专利名称:药学上有效化合物的制备方法
本发明是关于具有有益特性的一组新化合物(例如用作ACE抑制剂)，它们的制备方法和含有这类化合物的组合物。
本发明提供了具有式Ⅰ的化合物，及其药学上可以接受的盐类、酯类和酰胺类，
其中Y是S、O或NR9，n是0或1，R9是氢或C1～C10烷基，R3是氢、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、CF3、SR10含有1个或多个S、O或N原子的五元或六元杂环基、NR4R5、苯基、或C7～C12苯烷基，该苯基、苯烷基和杂环基可有选择地与另外的苯基稠合，上述杂环基和苯基可以被C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、CF3、SR6、NR7R11或羟基有选择地取代，R6，R7和R11可以相同或不同，各自可代表氢或C1～C10烷基，R4和R5可以相同或不同，各自可代表氢、C1～C10烷基或苯基，R10是C1～C10烷基，R是氢、C1～C10烷基或被NH2取代的C1～C6烷基，Z是R2CH(COOH)NH-或R1SCH2-，
R1是氢或R8CO-，R2是C1～C10烷基或C7～C12苯烷基，和R8是C1～C10烷基或苯基。
本发明还提供了制备式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐、酯、或酰胺的方法，该方法包括a)从有1个或多个氨基、巯基或羧基保护基的式Ⅰ化合物中脱去保护基，b)使式Ⅱ化合物或其盐、酯、酰胺、互变异构体，或被保护衍生物与式Ⅲ化合物反应，
其中R3、Y和n的含义同前述，
其中Z和R的含义同前述，X是适当的离去基团，c)将其中含有Y的杂环上不对称碳原子为R构型的式Ⅰ化合物转变成其中不对称碳原子为S构型的相应化合物，d)使式Ⅱ化合物(其中R3、Y和n的含义同前述)与式Ⅳ化合物反应，
其中Z和R的含义同前述，或e)制备式Ⅰ化合物的药学上可以接受的盐，是将式Ⅰ化合物、或其一种盐、酯或酰胺与一化合物反应，该化合物含有药学上可以接受的合适离子，并能使式Ⅰ化合物或其一种盐、酯或酰胺转变成式Ⅰ化合物药学上可以接受的盐，如果需要或必须，可使所得化合物脱去保护，或者将式Ⅰ化合物转变成其药学上可以接受的盐、酯或酰胺，或者反过来也一样。
在方法a)中，保护基可以是通常用于肽合成的任何合适的保护基，并且可使用通常用于肽合成的技术将保护基脱去，保护基有直链或支链C1～C6烷氧基，如叔丁氧基;或C7～C12苯基烷氧基(如苄氧基)。这些基团可通过水解(如碱性水解)、或裂解法(如用三氟乙酸)脱去;或通过氢化(如使用钯-炭)脱去。氨基保护基包括C2～C7烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)或C8～C13苯基烷氧基羰基(如苄氧基羰基)。最好使用其中羧基被保护的起始原料。
在方法b)中，X可以是卤素，例如溴或氯。反应可在反应条件下为惰性的溶剂(例如乙腈)中，在0～100℃，最好在约30℃进行。反应最好在碱性条件下进行，例如在三乙胺或聚乙烯吡啶存在下进行。
方法c)的反应可在反应条件下为惰性的溶剂(例如乙腈)中，在0℃～溶剂沸点温度，最好在20℃～30℃进行。反应在无水条件下进行，例如有分子筛，并且在碱(例如吡咯烷)存在下完成。
方法d)的反应中可使用通常肽合成的方法。
此反应包括有选择地形成酸的活性衍生物，例如酐或二环己基碳二亚胺衍生物。反应可在反应条件下为惰性的溶剂(例如二氯甲烷或乙酸乙酯)中，在-10℃～溶剂沸点温度，最好在0℃～30℃进行。反应可以在碱(例如三乙胺)存在下进行。当反应中含有二环己基碳二亚胺时，反应可在活化剂(例如羟基苯并三唑)存在下进行。
当然，此反应可随使用的特定活性衍生物而变化。
在方法e)中，盐可由游离酸，或其盐、酯、酰胺或衍生物，或者由游离碱，或其盐或衍生物与1个或多个相当量的适宜碱或酸反应而制得。此反应可在盐不溶的溶剂或介质或在盐可溶的溶剂，例如乙醇、四氢呋喃或乙醚中进行，这些溶剂可在真空下除去，或经冷冻干燥除去。此反应也可以是置换过程或者在离子交换树脂上进行。
式Ⅰ化合物可以接受的盐类包括本身已知的通用盐类。
上述方法中使用的起始原料既可以是已知的，也可以是用通用方法由已知化合物制备的。因此，其中n是0的式Ⅱ化合物可由式Ⅳ化合物或其盐在诸如链烷醇(例如乙醇)中，于室温下与二羟乙酸，或其盐、酯、酰胺或被保护衍生物反应而制得，
其中R3和Y的含义同上。
式Ⅱ化合物可以式Ⅶ的互变异构形式，或其盐、酯、酰胺或被保护衍生物的形式存在，
其中R3和Y的含义同上。
其中n是1的式Ⅱ化合物可由式Ⅳ化合物或其盐与式Ⅴ化合物，或其盐、酯、酰胺或被保护衍生物反应而制得，
其中X的含义同上。
例如可在反应条件下为惰性的溶剂(如苯)中，温度为0℃～100℃，最好为0℃～25℃，并且在碱(例如1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕酮-5-烯)存在下进行。
式Ⅲ化合物可由适宜的酸或其衍生物通过本质上已知的通法制得。
式Ⅰ化合物与它的中间体可以应用本质上已知的一般技术从它们的反应混合物中分离出来。
本发明还可提供用作中间体的式Ⅱ化合物和其盐类、酯类、酰胺类和被保护的衍生物。
可以接受的酯类包括C1～C6烷基酯和与苄醇形成的酯。酰胺类可以是例如未取代的或一或二C1～C6烷基酰胺，并且可用通法制备。
优先选用下述式Ⅰ化合物，其中Z为R2CH(COOH)NH-。
当Z是R2CH(COOH)NH-时，优先选用式Ⅰ中部分结构-NHCHRCO-是天然氨基酸部分。在取代基Z中，优先选用COOH基为C1～C6烷基酯(例如乙基酯)或酰胺的形式。
如果R，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10或R11中任何一个代表烷基，那么它们可分别为直链、支链或环烷基，例如可含有至多并包括6个碳原子，R是C1～C6烷基，或C1～C6氨基烷基，例如甲基或-CH2CH2CH2CH2NH2较好。
优先选用R2是正丙基或苯乙基。
优先选用R8和R10是甲基。
如果R3是烷基，那么它可以是直链、支链或一、二或三环烷基，例如含有至多并且包括10个碳原子。当R3代表五元杂环基时，最好仅存在1个杂原子。当R3代表六元杂环时，最好有1个或2个杂原子，优先选择N和O。R3是C1～C10烷基或C3～C10环烷基较好，是C1～C6烷基或C3～C6环烷基更好。特别优选的R3是叔丁基或环己基。
Y是0较好，最好是S。
n最好是0。
在含有Y的杂环上，优先选用未衍生的-COOH取代基。
R1最好是氢。
特别优选的式Ⅰ化合物和其盐类、酯类和酰胺类的特定基团是Z为R2CH(COOH)NH-，Y是S，R是甲基或氨基丁基，n是0，R2是正丙基或苯乙基，R3是叔丁基。
式Ⅰ化合物的盐类最好是马来酸盐、盐酸盐、铵盐或二环己基铵盐。
式Ⅰ化合物可含有1个或多个不对称碳原子，因此存在旋光和/或非对映异构。非对映和旋光异构体可用本质上已知的一般技术分离。优先选用其中不对称碳原子为S构型的式Ⅰ化合物。
本发明化合物的优点是，效果好、副作用较小、作用时间长、吸收较快、毒性低，以不同的方式分布在体内组织中，并且与类似结构化合物相比较，还具有其它有益的特点。
因为本发明的化合物可抑制血管紧张素转化酶，因而它们是非常有用的。
因此，本发明化合物可用作治疗高血压病的抗高血压药物。
以下面的实例来说明本发明，但决不是限制本发明在下面实例中，温度为摄氏温度。
实例15-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸
(a) 5-叔丁基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-羧酸苄酯将叔丁基硫代羧酸酰肼(0.7克)和二羟乙酸苄酯(1克)在乙醇(15毫升)中的溶液，在氮气下搅拌16小时。蒸发除去溶剂，残余物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，得到标题(a)产物(1.1克)，为胶状物。
(b) 5-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基碳基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(R)-羧酸苄酯将N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(0.57克)和1-羟基苯并三唑(0，28克)和二氯甲烷(40毫升)的搅拌混合物用步骤(a)产物(1.14克)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液处理。加入二环己基碳二亚胺(0.42克)，在氮气下于室温搅拌混合物16小时。通过过滤除去悬浮固体，滤液经蒸发得到胶状物。残余物通过快速层析纯化，得到标题(b)产物(0.82克)，为油状物。
质谱(FAB)表明，M+540(基峰91)。
C29H37N3O5S的分子量为539。
(c) 5-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸苄酯将步骤(b)的产物(1.0克)和吡咯烷(1克)在无水乙腈(30毫升)中的溶液用粉碎的3A分子筛处理，并将混合物在室温搅拌6小时。蒸发除去挥发性物质，用快速层析法(石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂将S，S，S异构体从极性较大的S，S，R异构体中分出，分离出标题(c)产物(0.4克)，为透明胶状物。
质谱表明，M+539(基峰234)。
C29H37N3O5S的分子量为539。
(d)5-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸将步骤(c)得到的产物(0.67克)在乙醇(100毫升)中的溶液用10%钯炭(0.6克)处理，混合物在1个大气压氢气下搅拌16小时。滤去催化剂，蒸发使滤液体积减至约2毫升。冷却溶液，得到标题化合物(0.3克)，为白色结晶状，熔点165～168℃。
C22H31N3O5S理论值(%)C，58.80;H，6.90;N，9.35;S，7.13实测值(%)C，58.87;H，6.89;N，9.34;S，7.21质谱(FAB)表明，M+450(基峰234)。
C22H31N3O5S的分子量为449。
实例25-叔丁基-3-〔N2-(1-(S)-羧基-3-苯丙基)-L-赖氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸(a) 2-羟基-4-苯基丁酸苄酯将2-羟基-4-苯基丁酸(20.4克)、三乙胺(15.9毫升)和苄基溴(12.75毫升)在乙酸乙酯(64毫升)中的溶液加热回流16小时。将溶液冷却并倒入水和乙醚的混合物中。分离出的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液，残余物用快速层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，得到标题(a)产物(14克)，为黄色油状物。
质谱表明，M+270(基峰91)。
C17H18O3的分子量为270。
(b) N6-苄氧基羰基-N2-(1-(S)-苄氧基羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酸盐酸盐将步骤(a)的产物(13.8克)和吡啶(6.6毫升)在二氯甲烷(136毫升)中的溶液在氮气下于0.5小时内加到冷至5℃的三氟甲烷磺酸酐(12.9毫升)在二氯甲烷(136毫升)的搅拌溶液中。进一步反应0.5小时后，溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发滤液。
将残余物溶解在二氯甲烷(136毫升)中，并且加到N6-苄氧基羰基-L-赖氨酸叔丁基酯(15.5克)和三乙胺(6.5毫升)在二氯甲烷(136毫升)的溶液中。混合物在室温下搅拌1小时，加热回流2.5小时，冷却，用水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液，残余物用快速层析法纯化(乙醚/石油醚为洗脱剂，分离得到极性较大的SS异构体。
将SS叔丁基酯(0.5克)在乙醚(15毫升)中的溶液冷却至+5℃，并用氯化氢饱和2小时。溶液在室温下再搅拌18小时，然后蒸发除去溶剂。残余物在乙醚中研磨，得到标题(b)产物(0.39克)，为白色固体状物。
快速原子轰击质谱表明，M+533(基峰91)。
C31H36N2O6的分子量为532。
(c) 3-〔N6-苄氧基羰基-N2-(1-(S)-苄氧基羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酰〕-5-叔丁基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(R)-羧酸苄酯由步骤(b)得到的SS产物(5.68克)和1-羟基苯并三唑(1.35克)在二氯甲烷(85毫升)中的搅拌溶液用实例1步骤(a)的产物(5.87克)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液处理。将二环己基碳二亚胺(2.1克)在二氯甲烷(85毫升)中的溶液在5分钟内加入，混合物在氮气下于室温搅拌18小时。加入三乙胺(1.4毫升)，滤去悬浮固体。蒸发滤液，残余物用快速层析法纯化，得到标题(c)产物(2.1克)，为油状物。
快速原子轰击质谱表明，M+793(基峰91)。
C45H52N4O7S的分子量为792。
(d) 3-〔N6-苄氧基羰基-N2-(1-(S)-苄氧基羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酰〕-5-叔丁基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸苄酯步骤(c)的产物(2.1克)和吡咯烷(1.6毫升)在无水乙腈(60毫升)中的溶液用粉碎的3A分子筛处理，并将混合物在氮气下于室温搅拌24小时。蒸发除去挥发性物质，通过快速层析SSS异构体从极性较大的SSR异构体中分出。得到标题(d)SSS产物(0.47克)，为透明油状物。
快速原子轰击质谱表明，M+793(基峰91)。
C45H52N4O7S的分子量为792。
(e) 5-叔丁基-3-〔N2-(1-(S)-羧基-3-苯丙基)-L-赖氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸步骤(d)的产物(1.1克)在乙醇(90毫升)中的溶液用10%钯炭(0.9克)处理，将混合物在1个大气压氢气下搅拌1小时。滤去催化剂，滤液经蒸发，残余物用四氢呋喃和乙醇的混合物重结晶，得到标题产物(0.24克)，为白色固体状物，熔点(缓慢分解)180～190℃。
C23H34N4O5S.0.77H2O理论值(%)C156.11;H，7.23;N，11.39;S，6.51;H2O，2.82;
实测值(%)C，55.86;H，6.97;N，11.24;S，6.56;H2O，2.83;
快速原子轰击质谱表明，M+479(基峰84)。
C23H34N4O5S的分子量为478。
实例35-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基丁基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸(a) 2-(〔(三氟甲烷)磺酰基〕氧代)戊酸乙酯在氮气下，于-22℃将吡啶(11.9克)在无水二氯甲烷(500毫升)中的溶液快速搅拌，同时滴入三氟甲烷磺酸酐(40.5克)。加完后，白色淤浆在-22℃搅拌15分钟，然后在此温度下于2分钟内将2-羟基戊酸乙酯(16.8克)在二氯甲烷中的溶液加入。使温度升至室温，混合物剧烈搅拌1小时，然后，滤出白色固体，用二氯甲烷充分洗涤，合并洗涤液，蒸发滤液至干。得到的油状固体溶于60～80℃的石油醚中，并通过短的二氧化硅柱，用较多的石油醚洗脱。将石油醚溶液蒸发至干，留下油状物(23.4克)。
NMR，CDCl3，δ值
1.0(3H，t)，1.32(3H，t)，1.5(2H，m)，2.0(2H，m)，4.3(2H，m)，5.12(1H，t)(b)N-(1-乙氧基羰基丁基)-L-丙氨酸苄酯在二氯甲烷中，L-丙氨酸苄酯盐酸盐(10.0克)用三乙胺处理，使其转变成游离碱。所得混合物蒸发至干，用数份乙醚使残余物变成泥浆。合并的乙醚溶液蒸发至干，留下油状的游离碱。
将油状物溶解在二氯甲烷(200毫升)中，并加入三乙胺(7.2克)。所得溶液在氮气下于室温搅拌，同时在30分钟内将步骤(a)的产物(12.8克)在二氯甲烷中的溶液滴入。所得混合物于室温搅拌2小时，回流2小时，然后蒸发至干，留下油状残余物，该残余物在二氧化硅上快速层析纯化，用60～80℃的石油醚/乙醚(5∶1)为洗脱剂，按洗脱顺序得到R，S(4.8克，34%)和S，S(4.7克 33%)非对映异构体。
R，S NMR，CDCl3，δ值0.9(3H，t)，1.24(3H，t)，1.30(3H，d)1.38(2H，m)，1.6(2H，m)，3.27(1H，t)3.4(1H，q)，4.12(2H，m)，5.15(2H，q)，7.35(5H，s)S，S NMR，CDCl3，δ值0.9(3H，t)，1.28(3H，t)，1.38(3H，d)，1.3～1.8(4H，m)，3.28(1H，t)，3.4(1H，q)，4.18(2H，m)，5.17(2H，q)，7.35(5H，s)。
c)N-(1-(S)-乙氧基羰基丁基)-L-丙氨酸由步骤(b)得到的S，S非对映异构体苄酯(6.2克)在乙醇(250毫升)中的溶液，用10%钯炭(0.6克)，在3个大气压下，于室温氢化30分钟。滤去催化剂，滤液蒸发至近干。用乙醚将残余物变成泥浆，滤出白色固体，干燥，得到所需产物(3.8克)，熔点153～154℃。
C10H19NO4理论值(%)C，55.29;H，8.75;N，6.45实测值(%)C，55.62;H，8.47;N，6.32(d) 5-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基丁基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(R)-羧酸苄酯在氮气下，于室温将步骤(c)得到的S，S氨基酸(0.62克)和1-羟基苯并三唑(0.45克)与无水二氯甲烷(125毫升)组成的混合物与5-叔丁基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-羧酸苄酯(1.6克)一起搅拌30分钟。然后加入二环己基碳二亚胺(0.6克)，所得混合物搅拌18小时，过滤并蒸发滤液至干。残余物在二氧化硅上经柱层析纯化，用1∶1的乙醚/石油醚(60～80℃)洗脱，得到所需二酯(1.1克)，为油状物。
NMR，CDCl3，δ值0.9(3H，t)，1，2-1.7(19H，m)，3，3(1H，t)4.2(3H，m)，5.2(2H，q)，6.18(1H，S)7.35(5H，S)。
(e)5-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基丁基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸苄酯在氮气下，将吡咯烷(1.5毫升)加到由步骤d)所得′S，S，R′酯(1.6克)的溶液中，生成的溶液在室温下搅拌24小时。将所制得的1∶1S，S，R和S，S，S酯混合物在二氧化硅上快速层析分离，用1∶3的乙酸乙酯/石油醚(60～80℃)洗脱，得到各个异构体(0.65克)。S，S，R异构体重复利用，以至于总转化率为81%。
NMR，CDCl3，δ值0.9(3H，t)，1.2-1.7(19H，m)，3.3(1H，t)，4.2(3H，m)，5.17(2H，S)，6.18(1H，S)，7.35(5H，S)。
(f) 5-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基丁基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸将步骤(e)制得的S，S，S苄酯(1.8克)置于乙醇(500毫升)中，用10%钯炭(1.8克)在1个大气压和室温下氢化5小时。滤去催化剂，滤液蒸发至干。残余物用1∶1的乙醚/石油醚(60°～80°)混合物研磨，得到所需的酸(1.3克)，为白色固体，熔点183～185℃。
C17H29N3O5S·2.5H2O理论值(%)C，47.22;H，7.87;N，9.72;S，7.41实测值(%)C，47.13;H，7.89;N，9.31;S，7.12实例43-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-5-(吗啉-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸马来酸盐将3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-5-(吗啉-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸(0.47克)(由合适的起始原料按照实例1的方法制得)在乙醇(25毫升)中的溶液用马来酸(0.11克)处理。蒸发除去溶剂。残余物用乙腈研磨得到标题产物(0.31克)，为白色固体，熔点174～175℃。
实例52，3-二氢-3-(3-巯基-2-(S)-甲基-1-氧代丙基)-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸铵-水合物a) 3-(3-乙酰硫基-2-(S)-甲基-1-氧代丙基)-2，3-二氢-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-羧酸苄酯将3-乙酰硫基-2-(S)-甲基丙酰氯(2.3克)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液于5分钟内加到搅拌着的由2，3-二氢-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-羧酸苄酯(用合适的起始原料按照实例1(a)的方法制备)(3.6克)、聚乙烯吡啶(2.4克)与二氯甲烷(60毫升)组成的混合物中。混合物在室温下搅拌20小时，然后加入3-乙酰硫基-2-(S)-甲基丙酰氯(1.2克)。混合物再搅拌2小时，过滤，滤液与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌1小时。分出有机相，用水洗涤，干燥并蒸发得到胶状物。残余物经快速层析法纯化，得到标题(a)产物(4.4克)，为油状。
(b) 2，3-二氢-3-(3-巯基-2-(S)-甲基-1-氧代丙基)-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸铵氮气下，将氢氧化钾(1.3克)在水(100毫升)中的溶液滴加到步骤(a)的产物(2.8克)在甲醇(50毫升)的溶液中。混合物进一步搅拌4小时，然后在乙醚和水之间进行分配。分出的水相用2NHCl酸化并用乙醚萃取。有机相用水洗涤，干燥并蒸发，得到油状物。残余物用反相高效液相色谱法纯化，得到标题产物(0.023克)，为白色固体，熔点194-197℃。
质谱表明，M+310(基峰163)。
C13H14N2O3S2的分子量为310。
下面实例6化合物按照前述实例的方法制备。
实例6a) 3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，熔点180.5°～182℃。
b) 3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-(R)-羧酸，M+(FAB)470，沸点234℃。
c) 2，3-二氢-3-(3-巯基-1-氧代丙基)-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-羧酸，熔点145～146℃。
d) 3-(N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-5-〔4-(甲硫基)苯基〕-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，熔点163～164℃。
e) 2-环己基-5，6-二氢-4-(3-巯基-1-氧代丙基)-4H-1，3，4-噻二唑-5-羧酸，熔点95～97℃。
f) 2，3-二氢-3-(3-巯基-1-氧代丙基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-羧酸，熔点106～109℃。
g)2，3-二氢-3-(3-巯基-1-氧代丙基)-5-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1，3，4-噻二唑-2-羧酸 熔点93～95℃。
h) 4-(3-乙酰硫基-1-氧代丙基〕-5，6-二氢-1-甲基-2-苯基-4H-1，3，4-三嗪-5-羧酸苄酯，M+439，沸点93℃。
i) 5-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基丁基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(R)-羧酸，熔点67-69℃。
j) 2，3-二氢-3-(3-巯基-1-氧代丙基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-羧酸二环己胺盐，熔点150～153℃。
k) 5-叔丁基-3-〔N-(1-(R)-乙氧基羰基丁基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，熔点124～125℃。
l) 3-〔N-(1-(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，熔点165～170℃(分解)。
m) 5-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，熔点179～184℃(分解)。
n) 5-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-羧基丁基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，熔点156～159℃。
o) 5-环己基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，熔点136～138℃。
p) 3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-5-(吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，熔点160～163℃。
q) 3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，熔点151～152℃。
r) 3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，熔点161～162℃。
s) 5-叔丁基-3-〔N2-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸盐酸盐，M+(FAB)507，沸点84℃。
t) 5-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(R)-羧酸，熔点60～63℃。
u) 5-叔丁基-2，3-二氢-3-(3-巯基-1-氧代丙基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸，熔点128℃。
v) 2，3-二氢-3-(3-巯基-1-氧代丙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸，熔点164℃。
w) 3-(3-乙酰硫基-1-氧代丙基)-2，3-二氢-5-甲基氨基-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯，熔点102～103℃。
x) 2，3-二氢-3-(3-巯基-1-氧代丙基)-5-(2-甲苯基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸，熔点118～120℃。
y) 5-(呋喃-2-基)-2，3-二氢-3-(3-巯基-1-氧代丙基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸，熔点105～108℃。
z) 3-(3-乙酰硫基-1-氧代丙基)-5-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯，NMR(CDCl3)特征峰δ值为7.50(4H，q，芳香CHS)，2.34(3H，S，-SCOCH3)和6.30(1H，S，杂环CH)。
aa) 3-(3-乙酰硫基-1-氧代丙基)-5-苄基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-羧酸苄酯，NMR(CDCl3)特征峰δ值为6.17(1H，S，杂环CH)。
ab)3-(3-乙酰硫基-1-氧代丙基)-2，3-二氢-5-(2-苯乙基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸苄酯，NMR(CDCl3)特征峰δ值为6.10(1H，S杂环CH)。
ac) 3-(3-乙酰硫基-1-氧代丙基)-2，3-二氢-5-(萘-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯，熔点107～108℃。
ad) 5-(金刚烷-1-基)-2，3-二氢-3-(3-巯基-1-氧代丙基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸，熔点183～184℃。
ae) 5-叔丁基-3-〔N-(1-(R)-乙氧基羰基丁基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(R)-羧酸，熔点67～69℃。
af) 5-环己基-2，3-二氢-3-(3-巯基-1-氧代丙基)-1，3，4-噻二唑-2-羧酸二环己胺盐，熔点174～176℃。
ag) 2，3-二氢-3-(3-巯基-1-氧代丙基)-5-甲硫基-1，3，4-噻二唑-2-羧酸二环己胺盐，熔点150～153℃。
ah) 3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-5-甲硫基-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸苄酯，NMR(CDCl3)，特征峰δ值为2.55(3H，S，-SCH3)和6.32(1H，S，杂环CH)。
权利要求
1.制备式Ⅰ化合物，或其药学上可以接受的盐、酯或酰胺的方法，
其中Y是S、O或NR9，n是0或1，R9是氢或C1～C10烷基，R3是氢，C1～C10烷基、C3～C10环烷基、CF3、SR10，含有1个或多个S、O或N原子的五元或六元杂环基、NR4R5、苯基、或C7～C12苯烷基，该苯基、苯烷基和杂环基可有选择地与另外的苯基稠合，上述杂环基和苯基可以被C1～C6烷基、卤素、C1～C6烷氧基、硝基、氰基、CF3、SR6、NR7R11或羟基有选择地取代，R6、R7和R11可以相同或不同，各自可代表氢或C1～C10烷基，R4和R5可以相同或不同，各自可代表氢、C1～C10烷基或苯基，R10是C1～C10烷基，R是氢、C1～C10烷基或被NH2取代的C1～C6烷基，Z是R2CH(COOH)NH-或R1SCH2-，R1是氢或R8CO-，R8是C1～C10烷基或苯基，和R2是C1～C10烷基或C7～C12苯烷基；其制备方法包括a)从其中1个或多个氨基、巯基或羧基被保护的式Ⅰ化合物中脱去保护基，或b)使式Ⅱ化合物或其盐、酯、酰胺、互变异构体、或被保护衍生物与式Ⅲ化合物反应，
其中R3、Y和n的含义同前述，其中Z和R的含义同前述，X是适当的离去基团，c)将其中含有Y的杂环上不对称碳原子为R构型的式Ⅰ化合物转变成其中不对称碳原子为S构型的相应化合物，d)使式Ⅱ化合物(其中R3、Y和n的含义同前述)与式Ⅵ化合物反应，其中Z和R的含义同前述，e)制备式Ⅰ化合物的药学上可以接受的盐是将式Ⅰ化合物，或其一种盐、酯或酰胺与一化合物反应，该化合物含有药学上可以接受的合适离子，并能使式Ⅰ化合物或其一种盐、酯或酰胺转变成式Ⅰ化合物药学上可以接受的盐；如果需要或必须，可使所得化合物脱去保护、或者将式Ⅰ化合物转变成其药学上可以接受的盐、酯或酰胺，或者反过来也一样。
2.根据权利要求
1所述的方法，其中Z是R2CH(COOH)NH-和R3是C1～C10烷基或C3～C10环烷基。
3.根据权利要求
1所述的方法，其中Z是R2CH(COOH)NH-，Y是S，R是甲基或氨基丁基，n是O，R2是正丙基或苯乙基，R3是叔丁基和所有不对称碳原子是S构型。
4.根据权利要求
1所述的方法，其中式Ⅰ化合物是5-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，5-叔丁基-3-〔N2-(1-(S)-羧基-3-苯丙基)-L-赖氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，和5-叔丁基-3-〔N-(1-(S)-乙氧基羰基丁基)-L-丙氨酰〕-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-(S)-羧酸，和它们药学上可以接受的盐类。
专利摘要
本文叙述了式I化合物和其药学上可以接受的盐类、酯类和酰胺类的制备方法。
文档编号C07D273/00GK87101916SQ87101916
公开日1988年8月24日 申请日期1987年2月14日
发明者罗杰·查尔斯·布朗, 戴维·休姆·鲁宾逊, 约翰·狄克逊 申请人:菲索斯有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan