专利名称：利用凝血酶的直接抑制剂制造具有溶解血栓活性的药品的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用凝血酶的直接抑制剂制备具有溶解血栓活性的医药制品。
通过与蛋白酶上的活性点发生相互作用而抑制这种凝血酶的化合物已为人们使用，并在发展的过程中作为一种抗血栓剂。作为这类化合物的例子有Argatroban(见Okamoto等人Biochem.Biophys.Res.Commun.101，440，1981等)、PPACK(见KettenerC.A及ShawE.N.，Thromb.Res.14，969，1979等)、DUP714(见KettnerC.A等人Biol.Chem.265，18289，1990等)及水蛭素(见RydelT.J.等人Science245，277，1989等)。
在心肌梗塞、动脉或静脉血栓形成、或者肺栓塞时，凝血酶抑制剂可以加速溶解过程，防止在用外源血栓溶解剂(如复合纤维蛋白溶酶原活化剂，即rTPA或链激酶)治疗后重新发生阻塞。
按照本发明，申请人研究了在没有外界纤维蛋白溶酶原活化剂存在时，凝血酶直接抑制剂本身作为溶解血栓剂的活性。
用大白鼠研究了按照本发明可使用的化合物在电刺激引起的主动脉阻塞性血栓形成模型中作为溶解血栓剂的活性。用戊巴比通钠(60毫克/千克，复膜内)麻醉体重450-500克的CD大白鼠，并在左肾动脉插入导管。按照Hladovec在Thromb.Haemosts.，(1971)，26，407-410中叙述的方法诱发形成血栓。在肾动脉和
杈之间暴露长度约1厘米的一段腹主动脉，并在该处放置一电磁探头测量血流速度，在下游处放置一双极电极。在经过15分钟稳定化作用后，用一个刺激器向动脉外表面通入5毫安直流电5分钟。夹紧探头和电极之间的动脉，使预先测量的血流量达到0值，此时记录下血栓形成阻塞的时间。在血栓稳定化5分钟之后，通过导管先是一次注射进0.5毫升的试验化合物或赋形剂，然后以每分钟0.1毫升的速度灌注60分钟。在灌注期间记录下血流速度。通过测量曲线下部的面积来估计血栓溶解程度，这决定于重新沟通开始所需要的时间及其程度。结果表示为平均值±S.E.M(均数标准差)。
在接受了赋形剂的动物上，在整个的投药期间内，腹主动脉一直呈阻塞状态。与此相反，各种凝血酶的直接抑制剂却以与剂量有关的方式增大了曲线下面的面积，并很快恢复了血流。
本申请人特别试验了如下几种化合物Argatroban、苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸氯甲基酮(PPACK)和如式(1)的乙酰(D苯丙氨酸)脯氨酸精氨酸羟基硼
这些化合物质具有溶血栓活性。其结果列于后面表中。
试验结果显示，凝血酶直接抑制剂可用于制造具有溶解血栓活性的药物。
它们也可用在病理当中，这包括用作溶血栓剂来治疗心肌梗塞、下肢动脉炎、深部静脉血栓和肺栓塞。
为此，可将其制成各种适于静脉内给药的剂形，并可与适当的赋形剂共同使用，其剂量使得每天给药10-500毫克活性物质。
权利要求
1.一种与凝血酶活性点发生反应的抑制剂在制造具有溶血栓活性药物方面的用途。
2.按照权利要求1的用途，其特征在于该凝血酶直接抑制剂是Argatroban。
3.按照权利要求1的用途，其特征在于该凝血酶直接抑制剂是苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸氯甲基酮。
4.按照权利要求1的用途，其特征在于该凝血酶直接抑制剂是乙酰(D-苯丙氨酸)-脯氨酸-精氨酸羟基硼。
全文摘要
凝血酶直接抑制剂在制造具有溶血栓活性药品方面的应用。
文档编号A61K38/55GK1087015SQ9311719
公开日1994年5月25日 申请日期1993年9月10日 优先权日1992年9月11日
发明者C·贝里, P·费拉里 申请人:合成实验室公司