾来控制钠的排泌以保持体液中盐和水的平衡)的分泌，此体系的活化导致血压的升高。肾素-血管紧张素体系的抑制剂或抑制器如肾素抑制剂，ACE抑制剂和AⅡ拮抗剂，扩张了血管，引起血压降低以及改进循环功能，这就是使用这些药剂治疗心血管疾病的根据。
虽然为此目的也在研究肾素抑制剂和AⅡ拮抗剂，但目前仅有ACE抑制剂用于临床。其中，多年来已知一些肽型AⅡ拮抗剂如肌丙抗增压素，而一些非肽肽型AⅡ拮抗剂是最近才发现(如，公开于欧洲专利公开号28833;28834;245 637;253 310;323 841;324 377和492 105;以及日本专利公开昭和57-98270)。然而，最接近的现有技术为EP-324 377和DE-4 036 706。
EP-324 377公开了一系列1-(取代苯基)-，1-(取代苯乙基)-或1-(取代苄基)-咪唑衍生物，据称其有能够抑制AⅡ的活性。包括在这篇现有技术中的化合物是许多1-联苯甲基咪唑衍生物，然而它们和本发明化合物在咪唑4-位上的取代基的性质不同。
DE-4 036 706也公开了一系列这样的化合物，它们和本发明化合物的差别和上述类似。所有这些现有技术中的化合物包括EP-324 377和DE4 036 706中的那些化合物的活性是不够的，因此要寻求更有效的AⅡ拮抗剂以得到更好的临床效果。
现在我们已发现了在咪唑4-位上具有某些特定取代基的有限的系列1-(联苯基甲基)咪唑-5-羧酸衍生物，结果是，这些化合物具有优良的AⅡ受体拮抗剂活性，所以可用作抗高血压药物，以及用于治疗和预防心血管疾病。
因而，根据本发明，提供了式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐和酯
其中R1代表氢原子，1到6个碳原子的烷基，3到6个环碳原子的环烷基或1到6个碳原子的链烷酰基;
R2代表单键或1到4个碳原子的烷叉或烷撑R3和R4独立地选自氢原子和1到6个碳原子的烷基;
R6代表羧基或四唑-5-基;和X代表氧原子或硫原子。
本发明也提供治疗或预防高血压或心血管疾病的药物组合物，它包括有效量的抗高血压剂和与之混合的药学上可接受的载体或稀释剂，其中抗高血压剂选自式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐和酯。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物如人体高血压或心血管疾病的方法，它包括对所述哺乳动物给药以有效量的抗高血压剂，其中抗高血压剂选自式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐和酯。
本发明进而还提供制备式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受盐和酯的方法，下文将对其进行更详细地描述。
当R1、R3或R4代表1到6个碳原子的烷基时，它可以是有1到6个碳原子的直链或支链基团，例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和异己基。其中具有1到4个碳原子的那些基团是优选的，优选的这些基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基，更优选的是甲基和乙基，最优选的是甲基。
当R1代表环烷基时，它具有3到6个环碳原子，其例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，优选环丙基。
当R1代表1到6个碳原子的链烷酰基时，它们可以是1到6个碳原子的直链或支链基团，其例有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基和己酰基，其中乙酰基和丙酰基为优选的，最优选的为乙酰基。
当R2代表烷撑或或烷叉时，为具有1到4个碳原子的二价饱和脂肪烃基。如果这二个“自由”价键位于同一个碳原子上，此基团通常作“烷撑”基团，而如果它们位于不同的碳原子上，通常称其为“烷叉”基团。术语“烷撑”通常也用作包含上述两种基团。这些基团的例子包括亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基、1，3-亚丙基、乙基乙撑、四亚甲基、1，1-亚乙基、1，1-亚丙基、1，1-亚丁基和1，1-异亚丁基，其中具有1到2个碳原子的那些基团是优选的，尤其是亚甲基。
本发明化合物在咪唑的5-位上含有一个羧基，而当R6的定义为羧基时，可有另一个羧基，当然它们可以形成酯基。对酯基的性质没有特别限制，条件是当这些化合物用于治疗目的时，它是药学上可接受的(即，它和游离酸相比，其活性不能更小或其活性的减小不是不可接受地，或和游离酸相比，其毒性不能更大，或其毒性的增加不能是不可接受地)。然而，当化合物用于非治疗目的，如作为制备其它可能具有更高活性化合物的中间体时，这些限制则不适用。通常，有机合成化学领域常用的任何保护基或在生理条件下能转化为羧基的任何酯基都可以使用以形成前药。
式(Ⅰ)化合物和它们的酯可概括性地用式(Ⅰa)代表
(其中R1、R2、R3、R4和X的定义同上;R5代表氢原子或酯基;R6代表羧基，酯化的羧基或四唑-5-基)。
R5表示的酯基或R6表示的酯化羧基中所包括的酯基的实例包括具有1-6个碳原子的烷基，例如上文关于R1等所列举的实例。
具有1到6个碳原子的卤代烷基，例如氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基和6-碘己基，其中优选的是2，2，2-三氯乙基和2-氯乙基;
具有1到6个碳原子以及至少含1个，优选地为1或2个羟基的羟烷基，如2-羟乙基、2，3-二羟基丙基、3-羟丙基、3，4-二羟基丁基和4-羟基丁基，其中优选的为2-羟乙基;
烷氧基烷基和烷氧基烷氧基烷基，其中烷氧基或每个烷氧基部分含有1到6碳原子，烷基部分含有1到6个碳原子，例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、丙氧基甲基、丁氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基，其中甲氧基甲基为优选基团;
烷氧基羰基烷基，其中烷氧基部分含有1到8个碳原子而烷基部分含有1到6个碳原子，例如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、戊氧羰基甲基、己氧羰基甲基、庚氧羰基甲基、辛氧羰基甲基、、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、2-丙氧羰基乙基、2-异丙氧羰基乙基、2-丁氧羰基乙基、2-叔丁氧羰基乙基、2-戊氧羰基乙基、2-己氧羰基乙基、2-庚氧羰基乙基、2-辛氧羰基乙基、3-甲氧羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、4-乙氧羰基丁基、5-甲氧羰基戊基、5-乙氧羰基戊基、6-甲氧羰基己基和6-乙氧羰基己基，其中甲氧羰基甲基是优选的;
氰基烷基，其中的烷基部分具有1到6个碳原子，例如氰甲基、2-氰乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基和6-氰基己基，其中氰甲基和2-氰乙基是优选的;
烷硫基甲基，其中的烷基部分具有1到6个碳原子，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、丁硫基甲基、戊硫基甲基和己硫基甲基，其中甲硫基甲基和乙硫基甲基是优选的;
芳硫基甲基，其中的芳香基部分是具有6到10个环碳原子的碳环芳环，它可以是未取代或取代的，优选未取代的，例如苯硫基甲基和萘硫基甲基;
烷基磺酰基烷基，其中的每个烷基部分(每个烷基可以相同或相互不同)具有1到6个碳原子，而且烷基部分可以是未取代或被至少一个卤原子取代，例如2-甲磺酰基乙基和2-三氟甲磺酰基乙基;
芳基磺酰基烷基，其中的芳基部分具有6到10个环碳原子，烷基部分具有1到6个碳原子，芳基部分可以是未取代或取代的，优选被至少一个烷基取代，例如2-苯磺酰基乙基、2-(1-萘磺酰基)乙基、2-对甲苯磺酰基乙基、3-苯磺酰基丙基、3-(1-萘磺酰基)丙基、3-对甲苯磺酰基丙基、6-苯磺酰基己基、6-(1-萘磺酰基)己基、6-对甲苯磺酰基己基、苯磺酰基甲基和对甲苯磺酰基甲基、2-苯磺酰基乙基和2-对甲苯磺酰基乙基是优选的;
芳烷基，其中具有1到6个碳原子的烷基被至少一个(优选为1到3个)具有6到10个环碳原子的芳基取代，芳基为未取代或取代的，优选的为未取代的;实例包括苄基、二苯甲基、三苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基和6-苯己基，其中苄基，二苯甲基和1-萘甲基是优选的，而苄基是最优选的;
具有6到10个，优选6或10个环碳原子的芳基，它可以为未取代或取代的(优选为未取代的)，例如苯基和萘基，其中苯基是优选的;
链烷酰氧基烷基，其中链烷酰基和烷基部分都具有1到6个碳原子，例如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基、2-戊酰氧基乙基、2-异戊酰氧基乙基、2-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、和1-新戊酰氧基己基，其中甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基和1-新戊酰氧基乙基是优选的，更优选的基团是乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基和1-新戊酰氧基乙基，而新戊酰氧基甲基和1-新戊酰氧基乙基是最优选的;
环烷羰氧基烷基，其中环烷基部分含有5或6个环碳原子，烷基部分具有1到6个碳原子，例如环戊烷羰氧基甲基，环己烷羰氧基甲基，1-环戊烷羰氧基乙基，1-环己烷羰氧基乙基，1-环戊烷羰氧基丙基，1-环己烷羰氧基丙基，1-环戊烷羰氧基丁基和1-环己烷羰氧基丁基，优选地为环戊烷羰氧基甲基，环己烷羰氧基甲基，1-环戊烷羰氧基乙基和1-环己烷羰氧基乙基;
烷氧羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分都具有1到6个碳原子，例如甲氧羰氧基甲基、乙氧羰氧基甲基、丙氧羰氧基甲基、异丙氧羰氧基甲基、丁氧羰氧基甲基、异丁氧羰氧基甲基、戊氧羰氧基甲基、己氧羰氧基甲基、1-甲氧羰氧基乙基、1-乙氧羰氧基乙基、1-丙氧羰氧基乙基、1-异丙氧基羰氧基乙基、1-丁氧基羰氧基乙基、1-异丁氧基羰氧基乙基、1-戊氧羰氧乙基、1-己氧羰氧基乙基、2-甲氧羰氧基乙基、2-乙氧羰氧基乙基、2-丙氧羰氧基乙基、2-异丙氧羰氧基乙基、2-丁氧羰氧基乙基、2-异丁氧羰氧基乙基、2-戊氧基羰氧基乙基、2-己氧羰氧基乙基、1-甲氧羰氧基丙基、1-乙氧羰氧基丙基、1-丙氧羰氧基丙基、1-异丙氧羰氧基丙基、1-丁氧羰氧基丙基、1-异丁氧羰氧基丙基、1-戊氧基羰氧基丙基、1-己氧羰氧基丙基、1-甲氧羰氧基丁基、1-乙氧羰氧基丁基、1-丙氧羰氧基丁基、1-异丙氧羰氧基丁基、1-丁氧羰氧基丁基、1-异丁氧羰氧基丁基、1-戊氧羰氧基丁基、1-己氧羰氧基丁基、1-甲氧羰氧基戊基、1-乙氧羰氧基戊基、1-甲氧基羰氧基己基和1-乙氧羰氧基己基、其中优选的基团为甲羰氧基甲基、乙氧羰氧基甲基、丙氧羰氧基甲基、异丙氧羰氧基甲基、丁氧羰氧基甲基、异丁氧羰氧基甲基、1-甲氧羰氧基乙基、1-乙氧羰氧基乙基、1-丙氧羰氧基乙基、1-异丙氧羰氧基乙基、1-丁氧羰氧基乙基、1-异丁氧羰氧基乙基、1-甲氧羰氧基丙基、1-乙氧羰氧基丙基、1-丙氧羰氧基丙基、1-异丙氧羰氧基丙基、1-丁氧羰氧基丙基、1-异丁氧羰氧基丙基、1-甲氧羰氧基丁基、1-乙氧羰氧基丁基、1-丙氧羰氧基丁基、1-异丙氧羰氧基丁基、1-丁氧羰氧基丁基和1-异丁氧羰氧基丁基，更优选的是甲氧羰氧基甲基、乙氧羰氧基甲基、丙氧羰氧基甲基、异丙氧羰氧基甲基、丁氧羰氧基甲基、异丁氧羰氧基甲基、1-甲氧羰氧基乙基、1-乙氧羰氧基乙基、1-丙氧羰氧基乙基、1-异丙氧羰氧基乙基、1-丁氧羰氧基乙基和1-异丁氧羰氧基乙基，而甲氧羰氧基甲基、乙氧羰氧基甲基、异丙氧羰氧基甲基、1-甲氧羰氧基乙基、1-乙氧羰氧基乙基和1-异丙氧羰氧基乙基是最优选的;
环烷氧羰氧基烷基，其中环烷基部分具有5或6个环碳原子，烷基部分具有1到6个碳原子，例如环戊氧羰氧基甲基，环己氧羰氧基甲基，1-环戊氧基羰氧乙基，1-环己氧基羰氧乙基，1-环戊氧基羰氧基丙基，1-环己氧羰氧基丙基，1-环戊氧羰氧基丁基和1-环己氧羰氧基丁基，其中环戊氧羰氧基甲基，环己氧羰氧基甲基，1-环戊氧羰氧基乙基和1-环己氧羰氧基乙基是优选的;甲基，其中的芳基为具有6到10个，优选为6或10个环碳原子的碳环芳基(它是取代的，优选被卤原子、烷基或烷氧基取代，或未取代的，优选的为未取代的，烷基部分具有1到6个碳原子，例如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，其中优选(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，更优选的是(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基;以及2-苯并[C]呋喃酮基。
在上述基团中，当芳基被取代时，适宜的取代基的例子包括具有1到6个碳原子的烷基，例如关于R1等的定义中所列举的那些烷基;
具有1到6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基;
卤原子，如氟、氯、溴和碘原子;
优选1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基、氟、氯或溴原子，最优选地为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基或氟或氯原子，优选的酯基的例子包括
具有1到4个碳原子的烷基;
未取代的或被至少一个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟原子和氯原子的取代基取代的苯基;
萘基;
未取代的或被至少一个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟原子和氯原子的取代基取代的苄基;
二苯甲基;
萘甲基;
烷酰氧基烷基，其中烷酰基部分具有1到5个碳原子，烷基部分具有1到4个碳原子;
环烷基羰氧基烷基，其中环烷基部分具有5或6个环碳原子;烷基部分具有1到4个碳原子;
烷氧羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分都有1到4个碳原子;
环烷氧羰氧基烷基，其中环烷基部分含5或6个环碳原子，烷基部分含有1到4个碳原子;甲基，其中烷基烷基部分具有1到4个碳原子;和2-苯并[C]呋喃酮基。
更优选的酯基包括具有1到4个碳原子的烷基;
苄基;
烷酰氧基烷基，其中烷酰基部分含有1到5个碳原子，烷基部分含有1或2个碳原子;
环烷基羰氧基烷基，其中环烷基部分具有5或6个环碳原子，烷基部分具有1或2个碳原子;
烷氧羰氧基烷基，其中烷氧基部分具有1到4个碳原子，烷基部分具有1或2个碳原子;
环烷氧羰氧基烷基，其中环烷基部分具有5或6个环碳原子，烷基部分具有1或2个碳原子;甲基;和2-苯并[C]呋喃酮基。
最优选的酯基包括新戊酰氧基甲基，乙氧羰氧基甲基，1-(乙氧羰氧基)乙基，异丙氧羰氧基甲基，1-(异丙氧羰氧基)乙基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和2-苯并[C]呋喃酮基。
本发明的化合物也可形成盐。这些盐的例子包括与碱金属，例如钠、钾和锂形成的盐;与碱土金属，如镁、钡或钙形成的盐;与其它金属，如铝的盐;铵盐;有机碱盐，如与三乙胺，二异丙胺，胍或二环己胺形成的盐;以及与碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸形成的盐。由于本发明的化合物在其分子中含有一个碱性氮原子，所以它可能形成酸加成盐。这种酸加成盐的例子包括与无机酸特别是氢卤酸(如氢氟酸，氢溴酸，氢碘酸或氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸形成的盐;与低级烷基磺酸如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸形成的盐;与芳基磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐;与有机羧酸如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸或柠檬酸形成的盐;以及和酸性氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
本发明的化合物在其分子中可以存在一个或多个不对称碳原子，在这种情况下，能形成光学异构体。尽管所有这些在这里都用一个分子式表示，但本发明包括单一的、分离的异构体和混合物，包括其外消旋体的混合物。当使用立体有择合成技术或用光学活性化合物作为起始原料时，可直接制得单一异构体;另一方面，如果制得了异构体的混合物，可以通过常规的拆分技术得到单一异构体。
本发明的化合物中，我们优选这样一些式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物和其盐和其(适当的)酯，其中(A)R1代表氢原子，甲基，乙基，环丙基或乙酰基，特别是甲基或乙基;
(B)R2代表单键，亚甲基，1，2-亚乙基或1，1-亚乙基;
(C)R3和R4相同或不同，各自代表氢原子，甲基或乙基，特别是甲基或乙基;
(D)R5代表氢原子，1到4个碳原子的烷基，苯基，被至少一个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟原子和氯原子的取代基取代的苯基;
萘基，苄基，被至少一个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟原子和氯原子的取代基取代的苄基;
二苯甲基，
萘甲基，烷酰氧基烷基，其中烷酰基部分具有1到5个碳原子，烷基部分具有1到4个碳原子，环烷羰氧基烷基，其中环烷基部分含有5或6个碳原子，烷基部分含有1到4个碳原子，烷氧羰氧基烷基，其中烷氧基部分和烷基部分都具有1到4个碳原子，环烷氧羰氧基烷基，其中环烷基部分含有5或6个碳原子，烷基部分含有1到4个碳原子，(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，其中烷基部分具有1到4个碳原子，或2-苯并[C]呋喃酮基;
(E)R6′代表羧基或四唑-5-基。
特别优选的，(Ⅰa)化合物和其盐和酯是其中R1如上文(A)中定义，R2如上文(B)中定义，R3和R4如上文(C)中定义，R5如上文(D)中定义和R6′如上文(E)中定义。
本发明化合物中更优选的是下述定义的式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物和其盐和(适当的)酯，其中(F)式R1-X-R2基团代表甲氧基甲基，乙氧基甲基，1-甲氧基乙基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，甲硫基甲基，乙硫基甲基，1-甲硫基乙基，2-甲硫基乙基，2-乙硫基乙基，甲硫基或乙硫基;
(G)R3和R4相同或不同，各自代表甲基或乙基;
(H)R5代表氢原子，1到4个碳原子的烷基，苄基，其中烷酰基部分含有1至5个碳原子以及烷基部分含有1或2个碳原子的烷酰氧基烷基，其中环烷基部分含有5或6个环碳原子以及烷基部分含有1或2个碳原子的环烷基羰氧基烷基，其中烷氧基部分含有1至4个碳原子以及烷基部分含有1或2个碳原子的烷氧羰氧基烷基，其中环烷基部分含有5或6个环碳原子以及烷基部分含有1或2个碳原子的环烷氧羰氧基烷基，(5-苯基，5-甲基-或5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，或2-苯并[C]呋喃酮基。
其中R1-X-R2的定义如上述(F)，R3和R4的定义如上述(G)，R5的定义如上述(H)以及R6′的定义如上述(E)的式(Ⅰa)化合物和其盐和酯是特别优选的。
本发明最优选的化合物是那些式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物和其盐和其(适当的)酯，其中(I)式R1-X-R2基团代表甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲硫基甲基，甲硫基或乙硫基;
(J)R3和R7两者都代表甲基;和(K)R5代表氢原子、新戊酰氧甲基、乙氧羰氧基甲基、1-(乙氧羰氧基)乙基、异丙氧羰氧基甲基、1-(异丙氧羰氧基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或2-苯并[C]呋喃酮基。
特别优选那些其中R1-X-R2的定义同上述(I)，R3和R4的定义如上(J)，R5的定义如上述(K)和R6′的定义如上述(E)的式(Ⅰa)化合物和其盐和酯。
本发明化合物的具体实例是上述式(Ⅰa)化合物，其中R1-X-R2-、R3、R4、R5和R6如下面的表1中定义。在此表中，使用了如下缩写Bu 丁基Et 乙基Etc 乙氧基羰基Me 甲基Mod (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基Phth 3-苯并[C]呋喃酮基Pom 新戊酰氧甲基Pr 丙基iPr 异丙基iPrc 异丙氧基羰基Tz 四唑-5-基表1化合物No. R1-X-R2- R3R4R5R6'1 MeOCH2- Me Me H COOH2 MeOCH2- Me Me H Tz3 EtOCH2- Me Me H COOH4 EtOCH2- Me Me H Tz5 PrOCH2- Me Me H COOH6 PrOCH2- Me Me H Tz7 BuOCH2- Me Me H COOH8 BuOCH2- Me Me H Tz9 iPrOCH2- Me Me H COOH10 iPrOCH2- Me Me H Tz11 1-(MeO)Et Me Me H COOH12 1-(MeO)Et Me Me H Tz13 2-(MeO)Et Me Me H COOH14 2-(MeO)Et Me Me H Tz15 2-(EtO)Et Me Me H COOH16 2-(EtO)Et Me Me H Tz17 MeSCH2- Me Me H COOH18 MeSCH2- Me Me H Tz19 EtSCH2- Me Me H COOH20 EtSCH2- Me Me H Tz21 1-(MeS)Et Me Me H COOH22 1-(MeS)Et Me Me H Tz23 MeS- Me Me H COOH24 MeS- Me Me H Tz25 EtS- Me Me H COOH26 EtS- Me Me H Tz27 PrS- Me Me H COOH28 PrS- Me Me H Tz29 MeOCH2- Me Et H COOH
表1(续)化合物No. R1-X-R2- R3R4R5R6'30 MeOCH2- Me Et H Tz31 EtOCH2Me Et H COOH32 EtOCH2- Me Et H Tz33 PrOCH2- Me Et H COOH34 PrOCH2- Me Et H Tz35 BuOCH2- Me Et H COOH36 BuOCH2- Me Et H Tz37 iPrOCH2- Me Et H COOH38 iPrOCH2- Me Et H Tz39 1-(MeO)Et Me Et H COOH40 1-(MeO)Et Me Et H Tz41 2-(MeO)Et Me Et H COOH42 2-(MeO)Et Me Et H Tz43 2-(EtO)Et Me Et H COOH44 2-(EtO)Et Me Et H Tz45 MeSCH2- Me Et H COOH46 MeSCH2- Me Et H Tz47 EtSCH2- Me Et H COOH48 EtSCH2- Me Et H Tz49 1-(MeS)Et Me Et H COOH50 1-(MeS)Et Me Et H Tz51 MeS- Me Et H COOH52 MeS- Me Et H Tz53 EtS- Me Et H COOH54 EtS- Me Et H Tz55 PrS- Me Et H COOH56 PrS- Me Et H Tz57 MeOCH2- Et Et H COOH58 MeOCH2- Et Et H Tz
表1(续)化合物No. R1-X-R2- R3R4R5R6'59 EtOCH2- Et Et H COOH60 EtOCH2- Et Et H Tz61 PrOCH2- Et Et H COOH62 PrOCH2- Et Et H Tz63 BuOCH2- Et Et H COOH64 BuOCH2- Et Et H Tz65 iPrOCH2- Et Et H COOH66 iPrOCH2- Et Et H Tz67 1-(MeO)Et Et Et H COOH68 1-(MeO)Et Et Et H Tz69 2-(MeO)Et Et Et H COOH70 2-(MeO)Et Et Et H Tz71 2-(EtO)Et Et Et H COOH72 2-(EtO)Et Et Et H Tz73 MeSCH2- Et Et H COOH74 MeSCH2- Et Et H Tz75 EtSCH2- Et Et H COOH76 EtSCH2- Et Et H Tz77 1-(MeS)Et Et Et H COOH78 1-(MeS)Et Et Et H Tz79 MeS- Et Et H COOH80 MeS- Et Et H Tz81 EtS- Et Et H COOH82 EtS- Et Et H Tz83 PrS- Et Et H COOH84 PrS- Et Et H Tz85 MeOCH2- Me Me Pom COOH86 MeOCH2- Me Me Pom Tz87 EtOCH2- Me Me Pom COOH
表1(续)化合物No. R1-X-R2- R3R4R5R6'88 EtOCH2- Me Me Pom Tz89 MeSCH2- Me Me Pom COOH90 MeSCH2- Me Me Pom Tz91 MeS- Me Me Pom COOH92 MeS- Me Me Pom Tz93 EtS- Me Me Pom COOH94 EtS- Me Me Pom Tz95 MeOCH2- Me Me Mod COOH96 MeOCH2- Me Me Mod Tz97 EtOCH2- Me Me Mod COOH98 EtOCH2- Me Me Mod Tz99 MeSCH2- Me Me Mod COOH100 MeSCH2- Me Me Mod Tz101 MeS- Me Me Mod COOH102 MeS- Me Me Mod Tz103 EtS- Me Me Mod COOH104 EtS- Me Me Mod Tz105 MeOCH2- Me Me EtcOCH2- COOH106 MeOCH2- Me Me EtcOCH2- Tz107 EtOCH2- Me Me EtcOCH2- COOH108 EtOCH2- Me Me EtcOCH2- Tz109 MeSCH2- Me Me EtcOCH2- COOH110 MeSCH2- Me Me EtcOCH2- Tz111 MeS- Me Me EtcOCH2- COOH112 MeS- Me Me EtcOCH2- Tz113 EtS- Me Me EtcOCH2- COOH114 EtS- Me Me EtcOCH2- Tz115 MeOCH2- Mo Me iPrcOCH2- COOH116 MeOCH2- Me Me iPrcOCH2- Tz
表1(续)化合物No. R1-X-R2- R3R4R5R6'117 EtOCH2- Me Me iPrcOCH2- COOH118 EtOCH2- Me Me iPrcOCH2- Tz119 MeSCH2- Me Me iPrcOCH2- COOH120 MeSCH2- Me Me iPrcOCH2- Tz121 MeS- Me Me iPrcOCH2- COOH122 MeS- Me Me iPrcOCH2- Tz123 EtS- Me Me iPrcOCH2- COOH124 EtS- Me Me iPrcOCH2- Tz125 MeOCH2- Me Me 1-(EtcO)Et COOH126 MeOCH2- Me Me 1-(EtcO)Et Tz127 EtOCH2- Me Me 1-(EtcO)Et COOH128 EtOCH2- Me Me 1-(EtcO)Et Tz129 MeSCH2- Me Me 1-(EtcO)Et COOH130 MeSCH2- Me Me 1-(EtcO)Et Tz131 MeS- Me Me 1-(EtcO)Et COOH132 MeS- Me Me 1-(EtcO)Et Tz133 EtS- Me Me 1-(EtcO)Et COOH134 EtS- Me Me 1-(EtcO)Et Tz135 MeOCH2- Me Me 1-(iPrcO)Et COOH136 MeOCH2- Me Me 1-(iPrcO)Et Tz137 EtOCH2- Me Me 1-(iPrcO)Et COOH138 EtOCH2- Me Me 1-(iPrcO)Et Tz139 MeSCH2- Me Me 1-(iPrcO)Et COOH140 MeSCH2- Me Me 1-(iPrcO)Et Tz141 MeS- Me Me 1-(iPrcO)Et COOH142 MeS- Me Me 1-(iPrcO)Et Tz143 EtS- Me Me 1-(iPrcO)Et COOH144 EtS- Me Me 1-(iPrcO)Et Tz145 MeOCH2- Me Me Phth COOH
表1(续)化合物No. R1-X-R2- R3R4R5R6'146 MeOCH2- Me Me Phth Tz147 EtOCH2- Me Me Phth COOH148 EtOCH2- Me Me Phth Tz149 MeSCH2- Me Me Phth COOH150 MeSCH2- Me Me Phth Tz151 MeS- Me Me Phth COOH152 MeS- Me Me Phth Tz153 EtS- Me Me Phth COOH154 EtS- Me Me Phth Tz155 MeOCH2- Me Me Me COOH156 MeOCH2- Me Me Me Tz157 EtOCH2- Me Me Et COOH158 EtOCH2- Me Me Et Tz159 PrOCH2- Me Me Pr COOH160 PrOCH2- Me Me Pr Tz161 iPrOCH2- Me Me iPr COOH162 iPrOCH2- Me Me iPr Tz163 1-(MeO)Et Me Me Me COOH164 1-(MeO)Et Me Me Me Tz165 MeSCH2- Me Me Et COOH166 MeSCH2- Me Me Et Tz167 MeS- Me Me Et COOH168 MeS- Me Me Et Tz169 EtS- Me Me Et COOH170 EtS- Me Me Et Tz171 PrS- Me Me Et COOH172 PrS- Me Me Et Tz173 1-(EtO)Et Me Me H COOH174 1-(EtO)Et Me Me H Tz
表1(续)化合物No. R1-X-R2- R3R4R5R6'175 1-(EtO)Et Me Me Pom COOH176 1-(EtO)Et Me Me Pom Tz177 1-(EtO)Et Me Me Mod COOH178 1-(EtO)Et Me Me Mod Tz179 1-(EtO)Et Me Me Et COOH180 1-(EtO)Et Me Me Et Tz181 HOCH2- Me Me H COOH182 HOCH2- Me Me H Tz183 HOCH2- Me Me Et COOH184 HOCH2- Me Me Et Tz185 MeOCH2- Me Et Pom COOH186 MeOCH2- Me Et Pom Tz187 MeSCH2- Me Et Pom COOH188 MeSCH2- Me Et Pom Tz189 MeS- Me Et Pom COOH190 MeS- Me Et Pom Tz191 MeOCH2- Me Et Mod COOH192 MeOCH2- Me Et Mod Tz193 MeSCH2- Me Et Mod COOH194 MeSCH2- Me Et Mod Tz195 MeS- Me Et Mod COOH196 MeS- Me Et Mod Tz197 EtS- Me Et Mod COOH198 EtS- Me Et Mod Tz199 MeOCH2- Me Et EtcOCH2- COOH200 MeOCH2- Me Et EtcOCH2- Tz201 MeSCH2- Me Et EtcOCH2- COOH202 MeSCH2- Me Et EtcOCH2- Tz203 McS Me Et EtcOCH2- COOH
表1(续)化合物No. R1-X-R2- R3R4R5R6'204 MeS- Me Et EtcOCH2- Tz205 MeOCH2- Me Et iPrcOCH2- COOH206 MeOCH2- Me Et iPrcOCH2- Tz207 MeSCH2- Me Et iPrcOCH2- COOH208 MeSCH2- Me Et iPrcOCH2- Tz209 MeS- Me Et iPrcOCH2- COOH210 MeS- Me Et iPrcOCH2- Tz211 EtS- Me Et iPrcOCH2- Tz212 MeOCH2- Me Et 1-(EtcO)Et COOH213 MeOCH2- Me Et 1-(EtcO)Et Tz214 MeSCH2- Me Et 1-(EtcO)Et COOH215 MeSCH2- Me Et 1-(EtcO)Et Tz216 MeS- Me Et 1-(EtcO)Et COOH217 MeS- Me Et 1-(EtcO)Et Tz218 MeOCH2- Me Et 1-(iPrcO)Et COOH219 MeOCH2- Me Et 1-(iPrcO)Et Tz220 MeSCH2- Me Et 1-(iPrcO)Et COOH221 MeSCH2- Me Et 1-(iPrcO)Et Tz222 MeS- Me Et 1-(iPrcO)Et COOH223 MeS- Me Et 1-(iPrcO)Et Tz224 MeOCH2- Me Et Phth COOH225 MeOCH2- Me Et Phth Tz226 MeSCH2- Me Et Phth COOH227 MeSCH2- Me Et Phth Tz228 MeS- Me Et Phth COOH229 MeS- Me Et Phth Tz230 MeOCH2- Me H H COOH231 MeOCH2- Me H H Tz232 EtOCH2- Me H H COOH
表1(续)化合物No. R1-X-R2- R3R4R5R6'233 EtOCH2- Me H H Tz234 1-(MeO)Et Me H H COOH235 1-(MeO)Et Me H H Tz236 MeSCH2- Me H H COOH237 MeSCH2- Me H H Tz238 EtSCH2- Me H H COOH239 EtSCH2- Me H H Tz240 1-(MeS)Et Me H H COOH241 1-(MeS)Et Me H H Tz242 MeS- Me H H COOH243 MeS- Me H H Tz244 EtS- Me H H COOH245 EtS- Me H H Tz246 MeOCH2- Me H Pom COOH247 MeOCH2- Me H Pom Tz248 MeSCH2- Me H Pom COOH249 MeSCH2- Me H Pom Tz250 MeS- Me H Pom COOH251 MeS- Me H Pom Tz252 MeOCH2- Me H Mod COOH253 MeOCH2- Me H Mod Tz254 MeSCH2- Me H Mod COOH255 MeSCH2- Me H Mod Tz256 MeS- Me H Mod COOH257 MeS- Me H Mod Tz258 EtS- Me H Mod COOH259 EtS- Me H Mod Tz260 MeOCH2- Me H EtcOCH2- Tz261 MeSCH2- Me H EtcOCH2- COOH
表1(续)化合物No. R1-X-R2- R3R4R5R6'262 MeSCH2- Me H EtcOCH2- Tz263 MeS- Me H EtcOCH2- Tz264 MeOCH2- Me H iPrcOCH2- COOH265 MeOCH2- Me H iPrcOCH2- Tz266 MeSCH2- Me H iPrcOCH2- COOH267 MeSCH2- Me H iPrcOCH2- Tz268 MeS- Me H iPrcOCH2- COOH269 MeS- Me H iPrcOCH2- Tz270 MeOCH2- Me H 1-(EtcO)Et Tz271 MeSCH2- Me H 1-(EtcO)Et COOH272 MeSCH2- Me H 1-(EtcO)Et Tz273 MeS- Me H 1-(EtcO)Et COOH274 MeS- Me H 1-(EtcO)Et Tz275 MeOCH2- Me H 1-(iPrcO)Et Tz276 MeSCH2- Me H 1-(iPrcO)Et Tz277 MeS- Me H 1-(iPrcO)Et Tz278 MeOCH2- Me H Phth Tz279 MeSCH2- Me H Phth Tz280 MeS- Me H Phth COOH281 MeS- Me H Phth Tz282 MeOCH2- H H H Tz283 EtOCH2- H H H COOH284 EtOCH2- H H H Tz285 1-(MeO)Et H H H Tz286 MeSCH2- H H H COOH287 MeSCH2- H H H Tz288 EtSCH2- H H H COOH289 EtSCH2- H H H Tz290 1-(MeS)Et H H H COOH
表1(续)化合物No. R1-X-R2- R3R4R5R6'291 1-(MeS)Et H H H Tz292 MeS- H H H COOH293 MeS- H H H Tz294 EtS- H H H COOH295 EtS- H H H Tz296 MeOCH2- H H Pom Tz297 MeSCH2- H H Pom COOH298 MeSCH2- H H Pom Tz299 MeS- H H Pom Tz300 MeOCH2- H H Mod COOH301 MeOCH2- H H Mod Tz302 MeSCH2- H H Mod COOH303 MeSCH2- H H Mod Tz304 MeS- H H Mod COOH305 MeS- H H Mod Tz306 EtS- H H Mod COOH307 EtS- H H Mod Tz308 MeOCH2- H H EtcOCH2- Tz309 MeSCH2- H H EtcOCH2- Tz310 MeS- H H EtcOCH2- Tz311 MeOCH2- H H iPrcOCH2- Tz312 MeSCH2- H H iPrcOCH2- Tz313 MeS- H H iPrcOCH2- Tz314 MeOCH2- H H 1-(EtcO)Et Tz315 MeSCH2- H H 1-(EtcO)Et Tz316 MeS- H H 1-(EtcO)Et Tz317 MeOCH2- H H 1-(iPrcO)Et Tz318 MeSCH2- H H 1-(iPrcO)Et Tz319 MeS- H H 1-(iPrcO)Et Tz
表1(续)化合物No. R1-X-R2- R3R4R5R6'320 MeOCH2- H H Phth Tz321 MeSCH2- H H Phth Tz322 MeS- H H Phth COOH323 MeS- H H Phth Tz324 EtOCH2- Me H Pom COOH325 EtOCH2- Me H Pom Tz326 EtOCH2- Me H Mod COOH327 EtOCH2- Me H Mod Tz328 EtOCH2- Me H EtcOCH2- COOH329 EtOCH2- Me H EtcOCH2- Tz330 EtOCH2- Me H iPrcOCH2- COOH331 EtOCH2- Me H iPrcOCH2- Tz332 EtOCH2- Me H 1-(iPrcO)Et COOH333 EtOCH2- Me H 1-(iPrcO)Et Tz334 EtOCH2- Me H Phth COOH335 EtOCH2- Me H Phth Tz336 EtOCH2- H H Pom COOH337 EtOCH2- H H EtcOCH2- Tz338 EtOCH2- H H 1-(EtcO)Et Tz339 EtOCH2- H H Phth Tz340 MeOCH2- H H H COOH
在上述所列化合物中优选的化合物序号为1，2，3，4，5，6，9，10，11，12，17，18，19，20，23，24，25，26，27，28，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，230，231，232，233，236，237，242，243，244，245，246，247，248，249，250，251，252，253，254，255，256，257，258，259，260，261，262，263，264，265，266，267，268，269，270，271，272，273，274，275，276，277，278，279，280，281，282，283，284，286，287，288，289，292，293，294，295，296，297，298，299，300，301，302，303，304，305，306，307，308，309，310，311，312，313，314，315，316，317，318，319，320，321，322，323，324，325，326，327，328，329，330，331，332，333，334，335，336，337，338，339和340;更优选的化合物序号为1，2，3，4，17，18，19，20，23，24，25，26，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，231，233，247，253，260，265，270，275，278，282，284，296，301，308，311，314，317，320，325，327，329，331，333，335，337，338和339.
最优选的特定化合物的化合物序号是2.4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸;
4.2-乙氧甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸;
26.2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸;
86.4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯;
88.2-乙氧甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯;
94.2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯;
96.4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯;
98.2-乙氧甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯;
104.2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯;
106.4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙氧羰氧基甲基酯;
108.2-乙氧甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙氧羰氧基甲基酯;
114.2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙氧羰氧甲基酯;
116.4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸异丙氧羰氧甲基酯;
118.2-乙氧甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸异丙氧羰氧基甲基酯;和124.2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸异丙氧羰氧基甲基酯;和它们药学上可接受的盐和酯。
本发明的化合物可用现有技术中熟知的许多制备此类化合物的方法制得。例如，它们可通过使式(Ⅱ)化合物
(其中R2、R3、R4和Z定义如上;
R1a代表当X代表氧原子时，它是氢原子，1到6个碳原子的烷基，3到6个碳原子的环烷基或基团R7CO-，这里的R7代表氢原子，1到6个碳原子的烷基或6到10个环碳原子的芳基;或当X代表硫原子时，它为1到6个碳原子的烷基，3到6碳原子的环烷基，巯基保护基或上述的式R7CO-基团;和R5a代表羧基保护基)和式(Ⅲ)化合物
(其中，Y代表卤原子;以及R6a代表保护的羧基，保护的四唑-5-基、氰基、氨基甲酰基或烷基部分含有1到6个碳原子的烷基氨基甲酰基)反应，得到式(Ⅰb)化合物
(其中R1a、R2、R3、R4、R5a、R6a和X定义同上)，如需要，分别将R1a或R6a代表的任何基团转化成R1或R6代表的基团，以及，任意地，移去任何保护基团，将所得的化合物成盐和/或酯化。
更详细地，本发明化合物可以用下述反应流程A、B和C所示的方法制备
反应流程A
反应流程B
反应流程C
在上述各式中R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6′、R6a、R7、X和Y定义同上;
R1b代表当X代表氧原子时，为氢原子，1到6个碳原子的烷基或3或6个碳原子的环烷基，或当X代表硫原子时，为1到6个碳原子的烷基、3到6个碳原子的环烷基或巯基保护基;
R1c代表1到6个碳原子的烷基或3到6个碳原子的环烷基;
R8代表1到6个碳原子的烷基或3到6个碳原子的卤代烷基或未取代苯基或被至少一个选自卤原子、1到6个碳原子的烷基和硝基的取代基取代的苯基;
M代表碱金属。
R1b代表的巯基保护基的例子包括芳烷基，其中1到4个碳原子的烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)被至少一个(优选1到3个)芳基取代。芳基是具有6到10个，优选是6或10个环碳原子的芳香碳环基，它是未取代的或被至少一个选自卤原子、1到4个碳原子的烷基和1到4个碳原子的烷氧基的取代基取代。这些芳烷基的例子包括二苯甲基，双(4-甲基苯基)甲基，双(4-甲氧基苯基)甲基和三苯甲基，优选的为三苯甲基。
R5a代表的或包括于R6a代表的被护基中的羧基保护基包括上文关于R5代表的基团中所列举的酯基。
包含在代表的被护基中的四唑基保护基的例子包括上文关于包含于R1b中的巯基保护基所定义的芳烷基，例如苄基、二苯甲基和三苯甲基，优选的是三苯甲基。
R1b和R1c代表的烷基和环烷基相应于上文关于R1表示的基团中所定义和例举的基团。
由R6a代表的烷基氨基甲酰基的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、叔戊基氨基甲酰基和己基氨基甲酰基，优选的是叔丁基氨基甲酰基和叔戊基氨基甲酰基。
当R7代表烷基时，它可以是例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基、叔戊基或己基，优选为甲基或乙基。当R7代表芳基时，它可以是具有6到10个，优选为6或10个环碳原子的碳环芳基，它可以是未取代或如上述一般定义被取代的，例如取代或未取代的苯基或萘基，优选为苯基。
当R8代表烷基时，它可以具有1到6个碳原子，并且是上述有关R1例举的烷基中的任一烷基，最优选的是甲基，当R8代表卤代烷基，它具有1到6个碳原子，并且可以是上述有关R5例举的任何卤代烷基，例如三氟甲基、三氯甲基或2，2，2-三氯乙基，优选的为三氟甲基。当R8代表苯基时，它可是未取代的或被卤原子、1到6个碳原子的烷基或硝基取代，这些基团优选的例子包括苯基，对甲苯基，对氯苯基，对溴苯基和对硝基苯基。
Y代表的卤原子的例子包括氯，溴和碘原子。
M代表的碱金属的例子包括锂，钠和钾原子，其中优选的是锂和钠原子。
反应流程A此反应流程说明式(Ⅰa)化合物的制备。
步骤A1步骤A1中，通过式(Ⅱa)化合物和式(Ⅲ)化合物反应制得式(Ⅳ)化合物，通常并且优选的是在惰性溶剂和碱存在下进行。
对所用溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或其中的试剂没有不良作用，而且能够溶解试剂，至少一定程度的溶解。适宜的例子包括烃类，特别是芳香烃，如苯或甲苯;醚类，如四氢呋喃或二噁烷;醇类，如甲醇、乙醇或叔丁醇;酰胺类，如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮;酮类，如丙酮或甲乙酮;腈类，如乙腈;亚砜类，如二甲亚砜。其中，酰胺类，酮类或亚砜类是优选的。
对本反应中所用的碱的性质也没有特别的限制，条件是它对任何试剂没有负作用。可使用的碱的优选例子包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾;碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾或氢化锂;碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂;以及碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾。其中，碱金属碳酸盐，碱金属氢化物或碱金属醇盐是优选的。
本反应可在很宽的温度范围内进行，对本发明不要求精确的反应温度。通常，反应在-10°到100℃方便地进行，优选0°到80℃。反应所需的时间亦可在很宽的范围内变化，它依赖于诸多因素，特别是反应温度和所用试剂、溶剂和碱的性质，然而，如果在上述所列的优选条件下进行反应，30分钟到24小时，优选为1到16小时的反应时间通常是足够的。
反应完成后，所要的式(Ⅳ)化合物可用常规方法从反应混合物中回收。适宜的回收方法包括减压下蒸除溶剂;向残留物中加入水;以与水不溶混的有机溶剂如乙酸乙酯提取混合物;干燥提取液，如以无水硫酸镁干燥;然后蒸出溶剂。如果需要，产物可用常规方法进一步纯化，例如用重结晶，或各种色谱技术，特别是柱色谱法。
步骤A2步骤A2是选择性的，根据需要，它包括进行一系列反应中的一种或多种反应反应A2(a)其中R5a代表的以及包含于R6a中的羧基保护基可选择或非选择地去保护;
反应A2(b)将包含于R6a的四唑保护基去保护;
反应A2(c)其中氰基、氨基甲酰基或烷基部分具有1到6个碳原子的烷基氨基甲酰基可转变为四唑基;
反应A2(d)其中R5代表氢原子或R6代表羧基的化合物中的羧基可被保护;
反应A2(e)其中把R1b表示的巯基保护基脱保护;
反应A2(f)当R1b代表氢原子时，使所生成的羟基或巯基酰化。
这些反应可以以任何适宜的次序进行，下文将详细地描述。
反应A2(a)当然，正如现有技术中熟知的，在反应A2(a)中所用的脱去羧基保护基的反应的性质依赖于要脱去的保护基的性质。本反应可用有机合成化学领域已知的方法进行。
例如，当羧基保护基是芳烷基如苄基时，它可经过在氢气中的催化还原方式移去。氢气的压力优选的从1到5个大气压。反应通常且优选地在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或其中的试剂无不良作用，以及它能溶解，至少在一定程度上溶解试剂。适宜溶剂的例子包括醇类，如甲醇或乙醇;羧酸类，如乙酸。任何通常用于催化还原的催化剂同样可用于此反应。其例包括钯一碳和氧化铂。
当羰基保护基是叔丁基或二苯甲基时，它可通过与酸反应去掉(优选的无机酸，如盐酸或硫酸;或有机酸，如三氟乙酸，甲磺酸或对甲苯磺酸)。反应通常并优选在溶剂存在下进行。所使用的溶剂的性质没有特别限制，条件是其对反应或其中的试剂无不良作用，并可以溶解试剂，至少某种程度上溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括醇类，如甲醇和乙醇;醚类，如四氢呋喃和二噁烷;水;或水和任何一种或多种上述有机溶剂的混合物。
使用一种碱，优选的为碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾;或一种碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾进行通常的水解反应可去掉酯的残基。该反应通常并且优选的在溶剂存在下进行，对所用溶剂的性质没有特殊限制，条件是它对反应或其中的试剂无不良作用，而且能溶解，至少是某种程度上溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括醇类，如甲醇和乙醇;醚类，如四氢呋喃和二噁烷;水;或水和任何一种或多种上述有机溶剂的混合物。
这些反应可在很宽的温度范围内进行，本发明不要求精确的反应温度，但优选的反应温度随脱保护的方法和溶剂的性质而变化。但通常反应在0℃到100℃，比较优选的是室温左右到60℃可方便地进行。所需的反应时间也可有很大的变化，这依赖于众多因素，主要是反应温度以及所用试剂的和溶剂的性质。然而，当反应于上述优选条件下进行时，30分钟到24小时，较优选1到16小时通常足够了。
完成反应后，可用常规方法将所要的产物从反应混合物中回收，所用的方法依赖于去保护反应的性质。例如，当使用催化还原去保护时，产物可通过滤去催化剂然后蒸除溶剂的方法回收得到。而当使用酸去保护时，产物可通过过滤收集反应体系中析出的结晶或其它适宜的方法，或蒸去溶剂的方法回收，当去保护通过碱性水解进行时，产物可通过蒸去溶剂，用酸中和残留物，然后收集水溶性溶剂中析出的晶体来回收;或者用酸中和混合物，用与水不相溶混的有机溶剂如乙酸乙酯提取，然后蒸去溶剂进行回收。如需要，产物可通过常规方法进一步纯化，例如通过重结晶，或通过各种色谱技术，特别是柱色谱法。
包括于R5a和R6a的保护基团可通过选择合适的反应条件选择性除去。
反应A2(b)在反应A2(b)中，正如现有技术所知，所用脱去包括在R6a表示的保护基中的四唑基保护基的反应的性质依赖于保护基的性质。这些反应使用有机合成化学领域熟知的方法进行。
例如，当保护基团是三苯甲基时，可用酸处理保护的化合物而除去。此反应通常并且优选在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有特殊的限制，条件是它对反应或其中的试剂无不良作用，而且能够溶解，至少是某种程度上溶解试剂，适宜的溶剂的例子包括水和有机溶剂，例如羧酸类，如甲酸和乙酸;醚类，如四氢呋喃和二噁烷;醇类，如甲醇和乙醇;以及任意两种或多种上述溶剂的混合物。
在此反应中可使用的酸的例子包括有机羧酸和磺酸，如甲酸、乙酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸，和无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。其中，优选的是乙酸、三氟乙酸或盐酸。
本反应可在宽的温度范围内进行，对本发明而言不要求精确的反应温度。通常，在0℃到120℃，较优选的从10℃到100℃的温度下反应可方便地进行。反应所需的时间也可以有很大的变化，这取决于诸多因素，特别是反应温度以及所用的试剂和溶剂的性质。然而，当反应在上述的优选条件下进行时，30分钟到24小时，较优选的从1到16小时的反应时间通常足够了。
当四唑基保护基是苄基或二苯甲基时，它可通过使用如钯或氧化铂等催化剂，进行催化还原的方法除去，此方法如上文A2(a)反应中关于脱去作为羧基保护基的芳烷基时所述。
完成反应后，所要的反应产物可通过常规方法，例如用类似于反应流程A中反应A2(a)描述的方法，从反应混合物中回收得到。
反应A2(c)反应A2(c)中将R6a代表的氰基转变为四唑基的反应可用下面三种方法中的任意一种进行。
A2(c1-1)与碱金属叠氮化物的反应本反应可通过氰基化合物与碱金属叠氮化物(如叠氮化锂、叠氮化钠或叠氮化钾，优选为叠氮化钠)进行反应。虽然优选使用叠氮化合物的量至少与氰基化合物等当量，但叠氮化合物的量不是关键。适宜的量是每摩尔氰基化合物使用1到5摩尔(较优选的是1到3摩尔)叠氮化合物。此反应通常且优选地是在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或其中的试剂没有不良作用，而且能够溶解，至少某种程度溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括醚类，例如二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷;醇类，例如甲醇和乙醇;酰胺;例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺;以及亚砜类，如二甲基亚砜。反应优选在卤化铵(如氟化铵、氯化铵和溴化铵，优选为氯化铵)存在下进行，对本发明来说卤化铵的量不是关键，但通常优选每摩尔氰基化合物使用0.5到2摩尔，更优选地为1到1.2摩尔卤化铵。
反应可在很宽的温度范围内进行，对本发明精确的反应温度不是关键。通常由70℃到150℃，更优选地从90℃到120℃可方便地进行反应。所需的反应时间亦可很大变化，这依赖于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，如果在上述优选条件下进行反应，通常10小时到7天，更优选的1天到5天则足够。
完成反应后，通过把水和水不溶混有机溶剂，如乙酸乙酯加到反应混合物中，分离所得的有机溶剂层和蒸去溶剂的方法，回收产物。如需要，产物可通过常规方法，如通过重结晶，或通过各种色谱技术，特别是柱色谱法进行进一步纯化。
A2(c-1-2)与三烷基-或三芳基-锡叠氮化物的反应此反应进行的第一步可通过相应的氰基化合物与其中每个烷基都具有1到6个碳原子的三烷基锡叠氮化物(优选地为三甲基锡叠氮化物或三丁基锡叠氮化物)或三芳基锡叠氮化物(优选地为三苯基锡叠氮化物或三(甲萘基)锡叠氮化物)反应形成锡加成物，然后第二步将其用酸，碱或碱金属氟化物处理。三烷基-或三芳基锡叠氮化物的使用量不严格，但通常相应于氰基化合物至少使用等当量的三烷基-或三芳基锡叠氮化物，优选每摩尔氰基化合物使用1到3摩尔，更优选的为1到2摩尔的三烷基-或三苯基-锡叠氮化物，此反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有严格限制，条件是其对反应或其中的试剂无负作用，以及它可溶解，至少是某种程度溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括烃类，如苯、甲苯、二甲苯和庚烷;卤代烃，特别是卤代脂肪烃如二氯甲烷和氯仿;醚类，如二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷;酯类，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯;酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺;以及亚砜类，如二甲亚砜。
然后所得的锡加成物以酸(优选为盐酸或硫酸)，碱(优选为碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)或碱金属氟化物(优选为氟化钠或氟化钾)处理。此反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有严格限制，条件是它对反应或其中的试剂无不良作用;以及可溶解，至少一定程度地溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括上述第一步中所列的溶剂;醇类，如甲醇和乙醇;水以及醇的水溶液。
这些反应可在很宽的温度范围内进行。本发明精确的反应温度不是关键。通常，反应的第一步，从60℃到150℃，更优选的从80℃到120℃的温度下可方便地进行反应。每步反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，它取决于众多因素，主要是反应温度以及所用试剂和溶剂的性质。然而，当反应在上述优选条件下进行时，通常在8小时到7天，更优选的从1天到5天范围就足够。反应的第二步，适宜的反应温度通常在室温左右，反应一般在30分钟到24小时，更优选在1小时到6小时范围内完成。
反应完成后，可通过向反应混合物中加入水和与水不溶混的有机溶剂(如乙酸乙酯)，以无机酸(如盐酸)酸化水层，分离所得的有机溶剂层并蒸去溶剂的方式回收产物。如需要，产物可通过常规方法如通过重结晶，或各种色谱技术，特别是柱色谱法进行进一步纯化。A2(c-1-3)与三烷基-或三烷基-锡卤化物和碱金属叠氮化物的反应。
本反应可用相应的氰基化合物与三烷基锡卤化物或三芳基锡卤化物(优选为三甲基氯化锡、三乙基氯化锡、三丁基氯化锡或三苯基氯化锡)和碱金属叠氮化物反应来进行，以代替反应A2(c-1-2)中的三烷基锡叠氮化物或三芳基锡叠氮化物。适宜的碱金属叠氮化物的例子包括叠氮化钠和叠氮化锂。所用的三烷基-或三芳基-锡卤化物和碱金属叠氮化物的量不是关键，但通常使用至少相应于氰基化合物等摩尔量的三烷基-或三芳基-锡卤化物和碱金属叠氮化物，对每摩尔氰基化合物优选使用1到3摩尔，更优选为1到2摩尔的三烷基锡卤化物或三芳基锡卤化物，以及优选地使用1到3摩尔，更优选的1到2摩尔碱金属叠氮化合物可方便地进行反应。反应分两步进行。每步以类似于上面反应A2(c-1-2)描述的方法进行。
将R66a代表的烷基氨基甲酰基或氨基甲酰基转变为四唑基可通过先把烷基氨甲酰基或氨基甲酰基转化为氰基，然后使用A2(c-1-1)，A2(c-1-2)和A2(c-1-3)所述反应将氰基转化为四唑基。烷基氨基甲酰基或氨基甲酰基向氰基的转化可用下面两种方法中的一种进行。
A2(c-2-1)与卤化剂反应，使烷基氨基甲酰基转化为氰基此反应可用相应的烷基氨基甲酰基化合物与卤化剂，优选为草酰氯，三氯氧磷或亚硫酰氯进行反应。所用卤化剂的量不严格，但通常宜于使用至少相应于烷基氨基甲酰基化合物等摩尔的量，优选每摩尔烷基氨基甲酰基化合物使用1到3摩尔，更优选的为1到2摩尔的卤化剂。反应通常并优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有严格限制，条件是它对反应或其中的试剂没有不良作用，而且能溶解，至少能某种程度地溶解试剂。适宜溶剂的例子包括烃类，如苯、甲苯、二甲苯和庚烷;卤代烃类，特别是卤代脂肪烃类，如二氯甲烷和氯仿;醚类，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷;以及酯类，如乙酸乙酯和乙酸丁酯。
反应可在宽的温度范围内进行，本发明不限定精确的反应温度。通常在-10℃到100℃，更优选在0℃到50℃可方便地进行反应器。反应所需的时间也可有很大的变化，它依赖于许多因素，特别是反应温度，以及所用的试剂和溶剂的性质。然而，在上述所列的优选条件下进行反应，通常10分钟到16小时，更优选从30分钟到6小时的范围就足够。
完成反应后，产物可通过常规方法回收。例如，适宜的回收方法包括向反应混合物中加入弱碱性水溶液，例如碱金属碳酸氢盐(优选碳酸氢钠)水溶液，以及与水不溶混的有机溶剂，如乙酸乙酯;分离所得的有机溶剂层;以及蒸去溶剂。如需要，产物然后可用常规方法，例如重结晶，或各种色谱技术，特别是柱色谱法进一步纯化。
A2(c-2-2)与脱水剂反应使氨基甲酰基转化为氰基本反应可通过相应的氨基甲酰基化合物与一种脱水剂，优选为酸酐，如乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐或三氟甲磺酸酐、或亚硫酰氯进行反应。反应通常并且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有严格限制，条件是它对反应或其中的试剂没有不良作用，而且能够溶解，至少在某些程度上溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括烃类，如苯、甲苯、二甲苯和庚烷;卤代烃类，特别是卤代脂肪烃类，例如二氯甲烷和氯仿;醚类，如乙醚，四氢呋喃和二噁烷，以及酯类，如乙酸乙酯和乙酸丁基。反应在有机胺，优选为三乙胺、吡啶或N-甲基吗啉存在下进行。
反应可在宽的温度范围内进行，本发明不严格限定精确的反应温度。通常，-10℃到100℃，更优选地从0℃到50℃的温度范围可方便地进行反应器。所用的反应时间亦可有很大的变化，它取决于众多因素，特别是反应温度以及所用的试剂和溶剂的性质。然而，如果在上述优选的反应条件下进行反应，10分钟到16小时，更优选的30分钟到6小时通常是足够的。
反应完成后，通过向反应混合物中加入弱碱性水溶液(如碳酸氢钠水溶液)和与水不溶混的有机溶剂，如乙酸乙酯，分离所得的有机层并蒸去溶剂的方法回收产物。如需要，产物可以通过常规方法，例如，重结晶，或各种色谱技术，特别是柱色谱法进一步纯化。
反应A2(d)反应A2(d)中保护羧基的反应可通过有机合成化学领域熟知的常规方法进行。
例如，此反应可以通过以相应的羧酸与式R5a-Z(Ⅸ)化合物(其中R5a定义如上;Z代表卤原子，如氯、溴或碘原子，或式-OSO3R5a基团，其中R5a定义同上)反应，优选在碱存在下进行反应。
反应通常并优选地在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或所用的试剂无不良作用，以及能够溶解，至少是某种程度溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺;卤代烃类，特别是卤代脂肪烃类，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷;酮类，例如丙酮或甲乙酮;以及腈类，如乙腈。其中，酰胺类或酮类是优选的。
可以使用的碱的例子包括碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾;碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠和碳酸氢钾;碱金属氢化物，如氢化锂、氢化钠和氢化钾;以及叔胺类，例如三乙胺、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。其中，碱金属碳酸盐或叔胺类是优选的。
反应条件，包括反应温度和时间，以及回收方法都与反应流程A步骤A1中描述类似。
当引入的羧基保护基为1到6个碳原子的烷基时，反应可以通过以醇作溶剂，在酸催化剂(如氯化氢或硫酸)存在下，以相应的羧酸与具有1到6个碳原子的醇(如甲醇、乙醇、丙醇或己醇)反应来进行。此反应可在宽的温度范围内进行，对本发明精确的反应温度不是关键。通常，0℃到100℃可方便地进行反应。反应需要的时间亦可有很大变化，这取决于诸多因素，特别的是反应温度以及所用试剂和溶剂的性质。然而，如在上述所列的优选条件下进行，反应通常用1到24小时就足够。或者，这种保护基团也可以这样引入在惰性溶剂(优选地为卤代烃如二氯甲烷或氯仿;醚，例如四氢呋喃或二噁烷;或芳香烃，如苯或甲苯)中，以卤化剂(如五氯化磷，亚硫酰氯或草酰氯)处理相应的羧酸得到相应的酰卤，然后将这酰卤与相应的醇(当制备叔丁酯时，用叔丁醇钾代替醇)在碱(例如有机胺，如三乙胺)存在下反应。同样这些反应可在宽的温度范围内进行，对本发明精确的反应温度不是关键。通常，两个反应在室温左右很方便地进行。反应所需要的时间亦可很大的变化，它依赖于许多因素，主要是反应温度以及所用溶剂和试剂的性质。然而，当反应在上述优选条件下进行时，第一个反应通常用30分钟到5个小时就足够，而第二个反应通常30分钟到10小时足够。然后目的化合物可通过常规方法，例如类似于反应流程A步骤A1中描述的那些方法回收。
反应A2(e)反应A2(e)中由R1b代表的巯基保护基的脱去可用酸(如三氟乙酸或氢溴酸与乙酸的混合物)处理被保护的化合物来完成，也可以用上述反应A2(a)中用酸脱去羧基保护基的方法进行。
反应A2(f)反应A2(f)中的酰化作用可以以R1b代表氢原子的化合物与下述化合物进行反应具有2到6个碳原子的烷酰卤，例如乙酰氯、丙酰氯、丁酰溴、戊酰氯或己酰氯;混合酸酐，如甲酸和乙酸的混合酸酐;或具有2到6个碳原子的羧酸酐，如乙酸酐、丙酸酐、戊酸酐或己酸酐。此反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质无特别限制，条件是它对反应或所用试剂无不良作用，且能溶解，至少某种程度溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括卤代烃类，特别是卤代脂肪烃类，如二氯甲烷和氯仿;酯类，如乙酸乙酯;以及醚类，如四氢呋喃和二噁烷。反应在碱，例如有机叔胺，如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、卢剔啶或N，N-二乙基-N-异丙基胺存在下进行。
反应可在很宽的范围内进行，对本发明来说精确的反应温度不是关键。通常，反应在0℃到120℃，更优选地在0℃到80℃范围内可方便地进行。反应所需的时间也可作很大的变化，它依赖于众多因素，特别是反应温度以及所用试剂和溶剂的性质。然而，如果反应在上述的优选条件下进行，通常在1小时到24小时，更优选地从1到16小时的时间范围就足够。
反应完成后，反应产物可通过常规方法，例如，类似于上文反应流程A步骤A1中描述的回收化合物的方法从反应混合物进行回收。
在这个反应中，为了酰化其中R1b代表氢原子的式R1b-X-R2-基团，而又不影响咪唑环4-位取代基上的羟基[在基团-C(OH)R3R4中]，优选该反应只用于当R3和R4代表的基团为烷基以及R1b-X-代表的羟基或巯基连接于R2代表的基团中的伯或仲碳原子[如-CH2-或CH(CH3)-]上的化合物。
然而，在其中R3和R4代表的基团是氢原子，而R1b-X-代表的羟基或巯基连接到R2代表的基团的伯或叔碳原子上的那些化合物的情况下，或在其中的R3为烷基，R4代表氢原子，而R1b-X-代表的羟基或巯基连接到R2代表的基团中的叔碳原子上的那些化合物的情况下，优选羟基或巯基化合物与其中苯环为未取代或被具有1到4个碳原子的烷基或烷氧基取代的苄基卤(如苄基氯、苄基溴、对甲基苄基氯、或对甲氧基苄基氯，优选苄基氯或对甲氧苄基氯)反应来保护咪唑环4-位取代基中的羟基。当咪唑环4-位取代基中的羟基被保护起来以后，进行R1b-X-代表的羟基或巯基的上述酰化反应，然后去掉保护羟基的苄基或取代苄基。羟基保护反应可以上述反应流程A步骤A1描述的类似方法进行，而脱去被护羟基的反应可用类似于上文反应A2(a)中所述当羧基保护基为芳烷基时去除羧基保护基的脱保护反应来进行。
反应流程B在此反应流程中，制得了式(Ⅰc)化合物，它是其中R1代表氢原子的式(Ⅰa)化合物。
步骤B1在步骤B1中，式(Ⅵ)化合物可由式(Ⅲ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应制得。此反应基本上和上述反应流程A步骤A1相同，并且可用同样的试剂和反应条件进行。
步骤B2在步骤B2中，式(Ⅳa)化合物可通过式(Ⅵ)化合物与式R5aOM(Ⅶ)化合物反应制得。在此反应中所用的式(Ⅶ)化合物的量并不重要，但通常相对于式(Ⅵ)化合物，至少使用等摩尔量的式(Ⅶ)化合物。较优选地，每摩尔式(Ⅵ)化合物使用1到3摩尔，更优选的为1到2摩尔的式(Ⅶ)化合物。
该反应通常并且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或其中的试剂无不良作用，而且它可溶解，至少是某种程度上溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括式R5aOH(其中R5a的定义同上)代表的醇;醚类，例如四氢呋喃的二噁烷;卤代烃类，特别是卤代脂肪烃类，例如二氯甲烷和氯仿。可以使用这些有机溶剂中的某种单一溶剂，或者使用它们任何两种或多种的混合物。在这些溶剂中，醇类或醚类是优选的。
此反应可在很宽的温度范围内进行，对本发明来说精确的反应温度不是关键，优选的反应温度取决于用作原料的化合物的性质。通常，在-20℃到80℃，更优选地在-10℃到40℃温度范围内反应可方便地进行。反应所需要的时间亦有很大的变化，它取决于许多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，当反应在上述优选条件下进行时，通常30分钟到24小时，更优选1小时到16小时的时间范围是足够的。
反应完成后，可用常规方法从反应混合物中回收式(Ⅳa)化合物反应产物。一种合适的回收技术包括减压蒸去溶剂;向残留物中加入水和水不溶混的有机溶剂如乙酸乙酯;分离含有目的化合物的有机溶剂层;用干燥剂如无水硫酸镁干燥;以及蒸去溶剂。如需要，产物可用常规方法，例如重结晶或多种色谱技术，尤其是柱色谱法进一步纯化。
步骤B3在步骤B3中，式(Ⅰc)化合物可用类似于上述反应流程A步骤A2中反应A2(a)到A2(d)的方法，从式(Ⅳa)化合物制得。
反应流程C在此反应路线中，制得了式(Ⅰd)化合物，它是R1为1到6个碳原子的烷基或3到6个碳原子的环烷基的式(Ⅰa)化合物。
步骤C1在步骤C1中，式(Ⅳc)化合物是在碱存在下，由式(Ⅳb)化合物与式(Ⅺ)或式(Ⅺa)化合物反应制得(R8SO2)2O (Ⅺ)或R8SO2Y(Ⅺa)
(其中R8和Y定义如上)。
在此反应中式(Ⅺ)或(Ⅺa)化合物的使用量不重要，但相对于工(Ⅳb)化合物，优选至少使用等摩尔量的式(Ⅺ)或(Ⅺa)化合物，更优选地是每摩尔式(Ⅳb)化合物使用1到3摩尔，更优选地为1到2摩尔式(Ⅺ)或(Ⅺa)化合物。
此反应中所用碱的性质也不是关键，条件是它对试剂无不良作用，任何常用于这类磺酰化反应的碱都同样可在这里使用。可以使用的碱的优选例子包括有机胺类，如三乙胺，N，N-二异丙基-N-乙胺，4-二甲氨基吡啶，1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，其中，特别优选三乙胺或N，N-二异丙基-N-乙胺。此反应中所用碱的量也无限制，但优选相对于式(Ⅳb)化合物，至少使用等摩尔量的碱。较优选地，每摩尔式(Ⅳb)化合物使用1到3摩尔，更优选地使用1到2摩尔碱。
此反应通常且优选地在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或对其中的试剂无坏作用，而且它能溶解试剂，至少在某种程度上溶解试剂。适宜溶剂的例子包括烃类，例如苯、甲苯或己烷;卤代烃类，特别是卤代脂肪烃类，例如二氯甲烷或氯仿;醚类，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;以及酯类，如乙酸乙酯。其中，优选的为卤代烃类或醚类。
反应可在宽温度范围内进行，对于本发明精确的反应温度不重要，优选的反应温度依赖于用作原料的化合物的性质。通常，反应从-10℃到80℃，更优选地从0℃到50℃的温度范围可方便地进行。反应所需的时间也可有很大的变化，它依赖于诸多同素，主要是反应温度以及所用试剂和溶剂的性质。然而，当反应在上述优选条件下进行时，1到24小时，更优选4到16小时的时间通常是足够的。
反应完成后，可用常规方法从反应混合物中回收式(Ⅳc)反应产物。一种合适的回收技术包括向残留物中加入水;以与水不溶混的有机溶剂如乙酸乙酯提取;用干燥剂如无水硫酸镁干燥提取液;及蒸去溶剂。如需要，用常规方法，例如重结晶，或各种色谱技术，特别是柱色谱法，对产物进行进一步纯化。
在此反应中，为了磺酰化式H-O-R2基团而不影响咪唑环4-位取代基上的羟基[它是式-C(OH)R3R4中的基团]，优选此反应只应用于其中R3和R4代表的基团为烷基，而羟基连接在R2所示基团的伯或仲碳原子上[如-CH2-或-CH(CH3)-]的那些化合物。
但是，如果这些化合物中的R3和R4代表的基团为氢原子，羟基连接在R2所示基团的仲或叔碳原子上，或者这些化合物中的R3代表的基团为烷基，R4代表的基团是氢原子，而羟基连接在R2所示基团的叔碳原子上时，优选使这些化合物与其中苄基为未取代或被1到4个碳原子烷基或烷氧基取代的苄基卤(如苄基氯、苄基溴、对甲基苄基氯或对甲氧基苄基氯，优选苄基氯或对甲氧基苄基氯)反应以保护咪唑环4-位取代基中的羟基。在咪唑环4-位取代基中的羟基被保护起来以后进行式H-O-R2-表示的基团中的羟基的磺酰化反应，然后脱去保护羟基的苄基或取代苄基。
羟基保护反应可用类似于上文反应流程A步骤A1中描述的方法进行，而脱去保护羟基的基团的反应可用类似于上面反应A2(a)中描述的脱去作为羧基保护基的芳烷基的脱保护反应进行。
步骤C2在步骤C2中，通过化合物(Ⅳc)与式R1cXM(Ⅷ)化合物的反应制得式(Ⅳd)化合物。
在此反应中所用式(Ⅷ)化合物的量不是关键，但相对于式(Ⅳc)化合物，优选至少使用等摩尔的(Ⅷ)化合物。较优选地，每摩尔式(Ⅳc)化合物使用1到3摩尔，更优选地为1到2摩尔的式(Ⅷ)化合物。
反应通常并且优选在溶剂存在下进行。对所用的溶剂的性质无特别限制，条件是它对反应或其中的试剂无不良作用，以及可以溶解，至少在某种程度上溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括烃类，例如苯、甲苯或己烷;卤代烃类，特别是卤代脂肪烃类，例如二氯甲烷或氯仿;醚类，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;醇类，如甲醇、乙醇或叔丁醇[优选地，当式(Ⅷ)化合物为碱金属醇盐时，所用的醇为与醇盐相应的醇];酮类，如丙酮或甲乙酮;酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺;以及亚砜类，如二甲亚砜。其中，醚类，醇类，酮类或酰胺类为优选的。
此反应可在很宽的温度范围内进行，对于本发明精确的反应温度并不重要，优选的反应温度取决于作为原料的化合物的性质。通常，反应方便地在-10℃到120℃，更优选地在0℃到100℃范围内进行。反应所需的时间也可有很大的变化，它取决于诸多因素，特别是反应温度以及所用的试剂和溶剂的性质。然而，当反应在上述优选条件下进行时，30分钟到24小时，更优选1到16小时的时间通常是足够的。
完成反应后，式(Ⅳd)反应产物可通过常规方法，例如类似于反应流程A步骤A1中描述的方式，从反应混合物中回收。
步骤C3步骤C3中，按照类似于上文反应流程A步骤A2反应A2(a)至A2(d)中描述方法，由式(Ⅳd)化合物制得式(Ⅰd)化合物。
起始原料的制备这些反应中使用的许多起始原料是已知化合物，而其它化合物则可通过用于制备类似化合物常用已知反应制得。反应流程A和B中使用的式(Ⅱa)和(Ⅴ)起始原料可根据下面反应流程D至G的说明制得。
反应流程D
反应流程E
反应流程F
反应流程G
上式中R1b、R1c、R2、R3、R4、R5a、R7、X、Y和M如上文定义;
R9表示卤素原子，优选氯、溴或碘原子，或者表示式R1b-X-(其中R1b和X如上文定义)的基团;
R10表示有1至6个碳原子的烷基，优选甲基或乙基;
R11和R12相同或不同，各自表示氢原子或有1至3个碳原子的烷基，条件是用R11和R12表示的原子或基团中碳原子总数为了或低于3;
R13表示咪唑保护基;以及R14表示有2至6个碳原子的链烷酰基。
R13表示的咪唑保护基的实例包括芳烷基，其中在有1至4个碳原子的烷基上至少有一个(优选1至3个)芳基取代基，该芳基可被至少一个硝基或有1至4个碳原子的烷氧基任意取代，例如苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基和三苯甲基;以及烷氧基甲基，其中烷氧基部分有1至4个碳原子，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基和丁氧基甲基。在这些基团中，优选苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、甲氧基甲基和乙氧基甲基，更优选的是苄基或三苯甲基。
反应流程D反应流程D是式(Ⅱa)化合物的制备。
步骤D1在步骤D1中式(ⅩⅠⅤ)的咪唑-4，5-二腈是由式(ⅩⅡ)的原酸酯与式(Ⅷ)的二氨基丙二腈反应制备的，此反应可用常规方法进行[例如R.W.Begland等，J.org.chem.，39;2341(1974)中的方法]。在此的反应中，式(ⅩⅡ)的原酸酯化合物与二氨基丙二腈在惰性溶剂中反应。对所用溶剂的性质及有特别的限制，条件是它对反应或对反应涉及的溶剂无相反作用，并且可以溶解，至少在一定程度上溶解试剂。适宜溶剂的实例包括芳香烃类，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃类，如1，2-二氯乙烷和四氯化碳;醚类，如四氢呋喃和二噁烷;以及腈类，如乙腈。
反应可在宽温度范围内进行，确切的反应温度不是本发明的关键。一般来说，发现反应适宜在50℃至180℃，更优选在80℃至150℃进行。反应所需时间也可有很大变化，它取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂的性质。但是如果反应在上述优选条件下进行，则1至24小时，更优选2至10小时的时间一般就足够了。
通过过滤收集出现的结晶或者蒸出溶剂可从反应混合物中回收式(ⅩⅠⅤ)反应产物。如有必要，产物可用常规方法，例如重结晶，或各种色谱技术，特别是柱色谱法进一行纯化。
步骤D2步骤D2包括制备式(ⅩⅤ)化合物，它是把式(ⅩⅠⅤ)化合物在无机酸水溶液，如盐酸水溶液、硫酸水溶液或硝酸水溶液存在下，加热回流适当时间，例如1至20小时(更优选3至17小时)。过滤收集冷却后沉积的结晶或者蒸除溶剂可以回收式(ⅩⅤ)反应产物。
步骤D3步骤D3包括保护式(ⅩⅤ)化合物的羧基制备式(ⅩⅥ)化合物。此反应基本上与上文反应流程A的步骤A2中的反应A2(d)所述反应相同，并以所述类似方式进行。
步骤D4在步骤D4中，使R9表示式R1b-X-(其中R1b和X如上文定义)的式(ⅩⅥ)化合物，即式(ⅩⅥa)化合物与式(ⅩⅩⅤ)和/或(ⅩⅩⅤa)的还原剂和/或格氏试剂R3a-Mg-Y (ⅩⅩⅤ)R4a-Mg-Y (ⅩⅩⅤa)(其中Y如上文定义，R3a和R4a相同或不同，各自表示有1至6个碳原子的烷基)进行反应制备式(Ⅱa)化合物。
在此反应中，R3和R4都表示氢的式(Ⅱa)化合物是由式(ⅩⅤⅠa)化合物与3或更多摩尔(优选3至4摩尔)的还原剂反应制备的。R3表示有1至6个碳原子的烷基的R4表示氢原子的式(Ⅱa)化合物是由式(ⅩⅤⅠa)化合物与差不多2摩尔还原剂反应，然后再与式(ⅩⅩⅤ)的格氏试剂反应制备的。R3和R4相同或不同，各自表示具有1至6个碳原子的烷基的式(Ⅱa)化合物是使式(ⅩⅤⅠa)化合物先与差不多2摩尔的式(ⅩⅩⅤ)格氏试剂反应，再与式(ⅩⅩⅤa)的格氏试剂反应制得的。还有，R3和R4表示具有1至6个碳原子的相同烷基的式(Ⅱa)化合物是使式(ⅩⅤⅠa)化合物与差不多3摩尔或更多(优选3至4摩尔)的式(ⅩⅩⅤ)或(ⅩⅩⅤa)格氏试剂反应制得的。
式(ⅩⅤⅠa)化合物与还原剂的反应优选在惰性溶剂中进行。
可以使用的还原剂的实例包括烷基氢化铝，如二异丁基氢化铝;碱金属硼氢化物，如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，其中优选二异丁基氢氢化铝或硼氢化钠。
反应通常并且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或反应所涉及的试剂无不良作用，并且能溶解，至少是一定程度地溶解试剂。适宜溶剂的实例包括烃类，如甲苯或己烷;醚类，如四氢呋喃或二噁烷;醇类，如甲醇或乙醇;水;或水和任意一种或多种上述有机溶剂的混合物。优选的溶剂将根据还原剂的性质变化。例如，当还原剂是烷基氢化铝时，优选烃类或醚类;当还原剂是碱金属硼氢化物时，优选选用醇类、水或醇的水溶液类。
反应可在宽温度范围内进行，确切的反应温度不是本发明的关键。一般反应在-30℃至80℃进行是适宜的。通常，在还原剂是烷基氢化铝时，优选温度为-20℃至20℃范围内;当还原剂是碱金属硼氢化物时，优选温度为0℃至50℃范围内。反应时间也可有很大变化，这取决于许多因素，特别是反应温度以及所用试剂和溶剂的性质。但如果反应是在上述优选条件下进行的，则1至24小时，更优选5至16小时一般就足够了。
式(ⅩⅤⅠa)化合物与格氏试剂之间的反应一般并且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或对反应所涉及的试剂无不良影响，并且能够，至少是一定程度地溶解试剂。适宜溶剂的实例包括烃类，如己烷或甲苯;醚类，如四氢呋喃或乙醚;和卤代烃类，如二氯甲烷。其中优选醚类或卤代烃类。
反应可在宽温度范围内进行，确切的反应温度不是本发明的关键。一般来说，反应适宜在-50℃至100℃，更优选在-10℃至50℃进行。反应所需时间可有很大变化，这取决于多种因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但如果反应在上文所列优选条件下进行，则用30分钟至24小时，更优选1至16小时通常就足够了。
在反应完成后，每个反应的目的产物可用常规技术从反应混合物中回收。一种适宜的回收技术包括在反应溶液中加入水或氯化铵水溶液;在室温下搅拌所得混合物;如果有不溶物，将其滤出;用与水不相溶混的有机溶剂萃取该混合物，例如用乙酸乙酯;用水洗涤;用干燥剂，如无水硫酸镁干燥萃取液;蒸除溶剂，如有必要，产物可用常规技术，如重结晶，或各种色谱技术，特别是柱色谱法进一步纯化。
反应流程E反应流程E提供了制备式(Ⅱa)化合物的另一种方法。
步骤E1在步骤E1中，式(ⅩⅦ)化合物可用式(ⅩⅣa)化合物，即R9表示式R1b-X-(其中R1b和X如上文定义)的式(ⅩⅣ)化合物与式(ⅩⅩⅤ)和/或(ⅩⅩⅤa)的还原剂和/或格氏试剂进行反应来制备。此反应基本上与上文反应流程D的步骤D4所述相同，并可以所述类似的方式进行。
在此反应中，R3和R4二者都表示氢原子的式(ⅩⅦ)化合物是由式(ⅩⅣa)化合物与2或更大摩尔量的还原剂反应制备的。R3表示氢原子和R4表示具有1至6个碳原子的烷基的式(ⅩⅦ)化合物是先由式(ⅩⅣa)化合物与差不多2摩尔还原剂反应，然后再与式(ⅩⅩⅤa)的格氏试剂反应制备的。R3和R4相同或不同，各表示具有1至6个碳原子的烷基的式(ⅩⅦ)化合物是先由式(ⅩⅣa)化合物和差不多2摩尔式(ⅩⅩⅤ)的格氏试剂反应，然后再与式(ⅩⅩⅤa)格氏试剂反应制备的。R3和R4为具有1至6个碳原子的相同烷基的式(ⅩⅦ)化合物是由式(ⅩⅥa)化合物与大约3或更大摩尔量的式(ⅩⅩⅤ)或(ⅩⅩⅤa)的格氏试剂反应制备的。
步骤E2在步骤E2中式(ⅩⅧ)化合物是用碱或酸使式(ⅩⅦ)化合物上的氰基水解而制备的。
用碱的水解作用可使式(ⅩⅦ)化合物和碱(优选碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)在惰性溶剂(优选醇如甲醇或乙醇;醚，如四氢呋喃或二噁烷;水;或者水与任意一种或多种上述有机溶剂的混合物)中完成。
反应可在宽温度范围内进行，确切的反应温度不是本发明的关键。一般来说，反应适宜在0℃至120℃，更优选在20℃至100℃进行。反应所需时间可有很大变化，这取决于多种因素，特别是反应温度温度和所用试剂和溶剂的性质。但如果反应在上文所列优选条件下进行，则用30分钟至24小时，更优选1至16小时通常就足够了。
反应完成以后，产品可用常规回收方法回收，例如用下述方法用无机酸，如盐酸中和反应混合物，过滤收集反应体系中析出的结晶，或蒸出溶剂。另一种回收方法包括在中和后的反应混合物中加水和与水不相溶混的有机溶剂分离有机层，用水洗涤有机层，然后干燥;蒸除溶剂。如有必要，产品可用常规技术，如重结晶或用各种色谱技术，特别是柱色谱技术进一步纯化。
酸的水解作用可以与上文反应流程D步骤D2所述类似的方式进行。
步骤E3步骤E3中，式(Ⅱa)化合物是通过保护式(ⅩⅧ)化合物上的羧基制备的。该反应基本与上文反应流程A步骤A2的反应A2(d)所述相同，并且可按所述类似的方式进行。
反应流程F反应流程F是制备式(ⅩⅥb)化合物的另一种方法，该化合物是R9表示式R1c-X-(其中R1c和X如上文定义)，以及R2表示式-C(R11)(R12)-基团(式中R11和R12如上文定义，并且优选R11和R12都是氢原子)的式(ⅩⅥ)化合物。
步骤F1在步骤F1中保护式(ⅩⅨ)化合物的咪唑基制得式(ⅩⅩ)化合物。
此反应可使式(ⅩⅨ)化合物与式(ⅩⅩⅥ)化合物R13-Y (ⅩⅩⅥ)进行反应来实现(其中R13和Y如上文定义)。反应通常并且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或对反应所涉及的试剂无相反作用并且能够溶解，至少是一定程度的溶解试剂。适宜的溶剂的实例包括卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿;醚类，如四氢呋喃或二噁烷;酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺;以及酮类，例如丙酮或甲乙酮。
反应可在宽温度范围内进行，确切的反应温度不是本发明的关键。一般来说，该反应在0℃至120℃，更优选在20℃至80℃进行是适宜的。反应所需时间也可有很大变化，这取决于许多因素，特别是反应温度以及所用试剂和溶剂的性质。但如果反应在上文所列优选条件下进行，则1到24小时，更多优选3至8小时一般就足够了。
式(ⅩⅩ)的反应产物可按下述方法回收在反应混合物中加水，用水不混溶有机溶剂萃配混合物，用水洗涤萃取液，使其干燥，蒸出溶剂。如果必要，产品可用常规方法，例如如重结晶或各种色谱技术，特别是柱色谱技术进一步纯化。
步骤F2步骤F2中，卤化式(ⅩⅩ)化合物制得式(ⅩⅪ)化合物。
此反应可由式(ⅩⅩ)化合物与卤化剂(优选N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基-乙内酰脲)反应来进行。反应一般并且优选在溶剂存在下进行，对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或对反应所涉及的试剂无相反作用并且能够溶解，至少是一定程度的溶解试剂。适宜溶剂的实例包括卤代烃类，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳。反应在催化剂存在下进行，优选催化剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈。
反应可在宽温度范围内进行，确切的反应温度不是本发明的关键。一般来说，该反应在0℃至100℃，更优选在20℃至80℃进行是适宜的。反应所需时间也可有很大变化，这取决于许多因素，特别是反应温度以及所用试剂和溶剂的性质。但如果反应在上文所列优选条件下进行，则10分钟至24小时，更优选30分钟至16小时通常就足够了。
如果需要，将反应用钨灯照射可明显加速。
式(ⅩⅪ)的反应产物可用下面方法回收用水洗涤反应混合物，用干燥剂如无水硫酸镁干燥，以及蒸出溶剂。如有必要，产物可用常规方法进一步纯化，例如用重结晶或多种色谱技术，特别是柱色谱法。
步骤F3在步骤F3中，式(ⅩⅩⅡ)化合物是由式(ⅩⅪ)化合物与式(Ⅷ)化合物反应制备的。此反应与反应流程C步骤C2的反应相同并可用与所述类似的方式进行。
步骤F4在步骤F4中，使式(ⅩⅩⅡ)化合物的咪唑保护基脱保护制备式(ⅩⅥb)化合物。脱去保护基所用的反应随保护基的性质变化，但所有的反应都是有机合成化学中熟知的。
例如，当咪唑保护基是三苯甲基或烷氧基甲基时，可以通过使被保护的化合物与酸(优选无机酸，如盐酸或硫酸，或有机酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸)反应来去除。反应通常并且优选在溶剂存在下进行。
对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或对参与反应的试剂无相反作用，并且能够溶解，至少是一定程度地溶解试剂。适宜的溶剂的实例包括醇类，如甲醇或乙醇;醚类，如四氢呋喃或二噁烷;脂肪酸类，如乙酸;水;或水与上述有机溶剂中的任意一种或多种的混合物。
反应可在宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般来说，我们发现在0℃至120℃，更优选在10℃至100℃的温度进行反应是适宜的。反应所需时间也可以有很大变化，这取决于许多因素，特别是反应温度以及所用试剂和溶剂的性质。但是，如果反应是在上面所列优选条件下进行，则30分钟至24小时，更优选1至16小时的时间一般就足够了。
反应完成后，产物可用常规技术回收，例如一种适宜的回收方法包括蒸出溶剂和用例如重结晶方法纯化产品;或者用弱碱水溶液，例如碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用与水不相溶混的有机溶剂萃取该混合物并蒸出溶剂。如果必要，产品可用常规技术，如重结晶或各种色谱技术，特别是柱色谱法进一步纯化产品。
当咪唑保护基是芳烷基如苄基、对硝基苄基或二苯甲基时，可用与上文反应流程A步骤A2反应A2(a)所述催化还原反应类似的反应去除。在此反应中，向反应系统中添加1至3摩尔盐酸水溶液或对甲苯磺酸常常可以加速反应。
反应流程G反应流程G制备式(Ⅴ)化合物。
步骤G1在步骤G1中，式(ⅩⅩⅢ)化合物是由R9表示卤素原子的式(ⅩⅥ)化合物，即式(ⅩⅥc)化合物与式(ⅩⅩⅦ)化合物R14-X-M (ⅩⅩⅦ)(其中R14、X和M如上文定义)进行反应制得的。反应通常并且优选在有溶剂存在下进行，对所用溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或对参与反应的试剂无相反作用，并且能够溶解，至少是一定程度地溶解试剂。适宜溶剂的实例包括酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺;和酮类，如丙酮或甲乙酮。
反应可在宽的温度范围内进行，精确的反应温度不是本发明的关键。一般来说，我们发现在0℃至120℃，更优选在20℃至80℃的温度下进行反应是适宜的。反应所需时间也可以有很大变化，这取决于许多因素，特别是反应温度以及所用试剂和溶剂的性质。但是，如果反应是在上面所列优选条件下进行，则30分钟至24小时，更优选1至16小时的时间一般就足够了。
反应完成以后，式(ⅩⅩⅢ)反应产物可从反应混合物中用常规技术，如与上述反应流程A步骤A1中所述类似的方法回收。
步骤G2在步骤G2中，式(ⅩⅩⅣ)化合物是由式(ⅩⅩⅢ)化合物与式(ⅩⅩⅤ)和/或(ⅩⅩⅤa)的还原剂和/或格氏试剂反应制备的。此反应与上文所述反应流程D步骤D4基本相同并且可以所述类似的方式完成。
步骤G3在步骤G3中，式(Ⅴ)化合物由式(ⅩⅩⅣ)化合物的酰化制备。此反应可按上文所述反应流程A步骤A2反应A2(f)中所述的方法，用芳基羰基卤化物(例如苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对氯代苯甲酰氯或萘甲酰氯)或烷酰基卤化物或酸酐完成反应。
此反应的产物可用如反应流程A步骤A2(f)所述的常规技术由反应混合物回收。
生物活性本发明的化合物对血管紧张素Ⅱ诱导的血压升高显示了良好的抑制作用，因此它在循环疾病的预防或治疗中作为心血管疾病的预防药或治疗药是特别有用的。
它们的生物活性用下面的试验测定。
通过对血管紧张素Ⅱ的增压响应的抑制评价AⅡ受体阻断活性。
通过测定对大鼠静脉内血管紧张素Ⅱ的增压响应抑制50%时所需剂量(ID50)来评价每种化合物的生物活性。用雄性Wister-Imamichi大鼠，每个体重300-400g，通过腹膜内注射100mg/Kg[商品名称Inactin]使其麻醉，插入二个插管一个插入股骨动脉以测量血压，另一个插入股骨静脉以注射药物。在10分钟内由静脉给约血管紧张素Ⅱ50ng/Kg，可观察到血压升高(通常为大约50mmHg)。在达到恒定的增压响应以后，由静脉给药试验化合物。两分钟以后，再注射血管紧张素Ⅱ，就可测定试验化合物的抑制作用。逐步增加试验化合物的量，用得到的对血管紧张素Ⅱ的增压响应的抑制百分数计算ID50值。此试验中使用的血管紧张素Ⅱ溶于0.5%牛血清清蛋白(BSA)，试验化合物溶于100%二甲亚砜(DMSO)。表Ⅱ列出了这样测得的ID50值。
表 2试验化合物 ID50(化合物的实施例编号) (mg/Kg,i.v.)2 0.00666 0.005910 0.01614 0.07422 0.02525 0.02627 0.019下文通过一系列说明其制备的下述实施例来鉴别本发明的化合物。
本发明的化合物可以，例如，以片剂、胶囊剂、粒剂、粉剂、糖浆等形式口服给药，或经非肠造注射、栓剂等形式给药。这些药物制剂可用现有技术中普通的辅剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂等等，采用常规技术生产。剂量可根据患者的症状和年龄，疾病或失调的性质和严重的程度以及给药的途径和方式而变化，在对成人患者口服给药的情况下，本发明化合物每天给药的总剂量通常是1至1000mg，优选5至300mg，可以是一次用药，也可以分成数剂，如一天一至三次;在静脉注射的情况下，剂量为0.1至100mg，优选0.5至30mg，每天可以用药1至3次。
本发明用下面的实施例进一步说明，这些实施例列举了多种本发明化合物的制备。在这些实施例中所用的某些起始原料的制备列于后面的制备例中。
实施例14-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸甲酯1(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸甲酯在359mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基咪唑-5-羧酸甲酯[按制备1(Ⅴ)所述制备]于5ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液中加入194mg叔丁醇钾，同时用冰冷却，把混合物搅拌15分钟。搅拌结束时加入1，32g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴在10ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液。混合液先在室温下搅拌4小时，再在50℃搅拌2小时。然后把反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残余物通过硅胶，用柱色谱法纯化，用1∶2体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到848mg标题化合物结晶，m.p.120-137℃(分解)。
NMR(CDCl3)，δppm1.64(6H，singlet);
3.29(3H，singlet);
3.63(3H，singlet);
4.36(2H，singlet);
5.49(2H，singlet);
5.56(1H，singlet);
6.76(2H，doublet，J＝8Hz);
6.95(6H，doublet，J＝7Hz);
7.09(2H，doublet，J＝8Hz);
7.23-7.53(12H.multiplet);
7.89(1H，doublet，J＝7Hz).
1(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸甲酯将705mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸甲酯[按上文所述步骤(a)制得]溶于10ml25%乙酸水溶液，混合物在60℃搅拌4小时。搅拌结束时，加入10ml水，同时用冰冷却，将出现的三苯甲醇结晶滤出。减压蒸馏浓缩滤液，然后使乙酸和水以苯的共沸混合物形式蒸出，得到460mg无定形粉未状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.54(6H，singlet);
3.34(3H，singlet);
3.75(3H，singlet);
4.45(2H，singlet);
5.54(2H，singlet);
6.89(2H，doublet，J＝8Hz);
7.09(2H，doublet，J＝8Hz);
7.42-7.62(3H，multiplet);
7.93(1H，doublet，J＝7Hz).
实施例24-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸把462mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸甲酯[按实施例1(b)所述制备]在4ml1N氢氧化钠水溶液中的溶液于室温下搅拌5小时。搅拌结束时，滤出不溶物，把4ml1N盐酸水溶液加入滤液。然后过滤收集得到的晶状粉未，给出338mg标题化合物;m.p.187℃(在192-195℃分解)。
NMR(CDCl3)，δppm1.54(6H，singlet);
3.20(3H，singlet);
4.42(2H，singlet);
5.63(2H，singlet);
6.96(2H，doublet，J＝8Hz);
7.05(2H，doublet，J＝8Hz);
7.52-7.70(4H，multiplet).
实施例34-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯3(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯在2.72g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸甲基酯按实施例1(a)所述制备]的33ml二噁烷溶液中加入含有243mg氢氧化锂-水合物的15ml水溶液，同时用冰冷却，所得混合物在5-10℃搅拌16小时。搅拌结束时，在反应溶液中加入小块干冰，并把反应溶液减压蒸馏浓缩至体积约为15ml。把浓缩液与乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液混合并搅拌得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸除溶剂，给出玻璃状4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸锂盐。把所有的产品溶于25ml N，N-二甲基乙酰胺并在溶液中加入533mg碳酸钾，然后把1.13g4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(纯度74%)在5.6ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液滴加到混合物中，同时用冰冷却。而后把混合物在50℃搅拌3小时，再用乙酸乙酯和水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥、减压浓缩，得到的晶状残余物用乙醚洗涤，给出2.70g标题化合物，m.p.144-146℃(分解)。
NMR(CDCl3)，δppm1.63(6H，singlet);
1.98(3H，singlet);
3.29(3H，singlet);
4.37(2H，singlet);
4.72(2H，singlet);
5.42(1H，singlet);
5.47(2H，singlet);
6.70(2H，doublet，J＝8.5Hz);
6.96(6H，doublet，J＝8.5Hz);
7.09(2H，doublet，J＝8.5Hz);
7.24-7.55(12H，multiplet);
7.88(1H，doublet，J＝7Hz).
3(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯按照与实施例1(b)所述类似的方法，但是用25%V/V乙酸水溶液使2.5g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯[如上文步骤(a)所述制备]脱三苯甲基，得到916mg目的化合物晶体，m.p.138-140℃。
NMR(CDCl3)，δppm1.64(6H，singlet);
2.21(3H，singlet);
3.30(3H，singlet);
4.44(2H，singlet);
5.01(2H，singlet);
5.60(3H，singlet);
6.83(2H，doublet，J＝8Hz);
7.11(2H，doublet，J＝8Hz);
7.43-7.64(3H，multiplet);
7.89(1H，doublet，J＝8.5Hz).
实施例44-(1-羟基-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯4(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯在0.75g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸甲酯[按实施例1(a)所述制备]的15ml二噁烷溶液中加入41.9mg氢氧化锂-水合物的15ml水溶液，同时用冰冷却，将混合物在室温搅拌过夜。搅拌结束时，在反应溶液中加入小量干冰，减压蒸馏去除二噁烷。然后把残余物溶于小量氯化钠水溶液和乙酸乙酯水溶液，分离出乙酸乙酯层，用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到的残余物在真空下于50℃减压干燥1小时。把0.25g碳酸钾加入所得残余物在10mlN，N-二甲基乙酰胺中的溶液，把混合物用冰水冷却。把0.31ml新戊酰氧基甲基氯的3mlN，N-二甲基乙酰胺的溶液滴加到上述混合物中，并将其在70℃搅拌1.5小时。搅拌结束后，把水和乙酸乙酯加入到反应溶液中。乙酸乙酯层经分离，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到的残余物通过硅胶，用柱色谱法纯化，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，给出0.79g泡沫状固体标题化合物。
NMR(cDCl3)，δppm1.14(9H，singlet);
1.64(6H，singlet);
3.28(3H，singlet);
4.33(2H，singlet);
5.24(1H，singlet);
5.50(2H，singlet);
5.71(2H，singlet);
6.76(2H，doublet，J＝8Hz);
6.94(6H，doublet，J＝7.5Hz);
7.09(2H，doublet，J＝8Hz);
7.30-7.52(12H，multiplet);
7.90(1H，doublet，J＝9Hz).
4(b)4-(1-羟基-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯按照与实施例1(b)所述类似的方法，但使用0.79g 4-(1-羟基-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基]苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯溶液[按上述步骤(a)制备]作起始物，得到0.44g标题化合物晶体，m.p.71-72℃。
NMR(cDCl3)，δppm
1.10(9H，singlet).
1.63(6H，singlet);
3.33(3H，singlet);
5.40(1H，broad singlet);
5.57(2H，singlet);
5.82(2H，singlet);
6.91(2H，doublet，J＝8Hz);
7.14(2H，doublet，J＝8Hz);
7.28-7.60(3H，multiplet);
8.08(1H，doublet，J＝8Hz).
实施例52-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯5(a)2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯在450mg2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯[按制备3(ⅲ)所述制备]的5mlN，N-二甲基乙酰胺的溶液中加入217mg叔丁醇钾，同时用冰冷却，把混合物搅拌30分钟。搅拌结束后，在混合物中滴加1.47g4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴于10mlN，N-二甲基乙酰胺中的溶液。该混合物在室温下搅拌2小时，然后使其与乙酸乙酯和水混合并振荡。乙酸乙酯经分离和用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到的残余物通过硅胶用柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯的1∶1体积比混合物作洗脱液，给出1.2g标题化合物无定形粉末。
1.08(3H，triplet，J＝7Hz);
1.13(3H，triplet，J＝7Hz);
1.64(6H，singlet);
3 44(2H，quartet，J＝7Hz);
4.14(2H，quartet，J＝7Hz);
4.39(2H，singlet);
5.54(2H，singlet);
5.67(1H，singlet);
6.75(2H，doublet，J＝8Hz);
6.96(6H，doublet，J＝7Hz);
7.09(2H，doublet，J＝8Hz);
7.23-7.52(12H，multiplet);
7.88(1H，doublet，J＝7Hz).
5(b)2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯把600mg2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如上述步骤(a)所述制备]在10ml25%V/V乙酸水溶液中的溶液于60℃搅拌2小时。加入10ml水，然后用冰冷却混合物。滤出析出的三苯基甲醇结晶。减压蒸除溶剂，再把乙酸和水以与甲苯形成共沸混合物的形式蒸出，给出400mg标题化合物的无定形粉末。
NMR(CDCl3)，δppm
1.13(3H，triplet，J＝7Hz);
1.15(3H，triplet，J＝7Hz);
3.49(2H，quartet，J＝7Hz);
4.40(2H，singlet);
5.57(2H，singlet);
6.82(2H，doublet，J＝8Hz);
7.05(2H，doublet，J＝8Hz);
7.40-7.61(3H，multiplet);
7.84(1H，doublet，J＝7Hz).
实施例62-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸把400mg2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例5(b)所述制备]在3.5ml1N氢氧化钠水溶液中的溶液在室温下搅拌1小时。滤出不溶物，在滤液中加入3.5ml1N盐酸水溶液，收集沉淀出的无定形粉末，给出301mg标题化合物，m.p.150℃(软化)。
NMR(DMSO-d8)，δppm0.96(3H，triplet，J＝7Hz);
1.54(6H，singlet);
3.40(2H，quartet，J＝7Hz);
4.45(2H，singlet);
5.63(2H，singlet);
6.96(2H，doublet，J＝8Hz);
7.05(2H，doublet，J＝8Hz);
7.51-7.70(4H，multiplet).
实施例72-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯7(a)2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯按照与实施例4(a)所述相同的方法，但使用0.58g2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯作起始原料，得到0.45g泡沫固体的标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.14(9H，singlet);
1.14(3H，triplet，J＝7Hz);
1.63(6H，singlet);
3.45(2H，quartet，J＝7Hz);
4.38(2H，singlet);
5.25(1H，singlet);
5.53(2H，singlet);
5.71(2H，singlet);
6.77(2H，doublet，J＝8Hz);
6.95(6H，doublet，J＝7.5Hz);
7.09(2H，doublet，J＝8Hz);
7.22-7.36(10H，multiplet);
7.43-7.49(2H，multiplet);
7.90(1H，doublet，J＝9Hz).
7(b)2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯按照与实施例1(b)所述相同的方法，但用0.45g2-(乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯[如上文步骤(a)所述制备]作为起始物，得到0.28g标题化合物的无定形粉末，m.p.56-61℃。
NMR(CDCl3)，δppm1.07(3H，triplet，J＝7Hz);
1.10(9H，singlet);
1.61(6H，singlet);
3.48(2H，quartet，J＝7Hz);
4.50(2H，singlet);
5.57(2H，singlet);
5.80(2H，singlet);
6.89(2H，doublet，J＝8Hz);
7.11(2H，doublet，J＝8Hz);
7.42(1H，doublet，J＝7.5Hz);
7.52-7.60(2H，multiplet);
8.01(1H，doublet，J＝7.5Hz).
实施例82-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
8(a)2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯把51.5mg氢氧化锂-水合物在8ml水中的溶液加入到600mg2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例5(a)所述制备]的19.5ml二噁烷溶液中，同时用冰冷却，混合物在5-10℃搅拌16小时。搅拌结束时，加入小块干冰，减压蒸发使反应溶液浓缩至大约8ml。然后浓缩液与乙酸乙酯和氯化钠混合和搅拌。乙酸乙酯层经分离、用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂给出2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸锂，为无定形粉末。把所有的产品溶于6mlN，N-二甲基乙酰胺，在所得溶液中加入113mg碳酸钾，然后在混合液中滴加240mg4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(纯度74%)的2mlN，N-二甲基乙酰胺溶液。混合物在50℃搅拌1小时，然后与乙酸乙酯和水混合，分离乙酸乙酯层并用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物用柱色谱法经硅胶柱纯化，用3∶1体积比的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到548mg标题化合物晶体，m.p.129-130.5℃。
NMR(CDCl3)，δppm
1.14(3H，triplet，J＝7Hz);
1.64(6H，singlet);
1.99(3H，singlet);
3.46(2H，quartet，J＝7Hz);
4.43(2H，singlet);
4.73(2H，singlet);
5.44(1H，singlet);
5.51(2H，singlet);
6.72(2H，doublet，J＝8Hz);
6.98(6H，doublet，J＝7Hz);
7.10(2H，doublet，J＝8Hz);
7.25-7.55(12H，multiplet);
7.88(1H，doublet，J＝8Hz).
8(b)2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯按照与实施例1(b)所述相似的方法，但是用25%V/V乙酸水溶液使456mg2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯脱三苯甲基，得到286mg标题化合物晶体，m.p.166-167℃。
NMR(CDCl3)，δppm
1.03(3H，triplet，J＝7Hz);
1.64(6H，singlet);
2.22(3H，singlet);
3.44(2H，quartet，J＝7Hz);
4.48(2H，singlet);
5.01(2H，singlet);
5.62(3H，singlet);
6.84(2H，doublet，J＝8Hz);
7.11(2H，doublet，J＝8Hz);
7.42-7.61(3H，multiplet);
7.89(1H，doublet，J＝8.5Hz).
实施例94-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸丙酯9(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸丙酯按照与实施例1(a)所述类似的方法，但用189mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基咪唑-5-羧酸丙酯[按制备4(ⅲ)所述制备]、78mg叔丁醇钾和445mg4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴作起始原料，然后用柱色谱法，通过硅胶柱，用1∶1己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到395mg泡沫状固体的标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm0.76(3H，triplet，J＝7.5Hz);
0.86(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.49(2H，sextet，J＝7.5Hz);
1.52(2H，sextet，J＝7.5Hz);
1.66(6H，singlet);
3.34(2H，triplet，J＝7.5Hz);
4.06(2H，triplet，J＝7.5Hz);
4.37(2H，singlet);
5.56(2H，singlet);
5.70(1H，singlet);
6.74(2H，doublet，J＝8.5Hz);
6.96(6H，doublet，J＝7.5Hz);
7.09(2H，doublet，J＝8.5Hz);
6.22-7.51(12H，multiplet);
7.88(1H，doublet，J＝8Hz).
9(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸丙酯按照与实施例1(b)所述类似的方法，但用394mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸丙酯[按上文步骤(a)所述制备]，得到259mg泡沫状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm0.83(3H，triplet，J＝7Hz);
0.85(3H，triplet，J＝7Hz);
1.45-1.60(4H，multiplet);
1.50(6H，singlet);
3.38(2H，triplet，J＝6.5Hz);
4.11(2H，triplet，J＝7Hz);
4.37(2H，singlet);
5.58(2H，singlet);
6.79(2H，doublet，J＝8Hz);
7.04(2H，doublet，J＝8Hz);
7.39(1H，doublet，J＝8Hz);
7.46-7.60(2H，multiplet);
7.78(1H，doublet，J＝7.5Hz).
实施例104-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸把394mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸丙酯[按实施例9(b)所述制备]溶于88mg氢氧化锂-水合物的10ml50%V/V二噁烷水溶液，把混合物在室温下搅拌3小时。搅拌结束后将反应溶液减压蒸发浓缩，减压蒸出二噁烷。然后浓缩液用冰冷却，并向其中加入2.1ml1N盐酸水溶液，过滤收集沉淀的晶体，给出235mg标题化合物，m.p.166-168℃。
NMR(CDCl3)，δppm0.75(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.36(2H，sextet，J＝7.5Hz);
1.54(6H，singlet);
3.32(2H，triplet，J＝7.5Hz);
4.46(2H，singlet);
5.63(2H，singlet);
6.96(2H，doublet，J＝8Hz);
7.05(2H，doublet，J＝8Hz);
7.50-7.70(4H，multiplet).
实施例114-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-异丙氧基甲基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸异丙酯11(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-异丙氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸异丙酯在550mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-异丙氧基甲基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸异丙酯[按制备5(ⅲ)所述制备]的6ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入239mg叔丁醇钾，同时用冰冷却，把得到的混合物搅拌30分钟。然后滴加1.62g4-(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴的10mlN，N-二甲基乙酰胺溶液，混合物于室温下搅拌2小时。搅拌结束后，将反应混合物与水和乙酸乙酯混合并振荡，乙酸乙酯层经分离，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂。得到的残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出1.47g无定形粉末标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.06(6H，doublet，J＝6.5Hz);
1.10(6H，doublet，J＝6Hz);
3.57(1H，septet，J＝6Hz);
4.38(2H，singlet);
5.07(1H，septet，J＝6.5Hz);
5.56(2H，singlet);
5.80(1H，singlet);
6.73(2H，doublet，J＝8Hz);
6.96(6H，doublet，J＝7Hz);
7.10(2H，doublet，J＝8Hz);
7.23-7.52(12H，multiplet);
7.86(1H，doublet，J＝7Hz).
11(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-异丙氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸异丙酯把609mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-异丙氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸异丙酯[按上述步骤(a)所述制备]在10ml25%V/V乙酸水溶液中的溶液于60℃搅拌2.5小时。加入10ml水，然后用冰冷却。滤出的三苯甲醇晶体。减压蒸发浓缩滤液，然后将乙酸和水以苯的共沸混合物形式蒸出，得到398mg无定形粉末的标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.13(12H，doublet，J＝6Hz);
1.51(6H，singlet);
3.63-3.72(1H，septet，J＝6Hz);
4.37(2H，singlet);
5.09-5.18(1H，septet，J＝6Hz);
5.62(2H，singlet);
6.20(1H，broad singlet);
6.85(2H，doublet，J＝8Hz);
7.12(2H，doublet，J＝8Hz);
7.39(1H，doublet，J＝7.5Hz);
7.51-7.63(2H，multiplet);
7.92(1H，doublet，J＝6.5Hz).
实施例124-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-异丙氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸把393mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-异丙氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸异丙酯[按实施例11(b)所述制备]于3ml1N氢氧化钠水溶液中的溶液在室温搅拌2小时，然后滤出不溶物。在滤液中加入3ml1N盐酸水溶液，过滤收集沉淀的无定形粉末，得到325mg标题化合物，m.p.153-161℃(软化)。
NMR(CDCl3)，δppm1.00(6H，doublet，J＝6Hz);
1.54(6H，singlet);
3.58(1H，septet，J＝6Hz);
4.43(2H，singlet);
5.64(2H，singlet);
6.96(2H，doublet，J＝8.5Hz);
7.05(2H，doublet，J＝8.5Hz);
7.50-7.69(4H，multiplet).
实施例134-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-(1-甲氧基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]｝甲基咪唑-5-羧酸甲酯13(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-(1-甲氧基乙基)-1-｛4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸甲酯在1.12g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-(1-甲氧基乙基)-咪唑-5-羧酸甲酯[按制备6(V)所述制备]的11mlN，N-二甲基乙酰胺溶液中加入570mg叔丁醇钾，同时用冰冷却，把混合物搅拌20分钟，然后向反应混合物中滴加3.86g4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴的20mlN，N-二甲基乙酰胺溶液。把反应混合物在室温下搅拌2.5小时后再与乙酸乙酯和水混合。乙酸乙酯层经分离和无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。所得残余物用柱色谱法，通过硅胶柱，用1∶1体积的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到1.69g标题化合物晶体，m.p.131-133℃。
NMR(CDCl3)，δppm1.44(3H，doublet，J＝6.5Hz);
1.63(6H，singlet);
3.18(3H，singlet);
3.57(3H，singlet);
4.54(1H，quartet，J＝6.5Hz);
5.56(2H，AB-quartet，△δ＝0.17ppm，J＝16.5Hz);
5.59(1H，singlet);
6.75(2H，doublet，J＝8Hz);
6.97(6H，doublet，J＝7Hz);
7.09(2H，doublet，J＝8Hz);
7.24-7.52(12H，multiplet);
7.83(1H，doublet，J＝7Hz).
13(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-(1-甲氧基乙基)-1-｛4-[2-四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸甲酯把600mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-(1-甲氧基乙基)-1-｛4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸甲酯[按上文步骤(a)所述制备]在10ml25%V/V乙酸水溶液中的溶液在60℃搅拌1.5小时，然后把溶液与10ml水混合并用冰冷却。滤出析出的三苯甲醇晶体。减压蒸馏浓缩滤液，把乙酸和水以甲苯共沸混合物的形式蒸出，给出331mg标题化合物无定形粉未。
NMR(CDCl3)，δppm1.51(3H，doublet，J＝6.5Hz);
1.56(6H，singlet);
3.23(3H，singlet);
3.71(3H，singlet);
4.63(1H，quartet，J＝6.5Hz);
5.61(2H，AB-quartet，△δ＝0.10ppm，J＝16.5Hz);
6.87(2H，doublet，J＝8Hz);
7.09(2H，doublet，J＝8Hz);
7.27-7.58(3H，multiplet);
7.89(1H，doublet，J＝7Hz).
实施例144-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-(1-甲氧基乙基)-1-｛4-[2-四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸把331mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-(1-甲氧基乙基)-1-｛4-[2-四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸甲酯[按6213(b)所述制备]在3ml 1N氢氧化钠水溶液中的溶液于室温下搅拌2.5小时。搅拌结束后，滤出不溶物，在滤液中加入3ml 1N盐酸水溶液。过滤收集沉淀的无定形粉末，给出209mg标题化合物，m.p.174-185℃(软化)。
NMR(CDCl3)，δppm1.35(3H，doublet，J＝6.5Hz);
1.55(6H，singlet);
3.02(3H，singlet);
4.54(1H，quartet，J＝6.5Hz);
5.70(2H，AB-quartet，△δ＝0.14ppm，J＝16.5Hz);
6.93(2H，doublet，J＝8Hz);
7.05(2H，doublet，J＝8Hz);
7.52-7.70(4H，multiplet).
实施例151-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基咪唑-5-羧酸甲酯
15(a)1-｛4-[2-(叔丁氧羧基)苯基]苯基｝甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基咪唑-5-羧酸甲酯按照与实施例1(a)所述类似的方法，但使用230mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基咪唑-5-羧酸甲酯[按制备1(V)所述制备]，119mg叔丁醇钾和420ml4-[2-(叔丁氧基羰基)苯基]苄基溴，然后产物经柱色谱法纯化，通过硅胶柱，以1∶2体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到468mg标题化合物浆状物。
NMR(CDCl3)，δppm1.24(9H，singlet);
1.63(6H，singlet);
3.38(3H，singlet);
3.79(3H，singlet);
4.54(2H，singlet);
5.54(1H，singlet);
5.62(2H，singlet);
6.99(2H，doublet，J＝8Hz);
7.26-7.48(5H，multiplet);
7.77(1H，doublet，J＝7.5Hz).
15(b)1-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基咪唑-5-羧酸甲酯把468mg1-｛4-[2-(叔丁氧羰基)苯基]苯基｝甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基咪唑-5-羧酸甲酯[如上步骤(a)所述制备]溶于10ml 4N盐酸的二噁烷溶液，混合物在室温下静置2小时，然后减压蒸馏浓缩反应混合物，给出445mg泡沫状固体的标题化合物的氢氯化物。
NMR(CDCl3)，δppm1.72(6H，singlet);
3.41(3H，singlet);
3.80(3H，singlet);
4.93(2H，singlet);
5.65(2H，singlet);
7.04(2H，doublet，J＝8.5Hz);
7.32(3H，doublet，J＝8.5Hz);
7.39-7.56(2H，multiplet);
7.93(1H，doublet，J＝6.5Hz).
实施例161-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基咪唑-5-羧酸重复与实施例10所述相同的方法，但是使用445mg1-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基咪唑-5-羧酸甲酯氢氯化物[如实施例15(b)所述制备]，得到250mg标题化合物晶体，m.p.164-165℃。
NMR(CDCl3)，δppm
1.55(6H，singlet);
3.25(3H，singlet);
4.47(2H，singlet);
5.67(2H，singlet);
7.06(2H，doublet，J＝8Hz);
7.28(2H，doublet，J＝8Hz);
7.36(1H，doublet，J＝7.5Hz);
7.40-7.58(2H，multiplet);
7.70(1H，doublet，J＝8.5Hz).
实施例171-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯17(a)1-｛4-[2-叔丁氧羰基)苯基]苯基｝甲基-2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯重复实施例1(a)所述相同的方法，只是使用315mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-乙氧基甲基咪唑-5-羧酸乙酯[制备3(ⅲ)所述制备]、145mg叔丁醇钾和510mg4-[2-(叔丁氧羰基)苯基]苄基溴，产物经柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到600mg浆状化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.18(3H，triplet，J＝7Hz);
1.26(9H，singlet);
1.26(3H，triplet，J＝7Hz);
1.64(6H，singlet);
3.54(2H，quartet，J＝7Hz);
4.27(2H，quartet，J＝7Hz);
4.57(2H，singlet);
5.65(1H，singlet);
5.67(2H，singlet);
6.99(2H，doublet，J＝8Hz);
7.25-7.29(3H，multiplet);
7.38-7.47(2H，multiplet);
7.76(1H，doublet，J＝7.5Hz).
17(b)1-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯按照实施例15(b)所述相同的方法，但是使用600mg1-｛4-[2-叔丁氧羰基)苯基]苯基｝甲基-2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯[如上文步骤(a)所述制备]，得到585mg标题化合物的氢氯化物，为泡沫状固体。
NMR(CD3OD)，δppm1.15(3H，triplet，J＝7Hz);
1.23(3H，triplet，J＝7Hz);
1.69(6H，singlet);
3.61(2H，quartet，J＝7Hz);
4.30(2H，quartet，J＝7Hz);
5.78(2H，singlet);
5.80(2H，singlet);
7.18(2H，doublet，J＝8Hz);
7.29-7.58(5H，multiplet);
7.82(1H，doublet，J＝8Hz).
实施例181-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸重复实施例10所述相同方法，只是使用585mg1-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯氢氯化物[如实施例17(b)所述制备[，得到465mg标题化合物，为晶状粉末，m.p.166-169℃NMR(DMSO-d6)，δppm1.01(3H，triplet，J＝7Hz);
1.55(6H，singlet);
3.44(2H，quartet，J＝7Hz);
4.50(2H，singlet);
5.68(2H，singlet);
7.06(2H，doublet，J＝8Hz);
7.28(2H，doublet，J＝8Hz);
7.35(1H，doublet，J＝7Hz);
7.41-7.58(2H，multiplet);
7.70(1H，doublet，J＝8.5Hz).
实施例191-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基咪唑-5-羧酸丙酯19(a)1-｛4-[2-(叔丁氧羰基)苯基]苯基｝甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基咪唑-5-羧酸丙酯按照实施例1(a)所述类似的方法，但是使用0.20g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基咪唑-5-羧酸丙酯[按制备4(ⅲ)所述制备]，82mg叔丁醇钾和290mg4-[2-(叔丁氧羰基)苯基]苄基溴，产品通过硅胶用柱色谱法纯化，使用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得到293mg浆状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm0.89(6H，triplet，J＝7.5Hz);
1.26(9H，singlet);
1.53-2.59(4H，multiplet);
1.64(6H，singlet);
3.44(2H，triplet，J＝7.5Hz);
4.17(2H，triplet，J＝7.5Hz);
4.56(2H，singlet);
5.67(1H，singlet);
5.69(2H，singlet);
6.98(2H，doublet，J＝8.5Hz);
7.27(3H，doublet，J＝8.5Hz);
7.38-7.47(2H，multiplet);
7.76(1H，doublet，J＝6.5Hz).
19(b)1-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基咪唑-5-羧酸丙酯重复实施例15(b)所述相同的方法，只是使用293mg1-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基咪唑-5-羧酸丙酯[按上述步骤(a)所述制备]，得到281mg标题化合物的氢氯化物，为泡沫状固体。
NMR(CDCl3)，δppm0.85(3H，triplet，J＝7.5Hz);
0.88(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.53-1.65(4H，multiplet);
1.75(6H，singlet);
3.54(2H，doublet，J＝6.5Hz);
4.19(2H，triplet，J＝6.5Hz);
4.98(2H，singlet);
5.70(2H，singlet);
7.01(2H，doublet，J＝8Hz);
7.24-7.39(3H，multiplet);
7.41-7.56(2H，multiplet);
7.92(1H，doublet，J＝7.5Hz).
实施例201-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基咪唑-5-羧酸重复实施例10所述相同方法，只是使用281mg1-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基咪唑-5-羧酸丙酯氢氯化物[如实施例19(a)所述制备]，得到212mg标题化合物，为晶状粉末，m.p.109-111℃。
NMR(CMSO-d6)，δppm
0.78(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.41(2H，sextet，J＝7.5Hz);
1.56(6H，singlet);
3.36(2H，triplet，J＝7.5Hz);
4.51(2H，singlet);
5.69(2H，singlet);
7.06(2H，doublet，J＝8Hz);
7.28(2H，doublet，J＝8Hz);
7.34(1H，doublet，J＝7.5Hz);
7.41-7.58(2H，multiplet);
7.70(1H，doublet，J＝6.5Hz).
实施例214-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯21(a)2-乙酰氧基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯按照实施例1(a)所述类似的方法，但用730mg2-乙酰氯基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯[如制备7(ⅲ)所述制备]、320mg叔丁醇钾和2.11g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基(苯基]苄基溴，然后产品用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得到1.23g标题化合物，为泡沫状固体。
NMR(CDCl3)，δppm1.08(3H，triplet，J＝7Hz);
1.66(6H，singlet);
1.84(3H，singlet);
4.15(2H，quartet，J＝7Hz);
5.04(2H，singlet);
5.49(2H，singlet);
5.58(1H，singlet);
6.76(2H，doublet，J＝8.5Hz);
6.98(6H，doublet，J＝7.5Hz);
7.11(2H，doublet，J＝8.5Hz);
7.23-7.37(10H，multiplet);
7.41-7.53(2H，multiplet);
7.84(1H，doublet，J＝8Hz).
21(b)2-羟基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯在1.69g2-乙酰氧基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[按实施例21(a)所述制备]的15ml乙醇溶液中加入0.75ml0.15N乙醇钠的乙醇溶液，混合物在室温下搅拌5分钟。反应混合物经减压蒸发浓缩，在残余物中加入乙酸乙酯和水，分离乙酸乙酯层。将其用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发浓缩，得到的残余物在乙醚和二异丙醚混合物中重结晶进行纯化，给出1.47g标题化合物晶体，m.p.151-152℃。
NMR(CDCl3)，δppm
1.09(3H，triplet，J＝7Hz);
1.62(6H，singlet);
4.17(2H，quartet，J＝7Hz);
4.48(2H，singlet);
5.46(2H，singlet);
5.66(1H，singlet);
6.74(2H，doublet，J＝8.5Hz);
6.94(6H，doublet，J＝8Hz);
7.10(2H，doublet，J＝8.5Hz);
7.22-7.53(12H，multiplet);
7.91(1H，doublet，J＝9Hz).
21(c)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲磺酰氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯在氮气氛下，向500mg2-羟甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如上文步骤(b)所述制备]的10ml四氢呋喃溶液中加入0.371ml N，N-二异丙基-N-乙基胺，然后0.371g加入甲磺酸酐。混合物在室温下搅拌1.5小时，然后将其与乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液混合。乙酸乙酯层经分离，无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩，给出610mg标题化合物无定形粉末。此化合物可不经任何进一步的纯化用于后续的反应中。
NMR(CDCl3)，δppm
1.11(3H，triplet，J＝7Hz);
1.65(6H，singlet);
2.83(3H，singlet);
4.20(2H，quartet，J＝7Hz);
5.09(2H，singlet);
5.47(1H，broad singlet);
5.53(2H，singlet);
6.77(2H，doublet，J＝8Hz);
6.97(6H，doublet，J＝7Hz);
7.12(2H，doublet，J＝8Hz);
7.24-7.52(12H，multiplet);
7.87(1H，doublet，J＝7Hz).
21(d)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯在610mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲磺酰氧基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如上文步骤(c)所述制备]的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入50.3mg甲硫醇钠。将混合物在室温下搅拌45分钟，再与乙酸乙酯和水混合。乙酸乙酯层经分离，无水硫酸镁干燥和减压蒸发浓缩，然后残余物通过硅胶，以10∶1体积比的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，用柱色谱法纯化，得到338mg标题化合物结晶，m.p.174.5-176.5℃(分解)。
NMR(CDCl3)，δppm
1.10(3H，triplet，J＝7Hz);
1.65(6H，singlet);
2.06(3H，singlet);
3.46(2H，singlet);
4.17(2H，quartet，J＝7Hz);
5.49(2H，singlet);
5.72(1H，singlet);
6.73(2H，doublet，J＝8Hz);
6.93(6H，doublet，J＝7Hz);
7.10(2H，doublet，J＝8Hz);
7.23-7.52(12H，multiplet);
7.92(1H，doublet，J＝7Hz).
21(e)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯把300mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基甲基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如上文步骤(d)所述制备]与5ml25%V/V乙酸水溶液的混合物在60℃搅拌1小时。搅拌结束后，将得到的溶液与5ml水混合并用冰冷却。滤出析出的三苯甲醇结晶，减压蒸发浓缩滤液。残余物中的乙酸和水以甲苯共沸物的形式蒸出，得到217mg标题化合物的无定形粉末。
NMR(CDCl3)，δppm
1.18(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.55(6H，singlet);
2.09(3H，singlet);
3.63(2H，singlet);
4.24(2H，quartet，J＝7.5Hz);
5.58(2H，singlet);
6.89(2H，doublet，J＝8Hz);
7.12(2H，doublet，J＝8Hz);
7.41-7.62(3H，multiplet);
7.95(1H，doublet，J＝7Hz).
实施例224-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸把217mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例21(e)所述制备]和3.2ml0.5N氢氧化钠水溶液的混合物在室温下搅拌1小时。搅拌结束后，滤出不溶物，把滤液与1.6ml 1N盐酸水溶液混合，过滤收集沉淀的无定形粉末，得到155mg标题化合物，m.p.172-181℃(软化)。
NMR(CMSO-d6)，δppm1.54(6H，singlet);
2.05(3H，singlet);
3.73(2H，singlet);
5.66(2H，singlet);
6.96(2H，doublet，J＝8Hz);
7.06(2H，doublet，J＝8Hz);
7.51-7.69(4H，multiplet).
实施例231-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯23(a)1-｛4-[2-(叔丁氧羰基)苯基]苯基｝甲基-2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯重复与实施例4(a)所述类似的方法，只是使用374mg1-｛4-[2-(叔丁氧羰基)苯基]苯基｝甲基-2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯[按实施例17(a)所述制备]，得到396mg标题化合物浆状物。
NMR(CDCl3)，δppm1.18(9H，singlet);
1.20(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.24(9H，singlet);
1.63(6H，singlet);
3.56(2H，quartet，J＝7.5Hz);
4.58(2H，singlet);
5.24(1H，singlet);
5.67(2H，singlet);
5.84(2H，singlet);
7.03(2H，doublet，J＝8Hz);
7.25-7.29(3H，multiplet);
7.38-7.48(2H，multiplet);
7.77(1H，doublet，J＝6Hz).
23(b)1-[4-(2-羧基苯基)苯基]甲基-2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯按照与实施例15(b)所述类似的方法，但使用396mg1-｛4-[2-(叔丁氧羰基)苯基]苯基｝甲基-2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯[如上文步骤(a)所述制备]，得到312mg标题化合物的氢氯化物，为无定形粉末，m.p.65℃(软化)。
NMR(CMSO-d6)，δppm1.02(3H，triplet，J＝7Hz);
1.09(9H，singlet);
1.55(6H，singlet);
3.48(2H，quartet，J＝7Hz);
4.71(2H，singlet);
5.62(2H，singlet);
5.85(2H，singlet);
7.15(2H，doublet，J＝8Hz);
7.29-7.35(3H，multiplet);
7.43-7.59(2H，multiplet);
7.73(1H，doublet，J＝6.5Hz).
实施例244-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯24(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯在500mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯[按制备8(ⅱ)所述制备]的10ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入242mg叔丁醇钾，同时用冰冷却，将其搅拌30分钟。然后在得到的溶液中分批加入1.26g4-[4-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴，混合物在室温下搅拌4小时。搅拌结束时，把反应混合物与乙酸乙酯和水混合并振荡。将乙酸乙酯层分离，先用水，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到的残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用1∶5体积比乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，给出940mg标题化合物无色晶体，m.p.125-127℃。
NMR(CDCl3)，δppm1.11(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.63(6H，singlet);
2.61(3H，singlet);
4.16(2H，quartet，J＝7.5Hz);
5.34(2H，singlet);
5.75(1H，singlet).
6.80-7.90(23H，multiplet).
24(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯把900mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如上文步骤(a)所述制备]加入到10ml25%V/V乙酸水溶液中，混合物在60℃搅拌1小时。搅拌结束后，将反应混合物冷却，把析出的三苯甲醇晶体滤出。用50%V/V乙酸水溶液洗涤上述晶体，把滤液和洗液混合。把得到的混合物减压蒸发浓缩，得到的残余物在乙酸乙酯中结晶，给出529mg标题化合物晶体，m.p.209-210℃。
NMR(CMSO-d6)，δppm1.07(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.49(6H，singlet);
2.62(3H，singlet);
4.16(2H，quartet，J＝7.5Hz);
5.37(2H，singlet);
5.41(1H，singlet);
6.95(2H，doublet，J＝8Hz);
7.08(2H，doublet，J＝8Hz);
7.50-7.72(4H，multiplet).
实施例254-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸把500mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例24(b)所述制备]和131mg氢氧化锂-水合物加入到5ml水和5ml二噁烷的混合物中，得到的混合物在室温下搅拌24小时。搅拌结束后，减压蒸发浓缩反应混合物，把得到的残余物溶于水。然后加入3.1ml1N盐酸水溶液，过滤收集析出的晶体。把这些晶体溶于乙酸乙酯，加水使之产生结晶。过滤收集析出的晶体，用乙酸乙酯和水洗涤，得到290mg标题化合物晶体，m.p.169-171℃(分解)。
NMR(CMSO-d6)，δppm1.55(6H，singlet);
2.59(3H，singlet);
5.51(2H，singlet);
7.01(2H，doublet，J＝8Hz);
7.07(2H，doublet，J＝8Hz);
7.47-7.75(4H，multiplet).
实施例262-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯26(a)2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯把478mg叔丁醇钾加入到1.00g2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯[如制备9(ⅱ)所述制备]的20ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，同时用冰冷却，混合物搅拌30分钟。搅拌结束后，在混合物中分批加入2.59g4-(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴。按照与实施例24(a)所述类似的方法以及用柱色谱法纯化残余物，通过硅胶柱，用1∶5体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱液，得到2.22g标题化合物，为无定形粉末。
NMR(CDCl3)，δppm
1.10(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.34(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.63(6H，singlet);
3.19(2H，quartet，J＝7.5Hz);
4.17(2H，quartet，J＝7.5Hz);
5.35(2H，singlet);
5.78(1H，singlet);
6.78-7.88(23H，multiplet).
26(b)2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯把2.22g2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如上文步骤(a)所述制备]加入到20ml25%V/V乙酸水溶液中，混合物在60℃搅拌2小时。然后减压蒸发浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯使得到的残余物结晶，得到1.22g标题化合物结晶，m.p.185-188℃。
NMR(CMSO-d6)，δppm1.06(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.30(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.49(6H，singlet);
3.17(2H，quartet，J＝7.5Hz);
4.16(2H，quartet，J＝7.5Hz);
5.38(2H，singlet);
6.95(2H，doublet，J＝8.5Hz);
7.08(2H，doublet，J＝8.5Hz);
7.50-7.74(4H，multiplet).
实施例272-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸把1.00g2-乙硫基2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例26(b)所述制备]和256mg氢氧化锂一水合物加入到10ml水和10ml二噁烷的混合物中。然后混合物在室温下搅拌24小时，之后减压蒸发浓缩该混合物。把得到的残余物溶于水，再加入6.1ml1N盐酸水溶液，析出的油状物用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和氧化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩给出955mg标题化合物，为无定型粉末。
NMR(CDCl3)，δppm1.29(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.60(6H，singlet);
3.11(2H，quartet，J＝7.5Hz);
5.55(2H，singlet);
6.92(2H，doublet，J＝8.5Hz);
6.98(2H，doublet，J＝8.5Hz);
7.36-7.60(3H，multiplet);
7.81(1H，doublet，J＝7.5Hz).
实施例282-羟甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯重复与实施例1(b)所述相同的方法，只是用400mg2-羟甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例21(b)所述制备作为起始物，得到264mg标题化合物晶体，m.p.98-99℃。
NMR(CDCl3)，δppm1.14(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.48(6H，singlet);
4.20(2H，quartet，J＝7.5Hz);
4.55(2H，singlet);
5.57(2H，singlet);
6.77(2H，doublet，J＝8Hz);
6.99(2H，doublet，J＝8Hz);
7.28-7.59(3H，multiplet);
7.83(1H，doublet，J＝7.5Hz).
实施例292-羟甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸按照与实施例10所述类似的方法，但是使用200mg2-羟甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙酯(如实施例28所述制备)，得到169mg标题化合物结晶，m.p.201-202℃。
NMR(CMSO-d6)，δppm1.54(6H，singlet);
4.46(2H，singlet);
5.69(2H，singlet);
6.98(2H，doublet，J＝9Hz);
7.05(2H，doublet，J＝9Hz);
7.52-7.70(4H，multiplet).
制备1(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基咪唑-5-羧酸乙酯1(ⅰ)1-苄基-2-甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯在氮气氛中和在冰冷却下把5.21g叔丁醇钾加入到10.0g甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯的100ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中把混合物搅拌30分钟直至得到均相溶液，然后在冰冷却下向此溶液滴加5.78mg苄基溴。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后与乙酸乙酯混合并振荡，乙酸乙酯层经分离，用氯化钠水溶液洗涤和用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到的残余物通过硅胶用柱色谱法纯化，以3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得到12.38g浆状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.26(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.39(3H，triplet，J＝7.5Hz);
2.39(3H，singlet);
4.28(2H，quartet，J＝7.5Hz);
4.39(3H，quartet，J＝7.5Hz);
5.39(2H，singlet);
7.01(2H，doublet，J＝6Hz);
7.24-7.34(3H，multiplet).
1(ⅱ)1-苄基-2-溴甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯把2.52g N-溴代琥珀酰亚胺和0.42g过氧化苯甲酰加入4.07g1-苄基-2-甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(如上文步骤(ⅰ)所述制备)的80ml四氯化碳溶液中，混合液用375W钨灯照射50分钟，同时搅拌。照射结束时，反应混合物依次用5%W/V硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后减压蒸发浓缩。得到的残余物通过硅胶用柱色谱法纯化，以3∶2体积比己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，给出3.81g标题化合物浆状物。
NMR(CDCl3)，δppm1.25(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.39(3H，triplet，J＝7.5Hz);
4.28(2H，quartet，J＝7.5Hz);
4.39(2H，singlet);
4.40(2H，quartet，J＝7.5Hz);
5.52(2H，singlet);
7.10(2H，doublet，J＝5.5Hz);
7.27-7.39(3H，multiplet).
1(ⅲ)1-苄基-2-甲氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯在655mg1-苄基-2-溴甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[如上文步骤(ⅱ)所述制备]的7ml甲醇溶液中加入492mg28%W/V甲醇钠的甲醇溶液，混合物在室温下放置13小时。在此之后，向反应溶液中加入2.5ml1N盐酸水溶液，减压蒸除甲醇，把浓缩液与乙酸乙酯和水混合并振荡，乙酸乙酯层经分离，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，然后残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，以5∶1体积比的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得到391mg浆状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm3.34(3H，singlet);
3.81(3H，singlet);
3.92(3H，singlet);
4.51(2H，singlet);
5.52(2H，singlet);
7.05(2H，doublet，J＝8Hz);
7.25-7.34(3H，multiplet).
1(ⅳ)2-甲氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯在6.5g1-苄基-2-甲氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯[如上文步骤(ⅲ)所述制备]的65ml甲醇溶液中加入650mg10%W/W钯-碳和6.1ml4N盐酸的二噁烷溶液。然后混合物在氢气氛中于室温搅拌1.5小时。反应结束后，滤出催化剂，减压蒸发浓缩滤液，给出结晶化合物。将此结晶混合物用乙酸乙酯洗涤，得到5.13g标题化合物的氢氯化物，m.p.108-111℃。
NMR(DMSO-d6)，δppm3.29(3H，singlet);
3.82(6H，singlet);
4.43(2H，singlet);
7.28(2H，broad singlet).
1(ⅴ)4-(1-羟基)-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基咪唑-5-羧酸甲酯在氮气氛中，于4-6℃向575mg2-甲氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯氢氯化物[如上文步骤(ⅳ)所述制备]的40ml二氯甲烷溶液中滴加8.87ml0.98M甲基镁化碘的乙醚溶液。混合物在室温下搅拌1小时，然后先与乙酸乙酯，再与氯化铵水溶液混合，同时用冰冷却。把氯化钠加入水层直止饱和，然后再振荡混合物。把乙酸乙酯层分离并用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到的残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，以1∶20体积比的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脱剂，得到391mg标题化合物晶体，m.p.94.5-96.0℃。
NMR(CDCl3)，δppm1.63(6H，singlet);
3.46(3H，singlet);
3.92(3H，singlet);
4.55(2H，singlet).
制备22-甲氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯2(ⅰ)2-甲基-1-(4-硝基苄基)咪唑-4，5-二羧酸二乙酯按照与制备1(ⅰ)所述类似的方法，但是用6.65g2-甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯和6.35g对硝基苄基溴作起始原料，得到8.57g标题化合物晶体，m.p.109℃。
NMR(CDCl3)，δppm1.28(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.41(3H，triplet，J＝7.5Hz);
2.40(3H，singlet);
4.28(2H，quartet，J＝7.5Hz);
4.41(2H，quartet，J＝7.5Hz);
5.53(2H，singlet);
7.19(2H，doublet，J＝9Hz);
8.21(2H，doublet，J＝9Hz).
2(ⅱ)2-溴甲基-1-(4-硝基苄基)咪唑-4，5-二羧酸二乙酯按照与制备1(ⅱ)所述相似的方法，但是用3.9gN-溴代琥珀酰亚胺溴化6.6g2-甲基-1-(4-硝基苄基)咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[如上述步骤(ⅰ)所述制备]，得到5.75g浆状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm
1.26(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.41(3H，triplet，J＝7.5Hz);
4.27(2H，quartet，J＝7.5Hz);
4.42(2H，quartet，J＝7.5Hz);
5.66(2H，singlet);
7.27(2H，doublet，J＝8.5Hz);
8.22(2H，doublet，J＝8.5Hz).
2(ⅲ)2-甲氧基甲基-1-(4-硝基苄基)咪唑-4，5-二羧酸二甲酯按照与制备1(ⅲ)所述相似的方法，但是使用2.63g2-溴甲基-1-(4-硝基苄基)咪唑-4，5-二羧酸乙酯[如上述步骤(ⅱ)所述制备]，得到1.38g标题化合物晶体，m.p.107.110℃。
NMR(CDCl3)，δppm3.82(3H，singlet);
3.94(3H，singlet);
4.28(3H，singlet);
4.54(2H，singlet);
5.56(2H，singlet);
7.23(2H，doublet，J＝8.5Hz);
8.19(2H，doublet，J＝8.5Hz).
2(ⅳ)2-甲氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯按照与制备1(ⅳ)所述相似的方法，但是使1.25g2-甲氧基甲基-1-(4-硝基苄基)咪唑-4，5-二羧酸二甲酯[按上文步骤(ⅲ)所述制备]催化还原，得到标题化合物的氢氯化物和对甲苯胺的混合物。将其与乙酸乙酯混合并用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后分离乙酸乙酯层。将其用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，把得到的浆液加入二异丙醚，收集析出的结晶，得到563mg标题化合物，m.p.93-95℃。
NMR(CDCl3)δppm3.43(3H，singlet);
3.93(6H，singlet);
4.59(2H，singlet).
制备32-甲氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯3(ⅰ)1-苄基-2-乙氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯把1.80g1-苄基-2-溴甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[如制备1(ⅱ)所述制备]的50ml乙醇溶液滴加到乙醇钠的乙醇溶液中(由0.18g钠和50ml乙醇制备)，得到的混合物在室温下放置13小时。反应结束后，重复与制备1(ⅲ)所述相似的方法，残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，以1∶1体积比己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，得到1.14g将状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm
1.13(3H，triplet，J＝7Hz);
1.22(3H，triplet，J＝7Hz);
1.38(3H，triplet，J＝7Hz);
3.50(2H，quartet，J＝7Hz);
4.25(2H，quartet，J＝7Hz);
4.38(2H，quartet，J＝7Hz);
4.56(2H，singlet);
5.53(2H，singlet);
7.06(2H，doublet，J＝6Hz);
7.26-7.39(3H，multiplet).
3(ⅱ)2-乙氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯按照与制备1(Ⅳ)所述类似的方法，但是用4.37g1-苄基-2-乙氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[如上文步骤(ⅰ)所述制备]，得到3.49g标题化合物的氢氯化物晶体，m.p.60-61℃NMR(CDCl3)，δppm1.16(3H，triplet，J＝7Hz);
1.38(6H，triplet，J＝7Hz);
3.65(2H，quartet，J＝7Hz);
4.40(4H，quartet，J＝7Hz);
4.96(2H，singlet).
在如此制得的2-乙氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯氢氯化物的乙酸乙酯溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液进行中和。乙酸乙酯层经分离，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩，得到标题化合物晶体，m.p.71-74℃。
NMR(CDCl3)，δppm1.26(3H，triplet，J＝7Hz);
1.39(4H，triplet，J＝7Hz);
3.63(2H，quartet，J＝7Hz);
4.41(4H，quartet，J＝7Hz);
4.64(2H，singlet).
3(ⅲ)2-甲氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯在氮气氛中，于4-8℃，把800mg2-乙氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯氢氯甲烷溶液滴加到8.6ml甲基镁化碘乙醚溶液(由285mg镁和731ml甲基碘制备)中，将反应溶液在室温下搅拌1.5小时，然后减压蒸发浓缩。把得到的残余物溶于乙酸乙酯，加入饱和氯化铵水溶液，同时用冰冷却。混合物搅拌30分钟后，分离出乙酸乙酯层并用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸发浓缩，残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用20∶1体积比的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脱液，给出405mg标题化合物晶体，m.p.112-113℃。
NMR(CMSO-d6)，δppm1.12(3H，triplet，J＝7Hz);
1.29(3H，triplet，J＝7Hz);
1.52(6H，singlet);
3.48(2H，quartet，J＝7Hz);
4.25(2H，quartet，J＝7Hz);
5.79(1H，broad singlet).
制备44-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基咪唑-5-羧酸丙酯4(ⅰ)1-苄基-2-丙氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二丙酯把2.59g1-苄基-2-溴甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[如制备1(ⅱ)所述制备]在10ml丙醇和5ml四氢呋喃中的溶液滴加到丙醇钠的丙醇溶液中(由0.23g钠和20ml丙醇制备)得到的混合物在室温下放置3小时。之后，按照与制备1(ⅲ)所述类似的方法，残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，以3∶1体积比己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，给出0.99g浆状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm0.87(6H，triplet，J＝7Hz);
0.98(3H，triplet，J＝7Hz);
1.53(2H，quartet，J＝7Hz);
1.60(2H，quartet，J＝7Hz);
1.77(2H，quartet，J＝7Hz);
3.40(2H，triplet，J＝7Hz);
4.14(2H，triplet，J＝7Hz);
4.28(2H，triplet，J＝7Hz);
4.56(2H，singlet);
5.53(2H，singlet);
7.06(2H，doublet，J＝7Hz);
7.23-7.39(3H，multiplet).
4(ⅱ)2-丙氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二丙酯[如上文步骤(ⅰ)所述制备]作为起始物，得到0.83g浆状标题化合物的氢氯化物。
NMR(CDCl3)，δppm0.85(3H，triplet，J＝7Hz);
0.98(6H，triplet，J＝7Hz);
1.57(2H，sextet，J＝7Hz);
1.79(4H，sextet，J＝7Hz);
3.59(2H，triplet，J＝7Hz);
4.30(4H，triplet，J＝7Hz);
5.11(2H，singlet).
4(ⅲ)4-(-1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙氧基甲基咪唑-5-羧酸丙酯按照与制备3(ⅲ)所述相似的方法，但使用0.83g2-丙氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二丙酯氢氯化物[如上文步骤(ⅱ)所述制备]，然后用柱色谱法纯化产物，通过硅胶柱，用1∶20体积比的醇和二氯甲烷混合物作洗脱液。得到0.63g标题化合物晶体，m.p.72-73℃NMR(CDCl3)，δppm0.94(3H，triplet，J＝7Hz);
0.99(3H，triplet，J＝7Hz);
1.54-1.68(2H，multiplet);
1.62(6H，singlet);
1.78(2H，sextet，J＝7Hz);
3.50(2H，triplet，J＝7Hz);
4.28(2H，doublet，J＝7Hz);
4.58(2H，singlet);
5.74(1H，singlet).
制备54-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-异丙氧基甲基咪唑-5-羧酸异丙酯5(ⅰ)1-苄基-2-异丙氧基甲基 咪唑-4，5-二异酸二异丙酯在异丙醇钠的异丙醇溶液(由0.77g钠和100ml异丙醇制备)中滴加5.19g1-苄基-2-溴甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[如制备呋喃的溶液中，然后反应混合物加热回流5小时。然后将反应溶液按制备1(ⅲ)所述类似方法处理。残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用3∶2体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，给出1.47g浆状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.13(6H，doublet，J＝6Hz);
1.19(6H，doublet，J＝6.5Hz);
1.38(6H，doublet，J＝6.5Hz);
3.65(1H，septet，J＝6Hz);
4.54(2H，singlet);
5.08(2H，septet，J＝6.5Hz);
5.25(2H，septet，J＝6.5Hz);
5.52(2H，singlet);
7.06(2H，doublet，J＝6Hz);
7.25-7.33(3H，multiplet).
5(ⅱ)2-异丙氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二异丙酯按照与制备1(Ⅳ)所述类似的方法，但是使用1.47g1-苄基-2-异丙氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二异丙酯[如上文步骤中结晶，得到1.0g标题化合物的氢氯化物结晶，m.p.
NMR(CDCl3)，δppm1.20(3H，doublet，J＝6Hz);
1.40(6H，doublet，J＝6.5Hz);
3.91(1H，septet，J＝6Hz);
5.09(2H，singlet);
5.24(2H，doublet，J＝6.5Hz).
5(ⅲ)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-异丙氧基甲基咪唑-5-羧酸异丙酯在氮气氛中，温度保持在7℃或更低的条件下，于4.5ml甲基镁碘的乙醚溶液(由298mg镁和0.763ml甲基碘制备)中滴加950mg2-异丙氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二异丙酯[如上文步骤(ⅱ)所述制备]的10ml二氯甲烷溶液。使得到的混合物在室温搅拌2小时，然后减压蒸发浓缩反应溶液。把得到的残余物溶于乙酸乙酯中，加入饱和氯化铵水溶液，同时用冰冷却。把混合物搅拌30分钟分离出乙酸乙酯层，萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发浓缩。得到的残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用20∶1体积比的二氯甲烷和甲醇混合液作洗脱液，给出603mg标题化合物结晶，m.p.153.5-155℃NMR(CDCl3)，δppm1.24(6H，doublet，J＝6Hz);
1.38(6H，doublet，J＝6Hz);
1.60(6H，singlet);
3.75(1H，septet，J＝6Hz);
4.61(2H，singlet);
5.26(1H，septet，J＝6Hz);
5.71(1H，singlet)制备64-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-(1-甲氧基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯6(ⅰ)1-苄基-2-乙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯按照与制备1(ⅰ)所述类似的方法，用2.20ml苄基溴使4.00g2-乙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯苄基化。产物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用1∶1体积比的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，给出5.19g浆状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.24(3H，triplet，J＝7Hz);
1.28(3H，triplet，J＝7Hz);
1.40(3H，triplet，J＝7Hz);
2.70(2H，quartet，J＝7Hz);
4.26(2H，quartet，J＝7Hz);
4.40(2H，quartet，J＝7Hz);
5.41(2H，singlet);
7.01(2H，doublet，J＝6Hz);
7.27-7.35(3H，multiplet).
6(ⅱ)1-苄基-2-(1-溴乙基)咪唑-4，5-二羧酸二乙酯在5.191-苄基-2-乙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[如上文步骤(ⅰ)所述制备]的100ml四氯化碳溶液中加入3.08gN-溴代琥珀酰亚胺和0.51g过氧化苯甲酰，把得到的混合物加热回流1小时，按照制备1(ⅱ)所述类似的步骤，由所得反应溶液中得到6.29g浆状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.24(3H，triplet，J＝7Hz);
1.38(3H，triplet，J＝7Hz);
2.12(3H，doublet，J＝6.5Hz);
4.26(2H，quartet，J＝7Hz);
4.40(2H，quartet，J＝7Hz);
4.92(1H，quartet，J＝6.5Hz);
5.35(1H，doublet，J＝16Hz);
5.74(1H，doublet，J＝16Hz);
7.06(2H，doublet，J＝6Hz);
7.26-7.50(3H，multiplet).
6(ⅲ)1-苄基-2-(1-甲氧基乙基)咪唑-4，5-二羧酸二甲酯按照与制备1(ⅲ)所述类似的方法，但使用7.60g1-苄基-2-(溴乙基)咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[如上文步骤(ⅱ)所述制备]，产物用柱色谱法纯化，通过硅胶，用己烷和乙酸乙酯的3∶2体积比混合物作洗脱液，得到4.36g浆状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.51(3H，doublet，J＝7Hz);
3.23(3H，singlet);
3.73(3H，singlet);
3.83(3H，singlet);
4.68(1H，quartet，J＝7Hz);
5.56(1H，doublet，J＝16Hz);
5.65(1H，doublet，J＝16Hz);
7.00(2H，doublet，J＝7Hz);
7.23-7.33(3H，multiplet).
6(ⅳ)2-(1-甲氧基乙基)咪唑-4，5-二羧酸二甲酯按照与制备1(ⅳ)所述类似的方法，但使用3.30g1-苄基-2-(1-甲氧基乙基)咪唑-4，5-二羧酸二甲酯[如上文步骤(ⅲ)所述制备]，得到2.02g浆状标题化合物的氢氯化物。
NMR(CDCl3)，δppm
1.74(3H，doublet，J＝6.5Hz);
3.42(3H，singlet);
3.52(3H，singlet);
4.00(3H，singlet);
5.31(1H，quartet，J＝6.5Hz).
6(ⅴ)2-(1-甲氧基乙基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯在氮气氛中，保持温度为5℃或更低，在30ml甲基镁化碘乙醚溶液(由746mg镁和1.91mg甲基碘制备)中滴加1.9g2-(1-甲氧基乙基)咪唑-4，5-二羧酸二甲酯氢氯化物[如上文步骤(ⅳ)所述制备]在30ml二氯甲烷中的悬浮液。得到的混合物于室温下搅拌1小时后，减压蒸发浓缩。残余物溶于乙酸乙酯，在冰冷却下加入饱和氯化钠水溶液。把混合物搅拌30分钟后分离出乙酸乙酯层。萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发浓缩。残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，以二氯甲烷和甲醇的20∶1体积比混合液作洗脱剂，给出1.12g浆状的标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.52(3H，doublet，J＝6Hz);
1.61＆1.67(total 6H，each singlet);
3.36＆3.40(total 3H，each singlet);
3.92＆3.94(total 3H，each singlet);
4.53(1H，quartet，J＝6Hz);
5.51＆5.62(total 1H，each singlet).
制备72-乙酰氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯7(ⅰ)2-乙酰氧基甲基-1-苄基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯把1.11g乙酸钠加入到2.67g1-苄基-2-溴甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[按制备1(ⅱ)所述制备]的30ml二甲基甲酰胺溶液中，使得到的混合物在40℃加热5小时。加热结束后，把反应混合物与乙酸乙酯及水混合，然后分离出乙酸乙酯层。把得到的乙酸乙酯萃取液用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸除溶剂。残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶，用己烷和乙酸乙酯的1∶1体积比混合物作洗脱剂，给出1.52g浆状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.23(3H，triplet，J＝7Hz);
1.39(3H，triplet，J＝7Hz);
1.89(3H，singlet);
4.27(2H，quartet，J＝7Hz);
4.40(2H，quartet，J＝7Hz);
5.15(2H，singlet);
5.47(2H，singlet);
7.01(2H，doublet，J＝6Hz);
7.29-7.34(3H，multiplet).
7(ⅱ)2-乙酰氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯按照与制备1(ⅳ)所述类似的方法，但用2.00g2-乙酰氧基甲基-1-苄基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[制备描述于上述步骤(ⅰ)]作起始物，得到1.70g浆状标题化合物的氢氯化物。
NMR(CDCl3)，δppm1.39(6H，triplet，J＝7Hz);
2.12(3H，singlet);
4.40(4H，quartet，J＝7Hz);
5.64(2H，singlet);
13.1(3H，broad singlet).
把如上文所述制得的1.70g标题化合物的氢氯化物溶于乙酸乙酯和水的混合物，使所得溶液与0.47g碳酸氢钠混合，然后分离出乙酸乙酯层，将其用氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸除溶剂，给出1.49g浆状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.34(6H，doublet，J＝7Hz);
2.06(3H，singlet);
4.36(4H，quartet，J＝7Hz);
5.20(2H，singlet).
7(ⅲ)2-乙酰氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯按照与制备3(ⅲ)所述类似的方法，使1.54g2-乙酰氧基甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯与6.5当量的甲基镁化碘反应，然后向反应溶液中加入乙酸乙酯，同时用冰冷却，减压蒸发浓缩反应溶液。把得到的残余物与50ml吡啶和25ml乙酸酐混合，使其在室温下静置过夜。之后在反应溶液中加入10ml甲醇，再搅拌30分钟，溶液经减压蒸发浓缩，残余物和乙酸乙酯及水混合，乙酸乙酯层经分离，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二次，用氯化钠水溶液洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶液，得到残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用己烷和乙酸乙酯的1∶4体积比混合物作洗脱剂，给出1.46g浆状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.33(3H，triplet，J＝6.5Hz);
1.64(6H，singlet);
2.06(3H，singlet);
4.37(2H，quartet，J＝6.5Hz);
5.10(2H，singlet);
5.83(1H，broad singlet).
制备84-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯8(ⅰ)2-甲硫基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯在2.00g2-巯基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯的100ml丙酮溶液中加入1.14g碳酸钾和1.17g甲基碘，把混合物加热回流搅拌30分钟。搅拌结束后，由反应混合物中过滤除去不溶物，减压蒸发浓缩滤液，残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用乙酸乙酯作洗脱液，得到1.72g标题化合物结晶，m.p.119-121℃。
NMR(CDCl3)，δppm
1.37(6H，triplet，J＝7.5Hz);
2.67(3H，singlet);
4.39(4H，quartet，J＝7.5Hz).
8(ⅱ)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯在氮气氛下，在565mg镁于30ml乙醚的混合物中滴加3.30g甲基碘的5ml乙醚溶液，将所得溶液加热回流同时搅拌30分钟。搅拌结束后，把1.50g2-甲硫基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[如上文步骤(ⅰ)所述制备]的10ml二氯甲烷溶液滴加到反应溶液中，然后将该溶液在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入50ml饱和氯化铵水溶液之后，搅拌混合物，用乙酸乙酯萃取产物。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到的结晶残余物用己烷洗涤，得到1.00g标题化合物，m.p.128-129℃。
NMR(CDCl3)，δppm1.36(3H，triplet，J＝7.5Hz);
1.62(6H，singlet);
2.62(3H，singlet);
4.35(2H，quartet，J＝7.5Hz);
5.74(1H，singlet).
制备92-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯9(ⅰ)2-乙硫基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯在2.00g2-巯基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯的40ml丙酮溶液中加入1.19g碳酸钾和1.34g乙基碘，使所得混合物加热回流搅拌2小时。搅拌结束后，混合物用与制备8(ⅰ)所述类似的方法处理。残余物用柱色谱法纯化，通过硅胶柱，用乙酸乙酯作洗脱液，给出2.03g油状标题化合物。
NMR(CDCl3)，δppm1.30-1.40(9H，multiplet);
3.20(2H，quartet，J＝7.5Hz);
4.39(4H，quartet，J＝7.5Hz).
9(ⅱ)2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯在氮气氛下把4.20g甲基碘滴加到714mg镁在30ml乙醚中的混合物之中，将所得溶液加热回流同时搅拌30分钟。搅拌结束后，把2.00g2-乙硫基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[如上文步骤(ⅰ)所述制备]的20ml二氯甲烷溶液滴加到反应溶液中，该混合物用与制备8(ⅱ)所述类似的方式处理，得到的结晶残余物用己烷和异丙醚混合物洗涤，给出1.32g标题化合物，m.p.82-85℃。
NMR(CDCl3)，δppm1.30-1.42(6H，multiplet);
1.62(6H，singlet);
3.14(2H，quartet，J＝7.5Hz);
4.37(2H，quartet，J＝7.5Hz);
5.64(1H，singlet).
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐和酯，
其中R1代表氢原子，1到6个碳原子的烷基，3到6个环碳原子的环烷基或1到6个碳原子的链烷酰基；R2代表单键或具有1到4个碳原子的烷撑或烷叉；R3和R4独立地选自氢原子和1到6个碳原子的烷基；R6代表羧基或四唑-5-基；和X代表氧或硫原子。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式(Ⅰa)结构
其中R1、R2、R3、R4和X的定义同权利要求1;R5代表氢原子或酯基;R6′代表羧基，酯化的羧基或四唑-5-基)。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1代表氢原子、甲基、乙基、环丙基或乙酰基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2代表单键，亚甲基、1，2-亚乙基或1，1-亚乙基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R3和R4相同或不同，各自代表氢原子、甲基或乙基。
6.根据权利要求2的化合物，其中R5代表氢原子，1到4个碳原子的烷基，苯基，被至少一个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟原子和氯原子的取代基取代的苯基，萘基，苄基，被至少一个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟原子和氯原子的取代基取代的芳基，二苯甲基，萘甲基，链烷酰氧烷基，其中链烷酰基部分具有1到5个碳原子而烷基部具有1到4个碳原子，环烷羰氧基烷基，其中环烷基部分具有5或6个碳原子而烷基部分具有1到4个碳原子，烷氧羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分都具有1到4个碳原子，环烷氧羰氧基烷基，其中环烷基部分具有5或6个碳原子而烷基部分具有1到4个碳原子，(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，其中的烷基部分具有1到4个碳原子，或2-苯并[C]呋喃酮基。
7.根据权利要求2的化合物，其中R6′代表羧基或四唑-5-基。
8.根据权利要求2的化合物，其中R1代表氢原子、甲基、乙基、环丙基或乙酰基;R2代表单键、亚甲基、1，2-亚乙基或1，1-亚乙基;R3和R4相同或不同，各自代表氢原子、甲基或乙基;R5代表氢原子，1到4个碳原子的烷基，苯基，被至少一个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟原子和氯原子的取代基取代的苯基，萘基，苄基，被至少一个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟原子和氯原子的取代基取代的苄基，二苯甲基，萘甲基，链烷酰氧烷基，其中链烷酰基部分具有1到5个碳原子，烷基部分具有1到4个碳原子，环烷基羰氧基烷基，其中环烷基部分具有5或6个碳原子而烷基部分具有1-4个碳原子，烷氧羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各具有1到4个碳原子，环烷氧羰氧基烷基，其中环烷基部分具有5或6个碳原子以及烷基部分具有1到4个碳原子，(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，其中的烷基部分具有1到4个碳原子，或2-苯并[C]呋喃酮基;和R6′代表羧基或四唑-5-基。
9.根据权利要求1的化合物，其中式R1-X-R2-基团代表甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基乙基、甲硫基或乙硫基。
10.根据权利要求1的化合物，其中R3和R4相同或不同，各代表甲基或乙基。
11.根据权利要求2的化合物，其中R5代表氢原子，1到4个碳原子的烷基，苄基，其中链烷酰基部分具有1到5个碳原子而烷基部分具有1或2个碳原子的链烷酰氧基烷基，其中环烷基部分具有5或6个碳原子而烷基部分具有1或2个碳原子的环烷羰氧基烷基，其中烷氧基部分具有1到4个碳原子而烷基部分具有1或2个碳原子的烷氧羰氧基烷基，其中环烷基部分具有5或6个碳原子而烷基部分具有1或2个碳原子的环烷氧羰氧基烷基，(5-苯基-，5-甲基或5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，或2-苯并[C]呋喃酮基。
12.根据权利要求2的化合物，其中式R1-X-R2-基团代表甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基乙基、甲硫基或乙硫基;R3和R4相同或不相同，每个代表甲基或乙基;R5代表氢原子，1到4个碳原子的烷基，苄基，其中链烷酰基部分具有1到5个碳原子且烷基部分具有1或2个碳原子的链烷酰氧基烷基，其中环烷基部分具有5或6个碳原子而烷基部分具有1或2个碳原子的环烷羰氧基烷基，其中烷氧基部分具有1到4个碳原子而烷基部分具有1或2个碳原子的烷氧羰氧基烷基，其中环烷基部分具有5或6个碳原子而烷基部分具有1或2个碳原子的环烷氧基羰氧基烷基，(5-苯基，5-甲基-或5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，或2-苯并[C]呋喃酮基;和R6′代表羧基或四唑-5-基。
13.根据权利要求1的化合物，其中式R1-X-R2-基团代表甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲硫基甲基、甲硫基或乙硫基。
14.根据权利要求1的化合物，其中R3和R4两者都代表甲基。
15.根据权利要求2的化合物，其中R5代表氢原子、新戊酰氧基甲基、乙氧羰氧基甲基、1-(乙氧羰氧基)乙基、异丙氧羰氧基甲基、1-(异丙氧羰氧基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或2-苯并[C]呋喃酮基。
16.根据权利要求2的化合物，其中式R1-X-R2-基团代表甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、甲硫基或乙硫基;R3和R4都代表甲基;R5代表氢原子、新戊酰氧基甲基、乙氧羰氧基甲基、1-(乙氧羰氧基)乙基、异丙氧羰氧基甲基、1-(异丙氧羰氧基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或2-苯并[C]呋喃酮基;和R6代表羧基或四唑-5-基。
17.根据权利要求1的化合物，选自下述化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸;2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸;2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸;4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯;2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯;2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲基酯;4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯;2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯;2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯;4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙氧羰氧基甲基酯;2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙氧羰氧基甲基酯;2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸乙氧羰氧基甲基酯;4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲氧基甲基-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸异丙氧羰氧基甲基酯;2-乙氧基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸异丙氧羰氧基甲基酯;2-乙硫基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-｛4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基｝甲基咪唑-5-羧酸异丙羰氧基甲基酯;和其药物学上可接受的盐和酯。
18.治疗或预防高血压或心血管疾病的药物组合物，该组合物含有有效量的抗高血压剂与药学上可接受的载体或稀释剂的混合物，其中的抗高血压剂选自权利要求1到17任一权利要求中的式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐和酯。
19.治疗或预防高血压或心血管疾病的药物组合物，该组合物含有有效量的抗高血压剂与药学上可接受的载体或稀释剂的混合物，其中的抗高血压剂选自权利要求2要求专利保护的式(Ⅰa)化合物和其药学上可接受的盐和酯。
20.治疗或预防哺乳动物高血压或心血管疾病的方法，包括对所述的哺乳动物给药以有效量的抗高血压剂，其中的抗高血压剂选自权利要求1到17任何一个权利要求中的式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐和酯。
21.治疗或预防哺乳动物高血压或心血管疾病的方法，包括对所述的哺乳动物给药以有效量的抗高血压剂，其中的抗高血压剂选自权利要求2中的式(Ⅰa)化合物和其药学上可接受的盐和酯。
全文摘要
式(I)化合物和其药学上可接受的盐和酯，通式中的R
文档编号A61K31/4164GK1085896SQ9310872
公开日1994年4月27日 申请日期1993年6月2日 优先权日1992年6月2日
发明者柳泽宏明, 下地康雄, 雨宫由哉, 金崎拓郎, 小池博之, 佐田登志夫 申请人:三共株式会社