噻唑衍生物的制作方法

专利名称：噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的噻唑衍生物。该衍生物通过影响细胞-细胞和细胞-基质相互作用而抑制粘连蛋白与不同类型细胞的结合。
本发明具体地涉及式Ⅰ的噻唑衍生物和其药用盐和酯
其中R1是
或
或
或
R2是
R3是氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，羧基，烷基-O-CO-或芳烷基-O-CO-；R4是氢，烷基，环烷基，芳基或杂芳基；R5和R6相互独立地是氢，烷基，环烷基，芳基或杂芳基；R7和R8相互独立地是氢，烷基，环烷基，或芳烷基，或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成可以被烷基-取代的5-至8-员杂环；
R9是氢，烷基或环烷基；R10是芳基，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，氢或烷基，或R10是羧基，羧基烷基，烷基-O-CO-，芳烷基-O-CO-，烷基-CO-，芳烷基-CO-，杂芳基烷基-CO-，烷基磺酰基，芳基磺酰基或杂芳基磺酰基，k是0，或R10是由氨基连接的α-氨基酸，l是0，k是1；A是羰基或磺酰基；B是氢，烷基或环烷基；a至m是0或所有正整数，a是0至2，但当R1是氨基时，不是0；b是0至4；c,d,f,g,k,l和m各自独立地是0或1,c,f和g不同时为0,当f或g是1时，m不是0；i是0或1,当i是0时，k和l也是0；e是0-3；h是0至5；j是0至2；e,h和j之和是2至7。
式Ⅰ化合物和其药用盐和酯是新的，并具有有益的药理性质。具体地，它们抑制粘连蛋白如纤维蛋白原，玻连蛋白，von Willebrand因子，纤连蛋白，血小板反应蛋白，骨桥蛋白与各种类型细胞的表面上的玻连蛋白受体(如αvβ3,αvβ5,αvβ6,αvβ8等等)的结合。因此，所说的化合物影响细胞-细胞和细胞-基质相互作用，并可以用于治疗和预防由粘连蛋白与玻连蛋白受体结合的失灵引起的疾病。具体地，它们可以在预防或治疗肿瘤，肿瘤转移，肿瘤生长，骨质疏松，Paget’s病，糖尿病性视网膜病，斑点变性(macular degen eration)，血管手术之后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，纤维变性，肾衰竭以及由病毒，细菌或真菌引起的感染。
本发明的主题是式Ⅰ化合物和其前述的盐和酯，和其用作治疗活性物质，生产所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物，其盐和酯的医药，所说的化合物，溶剂化物和盐用于预防和/或治疗疾病，尤其是治疗或预防，例如，肿瘤，肿瘤转移，肿瘤生长，骨质疏松，Paget’s病，糖尿病性视网膜病，斑点变性，血管手术之后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，纤维变性，肾衰竭以及由病毒，细菌或真菌引起的感染的应用，和所说的化合物和盐用于生产治疗或预防例如肿瘤，肿瘤转移，肿瘤生长，骨质疏松，Paget’s病，糖尿病性视网膜病，斑点变性，血管手术之后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，纤维变性，肾衰竭以及由病毒，细菌或真菌引起的感染的医药的用途。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或结合，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的例子有甲基，乙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基的异构体，己基的异构体，庚基的异构体和辛基的异构体，优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基和戊基。
术语“环烷基”，单独或结合，表示3至8个碳原子的环烷基，优选具有3至6个碳原子的环烷基。C3-C8环烷基的例子有环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优选环丙基，特别是环戊基。
术语“烷氧基”，单独或结合，表示如式“烷基-O-”的基团，其中术语“烷基”具有前面给出的意义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。
术语“烷氧基-烷氧基”，单独或结合，表示其中一个氢原子已经被烷氧基代替的如前定义的烷氧基。烷氧基-烷氧基的例子有甲氧基-甲氧基和甲氧基-乙氧基，优选2-甲氧基乙氧基。
术语“芳基”，单独或结合，表示苯基或萘基，非强制性地带有一个或多个各自独立地选自烷，烷氧基，卤素，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，羟基，氨基，硝基等等取代基，如苯基，对甲苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-羟基苯基，1-萘基和2-萘基。优选的是苯基，烷氧基-苯基，2-羟基苯基-3,5-二氯苯基，氯苯基，硝基苯基和氨基苯基，尤其是苯基和邻-，间-和对-一氯苯基，特别是对-和间-氯苯基，和对-和间-甲氧基苯基。
术语“芳氧基”，单独或结合，表示式芳基-O-的基团，其中术语“芳基”如前定义。苯氧基是这类芳氧基的例子。
术语“芳烷基”，单独或结合，表示其中一个氢原子已经被如前定义的芳基代替的如前定义的烷基或环烷基，如苄基，2-苯乙基等等，优选苄基。
术语“芳烷氧基”，单独或结合，表示其中一个氢原子已经被如前定义的芳基代替的如前定义的烷氧基。苄氧基是芳烷氧基优选的例子。
术语“亚芳基”，单独或结合，表示亚苯基或亚萘基，非强制性地带有一个或多个选自烷基，环烷基，烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，芳氧基，芳烷氧基和烷氧基-烷氧基，优选烷氧基，苄氧基，氯和烷氧基-烷氧基的取代基。其例子有邻-，间-或对-亚苯基，亚甲苯基，甲氧基亚苯基，叔丁氧基亚苯基，氟亚苯基，氯亚苯基，羟基亚苯基，亚萘基，苄氧基亚苯基等等。优选的是间-和对-亚苯基，由R2定义的，前面给出的亚苯基的取代基代表相互处于间-或对-位，而且额外的一个或多个选自烷基，环烷基，烷氧基，卤素，羟基，氨基，芳氧基和烷氧基-烷氧基的取代基非强制性地存在于亚芳基环上。尤其优选间-和对-亚苯基，它们额外带有选自烷氧基，苄氧基，氯和烷氧基-烷氧基，特别是甲氧基亚苯基，苄氧基亚苯基和2-甲氧基-乙氧基-亚苯基。更特别优选间-和对-亚苯基。
术语“杂环基”，单独或结合，表示含有一个或多个选自氮，氧和硫的杂原子的饱和，部分饱和或芳香的5-至10员杂环。如果需要，在一个或多个碳原子上被卤素，烷基，烷氧基，氧代基等等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基，环烷基，芳烷氧基羰基，烷酰基，苯基或苯基烷基取代，或在叔氮原子(即=N-)上被氧取代，卤素，烷基，环烷基和烷氧基是优选的。这类杂环基的例子有吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-苄氧羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)，异喹啉基(例如1-异喹啉基和3-异喹啉基)，四氢喹啉基(例如1,2,3,4-四氢-2-喹啉基)，1,2,3,4-四氢异喹啉基(例如1,2,3,4-四氢-1-氧代异喹啉基)和喹喔啉基。优选的是5-或6-员环，尤其是哌啶基和吡啶基。
术语“杂芳基”，单独或结合，表示在“杂环基”定义之内的芳香化合物，可以带有本文所述的取代基。优选的是5-和6-员环，尤其是吡啶基。
术语“氨基”，单独或结合，表示通过氮原子连接的伯，仲或叔氨基，仲氨基带有烷基或环烷基取代基，叔氨基带有两个相似或不同的烷基或环烷基取代基，或两个氮取代基-起形成环，如，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等等，优选氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是伯氨基。
术语“卤素”表示氟，氯，溴或碘，优选氯或溴，特别是氯。
作为经氨基连接的“α-氨基酸”的例子，考虑具有L-或D-构型的α-氨基酸其中存在的羧基非强制性地衍生为酯或酰胺。这类α-氨基酸的例子有L-缬氨酸，L-苯丙氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-丝氨酸，L-苏氨酸，3-(1-萘基)-L-丙氨酸，3-(2-萘基)-L-丙氨酸，N-异丙基-甘氨酸，β-环己基-L-丙氨酸，L-苯基甘氨酸和L-脯氨酸。优选的是丙氨酸，缬氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸，β-环己基-L-丙氨酸和苯基甘氨酸，尤其是苯基甘氨酸和缬氨酸。
术语“羧基”，单独或结合，表示-COOH基团。
术语“羧基烷基”，单独或结合，表示其中一个氢原子被羧基代替的如前定义的烷基。羧甲基是优选的。
术语“烷基-O-CO-”，单独或结合，表示烷基酯基团，烷基如前定义。甲基酯，乙基酯，异构的丙基酯和异构的丁基酯基团是优选的。甲基酯，乙基酯和叔丁基酯特别优选。
术语“烷基-CO-”，单独或结合，表示烷基羰基，烷基如前定义。其例子有甲基羰基，乙基羰基和异构的丙基羰基和丁基羰基。乙基羰基是特别优选的。
术语“芳烷基-O-CO-”，单独或结合，表示芳烷基酯基团，芳烷基如前定义。苄基酯是特别优选的。
术语“杂环基烷基”，单独或结合，表示其中一个氢原子已经被杂环基代替的如前定义的烷基。这类杂环基烷基的例子有吡啶基甲基和哌啶基甲基。
术语“杂芳烷基”，单独或结合，表示其中一个氢原子已经被杂芳基代替的如前定义的烷基。优选的是，例如，2-吡啶基甲基和3-吡啶基甲基。
术语“烷基磺酰基”，单独或结合，表示
其中烷基如前定义。优选的烷基磺酰基是甲基磺酰基，乙基磺酰基，尤其是丙基磺酰基。
术语“芳基磺酰基”，单独或结合，表示
其中芳基如前定义。优选的芳基磺酰基是苯基磺酰基，1-萘基磺酰基，对甲苯磺酰基和2-萘基磺酰基。
术语“杂芳基磺酰基”，单独或结合，表示
其中杂芳基如前定义。优选的杂芳基磺酰基是2-噻吩磺酰基和3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰基。
式Ⅰ化合物的药用盐是与生理上可共容的无机酸如盐酸，硫酸或磷酸成的盐；或与有机酸如甲磺酸，乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸成的盐。具有游离羧基的式Ⅰ化合物也可以与生理上可共容的碱形成盐。这类盐的例子有碱金属，碱土金属，铵和烷基铵盐，如Na,K,Ca或四甲基铵盐。式Ⅰ化合物也可以以两性盐的形式存在。
在用于本说明书的命名法中，噻唑环的环原子如下标出
其中取代基R1连接在2位，取代基R2连接在4位，而R3连接在5位
或取代基R2连接在5位，而取代基R3连接在噻唑环的4位
本发明明显地包括式Ⅰ化合物的适于药用的衍生物。例如，R2中的COOH基可以被酯化。烷基和芳烷基酯是合适的酯的例子。甲基，乙基，丙基，丁基，苄基和(R/S)-1-((异丙氧基-羰基)-氧基)-乙基酯是优选的酯。甲基，乙基和叔丁基酯是特别优选的。
式Ⅰ化合物也可以溶剂化，例如，水化。溶剂化可以在生产过程中进行，或例如，作为起初无水的式Ⅰ化合物吸湿性质的后果而发生的(水合)。
式Ⅰ化合物可以含有几个不对称中心，并可以以光学纯对映体，对映体混合物如外消旋体，光学纯非对映体，非对映体混合物，非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物形式存在。
本发明的一个优选的方案包括其中f和g不同时为1的式Ⅰ化合物。
更优选的方案包括其中f和g不相同的式Ⅰ化合物。
优选的式Ⅰ化合物是其中R2是
的化合物，尤其是其中R2是
的化合物。
也优选的是其中R2是
的式Ⅰ化合物。
同样优选的化合物是其中R2是
的化合物。
优选的化合物是其中R2连接在5位，而R3连接在噻唑环的4位的式Ⅰ化合物。特别优选的式Ⅰ化合物是其中R2如式Ⅲ,Ⅳa,Ⅳb或Ⅴ定义，并连接在噻唑环的5位，R3连接在噻唑环的4位的化合物。
同样优选的化合物是其中R2是
或
的化合物，和其中在式Ⅵb化合物中，当c代表0时，g等于1。
也优选的是其中R2是
且其中当c等于0时，g等于1的式Ⅰ化合物。
同样优选的是其中R2是
的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物中R2等于式Ⅵd，A等于羰基，R2连接在噻唑环的4位的化合物是特别优选的。其中R2等于式Ⅵd，A等于羰基，e等于1，R2连接在噻唑环的4位的化合物是特别优选的。
也优选的是其中在式Ⅰ中，f和g都是1，R2相当于式Ⅴ，A是羰基，B是氢的本发明的方案。
而且，其中c是1，d是0，f,g都是0，A等于羰基的式Ⅰ化合物是优选的。
同样优选的是其中c是1，d是1,f,g和m是0的式Ⅰ化合物。
优选的上述化合物是其中亚芳基是亚苯基或其中亚苯基可以被烷氧基，烷氧基-烷氧基，卤素，芳烷氧基，尤其是苄氧基单-或多取代的取代的亚苯基的化合物。特别优选的是其中亚芳基是间-或对-亚苯基，或其中前面给出的由R2定义的亚苯基的取代基相互处于间-或对-位的取代的间-或对-亚苯基，并且其中取代的亚苯基带有一个或多个选自烷氧基，烷氧基-烷氧基，卤素或芳烷氧基，尤其是苄氧基的额外取代基。
特别优选的是其中亚芳基是间-或对-亚苯基，或其中由R2定义的，前面给出的亚苯基的取代基相互处于间-或对-位的取代的间-或对-亚苯基，并且其中在环上带有选自烷氧基，烷氧基-烷氧基，卤素或芳烷氧基，尤其是苄氧基的额外取代基。在亚苯基上特别优选的取代基是甲氧基，2-甲氧基-乙氧基，氯和苄氧基。
其中亚芳基是间-或对-亚苯基的式Ⅰ化合物是特别优选的。
对于上述优选的化合物，属于其中R1是
或
或
的化合物。
特别优选的是其中R1是
或
或
的式Ⅰ化合物。
也优选的是其中R3是氢，烷基，环烷基，羧基，烷基-O-CO-或取代或未取代的苯基的式Ⅰ化合物，取代的苯基被一个或多个取代基取代，优选一个取代基，取代基选自卤素，硝基和氨基，优选硝基和/或氨基。R3特别优选的意义如下氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，环戊基，甲基-O-CO-，羧基，苯基，硝基苯基和氨基苯基。
一组优选的式Ⅰ化合物包括其中R4是氢，烷基，环烷基，苯基或吡啶基的化合物。特别优选的是其中R4是氢，烷基，苯基或吡啶-2-基的式Ⅰ化合物。
对于该组优选的式Ⅰ化合物，也属于其中R5和R6是氢或吡啶基，优选氢，R7和R8是氢，或R5和R6各自是氢或吡啶基，优选氢，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-员环，尤其是咪唑烷或六氢嘧啶的。特别优选的是其中R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成咪唑烷环的式Ⅰ化合物。特别优选的是其中R5,R6,R7和R8是氢的式Ⅰ化合物。
也优选的是其中R9是氢或环烷基的一组式Ⅰ化合物。其中R9是氢或环丙基的化合物是特别优选的。这些化合物中，其中R9是氢的化合物是特别优选的。
优选的式Ⅰ化合物是其中R10是哌啶基，吡啶基甲基，吡啶基，苄基，烷基，氢或取代或未取代的苯基的化合物，取代的苯基是被卤素，烷氧基，烷氧羰基，羧基或羟基单-或多-取代的，或R10是烷基-O-CO-甲基，羧基-甲基，烷基磺酰基，烷基-CO-，苄基-O-CO-或烷基-O-CO-，k是0。
进一步地，优选的式Ⅰ化合物是其中R10是通过氨基连接的α-氨基酸，l是0，k是1，尤其是其中R10是L-缬氨酸，L-苯丙氨酸，L-苯基甘氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-丝氨酸，L-苏氨酸，3-(1-萘基)-L-丙氨酸，3-(2-萘基)-L-丙氨酸，N-异丙基-甘氨酸，β-环己基-L-丙氨酸和L-脯氨酸，特别是L-缬氨酸或L-苯基甘氨酸，l是0，k是1。
本发明优选的方案包括其中A是羰基的式Ⅰ化合物。
本发明更优选的方案包括其中A是磺酰基，R2相当于式Ⅵa的式Ⅰ化合物。特别优选的是其中A是磺酰基，R2相当于式Ⅵa,d是1和e是0的式Ⅰ化合物。
也优选的是其中B是氢或烷基的式Ⅰ化合物，尤其是其中B是氢或甲基的式Ⅰ化合物。特别优选的方案是B为氢。
一组优选的式Ⅰ化合物是这样的化合物和其药用盐和酯，其中R1是
或
或
或
R2是
R3是氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基或杂芳基，R4是氢，烷基，环烷基，芳基或杂芳基，R5,R6,R7和R8各自独立地是氢，烷基或环烷基，或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成可以被烷基单-或多-取代的5-至8-员杂环，R9是氢，烷基或环烷基，R10是芳基，芳烷基或杂环基，或R10是通过氨基连接的α-氨基酸，l是0，k是1，A是羰基或磺酰基，a至l是0或所有正整数，a是0至2，但当R1是氨基时，不是0；b是0至4；c,d,f,g,k和l各自独立地是0或1,c,f和g三个不同时为0,i是0或1，当i是0时，k和l是0；e是0至3；h是0至5；j是0至2；e,h和j之和是2至7。
优选的式Ⅰ化合物的还是这样的一组化合物，其中
R1是
或
或
或
R2是由式Ⅲ,Ⅳa,Ⅳb,Ⅴ,Ⅵa,Ⅵb,Ⅵc或Ⅵd定义的取代基，在式Ⅵb和Ⅵc中，当c是0时，g是1，R3是氢，烷基，环烷基，羧基，烷基-O-CO-或取代或未取代的苯基，取代的苯基被卤素，硝基和/或氨基单-或多-取代，R4是氢，烷基，环烷基，苯基或吡啶基，R5和R6是氢或吡啶基，优选氢，R7和R8是氢，或R5和R6各自是氢或吡啶基，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-员环，尤其是咪唑烷或六氢嘧啶环，R9是氢或环烷基，R10是哌啶基，吡啶基甲基，吡啶基，苄基，烷基，氢或取代或未取代的苯基，取代的苯基被卤素，烷氧基，烷氧羰基，羧基或羟基单-或多-取代，或R10是烷基-O-CO-甲基，羧基-甲基，烷基磺酰基，烷基-CO-，苄基-O-CO-或烷基-O-CO-O，k是0，或R10是通过氨基连接的α-氨基酸，l是0，k是1，尤其是R10是L-缬氨酸，L-苯丙氨酸，L-苯基甘氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-丝氨酸，L-苏氨酸，3-(1-萘基)-L-丙氨酸，3-(2-萘基)-L-丙氨酸，N-异丙基-甘氨酸，β-环己基-L-丙氨酸，和L-脯氨酸，特别是L-缬氨酸或L-苯基甘氨酸，l是0，k是1，B是氢或烷基和亚芳基表示亚苯基或取代的亚苯基，亚苯基非强制性地被烷氧基，烷氧基-烷氧基，卤素或芳烷氧基单-或多-取代。
特别优选的式Ⅰ化合物的还一组是这样的化合物，其中R1是
或
或
R2是由式Ⅲ,Ⅳa,Ⅳb,Ⅴ,Ⅵa,Ⅵb,Ⅵc或Ⅵd定义的取代基，在式Ⅵb和Ⅵc中，当c是0时，g是1，R3是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，环戊基，甲基-O-CO-，羧基，苯基，硝基苯基或氨基苯基，R4是氢，烷基，苯基或吡啶-2-基，R5和R6,R7和R8是氢，R9是氢或环烷基，R10是哌啶基，吡啶基甲基，吡啶基，苄基，烷基，氢或取代或未取代的苯基，取代的苯基被卤素，烷氧基，烷氧羰基，羧基或羟基单-或多-取代，或R10是烷基-O-CO-甲基，羧基-甲基，烷基磺酰基，烷基-CO-，苄基-O-CO-或烷基-O-CO-，k是0，或R10是L-缬氨酸或L-苯基甘氨酸，l是0，k是1，B是氢或甲基，和亚芳基表示间-或对-亚苯基或取代的间-或对-亚苯基，或其中由R2定义的，前面给出的亚苯基的取代基相互处于间-或对-位的取代的间-或对-亚苯基，并且取代的亚苯基在环上带有选自烷氧基，烷氧基-烷氧基，卤素或芳烷氧基的额外的取代基。
在噻唑环上优选的取代方案包括其中R2处于5位，R3处于噻唑环的4位的上述化合物。当R2表示式Ⅲ,Ⅳa,Ⅳb或Ⅴ的取代基时，特别适用。
优选的式Ⅰ化合物的例子有3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]丙酰氨基]丙酸乙酯，3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]丙酰氨基]丙酸盐酸盐，3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]丙酰氨基]丙酸乙酯，3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]丙酰氨基]丙酸盐酸盐，3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]丙酸三氟乙酸盐，外消旋3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸盐酸盐，外消旋3-[2-[(2-胍基噻唑-5-羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[(2-胍基噻唑-5-羰基)氨基l乙酰氨基]-3-苯基丙酸盐酸盐，外消旋6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-3-苯基己酸乙酯，外消旋6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-3-苯基己酸，外消旋6-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]-3-苯基己酸乙酯，外消旋6-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]-3-苯基己酸，外消旋3-{3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-{3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸，3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]苯甲酰氨基]丙酸三氟乙酸盐，3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁酯，(S)-N-2-{2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰基}天冬氨酸1-N-苯基酰胺，外消旋3-[2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸盐酸盐，外消旋3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]丙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]丙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]丙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]丙酰氨基]-3-苯基丙酸，[2-胍基噻唑-4-羰基]-Gly-Asp-Val-OH盐酸盐，3-[2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰氨基]丙酸乙酯，3-[2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰氨基]丙酸，N-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基]琥珀酰胺酸单酰胺，N-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基]琥珀酰胺酸单酰胺，外消旋4-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，5-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]戊酸甲酯，5-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]戊酸甲酯，5-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]戊酸，5-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]戊酸，外消旋3-(4-氯苯基)-4-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]丁酸乙酯，外消旋3-(4-氯苯基)-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]丁酸乙酯，外消旋3-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-(4-氯苯基)-4-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]丁酸，外消旋3-(4-氯苯基)-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]丁酸，外消旋3-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐，外消旋3-[2-[(2-胍基-4-丙基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[(2-胍基-4-苯基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[(4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[[2-(叔丁氧羰基氨基甲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[(2-氨基甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐，外消旋3-[2-[(2-胍基甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐，外消旋3-[2-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[(2-胍基-4-丙基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[(2-胍基-4-苯基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[(4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[(2-氨基甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[(2-胍基甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[[(2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[3-[(4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-基羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-吡啶-3-外消旋3-[3-[[4-甲基-2-(3-甲基脲基)噻唑-5-基羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[环丙基-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐，(S)-3-[2-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸叔丁酯，3-[2-[(2-(胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]丙酸乙酯，外消旋3-[2-[[(2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[3-[(4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-基羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸，外消旋3-[3-[[4-甲基-2-(3-甲基脲基)噻唑-5-基羰基]氨基]苯甲酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸，外消旋3-[2-[环丙基-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，3-[2-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]丙酸，(S)-3-[2-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸，(S)-3-[2-[(2-胍基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸叔丁基酯，(S)-3-[2-[(2-胍基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸，外消旋3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]苯磺酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]苯磺酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋4-[3-(2-胍基噻唑-4-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋3-(4-氯苯基)-4-[3-(2-胍基噻唑-4-基)苯甲酰氨基]丁酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)丁酸，外消旋3-[5-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[5-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸盐酸盐，外消旋3-[3-[(2-胍基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-{3-苄氧基-5-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-{3-苄氧基-5-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸，外消旋7-{[2-(3-苄基脲基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基}-3-苯基庚酸乙酯，外消旋7-{[2-(3-苄基脲基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基}-3-苯基庚酸，外消旋3-{3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-4-甲氧基苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-{3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-4-甲氧基苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸盐酸盐，外消旋3-{2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰氨基}-3-吡啶-3-基丙酸乙酯，外消旋3-{2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰氨基}-3-吡啶-3-基丙酸，6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-5-氧代己酸乙酯，6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-5-氧代己酸，外消旋7-[2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基]-3-苯基庚酸乙酯，外消旋7-[2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基]-3-苯基庚酸，(S)-3-(2-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基)琥珀酸-4-苯酰胺1-叔丁酯，(S)-3-(2-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基)琥珀酸-4-苯酰胺，外消旋4-{3-[2-(3-苄基脲基)-4-甲基噻唑-5-基]苯基氨基甲酰基}-3-苯基丁酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-吡啶-3-基丁酸酯，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-吡啶-3-基丁酸，外消旋4-[3-(4-乙基-2-胍基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸乙酸盐，外消旋4-[3-(2-胍基-4-丙基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋4-[3-(4-丁基-2-胍基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-戊基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋-3-(4-氯苯基)-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]丁酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-羟基丁酸，4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]丁酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-甲基丁酸，外消旋3-(3-溴苯基)-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]丁酸，外消旋3-(3,5-二氯-2-羟基苯基)-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]丁酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-(3-甲氧基苯基)丁酸，外消旋4-[4-氯-3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋4-[2-氯-5-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，(S)-2-丁基磺酰氨基-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]丁酸盐酸盐，外消旋3-[3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基]脲基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基]脲基]-3-苯基丙酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸乙酯盐酸盐，外消旋4-[[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋4-苄氧羰基氨基-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]丁酸甲酯，外消旋4-苄氧羰基氨基-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]丁酸，外消旋5-[3-(4-羧基-3-苯基丁酰氨基)苯基]-2-胍基噻唑-4-羧酸甲酯，外消旋5-[3-(4-羧基-3-苯基丁酰氨基)苯基]-2-胍基噻唑-4-羧酸，外消旋3-[2-[(2-胍基-5-甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[(5-叔丁基-2-胍基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[(2-胍基-5-苯基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[[2-胍基-5-(3-硝基苯基)噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[(2-胍基-5-甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[(5-叔丁基-2-胍基-5-甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[(2-胍基-5-苯基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[2-胍基-5-(3-硝基苯基)噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[[5-(3-硝基苯基)-2-胍基-噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[[2-(3-苯基脲基)-5-甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[[2-(3-苄基脲基)-5-苯基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[[2-(3-苄基脲基)-5-甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[2-[[2-(3-苄基脲基)-5-苯基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋4-[3-[2-(3-苄基脲基)-5-甲基噻唑-4-基]苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋4-[[3-[2-(3-苄基脲基)-5-甲基噻唑-4-基]苯基]甲基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋3-苯基-3-[2-[[2-(3-苯基脲基)噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]丙酸乙酯，外消旋3-[2-[[2-(3-苯乙基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-(2-[[2-(3-丁基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-苯基-3-[2-[[2-(3-苯基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]丙酸，外消旋3-[2-[[2-(3-苯乙基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-(2-[[2-(3-丁基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]-3-叔丁氧羰基氨基丙酸乙酯，外消旋3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]-3-叔丁氧羰基氨基丙酸，外消旋3-氨基-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]丙酸，外消旋3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]-3-丙酰氨基丙酸乙酯，外消旋3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]-3-丁基磺酰氨基丙酸乙酯，外消旋3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]-3-丙酰氨基丙酸，外消旋3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]-3-丁基磺酰氨基丙酸，3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]戊二酸二乙酯，3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]戊二酸，外消旋4-[3-[2-(N’-苄基胍基)-4-甲基噻唑-5-基]苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋3-苯基-3-[2-[[2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]丙酸乙酯，外消旋3-苯基-3-[2-[[2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]丙酸，外消旋3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸乙酯，外消旋3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸乙酸盐，(S)-N-苄基-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]琥珀酰胺酸叔丁酯，3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-装基]氨基]乙酰氨基]丙酸乙酯，3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]丙酸盐酸盐，(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-(3-甲氧基苯基)琥珀酰胺酸叔丁酯，(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-(3-甲氧基苯基)琥珀酰胺酸，(S)-2-[2-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-3-叔丁氧羰基丙酰氨基]苯甲酸叔丁基酯，(S)-2-[2-(2-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基)-3-羧基丙酰氨基]苯甲酸，6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸甲酯，6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸，(S)-3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基]苯甲酰氨基]-N-苯基琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基]苯甲酰氨基]-N-苯基琥珀酰胺酸三氟乙酸盐，(S)-2-[(S)-2-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-3-叔丁氧羰基丙酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁基酯，(S)-3-[(S)-2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-(叔丁氧羰基苯基甲基)琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-(叔丁氧羰基苯基甲基)琥珀酰胺酸乙酸/三氟乙酸盐，(S)-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-2-叔丁氧羰基氨基己酸甲酯，(S)-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-2-叔丁氧羰基氨基己酸，外消旋-3-苄基氨基甲酰基-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸乙酯，外消旋-3-苄基氨基甲酰基-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸，5-氧代-6-{[2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸乙酯，5-氧代-6-{[2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸盐酸盐，(S)-N-苄基-3-{4-[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基]丁酰氨基}琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-N-苄基-3-{4-[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基]丁酰氨基}琥珀酰胺酸三氟乙酸盐，3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]苯基]丙酸乙酯，3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]苯基]丙酸，外消旋-2-[3-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]-2-氧代丙基]琥珀酸二乙酯，外消旋-2-[3-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]-2-氧代丙基]琥珀酸，(S)-2-(2-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基]琥珀酸二叔丁基酯，(S)-2-(2-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基]琥珀酸三氟乙酸盐，(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-异丁基-琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-吡啶-2-基甲基-琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-吡啶-3-基甲基-琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-吡啶-3-基甲基-琥珀酰胺酸三氟乙酸盐，(S)-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]苯基]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸，(R)-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]苯基]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸，(S)-N-吡啶-2-基甲基-3-(2-{[2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基]琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-N-吡啶-2-基甲基-3-(2-{[2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基]琥珀酰胺酸，3-(3-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}苯甲酰氨基)丙酸叔丁基酯，3-(3-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}苯甲酰氨基)丙酸，外消旋-3-(2-{[2-(咪唑烷-2-亚基氨基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸乙酯，3-(2-{[2-(咪唑烷-2-亚基氨基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸盐酸盐，外消旋-7-[[4-甲基-2-(四氢嘧啶-2-亚基氨基)噻唑-5-羰基]氨基]-3-苯基庚酸乙酯和外消旋-7-[[4-甲基-2-(四氢嘧啶-2-亚基氨基)噻唑-5-羰基]氨基]-3-苯基庚酸盐酸乙酸盐。
特别优选的式Ⅰ化合物的例子是外消旋3-[2-[[(2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋3-[2-(2-胍基甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]苯基磺酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸盐酸盐，外消旋3-[3-[(4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-基羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸，[2-胍基噻唑-4-羰基]-Gly-Asp-Val-OH盐酸盐，外消旋3-(4-氯苯基)-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]丁酸，外消旋3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]丙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)丁酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-吡啶-3-基丁酸，6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-5-氧代-己酸，(S)-3-(2-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基}乙酰氨基]琥珀酸4-苯胺酰胺，(S)-N-苄基-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基]琥珀酰胺酸三氟乙酸盐，(S)-2-[-(S)-2-(2-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基)-3-羧基丙酰氨基]-3-甲基丁酸乙酸/三氟乙酸盐，(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-异丁基琥珀酰胺酸三氟乙酸盐和(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸三氟乙酸盐。
生产式Ⅰ化合物的方法是本发明的一个主题。该方法优选以表示噻唑碱成员的噻唑衍生物，与表示取代基R2或其反应活性部分和/或衍生物的反应活性试剂的反应为基础。
下列途径可以，例如，用于制备相应的噻唑碱成员，在下面的图解中，除非有相反的指示，取代基和指数具有前面给出的意义。
合适的噻唑碱成员可以，例如，通过图解1a中的方法制备。其中，式Ⅶ的α-溴代酮，如丙酮酸乙酯，在诸如乙醇的溶剂中，与式Ⅷ的硫脲衍生物，如2-亚氨基-4-硫代缩二脲，在升高的温度下反应(J.Med.Chem.1991,34,914)。随后通过用碱，如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液将酯基皂化，产生X型的噻唑-4-羧酸(图解1a)。
在变通的方法中，使用式Ⅸ的非强制性取代的硫脲，并且环化为噻唑后，与异氰酸酯，如异氰酸苄基酯，在诸如DMF的溶剂中，室温下反应，接着如上所述将酯皂化。
图解1a
或
2)R4-(CH2)b-NCO3)LiOH或NaOHα-卤代-酮被用于与所述的方法类似的制备方法(图解1b)中，产生ⅩⅢ型噻唑-5-羧酸衍生物(Farmaco 1989,44,1011)。式Ⅻ的α-卤代-酮从相应的β-酮酯(式Ⅺ)，如丁酰乙酸乙酯，戊酰乙酸乙酯，等等，通过用例如溴，在诸如水的溶剂中，在0-5℃方便地卤化而制备(J.Chem.Soc.PerkinⅠ1982,162)。
图解1b
X=Br,ClR01=烷基在其他变体(图解1c)中，噻唑碱成员通过在氨基氮上非强制性取代的N-保护的氨基酸硫代酰胺，如N-Boc-甘氨酸硫代酰胺，与式Ⅶ或Ⅺb的α-卤代-酮反应而合成。随后通过碱，如图解1a所述的，将酯基皂化，产生式ⅩⅣ的噻唑羧酸衍生物。脱除保护基之后，这些可以根据图解10进一步修饰。
在化合物Ⅺb或Ⅻ中，当残基((CH2)e-NH-(保护基)被用于代替COOR01时，可以得到对应于ⅩⅢ的氨基-噻唑衍生物。类似的情况也适用于图解1a。
图解1c
在另一变通方法(图解1d)中，取代的苯甲醛，如3-硝基苯甲醛，或3-甲酰基苯甲酸甲酯，与硝基烷，如硝基乙烷，在合适的溶剂，如乙酸中，加入醋酸铵，方便地在升高的温度下，如回流温度，转化为相应的硝基-烯烃(Org.Synth.Coll.Ⅳ,573或Synthesis 1994,258)。通过用氧化剂，如过氧化氢，在合适的溶剂，如水中，加入氢氧化钠水溶液而环氧化，给出式ⅩⅤ的硝基环氧化物(Synthesis 1976,53)。这类硝基环氧化物与硫脲衍生物，如2-亚氨基-4-硫代缩二脲，在升高的温度下，如回流温度反应，产生式ⅩⅥ的芳基噻唑。
在上述反应中，通过用其他硫脲衍生物，并随后与异氰酸酯，如异氰酸苄基酯，在诸如DMF的溶剂中，在室温下反应，获得式ⅩⅦ的芳基噻唑，通过常用的方法，可以往其中引入另外的取代基R5。
图解1d
Y=-NO2,-COOR03,-(CH2)e-NH-(保护基，例如Boc或Cbz)R03=烷基
或(ⅩⅥ)
R4-(CH2)b-NCO当在图解1d中用
代替化合物ⅩⅤ时，得到对应于ⅩⅥ和ⅩⅦ的化合物，但是，其中亚芳基残基连接在噻唑的4位，而R3接在噻唑环的5位。
为了制备类似于ⅩⅥ至ⅩⅦ，相当于式(Ⅰ)中e不是0的化合物，代替用于图解1d中的硫脲衍生物的，可以用，例如，在图解1c中用作原料的硫代酰胺。
可以根据上述方法得到的噻唑碱成员在随后与R2取代基的反应活性成分和/或反应活性衍生物的反应中被转化，以一或多个反应步骤给出通式Ⅰ的化合物。
在其中c等于1，即在噻唑结构上存在酰胺键的情况下，相应的噻唑羧酸可以根据已知方法与相应的胺反应，给出式Ⅰ化合物。原则上，可以提出如下途径在如下方法变体中(图解2)，通过式ⅩⅩⅪ的噻唑羧酸与式ⅩⅩⅩⅦ的胺用BOP,HBTU或CDMT偶合，随后水解酯官能团，制备了所需的噻唑Ⅰ，在这方面，也参见Z.J.Kaminski,Synthesis,1987,917。
图解2
例如，当f等于0,g等于1时，下列方法可以用于生产式Ⅰ化合物式ⅩⅩⅪ的噻唑羧酸(图解3)与式ⅩⅩⅫ的胺，通过用常规偶合剂，如HBTU,CDMT，等等，在碱，如N-甲基吗啉存在下，在溶剂，如DMF或THF中偶合。随后用强碱如氢氧化钠，在溶剂如水-乙醇中水解，产生噻唑酸ⅩⅩⅩⅣ。它再与式ⅩⅩⅩⅤ的胺反应，用HBTU或CDMT偶合，随后通过用强酸，如二氯甲烷中的三氟乙酸或盐酸水溶液，或用强碱，如氢氧化钠裂解酯，水解为ⅩⅩⅩⅥ。
图解3
R03=烷基，芳烷基
相当于胺成分的制备根据已知的方法进行。当通式Ⅰ中的g和f不相等时，出现的酰胺或磺酰胺键可以，例如，通过相应的胺成分与酸成分根据已知方法反应而实现。
如下方法可以被用于，例如，制备胺成分N-保护的氨基酸ⅩⅪ(图解4)与氨基酸酯ⅩⅫ，用偶合剂，如CDMT，在碱，如N-甲基吗啉存在下，在合适的溶剂，如THF中偶合。然后用乙酸乙酯中的盐酸或用三氟乙酸将N-保护基，如BOC脱除，通过催化氢化，例如在Pd/C上，在溶剂如乙醇中将Cbz裂解，给出ⅩⅩⅢ型化合物。
图解4
CDMT,NMM,THF
(ⅩⅪ)2)HCl,AcOEt或H2,Pd-C
(ⅩⅩⅢ)R02=Boc,CdzR03=烷基，芳烷基R06=H，芳基，杂芳基例如，其他胺成分(式ⅩⅩⅤ；图解5a)可以如图解4所述，通过非强制性取代的N-保护的氨基苯甲酸ⅩⅩⅣ与氨基酸酯ⅩⅫ，用偶合剂，如CDMT或BOP，在碱如NMM或N-乙基吗啉存在下，在合适的溶剂，如DMF或THF中，在室温，如果需要，在升高的温度下偶合，并随后脱除保护基而制备。
图解5a
2)H2,Pd-C(R05=Cbz)或HCl,EtOAc,(R05=Boc)
R03=烷基，芳烷基R06=-(CO)k-(NH)l-R10R05=Boc,Cbz其他氨基成分可以，例如，如下制备硝基磺酰氯(图解5b)与胺成分ⅩⅫ在强碱，如氢氧化钠水溶液，在溶剂，如乙醚中反应。将游离的羧酸酯化，接着根据常规方法，如在Raney-镍催化剂存在下氢化而将硝基还原，产生苯胺基-酯ⅩⅩⅥ。
图解5b
3)Raney-镍H2,EtOHR03=烷基芳烷基R06=-(CO)k-(NH)l-R10其他胺成分可以，例如，如下制备中间体ⅩⅩⅩ(图解6a)通过合适的天冬氨酸衍生物，如ⅩⅩⅨ与胺HNRR’用已经描述过的方法偶合而制备。
图解6a
R=H，烷基R’=芳基。杂芳基或R和R’与N原子一起形成环式ⅩⅩⅩⅫ的化合物可以作为进一步的中间体制备。为此，式ⅩⅩⅩⅪ的胺成分，适当地保护为酯的羧酸官能团，与酰氯，如光气或氯化亚砜，在碱，如4-乙基吗啉存在下，在合适的溶剂，如甲苯中反应。
图解6b
R06=-(CO)k-(NH)l-R10当通式的f和g都等于0时，相应的化合物(A是-C(O)-)可以根据已知的制备酮的方法得到(如Biochem.Med.17,31-44(1977))。
当A等于SO2时，相应的砜通过硫醚的氧化获得，该醚根据已知的方法，例如通过噻唑与相应的烷基卤化物反应而制备。
当f和g都等于1时，该化合物对应于脲或磺酰胺。当c等于0时，通过化合物ⅩⅩⅩⅫ与还原为胺的化合物，例如式ⅩⅥ和ⅩⅦ的化合物反应进行生产。当c等于1时，式ⅩⅩⅩⅫ的酰氯与相应的一保护的二胺反应，脱除保护基后，与式ⅩⅩⅪ的噻唑羧酸反应。例如Boc或Cbz被考虑为保护基。当d等于1，即存在亚芳基时，使用其中已经存在亚芳基的相应的二胺。
另外，上述通式Ⅰ化合物也可以通过在图解2所述的胺的反应活性碎片的反应，随后加成仍然缺失的R2的取代基部分而获得。
当式Ⅰ的化合物是其中c等于0的物质时，可以进行类似于图解2的方法，形成酰胺键。当f等于1,g等于0或f等于0,g等于1时，相应的式Ⅰ化合物可以通过氨基芳基噻唑与酸衍生物(f等于1,g等于0)反应而生产。
例如，可以使用如下方法式ⅩⅥ的硝基-芳基噻唑(图解7a)用合适的还原剂，如氢在合适的催化剂，如Raney-镍存在下，在溶剂，如盐酸-甲醇，或氯化锡-Ⅱ，在盐酸中，优选的在升高的温度，如50℃还原，产生相应的苯胺衍生物。它与羧酸酐，如琥珀酸酐，戊二酸酐等等，在碱，如4-乙基吗啉存在下，在溶剂，如DMF中，在室温下反应，产生式ⅩⅧ的胍基-芳基噻唑。
在改变的方法中，还原之后得到的苯胺衍生物与被保护为单酯的二羧酸，如己二酸单-甲基酯，在偶合剂，如BOP，和碱，如4-乙基吗啉的影响下，在溶剂，如DMF中，在室温下反应，接着用强碱，如氢氧化锂，在合适的溶剂，如水-四氢呋喃，优选地在室温下水解酯。
当Y等于-(CH2)e-NH-(保护基)时，不需要还原。相应的保护基，例如Boc或Cbz，可以用常规方法(例如乙酸乙酯中的HCl)脱除。
图解7a
或SnCl2(ⅩⅥ) HCl,50℃
4-乙基吗啉，DMF或
BOP,4-乙基吗啉 接着LiOH,H2O,THFY=-NO2-(CH2)e-NH-(保护基R03=烷基芳烷基
与图解7a类似的方法中，式ⅩⅦ的硝基-芳基噻唑被转化为相应的式ⅩⅨ的脲基-芳基-噻唑(图解7b)。
也与图解7a类似，相应的4-(硝基-芳基)-2-脲基-噻唑被还原和酰化。在其中Y等于-(CH2)e-NH-(保护基)的情况下，不需要还原。当B不是氢，相应的胺，如图解7a所述，被烷基化，然后用醛在NaBH4或NaCNBH3存在下酰化。而且，如下类型的化合物。
图解7b
(ⅩⅦ)
(ⅩⅨ)Y=-NO2-(CH2)e-NH-(保护基)
可以类似于图解7a和7b使用，虽然在此情况下，氨基必须用例如Boc或Cbz保护。
当f等于0,g等于1时，相应的式Ⅰ化合物可以通过噻唑酸衍生物与胺反应获得。
式ⅩⅥ和ⅩⅦ的芳基噻唑的羧酸酯(图解1d)用强碱，如氢氧化锂，在合适的溶剂，如水-四氢呋喃中，优选地在室温下水解(图解8)。酸与胺成分，羧酸官能团被适当地保护为酯，用偶合剂，如BOP和碱，如4-乙基吗啉，在溶剂，如DMF中，在室温下偶合，接着用强碱，如氢氧化锂，在合适的溶剂，如水-四氢呋喃中，优选地在室温下将酯水解，产生式ⅩⅩ的胍基-芳基-噻唑。当R1是氨基时，必须以Boc-或Cbz-保护的氨基形式存在。
式ⅩⅦ的2-脲基-芳基噻唑的羧酸酯以类似于图解8的方式偶合和皂化。相应的4-(羟基羰基芳基)噻唑类似地反应。
图解8
2)H2N-R012BOP,4-乙基吗啉接着LiOH,H2O,THFR03=烷基，芳烷基
相应的氨基芳基噻唑和羧基芳基噻唑，例如，通过在图解1d中给出的途径，是容易理解的。生成取代基R2所需的胺衍生物(g等于1)或酸衍生物(f等于1)可以根据已知的方法得到。
式H2N-R012可以购买，或根据，例如下列途径之一合成当R10是由氨基连接的氨基酸，且k等于1,l等于0时，根据常用方法和用于肽合成中的保护基技术进行合成。当R10是芳基，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，氢或烷基，l等于1,k等于1时，可以用相同工艺。当k等于0，l等于1,j等于1时，氨基R10-NH2可以在Michael加成条件下，加成到相应的α,β-不饱和羧酸衍生物上。在此方法中所得的伯胺可以随后根据常规方法，与羧酸酰氯或酸酐，氯代甲酸酯或磺酰氯反应而衍生化。当k等于0,l等于1,j等于0时，相应的α-氨基酸可以购买，或根据文献所述合成。当k等于0,l等于1,j等于2时，相应的γ-酮酯可以被使用，并通过用R10-NH2还原胺化被转化为所需的胺。当l等于0,k等于1时，相应的酮可以根据L.E.Fisher et al.,Org.Prep.Proc.Int.1990,22,399-484,或K.Matsumoto et al.,Chem.Pharm.Bull.1986,34,4516所述的方法制备。当R10是羟基，l等于0，k等于0时，例如，可以使用购买的DL-4-氨基-3-羟基丁酸的酯。当R10是羧基烷基时，可以使用如O.Tsuge et al.,(Bull.Chem.Soc.Jpn 1986,59,2537-45)所述的工艺。
式ⅩⅩⅦ的化合物(图解9)可以与，例如，Wittig-Horner试剂，如三乙基膦酰基乙酸酯，和碱，如醇钠，在溶剂，如乙醇中，在室温或升高的温度下反应。所得的不饱和化合物用催化剂，如Pd/C，在溶剂，如乙醇中氢化，随后通过脱保护基转化为化合物ⅩⅩⅧ。
图解9
(ⅩⅩⅦ) (ⅩⅩⅧ)R03=烷基，芳烷基R03=烷基，芳烷基除了上述方法之外，取代基R1可以在通式Ⅰ的定义范围内变化。在此变通的方法中(图解10)，在R2和R3中，酸官能团被中间保护的式ⅩⅩⅩⅧ的噻唑衍生物可以被胍基化(Tet.Lett.29,3183-86,1988)。化合物ⅩⅩⅧ与异氰酸酯反应，用于生产相应的脲衍生物。
ⅩⅩⅩⅧ型化合物可以，例如，从化合物ⅩⅣ，与相应的胺成分反应并脱除Boc保护基之后得到。当a等于0时，该工艺从图解1a,1b和1d的噻唑碱化合物开始。
图解10
在其中m等于0,f和g等于0,c等于1的情况下，相应的化合物可以根据图解2制备，其中取代基R2通过在噻唑结构上形成酰胺键而引入。
本发明也包括下式中间体
(ⅩⅩⅩⅩ)和
(ⅩⅩⅪ)和其盐，其中R1,R3和a具有如前给出的意义，其中在式ⅩⅩⅪ中，当R1是
或
时，R3不是氢或甲基。
特别优选的中间体是2-胍基-4-丙基噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐，2-胍基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐，4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐，4-环戊基-2-胍基噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐，3-(3-氨基苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯酯盐酸盐，外消旋-3-(2-苄氧羰基氨基-乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，外消旋-6-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-己酸乙酯，外消旋-6-氨基-3-苯基-己酸乙酯盐酸盐，[(2-胍基-噻唑-4-羰基)氨基]-乙酸乙酯，[(2-胍基-噻唑-4-羰基)氨基]-乙酸，Cbz-(L)-天冬氨酸4-叔丁基酯1-N-苯基酰胺，(L)-天冬氨酸4-叔丁基酯1-N-苯基酰胺，外消旋-3-(3-苄氧羰基氨基-丙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，外消旋-3-(3-氨基-丙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸，2-胍基-4-丙基噻唑-5-羧酸盐酸盐，2-胍基-4-苯基噻唑-5-羧酸，4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-羧酸盐酸盐，4-环戊基-2-胍基噻唑-5-羧酸盐酸盐，2-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，1-硝基-4-(2-硝基丙烯基)苯，N-[4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]-胍，N-[4-甲基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-胍，4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酸甲酯，3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酸甲酯，N-[5-(4-氨基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-胍盐酸盐，N-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-胍盐酸盐，4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)-苯甲酸，3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)-苯甲酸，4-甲基-2-(3-甲基脲基)噻唑-5-羧酸，2-(3-苄基脲基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，2-(3-苄基脲基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸，2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸乙酯，2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸，外消旋3-(3-叔丁氧羰基氨基-苯甲酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸乙酯，外消旋3-(3-氨基-苯甲酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸乙酯，外消旋3-(2-(叔丁氧羰基-环丙基氨基)-乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[2-环丙基氨基-乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐，外消旋3-(3-硝基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸，外消旋3-(3-硝基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-(3-氨基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-[5-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，外消旋3-(3-氨基-5-苄氧基-苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐，外消旋-7-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-庚酸乙酯，外消旋-7-氨基-3-苯基-庚酸乙酯盐酸盐，外消旋3-(3-氨基-4-甲氧基-苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，6-氨基-5-氧代-己酸乙酯盐酸盐，4-甲基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基-胺，1-苄基-3-[4-甲基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]-脲，1-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-3-苄基-脲，外消旋3-吡啶-3-基-戊二酸-乙基酯，[[2-(3-苄基-脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸乙酯，[[2-(3-苄基-脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸，(S)-N-苄基-3-苄氧羰基氨基-琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-氨基-N-苄基-琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-苄氧羰基氨基-N-(3-甲氧基苯基)-琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-2-(2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基-丙酰氨基)苯甲酸叔丁基酯，(S)-2-(2-氨基-3-叔丁氧羰基-丙酰氨基)苯甲酸叔丁基酯，3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酸，外消旋-3-叔丁氧羰基甲基-2-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，外消旋-3-苄基氨基甲酰基-6-叔丁氧羰基氨基己酸叔丁基酯，外消旋-6-氨基-3-苄基氨基甲酰基己酸乙酯盐酸盐，2-苯氧基羰基氨基噻唑-4-羧酸乙酯，2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)噻唑-4-羧酸乙酯，2-(3-吡啶-2-基甲基-脲基)噻唑-4-羧酸，4-[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基]丁酸乙酯，4-[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基]丁酸，外消旋2-(3-溴-2-氧代-丙基)琥珀酸二乙酯，外消旋2-(3-叠氮基-2-氧代-丙基)琥珀酸二乙酯，外消旋2-(3-氨基-2-氧代-丙基)琥珀酸二乙酯，(S)-3-苄氧羰基氨基-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-氨基-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-苄氧羰基氨基-N-吡啶-3-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-氨基-N-吡啶-3-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-(2-苄氧羰基氨基乙酰氨基)-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，(S)-3-(2-氨基乙酰氨基)-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，2-(咪唑烷-2-亚基氨基)噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐，2-(咪唑烷-2-亚基氨基)噻唑-4-羧酸，外消旋-3-(2-苄氧羰基氨基乙酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸乙酯，3-(2-氨基乙酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸乙酯盐酸盐，4-甲基-2-(四氢嘧啶-2-亚基氨基)噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐和4-甲基-2-(四氢嘧啶-2-亚基氨基)噻唑-5-羧酸。
上述式Ⅰ化合物用作治疗活性物质是本发明的另一目的。
上述化合物用于生产预防和治疗由粘连蛋白与玻连蛋白受体结合失常引起的疾病的医药也是本发明的目标。
本发明的另一目标是含有上述式Ⅰ化合物和治疗惰性载体的药物组合物。本发明也涉及如前所述的药物组合物，它除含有一种或多种通式Ⅰ化合物之外，还含有一种或多种选自抗凝血剂，纤维蛋白溶解剂，以及用于预防和治疗由粘连蛋白与玻连蛋白受体结合失常引起的疾病的药物。
本发明的一个目标也是上述化合物在制备用于治疗或预防由粘连蛋白与玻连蛋白受体结合失常引起的疾病的药物中的应用。
本发明的一个目标是上述化合物之一用于生产用于治疗或预防肿瘤，肿瘤转移，肿瘤生长，骨质疏松，Paget’s病，糖尿病性视网膜病，斑点变性，血管手术之后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，纤维变性，肾衰竭以及由病毒，细菌或真菌引起的感染的药物中的应用。
本发明的另一目标包括可以根据上述方法之一生产的化合物。
本发明的另一目标是治疗和预防由粘连蛋白与玻连蛋白受体结合的失灵引起的疾病，包括施用有效量的式Ⅰ化合物。
本发明的另一目标是治疗或预防肿瘤，肿瘤转移，肿瘤生长，骨质疏松，Paget’s病，糖尿病性视网膜病，斑点变性，血管手术之后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，纤维变性，肾衰竭以及由病毒，细菌或真菌引起的感染的方法，其中有效量的上述化合物被施用。
本发明的另一目标是上述化合物用于治疗或预防肿瘤，肿瘤转移，肿瘤生长，骨质疏松，Paget’s病，糖尿病性视网膜病，斑点变性，血管手术之后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，纤维变性，肾衰竭以及由病毒，细菌或真菌引起的感染。
式Ⅰ化合物转化为药用盐可用无机酸，例如氢卤酸，如盐酸，或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等，或用有机酸，如乙酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸处理而进行。
相应的羧酸盐也可以通过用生理上可接受的碱处理式Ⅰ化合物而制备。
式Ⅰ化合物转化为药用酯可以通过如实施例中所述的以常用方式处理这类化合物实现。
如前所述，式Ⅰ化合物和其药用盐和酯特别抑制各种粘连蛋白如纤维蛋白原，玻连蛋白，von Willebrand因子，纤连蛋白，血小板反应蛋白，骨桥蛋白与各种类型细胞的表面上的玻连蛋白受体(如αvβ3,αvβ5,αvβ6,αvβ8等等)的结合。因此，所说的化合物影响细胞-细胞和细胞-基质相互作用。因为玻连蛋白在肿瘤细胞的扩散，血管再生，骨组织的降解，血管壁中平滑肌细胞的迁移，和病毒颗粒入侵靶细胞中扮演重要的角色，所说的化合物可以在控制或预防肿瘤，肿瘤转移，肿瘤生长，骨质疏松，Paget’s病，糖尿病性视网膜病，斑点变性，血管手术之后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，纤维变性，肾衰竭以及由病毒，细菌或真菌引起的感染中用作玻连蛋白受体拮抗剂。因为粘连蛋白在血小板表面对纤维蛋白原受体(αⅡbβ3)实际上不抑制，所以，不期望的副作用，如出血，可以通过所说的化合物的治疗应用而抑制。
本发明化合物对粘连蛋白如纤维蛋白原与玻连蛋白受体(如αvβ3,αvβ5,αvβ6,αvβ8等等)结合的抑制可以如L.Alig et al.,(J.Med.Chem.1992,35,4393-4407)所述进行测定。
详细地说，4℃条件下将微量加样板(Nunc-免疫板MaxiSorp)的孔用溶于150mmol/l NaCl,1mmol/l CaCl2,1mmol/l MgCl2,0.0005％TritonX-100和20mmol/l Tris HCl,pH7.4缓冲系统中的玻连蛋白受体αvβ3(来源于人胎盘，100μl/孔)包被过夜。在20℃条件下将板与3.5％的牛血清白蛋白(BSA,Fluka产品)共孵至少1小时以阻断非特异性结合位点。在实验开始前所有板用150mmol/l NaCl,1mmol/l CaCl2,1mmol/lMgCl2和20mmol/l Tris HCl,pH7.4(缓冲液A)清洗一次。这种包被过的板在潮湿的4℃房间里和在有0.05％NaN3(在缓冲液A中)存在时可储存至少2个月而不失去结合活性。用含有1％BSA的缓冲液A将纤维蛋白原(IMCO，不含纤连蛋白)稀释至1.5μg/ml。室温下包被了受体的孔与纤维蛋白原(100μl/孔)在不含或含有浓度递增的RGDS(作为参照物)或受试化合物的情况下共孵过夜。未结合的纤维蛋白原用三倍的缓冲液A洗脱和结合的纤维蛋白原用ELISA法检测。兔抗人纤维蛋白原抗体(Dakopatts,丹麦)，用含有0.1％BSA的缓冲液A稀释，在室温下1小时加入，随后与生物素化的抗兔免疫球蛋白抗体(Amer sham)共孵30分钟。未结合的抗体以三倍的缓冲液A洗脱。然后，加入预制的链霉抗生物素-生物素化的过氧化物酶复合物(Amersham)至30分钟。再次用三倍的缓冲液A洗涤。加入过氧化酶底物ABTS(2,2’-连氮基-二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸，Boehringer Mannheim)后，用多波段光度计检测酶活性(UVmax,Molecular Devices)。总结合活性(不含受试化合物)和非特异结合活性(含有100μM RGDS)之差即是特异性结合活性。抑制50％非特异性结合所需受试化合物的浓度定义为IC50。
本实验使用的受体αvβ3的分离方法如下所述切除的人胎盘立即在-80℃条件下储存。为了提取受体，每个胎盘轻微加热并用手术刀将其切成窄条。用含有150mmol/l NaCl,1mmol/l CaCl2,1mmol/l MgCl2和20mmol/lTris HCl(pH7.4)的缓冲液洗涤分离后的部分两次。用含有1％TritonX-100,150mmol/l NaCl,1mmol/l CaCl2,1mmol/l MgCl2,20mmol/lTrisHCl,0.02％NaN3,0.5mmol/l苯基甲磺酰氟，1mmol/l亮肽素和2mmol/lN-乙基马来酰亚胺(pH7.4)的缓冲液室温下提取蛋白1小时，并用无菌纱布过滤。滤液在30000g,4℃离心30分钟。首先用伴刀豆球蛋白A-Sepharose4B柱分离糖蛋白。洗脱结合在柱上的蛋白，然后加至Aeg-RGDS柱。重复洗涤后结合的玻连蛋白受体用溶于0.1％TritonX-100,150mmol/l NaCl,20mmol/l TrisHCl,1mmol/l CaCl2,1mmol/l MgCl2,0.05％NaN3(pH7.0)缓冲液的3mmol/lRGDS洗提。
表1示出了式1化合物的例子，其中这些化合物具有低于1μM的IC50值。这些结果已经通过用前述试验获得。
表1外消旋3-[2-[[(2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋3-[2-(2-胍基甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸盐酸盐，外消旋3-[3-[(4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-基羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸，[2-胍基噻唑-4-羰基]-Gly-Asp-Val-OH盐酸盐，(S)-N-苄基-3-(2-((2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基)氨基)乙酰氨基)琥珀酰胺酸三氟乙酸盐，优选的上述化合物具有低于100μM的IC50；特别优选的化合物具有低于10μM的IC50，更优选的化合物具有低于1μM的IC50。
式Ⅰ化合物和其药用盐和酯可以用作医药(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以内用，如口服(例如以片剂，包衣片剂，糖丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳液或悬浮液形式)、鼻内(例如以鼻道喷雾形式)或直肠内(例如以栓剂形式)给药。然而，给药也可以肠胃外进行，如肌内或静脉内(例如以注射液形式)给药。
式Ⅰ化合物和其药用盐和酯可以与用于生产片剂，包衣片剂，糖丸和硬胶囊的药学上惰性的无机或有机佐剂一起加工。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂，包衣片剂，糖丸和硬胶囊的佐剂。
软胶囊合适的佐剂有，例如，植物油，蜡，半-固体物质和液体多醇，等等。
适合用于生产溶液和糖浆的有，例如，水，多醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖，等等。
用于注射液的合适的佐剂有，例如，水，醇，多醇，甘油，植物油，等等。
用于栓剂的合适的佐剂有，例如，天然或硬化的油，蜡，脂肪，半-固体或液体多醇，等等。
而且，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，粘度增加物，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它治疗上有价值的物质。
根据本发明，式Ⅰ化合物和其药用盐和酯用作玻连蛋白受体拮抗剂，尤其用于治疗或预防肿瘤，肿瘤转移，肿瘤生长，骨质疏松，Paget’s病，糖尿病性视网膜病，斑点变性，血管手术之后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，纤维变性，肾衰竭以及由病毒，细菌或真菌引起的感染。剂量可以在宽的范围内变化，当然，与各个具体情况的单个需要相适应。一般地，在口服给药的情况下，日剂量为约每kg体重约0.1mg至20mg，优选地每kg体重约0.5mg至4mg(例如约每人300mg)，优选地分为1-3个单剂量，可以，例如，由同样的量组成，这将是合适的。然而，很清楚，当被指出时，上面给出的上限可以被超出。
本发明下面由非限制性的实施例举例说明。
实施例1将13.9ml溴代丙酮酸乙酯加入11.81g 2-亚氨基-4-硫代双缩脲(Aldrich)在100ml乙醇中的溶液，将反应混合物加热回流3小时(J.Med.Chem.34,914-918(1991))。随后，将混合物冷却至室温，通过加入550ml乙酸乙酯使反应产物沉淀并滤出。得到4.6g黄色2-胍基噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐。MS:214(M)+。
实施例2a)在0-5℃冷却，搅拌下，10分钟内，将1.62ml溴滴加到5.06ml丁酰乙酸乙酯和14.4ml水的两相混合物中(J.Chem.Soc.PerkinⅠ1982,162)。混合物在0℃再搅拌30分钟，然后用乙醚萃取产物。干燥后，得到7.6g粗溴代酮，将其立即用于实施例3。
b)类似于实施例2a的过程，用苯甲酰基乙酸乙酯，或戊酰基乙酸乙酯，或环戊基-羰基-乙酸乙酯代替丁酰乙酸乙酯，制备相应的溴代酮。
实施例3类似于实施例1的过程，用2-氯乙酸乙酯或在实施例2中制备的溴代酮代替溴代丙酮酸乙酯，制备下列化合物a)2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐，MS:228(M+)b)2-胍基-4-丙基噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐，MS:256(M+)c)2-胍基-4-苯基噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐，MS:290(M+)d)4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐，MS:271(M+H)+e)4-环戊基-2-胍基噻唑-5-羧酸乙酯氢溴酸盐，MS:283(M+H)+实施例4将146ml 3N氢氧化钠溶液加入14.6g实施例1所得的酯中，反应混合物被沸腾回流3小时(J.Med.Chem.34,914-918(1991))。然后，将反应混合物冷却至室温，用73ml 6N盐酸酸化，蒸发至1/4体积。滤出沉淀物并用水洗。干燥后，得到9.44g 2-胍基噻唑-4-羧酸盐酸盐；MS:186(M+)。
实施例5将220mg 2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸(实施例29a),225mg N-β-丙氨酰-β-丙氨酸乙酯盐酸盐，4ml DMF,0.34ml N-甲基吗啉(NMM)和455mg O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)在室温下，氢气中搅拌21小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并首先用稀碳酸钠水溶液和氯化钠洗涤，然后用稀氯化钠溶液洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空蒸发。用乙酸乙酯-乙醇5∶1硅胶层析给出190mg 3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]丙酰氨基]丙酸乙酯浅黄色泡沫体；MS:371(M+H)+。
实施例6将144mg 3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]丙酰氨基]丙酸乙酯在2.9ml 25％盐酸中放置7小时。将反应混合物真空蒸发，残余物在2.5ml乙腈中研磨，抽滤，用乙腈洗涤并真空干燥。得到125mg 3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]丙酰氨基]丙酸盐酸盐(1∶2),m.p.170℃。MS:343(M+H)+。
实施例7以类似于实施例5给出的方法，从2-胍基噻唑-4-羧酸钠盐和N-β-丙氨酰-β-丙氨酸乙酯盐酸盐得到3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]丙酰氨基]丙酸乙酯，m.p.154-157℃。MS:357(M+H)+。
2-胍基噻唑-4-羧酸钠盐从实施例4所述的酸通过从稀氢氧化钠中结晶而得到，m.p.206℃。
实施例8类似于实施例6，从3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]丙酰氨基]丙酸乙酯得到3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]丙酰氨基]丙酸盐酸盐(1∶1.35)，m.p.205-207℃。MS:329(M+H)+。
实施例9将316mg 3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯在2.1ml二氯甲烷和2.1ml三氟乙酸中，室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，所得的残余物在乙腈中研磨。得到311mg 3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]丙酸三氟乙酸盐(1∶1.06)m.p.212℃,MS:391(M+H)+。
原料可以如下制备a)将3.14g 3-苄氧羰基氨基-苯甲酸，2.02g CDMT,34ml THF和1.3mlNMM在室温下搅拌2.5小时。加入2.1g β-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐和1.3mlNMM后，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用冰冷的稀盐酸，水，稀碳酸钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤。硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，从乙酸乙酯中结晶得到3.83g 3-(3-苄氧羰基氨基-苯甲酰氨基)丙酸叔丁基酯，m.p.162-163℃,MS:399(M+H)+。
b)通过用醇中的Pd/C催化氢化，得到N-(3-氨基苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯油状物，MS:265(M+H)+。
c)将其根据实施例5给出的方法，与2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸偶合。用二氯甲烷-乙醇硅胶层析，给出3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯浅黄色泡沫体，MS:447(M+H)+。
实施例10类似于实施例5，从2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸和外消旋-3-(3-氨基苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐得到外消旋-3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，m.p.177℃,MS:495(M+H)+。
原料可以如下制备a)根据实施例9a所述的方法，从3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸和外消旋-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐得到外消旋-3-(3-叔丁氧羰基氨基苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，m.p.130-131℃,MS:413(M+H)+。
b)将985mg该物溶于4.5ml乙酸乙酯，用4.5ml 4N盐酸在乙酸乙酯中处理，并在室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂后，得到外消旋-3-(3-氨基苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐(1∶1.15)黄色泡沫体，MS:313(M+H)+。
实施例11约100mg外消旋-3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯在2.1ml 25％盐酸中，在室温下放置6小时。将溶液蒸发，残余物溶于水，再蒸发。得到外消旋-3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸盐酸盐(1∶1.27),m.p.155-162℃,MS:467(M+H)+。
实施例12类似于实施例5，从2-胍基噻唑-5-羧酸和外消旋-3-(2-氨基乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐得到外消旋-3-[2-[(2-胍基噻唑-5-羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，m.p.145℃,MS:419(M+H)+。
原料可以如下制备a)根据实施例9a)，通过Z-甘氨酸与3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐偶合，得到外消旋-3-(2-苄氧羰基氨基乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，MS:385(M+H)+。
b)将其用乙醇中的Pd/C催化氢化，滤液用盐酸乙醇溶液调节至pH3，真空蒸发。得到外消旋-3-(2-氨基乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐(1∶1)无色泡沫体，MS:251(M+H)+。
实施例13类似于实施例6，从外消旋3-[2-[(2-胍基噻唑-5-羰基)氨基乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯得到外消旋3-[2-[(2-胍基噻唑-5-羰基)氨基乙酰氨基]-3-苯基丙酸盐酸盐(1∶1.15),m.p.245℃,MS:391(M+H)+。
实施例14类似于实施例9a给出的方法，从2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸和(RS)-6-氨基-3-苯基己酸乙酯盐酸盐，用乙酸乙酯/己烷硅胶层析之后，在乙醚中结晶，得到(RS)-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-3-苯基己酸乙酯，m.p.93℃,MS:495(M+H)+。
原料可以如下制备a)将1.725g钠在150ml乙醇中的溶液在室温下与15ml膦酰乙酸三乙基酯和13.17g(4-氧代-4-苯基丁基)氨基甲酸叔丁基酯处理，并在70℃搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，并依次用稀盐酸，水和饱和氯化钠溶液洗涤。将乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥并蒸发。用丙酮-己烷硅胶层析后，得到6-叔丁氧羰基氨基-3-苯基己-2-烯酸乙酯和6-叔丁氧羰基氨基-3-苯基己-3-烯酸乙酯混合物油状物，MS:334(M+H)+。
b)通过用乙醇中的Pd/C催化氢化，得到(RS)-6-叔丁氧羰基氨基-3-苯基己酸乙酯无色油状物，MS:336(M+H)+。
c)用盐酸在乙酸乙酯中脱除保护基，给出(RS)-6-氨基-3-苯基己酸乙酯的盐酸盐，MS:235(M)+。
实施例15将(RS)-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-3-苯基己酸乙酯在3.5ml乙醇中用0.52ml 1N氢氧化钠处理，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用稀盐酸，水和氯化钠溶液洗涤。将乙酸乙酯溶液干燥并真空蒸发。用乙酸乙酯和乙酸乙酯/乙酸99∶1硅胶层析，给出76mg(RS)-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-3-苯基己酸白色泡沫体，MS:467(M+H)+。
实施例16将2-胍基噻唑-4-羧酸一水合物与(RS)-6-氨基-3-苯基己酸乙酯类似于实施例5偶合。用氯仿-甲醇硅胶层析给出(RS)-6-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]-3-苯基己酸乙酯白色泡沫体，MS:404(M+H)+2-胍基噻唑-4-羧酸一水合物(m.p.＞270℃)从2-胍基噻唑-4-羧酸乙酯用氢氧化钠溶液在乙醇中皂化而得到。蒸发溶剂后，残余物溶于水中，产物用盐酸在pH2沉淀。
实施例17将234mg(RS)-6-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]-3-苯基己酸乙酯在4.6ml25％盐酸中在室温下搅拌28小时。将溶液真空蒸发，残余物溶于水并用氨中和。将得到的沉淀抽滤，在乙醇中研磨纯化。得到96mg(RS)-6-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]-3-苯基己酸，m.p.230℃,MS:376(M+H)+。
实施例18将306mg 2-胍基噻唑-4-羧酸一水合物，570mg HBTU,6ml DMF和0.51ml NMM在室温下搅拌40分钟。加入531mg(RS)-3-(3-氨基苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐后，混合物在室温下搅拌过夜。如实施例5处理。用二氯甲烷-乙醇9∶1硅胶层析，并在异丙基醚中研磨，给出505mg(RS)-3-{3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸乙酯，m.p.117℃，MS:481(M+H)+。
实施例19将470(RS)-3-{3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸乙酯，5ml乙酸和14.1ml 25％盐酸在室温下搅拌24小时。将反应混合物真空蒸发至干，残余物溶于水中，用氨调节至pH9，再将溶液蒸发。所得的残余物在水中研磨，抽滤并干燥。得到290mg(RS)-3-{3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸，m.p.235℃,MS:453(M+H)+。
实施例20类似于实施例9，从3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯得到3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]苯甲酰氨基]丙酸三氟乙酸盐(1∶1.05),m.p.240℃,MS:377(M+H)+。
3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]苯甲酰氨基]丙酸叔丁基酯类似于实施例5，从2-胍基噻唑-4-羧酸的钠盐和N-(3-氨基苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯得到。
实施例21将116mg(S)-N2-{2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰基}天冬氨酸4-叔丁基酯1-N-苯基酰胺在0.7ml二氯甲烷和0.7ml TFA中，在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空蒸发，残余物溶于水，再次蒸发。然后将残余物在水中用氨调节至pH8，研磨，抽滤，水洗并干燥。得到86mg(S)-N2-{2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰基}天冬氨酸1-N-苯基酰胺，m.p.192℃,MS:434(M+H)+。
原料可以如下制备a)根据实施例5给出的方法，通过2-胍基噻唑-4-羧酸钠盐与甘氨酸乙酯盐酸盐偶合，得到[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酸乙酯，m.p.190℃。
b)通过用氢氧化钠在乙醇中皂化，得到[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酸，m.p.230℃,MS:244(M+H)+。
c)如实施例12a给出的，从Z-(L)-天冬氨酸4-叔丁基酯和丙氨酸得到Z-(L)-天冬氨酸4-叔丁基酯1-N-苯基酰胺，m.p.87-88℃,MS:399(M+H)+。
d)通过用Pd/C在乙醇中催化氢化，得到(L)-天冬氨酸4-叔丁基酯1-N-苯基酰胺，m.p.70-71℃,MS:265(M+H)+。
e)如实施例5给出的，从[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酸和(L)-天冬氨酸4-叔丁基酯1-N-苯基酰胺，得到(S)-N2-{2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰基}天冬氨酸4-叔丁基酯1-N-苯基酰胺，m.p.150℃,MS:490(M+H)+。
实施例22类似于实施例5，从2-胍基噻唑-4-羧酸(J.Med.Chem.1991,34,914-918)和外消旋-3-(2-氨基乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯(如实施例12制备)，甲硅烷基化的硅胶RP18(水/乙醇梯度)层析后，在乙醚中研磨，得到外消旋-3-[2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，m.p.177-178℃(分解)，MS(ISP):419(M+H)+。
实施例23从外消旋-3-[2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，用浓氢氧化钠水溶液/乙醇1∶20水解，在60℃ 1小时后，冷却至室温，加入2N盐酸至pH3，得到外消旋-3-[2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸盐酸盐，为无色固体形式，m.p.202-205℃(分解)，MS(ISP):391(M+H)+。
实施例24通过2-胍基噻唑-4-羧酸N-琥珀酰亚氨基酯(J.Med.Chem.1991,34,914-918)和外消旋-3-(3-氨基丙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯在DMF中，在三乙胺存在下，在60℃反应，浓缩反应混合物并硅胶层析(二氯甲烷/甲醇20∶1至10∶1)后，得到外消旋-3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]丙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，m.p.85-87℃,MS(ISP):433(M+H)+。
原料可以如下制备a)通过Z-b-Ala-OSu(Bachem)与外消旋-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐在DMF中，在三乙胺存在下，在60℃反应，常规处理之后，得到外消旋-3-(3-苄氧羰基氨基丙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，m.p.100-101℃,MS(ISP):399(M+H)+。
b)通过上步的产物在乙醇中，在Pd/C存在下，在室温催化氢化，常规处理和在正己烷中研磨之后，得到外消旋-3-(3-氨基丙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，m.p.163-165℃,MS(EI):264(M)+。
实施例25从外消旋-3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]丙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯(实施例24)，用氢氧化锂在乙醇中水解，随后用2N盐酸中和，甲硅烷基化的硅胶RP18(水/甲醇梯度)层析后，在乙酸乙酯中研磨，得到外消旋-3-[3-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]丙酰氨基]-3-苯基丙酸，m.p.105-107℃(分解)，MS(ISP):405(M+H)+。
实施例26如实施例44中所述，通过外消旋-3-(3-氨基丙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，(实施例24)与2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸(实施例29)在BOP存在下反应，甲硅烷基化的硅胶RP18(水/乙醇梯度)层析后，在丙酮中研磨，得到外消旋-3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]丙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，m.p.106-107℃,MS(ISP):447(M+H)+。
实施例27通过实施例26的产物用2N氢氧化钠溶液/乙醇水解，甲硅烷基化的硅胶RP18(水/乙醇梯度)层析后，在乙酸乙酯中研磨，得到外消旋-3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]丙酰氨基]-3-苯基丙酸盐，m.p.176-177℃,MS(ISP):419(M+H)+。
实施例28通过用氯化氢气体处理[2-胍基噻唑-4-羰基]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu,溶于乙酸乙酯中，滤出沉淀并从乙酸乙酯结晶，得到[2-胍基噻唑-4-羰基]-Gly-Asp-Val-OH盐酸盐，m.p.93℃,MS(FAB):458(M+H)+。
原料可以如下制备类似于实施例5，通过H-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu(J.Med.Chem.1992,35,4393-4407)与2-胍基噻唑-4-羧酸(J.Med.Chem.1991,34,914-918)在HBTU和N-甲基吗啉存在下，在DMF中反应，硅胶层析(乙酸乙酯/甲醇98∶2)之后，从乙酸乙酯/己烷结晶，得到[2-胍基噻唑-4-羰基]-Gly-Asp(OtBu)-Val-OtBu,m.p.134-135℃,MS(FAB):569(M+H)+。
实施例29类似于实施例4的工艺，根据实施例3，从酯制备下列化合物a)2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸，MS:200(M+),b)2-胍基-4-丙基噻唑-5-羧酸盐酸盐，MS:229(M+H)+,c)2-胍基-4-苯基噻唑-5-羧酸，MS:263(M+H)+,d)4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-羧酸盐酸盐，MS:243(M+H)+,e)4-环戊基-2-胍基噻唑-5-羧酸盐酸盐，MS:255(M+H)+。
实施例30将15.1g Boc-甘氨酸硫代酰胺在150ml乙醇中的悬浮液用9.9ml溴代丙酮酸乙酯处理，并在室温下搅拌过夜。随后，将反应混合物蒸发，残余物溶于乙酸乙酯并用水洗。用乙酸乙酯-己烷硅胶层析后，得到5.1g浅黄色2-(叔丁氧羰基氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯，MS:286(M)+。
实施例31a)将9.0g N-Boc-甘氨酸硫代酰胺在90ml乙醇中的悬浮液用7.0ml 2-氯代乙酰乙酸乙酯处理，并在50℃下搅拌4小时。随后，将反应混合物蒸发，残余物悬浮于乙酸乙酯，过滤，将滤液蒸发后，用乙酸乙酯-己烷硅胶层析，得到6.0g褐色2-(叔丁氧羰基氨基甲基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，MS:300(M)+。
实施例32类似于实施例4的工艺，根据实施例30和31，从酯制备下列化合物a)2-(叔丁氧羰基氨基甲基)噻唑-4-羧酸，MS:257(M-H)-,b)2-(叔丁氧羰基氨基甲基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，MS:273(M+H)+。
实施例33a)将15.1g 4-硝基苯甲醛，90ml乙酸，9.15g醋酸铵和23ml硝基乙烷回流沸腾2小时。将黄色的溶液冷却并倒入冰水中。混合物用乙酸乙酯萃取两次，蒸发有机相。用己烷-乙酸乙酯硅胶层析后，得到12.5g黄色晶状1-硝基-4-(2-硝基丙烯基)苯；MS:208(M)+。
b)将12.2g根据实施例33a)所得的硝基烯烃在117ml甲醇中的悬浮液在3℃冷却的同时，用26.7ml 35％过氧化氢处理，随后用14.7ml 2N氢氧化钠溶液处理。将反应混合物在室温下再搅拌2小时，然后倒入冰水中，用2N盐酸酸化至pH1，并用乙醚萃取两次。有机相依次用水，碳酸氢盐溶液，5％硫酸硫酸铁溶液和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发。得到9.88g黄色晶状环氧化物。将此物悬浮于370ml乙醇，用5.21g 2-亚氨基-4-硫代双缩脲处理，并回流沸腾4.5小时。在旋转蒸发器中将褐色悬浮液蒸发至一半，滤出沉淀物。得到5.95g褐色晶状N-[4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]胍；MS 278(M+H)+。
实施例34类似于实施例33的工艺，但用ⅰ)3-硝基苯甲醛或ⅱ)4-甲酰基苯甲酸甲酯或ⅲ)3-甲酰基苯甲酸甲酯代替4-硝基苯甲醛，制备下列化合物aⅰ)(E)-1-硝基-3-(2-硝基丙烯基)苯，MS:208(M)+,aⅱ)(E)-4-(2-硝基丙烯基)苯甲酸甲酯，MS:221(M)+,aⅲ)(E)-3-(2-硝基丙烯基)苯甲酸甲酯，MS:221(M)+,bⅰ)N-[4-甲基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]胍，MS:278(M+H)+,bⅱ)4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酸甲酯，MS:290(M)+,bⅲ)3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酸甲酯，MS:291(M+H)+。
实施例35a)将1.0g实施例33b的化合物在100ml甲醇中的溶液用7.22ml 1N盐酸和3g Raney镍处理并氢化过夜。从反应混合物中滤出催化剂，将滤液蒸发，残余物与乙醇共沸两次并干燥。得到绿色N-[5-(4-氨基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]胍盐酸盐；MS:248(M+H)+。
b)类似于a)，但用实施例34bⅰ)的硝基化合物，得到N-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]胍盐酸盐；MS:248(M+H)+。
实施例36将2.33g实施例34bⅱ)的酯在23ml THF中的溶液用24ml 1N氢氧化锂溶液处理，并在50℃搅拌2.5小时。冷却后，往其中加入24ml盐酸，滤出沉淀。干燥后得到1.8g 4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酸；MS:277(M+H)+。
实施例37将2.9g实施例34bⅱ)的酯在58ml THF中的溶液用30ml 1N氢氧化锂溶液处理，并在室温下搅拌过夜。然后，往其中加入30ml盐酸，滤出沉淀的酸。干燥后得到2.3g 3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酸；MS:277(M+H)+。
实施例38将4-甲基-2-[[(甲基氨基)羰基]氨基]噻唑-5-羧酸乙酯类似于实施例4水解为相应的4-甲基-2-(3-甲基脲基)噻唑-5-羧酸；MS:214(M-H)-。
实施例39a)将4.05mg异氰酸苄基酯加入5.0g 2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯在50ml DMF中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，在旋转蒸发器上蒸发，将残余物悬浮于二氯甲烷/甲醇1∶1。滤出不溶物并干燥。得到4.6g无色2-(3-苄基脲基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯；MS:320(M+H)+。
b)将3.6g a)中的酯在36ml乙醇中的悬浮液用68ml 1N氢氧化钠溶液处理，并回流沸腾8小时。随后，将反应混合物倒入70ml 1N冰冷的盐酸中，将溶液蒸发至一半体积。冷却后得到2.25g无色2-(3-苄基脲基)-4-甲基噻唑-5-羧酸；MS:292(M+H)+。
实施例40
a)类似于实施例39a，但用2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯代替2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯，得到2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸盐；MS:305(M)+。
b)将7.0g a)中所得的酯在140ml乙醇中的悬浮液用79ml 1N氢氧化钠溶液处理，并在50℃搅拌60小时。将反应混合物冷却，加入79ml 1N盐酸，混合物在旋转蒸发器中浓缩至一半体积。冷却后，滤出晶体并干燥。得到3.6g无色2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸；MS:277(M)+。
实施例41a)将26.7ml 4-甲基吗啉，13.5g外消旋β-氨基-3-吡啶-丙酸乙酯和18.7gBOP加入10.0g 3-叔丁氧羰基苯甲酸在100ml DMF中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，滤出不溶物，蒸发滤液。残余物溶于乙酸乙酯，与50％硫酸氢钾-10％硫酸钾溶液一起摇动一次，并与水摇动两次。将有机相干燥，蒸发，残余物用己烷/乙酸乙酯4∶1硅胶层析，与冰冷的碳酸钠溶液一起摇动一次，与氯化钠溶液摇动两次。干燥后，蒸发有机相，得到8.2g黄色外消旋3-(3-叔丁氧羰基氨基苯甲酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸乙酯；MS:414(M+H)+。
b)将7.3g实施例41a)的产物溶于73ml乙酸乙酯，冷却至0℃，用88ml4N氯化氢气体在乙酸乙酯中的溶液处理，并在室温下搅拌5小时。随后，将反应混合物蒸发，残余物溶于乙酸乙酯，与冰冷的碳酸钠溶液摇动一次，与氯化钠溶液摇动两次。干燥后，蒸发有机相，得到3.9g外消旋3-(3-氨基苯甲酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸乙酯；MS:314(M+H)+。
实施例42将5.0g N-叔丁基-N-环丙基甘氨酸在100ml二氯甲烷中的溶液用5.1ml4-乙基吗啉，3.87g EDC,0.25g 4-二甲基氨基吡啶和5.1g外消旋3-苯基-β-丙氨酸乙酯盐酸盐在室温下搅拌5小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯，与5％硫酸氢钾-10％硫酸钾溶液摇动一次，与水摇动两次。将有机相干燥，蒸发，残余物用己烷-乙酸乙酯3∶1硅胶层析。分离出5.3g无色外消旋-3-[2-(叔丁氧羰基环丙基氨基)乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:391(M+H)+。
b)将75.2g实施例42a的产物溶于52ml二氯甲烷，冷却至0℃，用66ml4N氯化氢气体的乙酸乙酯溶液处理，并在室温下搅拌5小时。随后将反应混合物蒸发。得到3.8g无色外消旋3-[2-(叔丁氧羰基环丙基氨基)乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:391(M+H)+。
实施例43a)将9.5g Z-L-Asp(OtBu)-OH在95ml二氯甲烷中的溶液用3.2ml哌啶，5.64g EDC和0.36g 4-二甲基氨基吡啶处理，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯，与5％硫酸氢钾-10％硫酸钾溶液摇动一次，与水摇动两次。将有机相干燥，蒸发，残余物用己烷/乙酸乙酯3∶1硅胶层析。分离出9.9g无色(S)-3-苄氧羰基氨基-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸叔丁基酯；MS:391(M+H)+。
b)将4.0g a)的产物溶于40ml乙醇，用0.4g Pd/C处理并氢化。从反应混合物中滤出催化剂，将滤液蒸发。将残余物溶于26ml二氯甲烷，用1.96g EDC和0.12g 4-二甲基氨基吡啶和2.13g Z-甘氨酸处理，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯，与5％硫酸氢钾-10％硫酸钾溶液摇动一次，与水摇动两次。将有机相干燥，蒸发，残余物用己烷/乙酸乙酯2∶1硅胶层析。分离出3.6g无色(S)-3-(2-苄氧羰基氨基乙酰氨基)-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸叔丁基酯；MS:448(M+H)+。
c)将3.6g在b)所得的产物溶于36ml乙醇，用0.36g Pd/C处理并氢化。从反应混合物滤出催化剂，将滤液蒸发。得到2.4g游离的胺，立即使用。
实施例44将0.9g甘氨酰-β-丙氨酸乙酯盐酸盐溶于10ml二甲基甲酰胺，用1.92ml 4-乙基吗啉，0.68g实施例4的酸和1.34g苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸(BOP)处理。将反应在室温下搅拌过夜，滤出不溶物，滤液在旋转蒸发器中蒸发。残余物在RP-18柱上用水-乙腈梯度层析。得到0.7g晶状3-[2-[(2-胍基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]丙酸乙酯；MS:343(M+H)+。
实施例45
将0.29g在实施例44中得到的酯悬浮于3ml四氢呋喃，并用2.54ml 3N氢氧化锂水溶液(sic)处理。反应混合物在室温下搅拌2小时，通过加入2.54ml 1N盐酸中和，并在旋转蒸发器中蒸发。残余物残余物在RP-18柱上用水-乙腈梯度层析后得到0.1g无色晶状3-[2-[(2-胍基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]丙酸；MS:315(M+H)+。
实施例46a)将0.6g根据实施例35a得到的苯胺基化合物溶于12ml DMF，用1.2ml 4-乙基吗啉和0.23g琥珀酸酐处理，并在室温下搅拌过夜。蒸发并在RP-18柱上用水-乙腈梯度层析后，得到0.12g米色N-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基]琥珀酰胺酸一酰胺，MS:348(M+H)+。
b)类似于实施例a)但用实施例35b(代替13a)的苯胺基化合物，得到N-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基]琥珀酰胺酸一酰胺，MS:348(M+H)+。
实施例47类似于实施例46，但用3-苯基戊二酸酐代替琥珀酸酐，得到下列化合物a)外消旋4-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸；MS:438(M+H)+。b)外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸；MS:438(M+H)+。
实施例48a)将0.8g根据实施例35a得到的苯胺化合物溶于16ml DMF，用1.6ml4-乙基吗啉和0.44ml己二酸一甲基酯和1.11g BOP处理，并在室温下搅拌过夜。蒸发并将残余物在RP-18柱上用水-乙腈梯度层析后，得到0.21g橙色5-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]戊酸甲酯；MS:390(M+H)+。
b)类似于实施例a)，但用实施例35b)的苯胺化合物代替实施例35a)，得到5-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]戊酸甲酯；MS:390(M+H)+。
实施例49类似于实施例45所述的工艺，分别用48a)和48b)的酯得到下列化合物a)5-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]戊酸；MS:376(M+H)+；b)5-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]戊酸；MS:376(M+H)+。
实施例50a)将0.6g根据实施例36所得的羧酸溶于10ml DMF，用0.82ml 4-乙基吗啉和0.72g外消旋β-(氨基甲基)-4-氯苯基丙酸乙酯和0.96g BOP处理，并在室温下搅拌过夜。蒸发后，残余物在残余物在RP-18柱上用水-乙腈梯度层析后，得到0.76g黄色外消旋3-(4-氯苯基)-4-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]丁酸乙酯；MS:500(M+H)+。
b)类似于实施例a)，但用实施例37的羧酸(代替实施例36)，得到外消旋3-(4-氯苯基)-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]丁酸乙酯；MS:500(M+H)+。
实施例51类似于实施例45，但用外消旋β-苯基-β-丙氨酸乙酯盐酸盐代替β-(氨基甲基)-4-氯苯基丙酸乙酯盐酸盐，得到下列化合物a)外消旋3-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]3-苯基丙酸乙酯；MS:452(M+H)+。b)外消旋3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:452(M+H)+。
实施例52类似于实施例45，但分别用实施例50和实施例51的酯，得到下列化合物a)外消旋3-(4-氯苯基)-4-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]丁酸；MS:472(M+H)+。b)外消旋3-(4-氯苯基)-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]丁酸；MS:472(M+H)+。c)外消旋3-[4-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:424(M+H)+。d)外消旋3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:424(M+H)+。
实施例53类似于实施例44，但用(RS)-甘氨酰-3-苯基-β-丙氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酰-β-丙氨酸乙酯盐酸盐，并分别用实施例29a-d)和实施例32a)的酸，得到下列化合物a)外消旋3-[2-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐；MS:433(M+H)+。b)外消旋3-[2-[(2-胍基-4-丙基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:461(M+H)+。c)外消旋3-[2-[(2-胍基-4-苯基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:495(M+H)+。d)外消旋3-[2-[(4-叔丁基-2-胍基-4-苯基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:475(M+H)+。e)外消旋3-[2-[[2-(叔丁氧羰基氨基甲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:491(M+H)+。
实施例54将1.6g实施例53e的产物溶于16ml二氯甲烷，在0℃用16ml 4N氯化氢气体的乙酸乙酯溶液处理，在室温下搅拌5小时。随后，将反应混合物蒸发，得到1.6g外消旋3-[2-[(2-氨基甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐；MS:391(M+H)+。
实施例55将1.35ml三乙胺和0.41g甲脒磺酸加入1.3g根据实施例54得到的产物在13ml DMF中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发，残余物在RP-18柱上用水-乙腈梯度层析。产物部分蒸发后，残余物在Dowex柱(Cl-型)上过滤，分离出0.65g无色外消旋3-[2-[(2-胍基甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐；MS:433(M+H)+。
实施例56类似于实施例45，但分别用实施例53a-d，实施例54和实施例55的酯，得到下列化合物a)外消旋3-[2-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:405(M+H)+。b)外消旋3-[2-[(2-胍基-4-丙基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:433(M+H)+。c)外消旋3-[2-[(2-胍基-4-苯基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:467(M+H)+。d)外消旋3-[2-[(4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:447(M+H)+。e)外消旋3-[2-[(2-氨基甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:363(M+H)+。f)外消旋3-[2-[(2-胍基甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:405(M+H)+。
实施例57类似于实施例44，但用(RS)-甘氨酰-3-苯基-β-丙氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酰-β-丙氨酸乙酯盐酸盐，并用实施例40b)的酸，得到下列化合物外消旋3-[2-[[(2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:510(M+H)+。
实施例58类似于实施例44，但用实施例41b)的胺代替甘氨酰-β-丙氨酸乙酯盐酸盐，并分别用实施例29d)和实施例38的酸代替实施例4的酸，得到下列酯a)外消旋3-[3-[(4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-基羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸乙酯；MS:538(M+H)+。b)外消旋3-[3-[[4-甲基-2-(3-甲基脲基)噻唑-5-基羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸乙酯；MS:511(M+H)+。
实施例59类似于实施例44，但分别用实施例42b)和实施例43c)的胺代替甘氨酰-β-丙氨酸乙酯盐酸盐，并用实施例29酸代替实施例4的酸，得到下列酯a)外消旋3-[2-[环丙基-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐；MS:473(M+H)+。b)(S)-3-[2-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-4-氧代-哌啶-1-基丁酸叔丁基酯；MS:496(M+H)+。
实施例60类似于实施例44，但用实施例29a的酸代替实施例4的酸，得到3-[2-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]丙酸乙酯；MS:357(M+H)+。
实施例61类似于实施例45，但分别用实施例57和实施例58，实施例59，和实施例60的酯，得到下列化合物a)外消旋3-[2-[[(2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:480(M-H)-。b)外消旋3-[3-[(4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-基羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸；MS:510(M+H)+。c)外消旋3-[3-[[4-甲基-2-(3-甲基脲基)噻唑-5-基羰基]氨基]苯甲酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸；MS:483(M+H)+。d)外消旋3-[2-[环丙基-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:445(M+H)+。e)3-[2-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]丙酸；MS:329(M+H)+。
实施例62
将0.6g实施例59b)的产物溶于6ml二氯甲烷，在0℃用4N氯化氢气体的乙酸乙酯溶液处理，并室温下搅拌2.5小时。随后，将反应混合物蒸发，残余物在RP-18柱上用水-乙腈梯度层析后，得到0.37g无色(S)-3-[2-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]乙酰氨基]-4-氧代-哌啶-1-基丁酸；MS:440(M+H)+。
实施例63类似于实施例44，但用实施例43c的胺代替甘氨酰-β-丙氨酸乙酯盐酸盐，得到(S)-3-[2-[(2-胍基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸叔丁基酯；MS:482(M+H)+。
实施例64类似于实施例62，但从实施例63的产物开始，制备(S)-3-[2-[(2-胍基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸；MS:426(M+H)+。
实施例65类似于实施例44，从2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸(实施例29a)和外消旋3-(3-氨基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯得到外消旋3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]苯磺酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:531(M+H)+。
原料可以如下制备a)在20-25℃，20分钟内，将3-硝基苯磺酰氯在60ml乙醚中的溶液滴加到5.0g外消旋3-氨基-3-苯基丙酸在30ml 1N氢氧化钠中的溶液中。在室温下，剧烈搅拌下，30分钟，1小时和2小时后，往其中加入30ml 1N氢氧化钠溶液。总共搅拌6小时后，滤出沉淀物并用乙醚洗涤。然后，将残余物分配于水-乙酸乙酯之间，用浓盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。得到7.2g褐色外消旋-3-(3-硝基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸；MS:349(M-H)-。
b)在0℃，将氯化氢气体通入a)中所得的残余物在70ml乙醇中的溶液10分钟。然后，反应混合物在0℃再搅拌2小时，随后在旋转蒸发器中蒸发，将残余物干燥。得到7.6g无色外消旋-3-(3-硝基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯；MS:379(M+H)+。
c)将1.9g b)中所得的酯在19ml乙醇中的溶液用0.5g Raney镍处理并在一般条件下氢化25小时。滤出催化剂后，将滤液蒸发，得到1.8g无色外消旋-3-(3-氨基苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯；MS:349(M+H)+。
实施例66类似于实施例45，但用实施例65的酯，得到外消旋3-[3-[2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]苯磺酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:503(M+H)+。
实施例67类似于实施例46中所述的工艺，但用N-[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基]胍氢溴酸盐(见下面的制备)和3-苯基戊二酸酐，得到外消旋4-[3-(2-胍基噻唑-4-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，MS:424(M+H)+。
离析物的制备a)类似于实施例1的工艺，用2-溴-3’-硝基乙酰苯代替溴代丙酮酸乙酯，制备N-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]胍氢溴酸盐，MS:264(M+H)+。
b)将3.0g a)所得的产物在80ml甲醇和5ml水中的溶液用3g Pd/C处理并氢化4小时。然后，滤出催化剂，将滤液蒸发。得到2.7g褐色N-[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基]胍氢溴酸盐，MS:234(M+H)+。
实施例68类似于实施例50所述的工艺，但用3-(2-胍基噻唑-4-基)苯甲酸氢溴酸盐(见下面的制备)代替其中所用的羧酸，得到外消旋3-(4-氯苯基)-4-[3-(2-胍基噻唑-4-基)苯甲酰氨基]丁酸，MS:458(M+H)+。
离析物的制备类似于实施例1的工艺，但用3-溴代乙酰基苯甲酸代替溴代丙酮酸乙酯，制备3-(2-胍基噻唑-4-基)苯甲酸氢溴酸盐，MS:263(M+H)+。
实施例69类似于实施例46b的工艺，但用3-(4-甲氧基苯基)戊二酸酐代替琥珀酸酐，得到外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)丁酸，MS:468(M+H)+。
实施例70类似于实施例18，从 2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸和(RS)-3-[5-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，得到(RS)-3-[5-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯浅黄色泡沫体，MS:569(M+H)+。
(RS)-3-[5-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯的制备a)5-苄氧羰基氨基-2-羟基苯甲酸(J.Med.Chem.(1993),36(26),4201-7)与1-氯-2-甲氧基乙烷在DMF中在0℃，碳酸钾和碘化钠存在下反应，给出5-苄氧羰基氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯，M.P.104-105℃，MS:404(M+H)+。b)将其用2N氢氧化钠在甲醇中皂化，给出5-苄氧基羰基氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸，m.p.130-131℃,MS:346(M+H)+。c)将其根据实施例9a)给出的方法与(RS)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐偶合，给出(RS)-3-[5-苄氧羰基氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基丙酸乙酯，m.p.139-140℃,MS:521(M+H)+。d)通过用Pd/C在乙醇中催化氢化，得到(RS)-3-[5-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯，m.p.105-106℃,MS:387(M+H)+。
实施例71将197mg(RS)-3-[5-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯在室温下，在2ml乙酸和4ml 25％盐酸中放置23小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物真空干燥。残余物从乙酸中冻干。得到192mg(RS)-3-[5-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸盐酸盐(1∶1)白色粉末，MS:451(M+H)+。
实施例72以与实施例18所述相同的方式，从2-胍基噻唑-5-羧酸和(RS)-3-(3-氨基苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐得到(RS)-3-{3-[(2-胍基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸乙酯，m.p.149℃,MS:481(M+H)+。
实施例73类似于实施例19，从(RS)-3-{3-[(2-胍基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸乙酯得到(RS)-3-[3-[(2-胍基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸，m.p.196℃,MS:453(M+H)+。
实施例74类似于实施例5所述的方式，但在70℃，从2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸和(RS)-3-(3-氨基-5-苄氧基苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐得到(RS)-3-{3-苄氧基-5-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸乙酯，m.p.116℃,MS:601(M+H)+。
原料可以如下制备a)3-氨基-5-羟基苯甲酸(Tetrhedron(1983),39(24),4189-92)在叔丁醇/水中，与重碳酸二叔丁基酯和三乙胺转化为3-叔丁氧羰基氨基-5-羟基苯甲酸；m.p.175℃,MS:254(M+H)+。b)将其在56℃，在丙酮中，碳酸钾存在下，用溴化苄转化为3-苄氧基-5-叔丁氧羰基氨基苯甲酸苄基酯；m.p.130-131℃,MS:433(M)+。c)用氢氧化钠溶液在甲醇中40℃下皂化，给出3-苄氧基-5-叔丁氧羰基氨基苯甲酸；m.p.194℃,MS:343(M)+。d)后者与(RS)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐如实施例9a偶合，给出(RS)-3-(3-苄氧基-5-叔丁氧羰基氨基苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，m.p.115℃,MS:519(M+H)+。e)通过用盐酸在乙酸乙酯中处理，得到(RS)-3-(3-氨基-5-苄氧基苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐白色泡沫体，MS:418(M)+。
实施例75
类似于实施例19，从(RS)-3-{3-苄氧基-5-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸乙酯得到(RS)-3-{3-苄氧基-5-{(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸，经丙酮研磨纯化；m.p.235℃,MS:573(M+H)+。
实施例76根据实施例9a)方法，从2-(3-苄基脲基)-4-甲基噻唑-5-羧酸和(RS)-7-氨基-3-苯基庚酸乙酯盐酸盐得到(RS)-7-{[2-(3-苄基脲基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基}-3-苯基庚酸乙酯白色泡沫体，MS:523(M+H)+。
原料可以如下制备a)类似于实施例14给出的方法，从(5-氧代-5-苯基戊基)氨基甲酸叔丁基酯(J-Org.Chem.(1989),54,228-34)，得到7-叔丁氧羰基氨基-3-苯基庚-2-烯酸乙酯和7-叔丁氧羰基氨基-3-苯基庚-3-烯酸乙酯的混和物，油状，MS:348(M+H)+。b)通过用Pd/C在乙醇中催化氢化，得到(RS)-7-叔丁氧羰基氨基-3-苯基庚酸乙酯无色油状物，MS:350(M+H)+。c)用盐酸在乙酸乙酯中脱除保护基，给出(RS)-7-氨基-3-苯基庚酸乙酯盐酸盐，MS:250(M+H)+。
实施例77类似于实施例15，从(RS)-7-{[2-(3-苄基脲基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基}-3-苯基庚酸乙酯，得到(RS)-7-{[2-(3-苄基脲基)-4-甲基噻唑-5-羰基]氨基}-3-苯基庚酸无色泡沫体，MS:495(M+H)+。
实施例78类似于实施例18，但在50-60℃，从2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸和(RS)-3-(3-氨基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯，得到(RS)-3-{3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-4-甲氧基苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸乙酯，m.p.123-126℃，MS:525(M+H)+。
(RS)-3-(3-氨基-4-甲氧基苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯可以根据实施例5给出的方法，从3-氨基-4-甲氧基苯甲酸和(RS)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐制备；m.p.116-118℃,MS:343(M+H)+。
实施例79将205mg(RS)-3-{3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-4-甲氧基苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸乙酯在2ml乙酸乙酯和4ml 25％盐酸中，室温下搅拌。抽滤出沉淀的(RS)-3-{3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-4-甲氧基苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸盐酸盐(1∶1)，水洗并干燥；m.p.176-179℃,MS:497(M+H)+。
实施例80将227mg[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酸，249mg(RS)-3-氨基-3-吡啶-3-基丙酸乙酯二盐酸盐，3ml DMF,0.41ml N-MM和354mg HBTU在室温下搅拌23小时，并在50℃搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并首先用碳酸钠稀水溶液和氯化钠洗涤，然后用稀氯化钠溶液洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发。用二氯甲烷-乙醇硅胶层析，给出101mg(RS)-3-{2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰氨基}-3-吡啶-3-基丙酸乙酯，m.p.114℃,MS:420(M+H)+。乙酸如下制备a)2-胍基噻唑-4-羧酸根据上面所述给出[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酸乙酯的方法偶合，m.p.190℃。b)通过用氢氧化钠在醇的水溶液中皂化，蒸发溶剂后，用稀盐酸酸化，得到[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酸，m.p.230℃,MS:244(M+H)+。
实施例81将84mg(RS)-3-{2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰氨基}-3-吡啶-3-基丙酸乙酯在室温下，1ml乙酸和25％盐酸中搅拌。真空蒸发溶剂混合物后。残余物用稀氨水中和，再蒸发至干。残余物在少量水中研磨，抽滤，在乙醇中研磨纯化并干燥。得到55mg(RS)-3-{2-[(2-胍基噻唑-4-羰基)氨基]乙酰氨基}-3-吡啶-3-基丙酸，m.p.186℃,MS:392(M+H)+。
实施例82类似于实施例9a给出的方法，从2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸和6-氨基-5-氧代己酸乙酯盐酸盐得到6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-5-氧代-己酸乙酯，m.p.135-136℃,MS:433(M+H)+。
从6-氨基-5-氧代-己酸(J.MacGee et al.,BioChem.Med.17,31-44(1977))，通过在5N氯化氢乙醇溶液中酯化，得到6-氨基-5-氧代己酸乙酯盐酸盐(m.p.74-76℃)。
实施例83根据实施例15所述的方法，从6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-5-氧代-己酸乙酯，得到6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-5-氧代-己酸，m.p.169℃,MS:405(M+H)+。
实施例84以与实施例5所述相似的方式，从2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸和(RS)-7-氨基-3-苯基庚酸乙酯盐酸盐，得到(RS)-7-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-3-苯基庚酸乙酯，m.p.138℃,MS:432(M+H)+。
实施例85类似于实施例19，从(RS)-7-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-3-苯基庚酸乙酯得到(RS)-7-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]-3-苯基庚酸，m.p.125℃,MS:404(M+H)+。
实施例86类似于实施例9a给出的方法，从{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酸和(S)-天冬氨酰1-苯胺4-叔丁基酯得到(S)-3-(2-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基)琥珀酸-苯胺1-叔丁基酯，m.p.133℃,MS:581(M+H)+。
原料可以如下制备a)以类似于实施例9a给出的方法，从[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸和甘氨酸乙酯盐酸盐，得到[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸乙酯，m.p.134℃,MS:362(M+H)+。b)通过用氢氧化钠溶液在乙醇中皂化，得到[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸，m.p.185℃,MS:335(M+H)+。
实施例87240mg(S)-3-(2-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基)琥珀酸4-苯胺1-叔丁基酯在室温下，在2.4ml二氯甲烷和2.4ml三氟乙酸中搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发，残余物溶于甲苯，并将溶液再次蒸发。残余物从乙腈结晶，抽滤并干燥。得到189mg(S)-3-(2-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基)琥珀酸4-苯胺m.p.217℃,MS:525(M+H)+。
实施例88类似于实施例46所述的工艺，从1-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-3-苄基脲和3-苯基戊二酸酐，得到外消旋4-{3-[2-(3-苄基脲基)-4-甲基噻唑-5-基]苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸酯，MS:529(M+H)+。
原料可以如下制备a)类似于实施例38，但用硫脲代替2-亚氨基-4-硫代二缩脲，得到MS:235(M)+。b)类似于实施例39a所述方法，由4-甲基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基胺，制得1-苄基-3-[4-甲基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]脲，MS:369(M+H)+。c)将2.0g氯化锡-Ⅱ二水合物分批加入1.0g上面制备的脲衍生物在9ml浓盐酸中的悬浮液，混合物在50℃搅拌。18小时后，再加入0.5g氯化锡-Ⅱ二水合物，再过6小时后，加入0.5g氯化锡-Ⅱ二水合物。然后，将反应混合物倒入冰水中，用氢氧化钠溶液使其成碱性，用二氯甲烷萃取两次。得到0.86g褐色1-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-3-苄基脲，MS:339(M+H)+。
实施例89类似于实施例48a的工艺，从N-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]胍盐酸盐和外消旋3-吡啶-3-基戊二酸一乙基酯，得到外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-吡啶-3-基丁酸乙酯，MS:467(M+H)+。
原料可以如下制备将2.2ml哌啶加入10.7g吡啶-3-甲醛和24.8ml乙酰乙酸乙酯的混合物中，并将混合物搅拌3小时。随后，加入22.7g氢氧化钠在114ml乙醇中的溶液，用50ml乙醇稀释，反应混合物回流沸腾过夜。冷却后，加入130ml乙醚，将沉淀的残余物抽滤。将其溶于水，溶液被调节至pH5，用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相后，得到4.2g外消旋3-吡啶-3-基戊二酸一乙基酯，MS:236(M-H)-。
实施例90类似于实施例45所述的工艺，从实施例89的酯得到4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-吡啶-3-基丁酸，MS:439(M+H)+。
实施例91通过N-5-(3-氨基苯基)-4-乙基噻唑-2-基]胍与3-苯基戊二酸酐如实施例46中反应，从甲醇/乙酸中结晶后，得到外消旋-4-[3-(4-乙基-2-胍基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸的乙酸盐。m.p.186-188℃；MS:452(M+H)+。
原料可以如下制备a)如实施例33a)所述，通过3-硝基苯甲醛与1-硝基丙烷反应，以黄色晶体形式得到E/Z-1-硝基-3-(2-硝基丁-1-烯基)苯。m.p.68-72℃；MS:222(M)+。b)通过将E/Z-1-硝基-3-(2-硝基丁-1-烯基)苯环氧化，并随后如实施例33b)所述与2-亚氨基-4-硫代二缩脲反应，得到N-[4-乙基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]胍。m.p.149-151℃；MS:292(M+H)+。c)通过在10％Pd/C存在下，将N-[4-乙基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]胍在乙醇/2N盐酸3∶1中催化氢化，从乙醇中结晶，得到N-[5-(3-氨基苯基)-4-乙基噻唑-2-基]胍的盐酸盐。m.p.超过250℃；MS:262(M+H)+。
实施例92
通过N-[5-(3-氨基苯基)-4-丙基噻唑-2-基]胍与3-苯基戊二酸酐如实施例46所述反应，得到外消旋-4-[3-(2-胍基-4-丙基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸。m.p.245-247℃(分解)；MS:466(M+H)+。
原料可以如下制备a)通过3-硝基苯甲醛如实施33a)所述，与1-硝基丁烷反应，得到黄色晶体形式的E/Z-1-硝基-3-(2-硝基戊-1-烯基)苯。m.p.45-47℃；MS:236(M)+。b)通过将E/Z-1-硝基-3-(2-硝基戊-1-烯基)苯环氧化，并随后将所得的产物如实施例33b)所述与2-亚氨基-4-硫代二缩脲反应，得到N-[5-(3-硝基苯基)-4-丙基噻唑-2-基]胍。m.p.137-139℃；MS:306(M+H)+。c)通过在氧化铂存在下，将N-[5-(3-硝基苯基)-4-丙基噻唑-2-基]胍在乙醇/2N盐酸3∶1中催化氢化，得到N-[5-(3-氨基苯基)-4-丙基噻唑-2-基]胍的盐酸盐。m.p.247-249℃；MS:276(M+H)+。
实施例93通过N-[5-(3-氨基苯基)-4-丁基噻唑-2-基]胍与3-苯基戊二酸酐如实施例46所述反应，得到外消旋-4-[3-(4-丁基-2-胍基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸；MS:480(M+H)+。
原料可以如下制备a)通过3-硝基苯甲醛如实施例33a)所述，与1-硝基戊烷反应，得到E/Z-1-硝基-3-(2-硝基己-1-烯基)苯橙色油状物。MS:250(M)+。b)通过将E/Z-1-硝基-3-(2-硝基己-1-烯基)苯环氧化，并随后将所得的产物如实施例33b)所述与2-亚氨基-4-硫代二缩脲反应，得到N-[4-丁基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]胍。m.p.140-142℃；MS:320(M+H)+。c)通过在铂存在下，将N-[4-丁基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]胍在甲醇/2N盐酸3∶1中催化氢化，得到N-[5-(3-氨基苯基)-4-丁基噻唑-2-基]胍的盐酸盐。m.p.247-249℃；MS:290(M+H)+。
实施例94通过N-[5-(3-氨基苯基)-4-戊基噻唑-2-基]胍与3-苯基戊二酸酐如实施例46所述反应，得到外消旋-4-[3-(2-胍基-4-戊基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸；m.p.186-188℃(分解)；MS:494(M+H)+。
原料可以如下制备a)通过3-硝基苯甲醛如实施例33a)所述，与1-硝基己烷反应，得到E/Z-1-硝基-3-(2-硝基庚-1-烯基)苯橙色油状物。MS:264(M)+。b)通过将E/Z-1-硝基-3-(2-硝基庚-1-烯基)苯环氧化，并随后将所得的产物如实施例33b)所述与2-亚氨基-4-硫代二缩脲反应，得到N-[5-(3-硝基苯基)-4-戊基噻唑-2-基]胍。m.p.135-137℃；MS:334(M+H)+。c)通过在10％Pd/C存在下，将N-[5-(3-硝基苯基)-4-戊基噻唑-2-基]胍在甲醇/2N盐酸20∶1中催化氢化，得到N-[5-(3-氨基苯基)-4-戊基噻唑-2-基]胍的盐酸盐。m.p.218-219℃；MS:304(M+H)+。
实施例95类似于实施例46，但用相应的3-取代的戊二酸酐，得到a)外消旋-3-(4-氯苯基)-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]丁酸；MS:472(M+H)+。b)外消旋-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-羟基丁酸；MS:378(M+H)+。c)4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]丁酸；MS:362(M+H)+。d)外消旋-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-甲基丁酸；MS:376(M+H)+。
实施例96类似于实施例46，但用下述3-取代的戊二酸酐，得到a)外消旋-3-(3-溴苯基)-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]丁酸；MS:516(M+H)+。b)外消旋-3-(3,5-二氯-2-羟基苯基)-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]丁酸；MS:522(M+H)+。c)外消旋-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-(3-甲氧基苯基)丁酸；MS:468(M+H)+。
3-取代的戊二酸酐的制备aⅰ)将0.23ml哌啶加入1.85g 3-溴代苯甲醛在2.53ml乙酰乙酸乙酯中的溶液中，混合物在室温下振动5小时。随后，加入2.27g固体氢氧化钠和10ml乙醇，混合物在55℃振动18小时。冷却的混合物用20ml乙醚处理，滤出沉淀物，溶于水并用浓盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取两次，从有机相得到3.2g褐色油状(RS)-3-(3-溴代苯基)戊二酸；MS:284(M-H)-。
相应的戊二酸以类似于aⅰ)的方式分别从3,5-二氯-2-羟基苯甲醛和3-甲氧基苯甲醛制备。bⅰ)将在a)所得的物质溶于30ml二氯甲烷，并用2.17g DCC在二氯甲烷中的溶液处理。混合物在室温下搅拌过夜，然后用30ml己烷处理，滤出沉淀物。得到1.2g褐色晶状(RS)-3-(3-溴代苯基)戊二酸酐；MS:270(M+H)+。
以类似于bⅰ)的方式，分别从3-(3,5-二氯-2-羟基苯基)戊二酸，和3-(3-甲氧基苯基)戊二酸得到相应的戊二酸酐。
实施例97类似于实施例46，但分别从N-[5-(5-氨基-2-氯苯基)-4-甲基噻唑-2-基]胍，和N-[5-(3-氨基-4-氯苯基)-4-甲基噻唑-2-基]胍，通过与3-苯基戊二酸酐反应，得到a)外消旋-4-[4-氯-3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸；MS:472(M+H)+。b)外消旋-4-[2-氯-5-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸；MS:472(M+H)+。
离析物的制备类似于实施例33，但分别用2-氯-5-硝基苯甲醛和4-氯-3-硝基苯甲醛，得到aⅰ)N-[5-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]胍；MS:312(M+H)+。bⅰ)N-[5-(4-氯-3-硝基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]胍；MS:312(M+H)+。
类似于实施例35，但用aⅰ)和bⅰ)的产物，得到cⅰ)N-[5-(5-氨基-2-氯苯基)-4-甲基噻唑-2-基]胍；MS:282(M+H)+。bⅰ)N-[5-(3-氨基-4-氯苯基)-4-甲基噻唑-2-基]胍；MS:282(M+H)+。
实施例98类似于实施例50，通过实施例37的酸与(S)-4-氨基-2-丁基磺酰氨基丁酸反应，得到(S)-2-丁基磺酰氨基-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]丁酸盐酸盐(1∶1)；MS:497(M+H)+。
离析物的制备从L-谷氨酰胺通过N-丁基磺酰基-L-谷氨酰胺[MS:267(M+H)+]，类似于J.Med.Chem.40,1779-88(1997)所述的工艺，得到所需的(S)-4-氨基-2-丁基磺酰氨基丁酸，MS:239(M+H)+。
实施例99将0.77ml乙基吗啉和1.66g活化的氨基甲酸酯在8ml乙腈中的溶液加入0.75g实施例35b所得的苯胺化合物在8ml乙腈中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发，残余物在RP-18柱上用水-乙腈梯度层析。得到0.23g橙色外消旋-3-[3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基]脲基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:467(M+H)+。
制备活化的氨基甲酸酯将4.0g外消旋-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯盐酸盐在94ml乙腈中的溶液用2.2ml 4-乙基吗啉处理，冷却至0℃，并分批用5.35g DSC(二-(N-琥珀酰亚氨基)碳酸酯)处理。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后蒸发。残余物溶于乙酸乙酯，用氯化钠溶液洗涤并蒸发。得到6.33g粗的活化氨基甲酸酯，立即使用。
实施例100类似于实施例45，从实施例99制备的酯，制备外消旋-3-[3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基]脲基]-3-苯基丙酸；MS:439(M+H)+。
实施例101类似于实施例48，从实施例35b所得的苯胺化合物与3-苯基戊二酸一乙基酯，制备外消旋-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基]苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸乙酯盐酸盐(1；1)；MS:466(M+H)+。
实施例102类似于实施例46，从下面制备的苯胺化合物与3-苯基戊二酸酐，得到外消旋-4-[[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸；MS:452(M+H)+。
离析物的制备aⅰ)将1.0g在实施例35b中制备的苯胺化合物溶于9ml乙醇，用0.48g琥珀酰亚胺处理，反应混合物被加热至45℃。加入0.39ml 35％甲醛溶液，混合物被沸腾回流1小时。冷却并蒸发后，得到1.66g米色N-[5-[3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基甲基)氨基]苯基]-4-甲基噻唑-2-基]胍，MS:359(M+H)+。bⅰ)将1.45g在aⅰ)制备的物质溶于10ml DMSO，并用0.15g硼氢化钠处理。反应混合物在110℃搅拌15分钟，冷却后，倒入冰水中。滤出沉淀物，在RP-18柱上用水-乙腈梯度层析。得到0.28g米色N-[4-甲基-5-(3-甲基氨基苯基)噻唑-2-基]胍，MS:262(M+H)+。
实施例103类似于实施例48，从实施例35b的苯胺和D,L-Z-谷氨酸甲酯，得到外消旋-4-苄氧羰基氨基-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]丁酸甲酯；MS:525(M+H)+。
实施例104类似于实施例45，从实施例103制备的酯制得外消旋-4-苄氧羰基氨基-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)-苯基氨基甲酰基]丁酸，MS:511(M+H)+。
实施例105类似于实施例46，从下面由3-苯基戊二酸酐制备的苯胺化合物，制备外消旋-5-[3-(4-羧基-3-苯基丁酰氨基)苯基]-2-胍基噻唑-4-羧酸甲酯；MS:482(M+H)+。
苯胺成分的制备aⅰ)将1.29g钠在22ml甲醇中的溶液在0℃滴加到10g 3-硝基苯甲醛和7.43ml二氯乙酸在22ml乙醚中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时，倒入水中，用乙醚萃取。蒸发有机相后，得到11.0g黄色晶状氯代环氧化物，立即进一步反应。bⅰ)将11g在aⅰ)制备的氯代环氧化物在100ml甲醇中的溶液用4.83g 2-亚氨基-4-硫代二缩脲处理，并沸腾回流4小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发至体积的1/3，滤出沉淀物。洗涤并干燥后，得到9.45g黄色2-胍基-5-(3-硝基苯基)噻唑-4-羧酸甲酯盐酸盐；MS:322(M+H)+。cⅰ)将4.5g在bⅰ)所得的硝基化合物溶于200ml甲醇，用Raney镍处理并氢化。过滤并蒸发后，得到3.68g所需的5-(3-氨基苯基)-2-胍基噻唑-4-羧酸甲酯盐酸盐(1∶1)；MS:292(M+H)+。
实施例106将0.25g实施例105制备的酯溶于2.5ml 3N氢氧化钾溶液，并沸腾回流30分钟。冷却后，反应混合物用3ml 6N盐酸酸化并蒸发。在RP-18柱上用水-乙腈梯度层析后，分离出0.0gg无色外消旋-5-[3-(4-羧基-3-苯基丁酰氨基)苯基]-2-胍基噻唑-4-羧酸；MS:466(M-H)-。
实施例107类似于实施例41，从下面所述的酸和外消旋-3-(2-氨基乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯(制备见实施例12)，制备如下化合物a)外消旋-3-[2-[(2-胍基-5-甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:433(M+H)+。b)外消旋-3-[2-[(5-叔丁基-2-胍基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:475(M+H)+。c)外消旋-3-[2-[(2-胍基-5-苯基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:495(M+H)+。d)外消旋-3-[2-[(2-胍基-5-(3-硝基苯基)噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:540(M+H)+。
酸成分的制备类似于实施例105aⅰ)和105bⅰ)，但分别用乙醛，新戊醛，苯甲醛代替硝基苯甲醛，制备如下酯aⅰ)2-胍基-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯；MS:214(M)+。aⅱ)5-叔丁基-2-胍基噻唑-4-羧酸甲酯；MS:257(M+H)+。aⅲ)2-胍基-5-苯基噻唑-4-羧酸甲酯；MS:277(M+H)+。
类似于实施例106，从实施例107aⅰ),107aⅱ,107aⅲ)和107bⅰ)的产物，制备如下酸bⅰ)2-胍基-5-甲基噻唑-4-羧酸；MS:199(M-H)-。bⅱ)5-叔丁基-2-胍基噻唑-4-羧酸；MS:243(M+H)+。bⅲ)2-胍基-5-苯基噻唑-4-羧酸；MS:263(M+H)+。bⅳ)2-胍基-5-(3-硝基苯基)噻唑-4-羧酸盐酸盐(1∶1)；MS:306(M-H)-。
实施例108类似于实施例45，从实施例107的酯制备下列酸a)外消旋-3-[2-[(2-胍基-5-甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:405(M+H)+。b)外消旋-3-[2-[(5-叔丁基-2-胍基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:447(M+H)+。c)外消旋-3-[2-[(2-胍基-5-苯基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:467(M+H)+。d)外消旋-3-[2-[(2-胍基-5-(3-硝基苯基)噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:512(M+H)+。
实施例109类似于实施例105cⅰ)所述的工艺，将实施例107d)所得的硝基化合物还原为(RS)-3-[2-[[5-(3氨基基苯基)-2-胍基-噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:482(M+H)+。
实施例110类似于实施例41，从下面所述的酸和外消旋-3-(2-氨基乙酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯(制备见实施例12)制备下列化合物a)外消旋-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)-5-甲基噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:475(M+H)+。b)外消旋-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)-5-苯基噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:524(M+H)+。
酸成分的制备类似于实施例105aⅰ)，但用乙醛代替硝基苯甲醛，得到相应的氯代环氧化物，根据实施例105bⅰ)所述的工艺，但用硫脲代替2-亚氨基-4-硫代二缩脲，得到下列化合物aⅰ)2-氨基-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯；MS:172(M)+。
类似于实施例39，从上面制备的aⅰ)的产物，制备如下化合物bⅰ)2-(3-苄基脲基)-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯；MS:305(M)+，和cⅰ)2-(3-苄基脲基)-5-甲基噻唑-4-羧酸；MS:305(M)+。
根据实施例39a所述的工艺，从2-氨基-5-苯基噻唑-4-羧酸制备下列化合物dⅰ)2-(3-苄基脲基)-5-苯基噻唑-4-羧酸；MS:353(M)+。
实施例111类似于实施例45，从实施例110的酯制备下列酸a)外消旋-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)-5-甲基噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:496(M+H)+。b)外消旋-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)-5-苯基噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:558(M+H)+。
实施例112类似于实施例47，制备(RS)-4-[3-[2-(3-苄基脲基)-5-甲基噻唑-4-基]苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，MS:529(M+H)+。
原料的制备a)类似于实施例39a，从2-氨基-4-(间硝基苯基)噻唑氢溴酸盐，制备1-苄基-3-[5-甲基-4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]脲；MS:368(M)+。b)将在a)所得的产物类似于实施例105cⅰ)还原为1-[4-(3-氨基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-3-苄基脲；MS:339(M+H)+。
实施例113类似于实施例46，从下面制备的苯胺化合物，制备外消旋-4-[[3-[2-(3-苄基脲基)-5-甲基噻唑-4-基]苯基]甲基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，MS:543(M+H)+。
离析物的制备a)类似于实施例102aⅰ，从实施例112b的产物，制备1-苄基-3-[4-[3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基甲基)氨基]苯基]-5-甲基噻唑-2-基]脲；MS:450(M+H)+。b)类似于实施例102bⅰ，从上面所得的产物制备1-苄基-3-[5-甲基-4-(3-甲基氨基苯基)噻唑-2-基]脲；MS:353(M+H)+。
实施例114类似于实施例39，但分别用下面制备的2-氨基噻唑和异氰酸苯基酯，异氰酸苯乙基酯和异氰酸丁基酯，制备下列产物a)外消旋-3-苯基-3-[2-[[2-(3-苯基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]丙酸乙酯；MS:496(M+H)+。b)外消旋-3-[2-[[2-(3-苯乙基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:524(M+H)+。c)外消旋-3-[2-[[2-(3-丁基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:476(M+H)+。
2-氨基噻唑的制备类似于实施例44，从2-氨基噻唑-4-羧酸和(RS)-甘氨酰-3-苯基-β-丙氨酸乙酯盐酸盐，制备(RS)-3-[2-[(2-氨基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸乙酯；MS:377(M+H)+。
实施例115类似于实施例45，从实施例114a-c的产物制备如下酸a)外消旋-3-苯基-3-[2-[[2-(3-苯基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]丙酸；MS:468(M+H)+。b)外消旋-3-[2-[[2-(3-苯乙基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:496(M+H)+。c)外消旋-3-[2-[[2-(3-丁基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸；MS:448(M+H)+。
实施例116类似于实施例57，但用下面制备的胺成分代替外消旋-甘氨酰-3-苯基-β-丙氨酸乙酯盐酸盐，制备(RS)-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]-3-叔丁氧羰基氨基丙酸乙酯；MS:568(M+H)+。
胺成分的制备a)将2.74g外消旋-3-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯溶于50ml二噁烷，用2.40g重碳酸二叔丁基酯和2.5ml 4-乙基吗啉处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物溶于乙酸乙酯，并用5％硫酸氢钾-10％硫酸钾溶液萃取一次，用水萃取一次。蒸发有机相后，残余物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯4∶1层析，得到1.56g无色外消旋-3-叔丁氧羰基氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯；MS:338(M)+。b)类似于实施例105cⅰ)，将在a)所得的产物还原为外消旋-3-(4-氨基苯基)-3-叔丁氧羰基氨基丙酸乙酯；MS:308(M)+。
实施例117类似于实施例45，从实施例116的产物，制备(RS)-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]-3-叔丁氧羰基氨基丙酸；MS:540(M+H)+。
实施例118将237mg实施例117的产物溶于2ml二甲基甲酰胺，用6N盐酸处理，并在室温下搅拌过夜。蒸发，将残余物在RP-18柱上用水-乙腈梯度层析，分离出75mg无色外消旋-3-氨基-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]丙酸；MS:438(M-H)-。
实施例119
将0.51g下面制备的离析物溶于10ml DMF，用0.4ml 4-乙基吗啉和0.21ml丙酸酐处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发，残余物在硅胶上用乙酸乙酯层析。得到0.42g浅黄色外消旋-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]-3-丙酰氨基丙酸乙酯；MS:524(M+H)+。
离析物的制备a)类似于实施例54所述的工艺，从实施例116的产物，得到外消旋-3-氨基-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]丙酸乙酯；MS:468(M+H)+。
实施例120将1.0g实施例119a制备的离析物溶于4.4ml 1N氢氧化钠溶液和5ml二噁烷，并在0℃用0.4ml丁基磺酰氯和2.4ml 1N氢氧化钠溶液处理15分钟。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后蒸发。残余物用水处理，用浓盐酸调节至pH1，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相蒸发，残余物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯1∶2层析。分离出0.1g米色外消旋-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]-3-丁基磺酰氨基-丙酸乙酯；MS:586(M+H)+。
实施例121类似于实施例45，从实施例119和120的酯制备下列酸a)外消旋-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]-3-丙酰氨基丙酸；MS:496(M+H)+。b)外消旋-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]-3-丁基磺酰氨基丙酸；MS:558(M-H)-。
实施例122类似于实施例57，但用下面制备的胺化合物代替外消旋-甘氨酰-3-苯基-β-丙氨酸乙酯盐酸盐，制备3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]戊二酸二乙酯；MS:539(M+H)+。
胺成分的制备a)在0℃下，将氯化氢导入3.0g 3-(4-硝基苯基)戊二酸在30ml乙醇的悬浮液中10分钟。将反应混合物在0℃搅拌2小时，蒸发，残余物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯3∶1层析。得到2.2g黄色3-(4-硝基苯基)戊二酸二乙酯；MS:309(M)+。b)类似于实施例10Scⅰ)，将在a)所得的产物还原为3-(4-氨基苯基)戊二酸二乙酯；MS:279(M)+。
实施例123类似于实施例45，从实施例122的酯，但用6倍当量1N氢氧化锂溶液，制备3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]苯基]戊二酸；MS:483(M+H)+。
实施例124类似于实施例46，但用下面制备的苯胺化合物，并用3-苯基戊二酸酐代替琥珀酸酐，制备外消旋-4-[3-[2-(N’-苄基胍基)-4-甲基噻唑-5-基]苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸；MS:528(M+H)+。
苯胺化合物的制备a)类似于实施例33b)，但用实施例34aⅰ)的硝基烯烃，并用2,4-二硫代二缩脲代替2-亚氨基-4-硫代二缩脲，得到[4-甲基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]硫脲；MS:294(M+H)+。b)将1.7ml碘代甲烷加入1.6g在a)所得的硫脲在32ml丙酮的悬浮液中，混合物沸腾回流2小时。滤出不溶物，蒸发滤液给出1.1g褐色2-甲基-1-[4-甲基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]异硫脲盐酸盐(1∶1)；MS:309(M+H)+。c)将1.1g在b)得到的物质在7ml甲醇中的溶液用2.8ml苄胺处理，并沸腾回流6小时。将反应混合物蒸发，残余物在硅胶上用己烷-乙酸乙酯1∶1层析。分离出0.23g橙色N-苄基-N’-[4-甲基-5-(3-硝基苯基)噻唑-2-基]胍；MS:368(M+H)+。d)类似于实施例105cⅰ)，将在c)所得的产物还原为N-[5-(3-氨基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-N’-苄基-胍；MS:338(M+H)+。
实施例125类似于实施例44，但用下面制备的酸成分，并用外消旋-甘氨酰-3-苯基-β-丙氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酰-β-丙氨酸乙酯盐酸盐，制备外消旋-3-苯基-3-[2-[[2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]丙酸乙酯；MS:454(M+H)+。
酸成分的制备a)类似于实施例1，但用吡啶基硫脲代替2-亚氨基-4-硫代二缩脲，得到2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-羧酸乙酯；MS:250(M+H)+。b)类似于实施例4，从上面制备的酯，得到2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-羧酸；MS:222(M+H)+。
实施例126类似于实施例45，从上面实施例125的酯，得到外消旋-3-苯基-3-[2-[[2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]丙酸；MS:426(M+H)+。
实施例127类似于实施例9a给出的方法，从[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸和外消旋-3-氨基-3-吡啶-3-基丙酸乙酯盐酸盐，得到外消旋-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸乙酯，m.p.194℃，MS:511(M+H)+。
实施例128将208mg外消旋-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸乙酯在室温下，在4-2ml 25％盐酸中搅拌12小时。真空蒸发盐酸后，将残余物溶于水，用氨中和，并在Kieselgel 100(C18-反相)上用水-甲醇(4∶1)纯化。合并纯流分，残余物从乙酸中冻干。得到136mg外消旋-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸乙酸盐(1∶1),m.p.177℃,MS:483(M+H)+。
实施例129类似于实施例9a给出的方法，从[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸和(S)-3-氨基-N-苄基琥珀酰胺酸叔丁基酯，得到(S)-N-苄基-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]琥珀酰胺酸叔丁基酯，m.p.123℃,MS:595(M+H)+。
原料的制备a)Z-天冬氨酸4-叔丁基酯与苄胺偶合为(S)-N-苄基-3-苄氧羰基氨基琥珀酰胺酸叔丁基酯MS:413(M+H)+。b)通过在Pd/C上乙醇中氢化，得到(S)-3-氨基-N-苄基琥珀酰胺酸叔丁基酯，MS:279(M+H)+。
实施例130类似于实施例87，从(S)-N-苄基-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]琥珀酰胺酸叔丁基酯，得到(S)-N-苄基-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]琥珀酰胺酸三氟乙酸盐(1∶0.4),m.p.193℃,MS:539(M+H)+。
实施例131类似于实施例9a给出的方法，从2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸和3-氨基丙酸乙酯，得到3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]丙酸乙酯，m.p.187℃,MS:434(M+H)+。
实施例132将236mg 3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]丙酸乙酯在4.7ml 25％盐酸和4ml乙酸中，在20℃搅拌24小时。真空蒸发反应混合物，残余物从乙腈中重结晶。得到，3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]丙酸盐酸盐(1∶1),m.p.174℃,MS:406(M+H)+。
实施例133根据与实施例9a)相同的方法，从2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸和(S)-3-氨基-N-(3-甲氧基苯基)琥珀酰胺酸叔丁酯，得到(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-(3-甲氧基苯基)琥珀酰胺酸叔丁基酯，MS:611(M+H)+。
原料可以如下制备a)通过Z-天冬氨酸4-叔丁基酯与间茴香胺偶合，得到(S)-3-苄氧羰基氨基-N-(3-甲氧基苯基)琥珀酰胺酸叔丁基酯，m.p.68-69℃,MS:429(M+H)+。b)通过在Pd/C乙醇中氢化，得到(S)-3-氨基-N-(3-甲氧基苯基)琥珀酰胺酸叔丁基酯，MS:295(M+H)+。
实施例134类似于实施例87，从(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-(3-甲氧基苯基)琥珀酰胺酸叔丁基酯，得到(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-(3-甲氧基苯基)琥珀酰胺酸，m.p.185℃,MS:555(M+H)+实施例135根据与实施例9a)相同的方法，从2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸和(S)-2-(2-氨基-3-叔丁氧羰基丙酰氨基)苯甲酸叔丁基酯，得到(S)-2-[2-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-3-叔丁氧羰基丙酰氨基]苯甲酸叔丁基酯，m.p.116℃,MS:681(M+H)+。
原料可以如下制备a)通过Z-天冬氨酸4-叔丁基酯与氨茴酸叔丁酯偶合，得到(S)-2-(2-苄氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基丙酰氨基)苯甲酸叔丁基酯，MS:499(M+H)+。b)通过在Pd/C乙醇中氢化，得到(S)-2-(2-氨基-3-叔丁氧羰基丙酰氨基)苯甲酸叔丁基酯，m.p.78℃,MS:365(M+H)+。
实施例136将567mg(S)-2-[2-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-3-叔丁氧羰基丙酰氨基]苯甲酸叔丁基酯在2.5ml二氯甲烷和2.5ml三氟乙酸中，在室温下搅拌6小时。真空蒸发溶剂混合物，残余物溶于水，并用氯仿萃取。用硫酸钠干燥后，将溶液蒸发。残余物依次用乙酸乙酯和水研磨并干燥。得到307mg(S)-2-[2-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-3-羧基丙酰氨基]苯甲酸，m.p.192℃,MS:567(M+H)+。
实施例137用实施例9a所述的方法，从2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸和6-氨基己酸甲酯，得到6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸甲酯，m.p.140℃,MS:405(M+H)+。
实施例138类似于实施例15，从6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸甲酯，通过用氢氧化钠甲醇溶液皂化，得到6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸，m.p.178℃,MS:391(M+H)+。
实施例139将255mg HBTU加入215mg 3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酸在2ml DMF和0.15ml TEA中的悬浮液。混合物在室温下搅拌1小时，加入177mg(S)-3-氨基-N-苯基琥珀酰胺酸叔丁基酯，产生的混合物在室温下搅拌25小时。如实施例5所述进行处理。在硅胶时用乙酸乙酯-乙醇和二氯甲烷-乙醇层析，得到184mg(S)-3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]-N-苯基琥珀酰胺酸叔丁基酯浅黄色泡沫体，MS:566(M+H)+。
原料可以如下获得a)根据上述方法，从2-胍基-4-甲基噻唑-5-羧酸和3-氨基苯甲酸乙酯得到3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，m.p.149-152℃,MS:348(M+H)+。b)通过用氢氧化钠溶液在乙醇中皂化，得到3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酸，m.p.260℃。
实施例140将184mg(S)-3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]-N-苯基琥珀酰胺酸叔丁基酯在1.3ml二氯甲烷和1.3ml TFA中，室温下搅拌2.5小时，真空蒸发溶剂混合物，将残余物真空干燥。得到215mg(S)-3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基]-N-苯基琥珀酰胺酸三氟乙酸盐；MS:510(M+H)+。
实施例141用实施例9a)给出的方法，从[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸和H-Asp(OtBu)-Val-OtBu，得到(S)-2-[(S)-2-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-3-叔丁氧羰基丙酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁基酯，m.p.108-110℃,MS:661(M+H)+。
实施例142以与实施例140所述相同的方式，并从乙酸中将粗产物冻干，从(S)-2-[(S)-2-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-3-叔丁氧羰基丙酰氨基]-3-甲基丁酸叔丁基酯得到(S)-2-[(S)-2-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-3-羧基丙酰氨基]-3-甲基丁酸的乙酸/三氟乙酸盐，m.p.93-98℃,MS:549(M+H)+。
实施例143用实施例9a)给出的方法，从[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸和(S)-3-氨基-N-[(S)-叔丁氧羰基苯基甲基]琥珀酰胺酸叔丁基酯，得到(S)-3-[(S)-2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-(叔丁氧羰基苯基甲基)琥珀酰胺酸叔丁基酯，MS:695(M+H)+。
实施例144以与实施例140所述相同的方式，并从乙酸中将粗产物冻干，从(S)-3-[(S)-2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-(叔丁氧羰基苯基甲基)琥珀酰胺酸叔丁基酯得到[(S)-2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-[(S)叔丁氧羰基苯基甲基]琥珀酰胺酸的乙酸/三氟乙酸盐，m.p.126-130℃,MS:583(M+H)+。
实施例145根据实施例9a)给出的方法，2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸与N-Boc-赖氨酸甲酯乙酸盐偶合，给出(S)-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-2-叔丁氧羰基氨基己酸甲酯，m.p.166℃,MS:520(M+H)+。
实施例146类似于实施例15，从(S)-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-2-叔丁氧羰基氨基己酸甲酯，通过用氢氧化钠在甲醇中皂化，得到(S)-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-2-叔丁氧羰基氨基己酸m.p.138℃,MS:506(M+H)+。
实施例147根据实施例9a)给出的方法，2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸与外消旋-6-氨基-3-苄基氨基甲酰基己酸乙酯盐酸盐偶合，给出外消旋-3-苄基氨基甲酰基-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸乙酯，m.p.128℃,MS:552(M+H)+。
原料可以如下制备a)2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯在-78℃,THF中用二异丙基氨基锂脱质子，并在-50℃用溴代乙酸叔丁基酯烷基化。得到外消旋-3-叔丁氧羰基甲基-2-氧代吡啶-1-羧酸叔丁基酯浅黄色油状物，MS:314(M+H)+。b)在80℃与当量的苄胺一起加热，得到外消旋-3-苄基氨基甲酰基-6-叔丁氧羰基氨基己酸叔丁基酯，m.p.119℃,MS:420(M)+。c)首先在二氯甲烷中用三氟乙酸裂解，然后用氯化氢在乙醇中转化为外消旋-6-氨基-3-苄基氨基甲酰基己酸乙酯盐酸盐(1∶1),MS:293(M+H)+。
实施例148通过用氢氧化钠溶液在乙醇中皂化，从(RS)-3-苄基氨基甲酰基-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸乙酯得到外消旋-3-苄基氨基甲酰基-6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸，MS:524(M+H)+。
实施例149用实施例9a中给出的方法，从2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羧酸和6-氨基-5-氧代己酸乙酯盐酸盐得到5-氧代-6-{[2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸乙酯，m.p.110℃,MS:434(M+H)+。
原料可以如下制备a)2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐在吡啶存在下，THF中与氯代甲酸苯基酯反应，给出2-苯氧基羰基氨基噻唑-4-羧酸乙酯；m.p.168℃,MS:293(M+H)+。b)与2-氨基甲基吡啶在DMSO中，在室温下反应，得到2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羧酸乙酯，m.p.190℃,MS:279(M+H)+。c)用NaOH在乙醇中皂化，得到2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羧酸，m.p.220℃,MS:279(M+H)+。
实施例150以与实施例6所述相同的方式，从5-氧代-6-{[2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸乙酯得到5-氧代-6-{[2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}己酸的盐酸盐(1∶2),m.p.199℃,MS:406(M+H)+。
实施例151用实施例9a所述的方法，从4-[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基]丁酸和(S)-3-氨基-N-苄基琥珀酰胺酸叔丁基酯，得到(S)-N-苄基-3-{4-[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基]丁酰氨基}琥珀酰胺酸叔丁基酯，MS:580(M+H)+。
原料可以如下制备a)4-(2-氨基噻唑-4-基)丁酸乙酯氢溴酸盐与异氰酸苄基酯在DMF中，在TEA存在下反应，给出4-[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基]丁酸乙酯；m.p.157℃,MS:347(M)+，和b)用氢氧化钠在乙醇中皂化，给出4-[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基]丁酸，m.p.191℃,MS:318(M-H)-。
实施例152281mg(S)-N-苄基-3-{4-[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基]丁酰氨基}琥珀酰胺酸叔丁基酯在2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中，室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂后，从乙酸乙酯中得到晶状(S)-N-苄基-3-{4-[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基]丁酰氨基}琥珀酰胺酸三氟乙酸盐(1∶1),m.p.159℃,MS:524(M+H)+。
实施例153用实施例9a所述的方法，从2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸和3-(4-氨基苯基)丙酸乙酯，得到3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]苯基]丙酸乙酯，m.p.194℃,MS:453(M+H)+。
实施例154类似于实施例15，从3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]苯基]丙酸乙酯得到3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]苯基]丙酸，m.p.233℃,MS:425(M+H)+。
实施例155根据实施例9a)给出的方法，2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸与外消旋-2-(3-氨基-2-氧代丙基)琥珀酸二乙酯偶合，给出外消旋-2-[3-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]-2-氧代丙基]琥珀酸二乙酯，m.p.126-129℃,MS:505(M+H)+。
原料可以如下制备a)通过乙酰基琥珀酸在50℃溴化，得到(RS)-2-(3-溴-2-氧代丙基)琥珀酸二乙酯，MS:309(M+H)+。b)与叠氮化钠在DMSO中反应，给出(RS)-2-(3-叠氮基-2-氧代丙基)琥珀酸二乙酯，MS:226(M-OEt)+。c)在氯化氢存在下，用Pd/C在乙醇中催化氢化，得到(RS)-2-(3-氨基-2-氧代丙基)琥珀酸二乙酯盐酸盐。
实施例156类似于实施例15，从(RS)-2-[3-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]-2-氧代丙基]琥珀酸二乙酯得到(RS)-2-[3-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]-2-氧代丙基]琥珀酸，MS:447(M-H)+。
实施例157用实施例9a)给出的方法，[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸与(S)-天冬氨酸二叔丁基酯偶合，给出(S)-2-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]琥珀酸二叔丁基酯，m.p.111-114℃,MS:562(M+H)+。
实施例158类似于实施例87，并从乙酸中结晶，从(S)-2-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]琥珀酸二叔丁基酯，得到(S)-2-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]琥珀酸三氟乙酸盐(1∶0.9),m.p.183℃,MS:450(M+H)+。
实施例159根据实施例9a)给出的方法，[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸与(S)-3-氨基-N-异丁基琥珀酰胺酸叔丁基酯偶合，给出(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-异丁基琥珀酰胺酸叔丁基酯，MS:561(M+H)+。
实施例160类似于实施例87，并从乙酸中冻干，从(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-异丁基琥珀酰胺酸叔丁基酯，得到(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-异丁基琥珀酰胺酸三氟乙酸盐(1∶0.3),MS:505(M+H)+。
实施例161根据实施例9a)给出的方法，[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸与(S)-3-氨基-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯偶合，给出(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，m.p.108℃,MS:596(M+H)+。
(S)-3-氨基-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯如下制备a)Z-天冬氨酸4-叔丁基酯与2-氨基甲基吡啶偶合，给出(S)-3-苄氧羰基氨基-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，MS:414(M+H)+，和b)后者通过催化氢化，转化为(S)-3-氨基-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，MS:280(M+H)+。
实施例162将200mg(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯在2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中，室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂后，从乙酸乙酯中得到晶状(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸三氟乙酸盐(1∶1.16),m.p.114℃,MS:540(M+H)+。
实施例163根据实施例9a)给出的方法，[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酸与(S)-3-氨基-N-吡啶-3-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯偶合，给出(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-吡啶-3-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，m.p.185℃,MS:596(M+H)+。
(S)-3-氨基-N-吡啶-3-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯如下制备a)Z-天冬氨酸4-叔丁基酯与3-氨基甲基吡啶偶合，给出(S)-3-苄氧羰基氨基-N-吡啶-3-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，MS:414(M+H)+，和b)后者通过催化氢化，转化为(S)-3-氨基-N-吡啶-3-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，MS:280(M+H)+。
实施例164以与实施例162所述相同的方法，从(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-吡啶-3-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯得到(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-吡啶-3-基甲基琥珀酰胺酸三氟乙酸盐(1∶1.2),m.p.135℃,MS:540(M+H)+。
实施例165277mg 2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸，175mg CDMT,3ml THF和0.12mlNMM在室温下搅拌4.5小时，用280mg 3-(对氨基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸和0.12ml NMM处理，并在室温下再搅拌20小时。为了处理，将混合物用乙酸乙酯稀释，用0.1N盐酸和水洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发。在硅胶上用乙酸乙酯-乙酸99∶1层析，并在乙酸乙酯中研磨，给出111mg(S)-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]苯基]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸，m.p.231℃,MS:540(M+H)+。
实施例166类似地，从2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸和3-(对氨基苯基)-N-(叔丁氧羰基)-D-丙氨酸，得到(R)-3-[4-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]苯基]-2-叔丁氧羰基氨基丙酸，m.p.232℃,MS:540(M+H)+。
实施例67根据实施例9a)给出的方法，2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羧酸与(S)-3-(2-氨基乙酰氨基)-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯偶合。为了处理，将混合物用乙酸乙酯稀释，用稀碳酸钠溶液和水洗涤，干燥并蒸发。在硅胶上用二氯甲烷-乙醇层析，给出(S)-N-吡啶-2-基甲基-3-[2-[[2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-琥珀酰胺酸叔丁基酯，m.p.112℃,MS:597(M+H)+。
原料可以如下制备a)通过Z-甘氨酸与(S)-3-氨基-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯偶合，得到(S)-3-苄氧羰基氨基乙酰氨基-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，MS:471(M+H)+，和b)将其用Pd/C在乙醇中氢化，给出(S)-3-(2-氨基乙酰氨基)-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸叔丁基酯，MS:337(M+H)+。
实施例168将394mg(S)-N-吡啶-2-基甲基-3-[2-[[2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-琥珀酰胺酸叔丁基酯在1.5ml二氯甲烷和1.5ml TFA中，室温下搅拌4小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，将溶液再次蒸发。将残余物溶于水，用氨中和，真空蒸干。残余物加入乙醇，研磨，抽滤并干燥，得到254mg(S)-N-吡啶-2-基甲基-3-[2-[[2-(3-吡啶-2-基甲基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-琥珀酰胺酸，m.p.164℃,MS:541(M+H)+。
实施例169根据实施例9a)给出的方法，2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羧酸与N-(3-氨基苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯反应，给出3-(3-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}苯甲酰氨基)丙酸叔丁基酯，m.p.212℃,MS:524(M+H)+。
实施例170将363mg 3-(3-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}苯甲酰氨基)丙酸叔丁基酯在1.5ml二氯甲烷和1.5ml TFA中，室温下搅拌4小时。真空蒸发溶剂后，残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并真空蒸发。从丙酮中得到145mg 3-(3-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}苯甲酰氨基)丙酸，m.p.157℃,MS:468(M+H)+。
实施例171类似于实施例18，使2-(咪唑烷-2-亚基氨基)噻唑-4-羧酸与3-(2-氨基乙酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸乙酯盐酸盐反应。在硅胶上用乙酸乙酯-乙醇层析后，在乙醚中研磨，得到(RS)-3-(2-{[2-(咪唑烷-2-亚基氨基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸乙酯，m.p.198-199℃,MS:446(M+H)+。
原料如下制备a)咪唑烷-2-亚基硫脲在乙醇中与溴代丙酮酸乙酯反应，给出2-(味唑烷-2-亚基氨基)噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐，m.p.207℃,MS:241(M+H)+。b)通过用氢氧化钠在乙醇中皂化，得到2-(咪唑烷-2-亚基氨基)噻唑-4-羧酸，m.p.260℃,MS:212(M)+。c)Z-甘氨酸与(RS)-3-氨基-3-吡啶-3-基丙酸乙酯盐酸盐偶合，给出外消旋-3-(2-苄氧羰基氨基乙酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸乙酯；MS:386(M+H)+。d)通过在氯化氢存在下，用Pd/C在乙醇中催化氢化，得到3-(2-氨基乙酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸乙酯盐酸盐，MS:252(M+H)+。
实施例172将213mg外消旋-3-(2-{[2-(咪唑烷-2-亚基氨基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸乙酯在4ml 25％盐酸中，室温下搅拌10小时。将反应混合物真空蒸发至干，残余物从乙酸中冻干。得到241mg 3-(2-{[2-(咪唑烷-2-亚基氨基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基)-3-吡啶-3-基丙酸盐酸盐(1∶2)，m.p.170-172℃,MS:418(M+H)+。
实施例173类似于实施例18，使4-甲基-2-(四氢嘧啶-2-亚基氨基)噻唑-5-羧酸与外消旋-7-氨基-3-苯基庚酸乙酯反应。在硅胶上用乙酸乙酯-乙醇层析，并从乙醇中结晶后，得到外消旋-7-[[4-甲基-2-(四氢嘧啶-2-亚基氨基)噻唑-5-羰基]氨基]-3-苯基庚酸乙酯，m.p.137-139℃,MS:472(M+H)+。
原料可以如下制备a)(四氢嘧啶-2-亚基)硫脲在乙醇中，78℃下，与氯代乙酰乙酸乙酯反应，给出4-甲基-2-(四氢嘧啶-2-亚基氨基)噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(1∶1),m.p.224℃,MS:269(M+H)+。b)通过用氢氧化钠溶液在乙醇中皂化，得到4-甲基-2-(四氢嘧啶-2-亚基氨基)噻唑-5-羧酸，m.p.198℃,MS:241(M+H)+。
实施例174将437mg外消旋-7-[[4-甲基-2-(四氢嘧啶-2-亚基氨基)噻唑-5-羰基]氨基]-3-苯基庚酸乙酯在9ml 25％盐酸中，在室温下搅拌22小时。将反应混合物真空蒸发至干，残余物从乙酸中冻干。得到457mg外消旋-7-[[4-甲基-2-(四氢嘧啶-2-亚基氨基)噻唑-5-羰基]氨基]-3-苯基庚酸盐酸乙酸盐，m.p.60-63℃,MS:444(M+H)+。
实施例A式Ⅰ化合物可以以已知的方式用作活性成分，用于生产如下组合物的片剂
每片活性成分200mg微晶纤维素 155mg玉米淀粉25mg滑石 25mg羟基丙基甲基纤维素 20mg425mg实施例B式Ⅰ化合物可以以已知的方式用作活性成分，用于生产如下组合物的胶囊每胶囊活性成分100.0mg玉米淀粉20.0mg乳糖 95.0mg滑石 4.5mg硬脂酸镁0.5mg220.0mg通用缩写对照AcOEt 乙酸乙酯AcOH 乙酸Aeg-RGDS 氨基乙基甘氨酸-Arg-Gly-Asp-Ser-OHBoc 叔丁氧羰基BOP (苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐BSA 牛血清白蛋白Cbz 苄氧羰基CDMT2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪DMF 二甲基甲酰胺EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐EI 电子轰击ELISA 酶联免疫吸附测定EtOH 乙醇FAB 快速原子轰击HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐ISP 离子喷雾(正电荷离子)MeCN 乙腈MeOH 甲醇MS 质谱NMM N-甲基吗啉RGDS H-Arg-Gly-Asp-Ser-OHRP 反相RT 室温mp 熔点t-BuOH 叔丁醇TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃
权利要求
1．式Ⅰ化合物和其药用盐和酯
其中R1是
或
或
R2是
R3是氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，羧基，烷基-O-CO-或芳烷基-O-CO-；R4是氢，烷基，环烷基，芳基或杂芳基；R5和R6相互独立地是氢，烷基，环烷基或杂芳基；R7和R8相互独立地是氢，烷基，环烷基或芳烷基，或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成可以被烷基-取代的5-至8-员杂环；R9是氢，烷基或环烷基；R10是芳基，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，羟基，氢或烷基，或R10是羧基，羧基烷基，烷基-O-CO-，芳烷基-O-CO-，烷基-CO-，芳烷基-CO-，杂芳基烷基-CO-，烷基磺酰基，芳基磺酰基或杂芳基磺酰基，k是0，或R10是由氨基连接的α-氨基酸，l是0，k是1；A是羰基或磺酰基；B是氢，烷基或环烷基；a至m是0或正整数，a是0至2，但当R1是氨基时，不是0；b是0至4；c,d,F,g,k,l和m各自独立地是0或1，c,f和g不同时为0，当f或g是1时，m不是0；i是0或1，当i是0时，k和l也是0；e是0至3；h是0至5；j是0至2；e,h和j之和是2至7。
2．根据权利要求1的化合物，其中f和g不同时为1。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中R2是
而R9,R10,A,B,c和f至l如权利要求1中定义。
4．根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中R2是
而R10,A,B和f至l如权利要求1中定义。
5．根据权利要求1的化合物，其中R2是
而R9,R10,A,d,e和h至l如权利要求1中定义。
6．根据权利要求1的化合物，其中R2是
而R9,R10,c,e,g和h至l如权利要求1中定义，c和g不同时等于0。
7．根据权利要求1至5任意一项的化合物，其中亚芳基是亚苯基或取代的亚苯基，而取代的亚苯基是被烷氧基，芳烷氧基，卤素或烷氧基-烷氧基一-或多-取代的。
8．根据权利要求7的化合物，其中亚芳基是间-或对-亚苯基，或是其中由R2定义的前面给出的亚苯基的取代基相互处于间-或对-位的取代的间-或对-亚苯基，并且其中在环上带有选自烷氧基，烷氧基-烷氧基，卤素或芳烷氧基的额外取代基。
9．根据权利要求1至8任意一项的化合物，其中R3是氢，烷基，环烷基，烷基-O-CO-，羧基或未取代或取代的苯基，取代的苯基是被一个或多个选自卤素，硝基和氨基的取代基取代的。
10．根据权利要求1至9任意一项的化合物，其中R4是氢，烷基，环烷基，苯基或吡啶基。
11．根据权利要求1至10任意一项的化合物，其中R5和R6是氢或吡啶基，而R7和R8是氢，或R5和R6各自是氢或吡啶基，而R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-员环。
12．根据权利要求1至11任意一项的化合物，其中R10是哌啶基，吡啶基甲基，吡啶基，苄基，烷基，氢或取代或未取代的苯基，取代的苯基是被卤素，烷氧基，烷氧羰基，羧基或羟基单-或多-取代的，或R10是烷基-O-CO-甲基，羧基-甲基，烷基磺酰基，烷基-CO-，苄基-O-CO-或烷基-O-CO-，k是0，或R10是L-缬氨酸，L-苯丙氨酸，L-苯基甘氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-丝氨酸，L-苏氨酸，3-(1-萘基)-L-丙氨酸，3-(2-萘基)-L-丙氨酸，N-异丙基-甘氨酸，β-环己基-L-丙氨酸和L-脯氨酸，k等于1,l等于0。
13．根据权利要求1至12任意一项的化合物，其中R9是氢或环烷基。
14．根据权利要求1至13任意一项的化合物，其中R2连接在噻唑环的5位，R3连接在噻唑环的4位。
15．根据权利要求1至14任意一项的化合物，选自外消旋3-[2-[[(2-(3-苄基脲基)噻唑-4-基羰基]氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋4-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-苯基丁酸，外消旋3-[2-[(2-胍基甲基噻唑-4-基羰基)氨基]乙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]苯磺酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋3-[3-[(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-苯基丙酸盐酸盐，外消旋3-[3-[(4-叔丁基-2-胍基噻唑-5-基羰基)氨基]苯甲酰氨基]-3-吡啶-3-基丙酸，[2-胍基噻唑-4-羰基]-Gly-Asp-Val-OH盐酸盐，外消旋3-(4-氯苯基)-4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰氨基]丁酸，外消旋3-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-羰基)氨基]丙酰氨基]-3-苯基丙酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基)丁酸，外消旋4-[3-(2-胍基-4-甲基噻唑-5-基)苯基氨基甲酰基]-3-吡啶-3-基丁酸，6-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}-5-氧代-己酸，(S)-3-(2-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基]琥珀酸4-苯胺酰胺，(S)-N-苄基-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基]琥珀酰胺酸三氟乙酸盐，(S)-2-[(S)-2-(2-{[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基}乙酰氨基]-3-羧基丙酰氨基]-3-甲基丁酸乙酸/三氟乙酸盐，(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-异丁基琥珀酰胺酸三氟乙酸盐和(S)-3-[2-[[2-(3-苄基脲基)噻唑-4-羰基]氨基]乙酰氨基]-N-吡啶-2-基甲基琥珀酰胺酸三氟乙酸盐。
16．生产如权利要求1定义的化合物的方法，该方法包括下式化合物
与下式的胺
其中R1,R3,R9,R10,A,B和d至m具有权利要求1中给出的意义，c等于1,R03是烷基或芳烷基。
17．下式化合物
其中R1,R3和a具有在权利要求1中给出的意义，其中当R1是
或
时，R3不是氢或甲基。
18．根据权利要求1至15任意一项的化合物用作治疗活性物质。
19．根据权利要求1至15任意一项的化合物用于生产用于预防和治疗由粘连蛋白与玻连蛋白受体结合的失灵引起的疾病的医药。
20．一种药物组合物，含有根据权利要求1至15任意一项的化合物和治疗惰性载体。
21．根据权利要求20的药物组合物，还含有一种或多种选自抗凝血剂，纤维蛋白溶解剂，根据权利要求1的化合物，以及用于预防和治疗由粘连蛋白与玻连蛋白受体结合失常引起的疾病的医药。
22．根据权利要求1-15任意一项的化合物用于生产医药的用途。
23．根据权利要求1-15任意一项的化合物用于生产治疗或预防肿瘤，肿瘤转移，肿瘤生长，骨质疏松，Paget’s病，糖尿病性视网膜病，斑点变性，血管手术之后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，纤维变性，肾衰竭以及由病毒，细菌或真菌引起的感染的药物的应用。
24．根据权利要求1-15任意一项，当根据权利要求6生产时的化合物。
25．用于治疗和预防由粘连蛋白与玻连蛋白受体结合的失灵引起的疾病的方法，该方法包括施用有效量的根据权利要求1-15的化合物。
26．治疗和预防肿瘤，肿瘤转移，肿瘤生长，骨质疏松，Paget’s病，糖尿病性视网膜病，斑点变性，血管手术之后的再狭窄，牛皮癣，关节炎，纤维变性，肾衰竭以及由病毒，细菌或真菌引起的感染的方法，该方法包括施用有效量的根据权利要求1-15的化合物。
27．如前所述的本发明。
全文摘要
式Ⅰ化合物以及其药用盐和酯,其中R
文档编号A61P31/00GK1224718SQ9812598
公开日1999年8月4日 申请日期1998年12月31日 优先权日1998年1月2日
发明者L·阿利格, A·埃登霍菲尔, K·希尔佩特, T·威尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司