专利名称：制备α－肾上腺素能受体拮抗剂的方法
技术领域：
本发明涉及制备α-肾上腺素能受体拮抗剂的方法以及该方法的中间体。更具体地，本发明还涉及制备式Ⅵ化合物的方法
其包含以下步骤a)在碱性条件下，使式Ⅱ化合物
与式Ⅲ化合物
进行反应，得到式Ⅳ化合物
然后b)在碱性条件下，使式Ⅳ化合物与下式化合物
进行反应，得到式Ⅴ化合物
以及c)在断裂剂的存在下，从式Ⅴ化合物上将对甲苯磺酰基团断开；其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团。
具有下列通式Ⅰ的α1L-肾上腺素能受体拮抗剂
其中R为氢，甲基或氟，在治疗变性前列腺增生方面很有用。已知α1L-肾上腺素能受体拮抗剂可以选择性地降低前列腺和/或下尿道平滑肌中α1L-肾上腺素能受体的机能亢进，而不明显地影响血压或引起体位性低血压。
公开于1996年12月18目的EP-A-0 748 800中描述了包括式Ⅰ化合物的化合物以及它们的制备方法。本发明提供了一种经济的制备此α1L-肾上腺素能受体拮抗剂的方法。
进一步地，本发明提供了具有下列通式的化合物
其中R为氢，甲基或氟；和
其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团。
本发明还提供了制备式Ⅳ化合物的方法
其中R为氢，甲基或氟，其包含使
与
在碱性条件进行反应，其中R为氢，甲基或氟，得到式Ⅳ化合物本发明进一步提供了制备式Ⅴ化合物的方法
其中R为氢，甲基或氟，其包含使
与
在碱性条件进行反应，其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团，得到式Ⅴ化合物。
更进一步地，本发明提供了制备式Ⅵ化合物的方法
其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团，其包含在断裂剂的存在下，从具下式的化合物上将对甲苯磺酰基团断开；
其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团，得到式Ⅵ化合物。
本发明中优选的实施例是制备式Ⅳ化合物的方法
其包含使式Ⅱ化合物
与式Ⅲ化合物
在碱性条件下进行反应，其中R为氢，甲基或氟。特别优选的是上述方法，其中反应在选自下列碱的条件下进行Et3N,K2CO3,NaOH,KOH以及LiOH，优选NaOH。也优选上述方法，其中反应是在一或多种溶剂的存在下进行的，这些溶剂选自CH3CN/H2O,H2O，丙酮/H2O，以及CH3CN/N,N-二甲基甲酰胺。本方法另一个优选的方面是，反应在约-10℃-80℃之间进行，优选约15℃-25℃。
本发明另一个优选的方面是制备式Ⅴ化合物或其盐的方法
其包含使式Ⅳ化合物
与具下式的化合物
在碱性条件下进行反应，其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团。术语盐代表碱金属盐。另外优选的也是本方法，其中反应是在下列碱的存在下进行三乙胺，三甲胺以及Hunig’s碱。术语Hunig碱代表二异丙基乙基胺。特别优选的也是本方法，其中的碱是K2CO3。本发明另一个优选的方面是此方法，其中反应是在一或多种溶剂中进行的，这些溶剂选自N-甲基吡咯烷酮，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，环砜烷以及1,3-二甲基-2-咪唑烷酮，它们可以单独使用也可以和水一起使用。本方法另一个优选的方面是，反应在约-40℃-70℃之间进行，优选的是约-10℃-10℃，更优选的是约0℃-5℃。
本方法另一个优选的方面涉及式Ⅵ化合物的制备
其中包含在断裂剂的存在下，从具式Ⅴ的化合物上将对甲苯磺酰基团断开
其中其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团。优选的断裂剂为酸碱剂或亲核剂，断裂剂尤其选自甲醇钠，乙醇钠，HCL,HF以及H2SO4，优选的是浓H2SO4。本方法另一个优选的方面是，反应在约-20℃-130℃之间进行，优选的是约-5℃-80℃。本方法特别优选的是反应在约5±5℃下进行。本方法另外优选的是反应在约45±5℃下进行。
还优选的是本发明的方法，其中将式Ⅵ的化合物转化为式Ⅰ的化合物
其特征为a)在碱性条件及式Ⅶ的化合物存在下
将式Ⅵ的化合物转化为式Ⅷ的化合物
b)任意地制备相应的盐；其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团。
本方法另一个优选的方面涉及式Ⅳ化合物
其中R为氢，甲基或氟。最优选的是1-甲苯磺酰胸腺嘧啶。
本方法进一步优选的方面涉及式Ⅴ化合物或其盐
其中R为氢，甲基或氟，且L为选自下列卤素的离去基团，例如溴或氯，特别是氯，烷磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基和乙磺酰氧基，芳烃磺酰氧基，例如苄磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，噻吩氧基，二卤代膦酰氧基以及四卤代磷杂氧(tetrahalophosphaoxy)。特别优选的是(3-3-氯代丙基)-1-甲苯磺酰胸腺嘧啶。
本发明进一步涉及式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物在制备式Ⅰ化合物方面的用途
其中R为氢，甲基或氟。
本发明的另一个优选的方面是利用本发明的制备方法获得的化合物。
本发明将通过其优选的实施例来描述本发明。提出这些实施例是为了帮助理解本发明，而不是限制本发明。
下列路线将说明式Ⅰ化合物制备方法的优选实施例。步骤1-3代表本发明的新的方面。步骤4-5在先前的欧洲专利申请0 748 800中已做过描述。
用本领域内已知的方法，可以很容易地制备式Ⅱ,Ⅲ，和Ⅶ化合物。步骤一本发明方法的第一步包含使式Ⅱ化合物(尿嘧啶，当R为氢时；胸腺嘧啶，当R为甲基时；或5-氟尿嘧啶，当R为氟时)与对甲基苯磺酰氯(式Ⅲ)如下进行反应形成式Ⅲ化合物
在第一步中优选的碱是NaOH。然而，也可以用其他碱，例如K2CO3或Et3N。反应典型的是在包括CH3CN/H2O的溶剂中进行。然而也可以使用其它溶剂，如N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)，四氢呋喃(“THF”)，环砜烷以及1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(“DMI”)，它们可以单独使用也可以和水一起使用。在使用氢氧化钠的乙腈溶液/水的情况下，尽管可以采用更大的温度范围，但较为优选的是约15℃-25℃。例如从约-10℃-80℃是可以操作的。为了获得合适的回收率，在进行了上述的处理后，应将反应混合物的pH调节至小于8.0。步骤二第二步涉及式Ⅳ化合物与1-L-3-溴丙烷(L为离去基团)在碱性条件下如下进行反应，生成式Ⅴ化合物
L为离去基团，并具有合成有机化学中常用术语“离去基团”相关的含义，其为在烷基化的条件下可取代的原子或基团。术语“离去基团”包括卤素，例如氯和溴；烷磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基和乙磺酰氧基；芳烃磺酰氧基，例如苄磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；噻吩氧基；二卤代膦酰氧基；四卤代磷杂氧(tetrahalophosphaoxy)等等。选用的离去基团应比反应基团溴具较少活性(当然除了当离去基团为溴时活性相当)，以保证合适的反应。
第二步骤中所用的碱为K2CO3，当然也可以使用其它碱。对于那些看过本发明专利说明书的本领域内专家来说，合适的碱的选择在其知识范围内。为指导起见，应选择亲核性较差的化合物，例如三乙胺，三甲胺，Hunig’s碱或其它叔胺。
反应典型地是在包含DMF的溶剂中进行。优选的反应条件包括，将含有式Ⅳ化合物(R为甲基(1-对甲苯磺酰基胸腺嘧啶))，无水碳酸钾，和DMF的混合物冷却到-40-70℃，优选-10-10℃，最优选的是0-5℃，然后迅速地加入1-溴-3-氯丙烷。反应混合物在-40-70℃，优选-5-15℃，最优选的是5±5℃下搅拌2-20小时，优选的是3-7小时，最好是5小时。然后使之在6小时内逐渐升温至5-25℃，较好的是15±5℃。接着将反应混合物的温度升至50±5℃，用去离子水稀释以沉淀产品。也可以单独或与水合用其他溶剂，例如NMP，丙酮，DMF，THF，环砜烷以及DMI。步骤三第三步包括在断裂剂的存在下将甲苯磺酰基断裂掉
第三步中的断裂剂可以是酸，碱或亲核剂，包括甲醇钠，乙醇钠，浓HCL，无水HF，或最优选的是浓硫酸。在两个化合物混合的过程中，反应温度应在-20-130℃，优选的是-5-80℃，最优选的是0±5℃。在反应的平衡阶段，反应温度应保持在45±5℃。
下列实施例是实际操作的。
实施例实施例1在氮气下，对存在于1.33L水以及65g氢氧化钠(1.6mol)混合物中的200.0g胸腺嘧啶(1.586mol)溶液进行机械搅拌，同时于60分钟内向其中加入378.1g(1.98mol)对甲苯磺酰氯的1.0L乙腈溶液并于65分钟内加入95.16g NaOH(2.38mol)的0.330L水溶液。此过程中将反应用水浴由最初的40℃冷却至35℃。加入完毕后再继续搅拌50分钟，冷却至0-5℃。在10分钟内加入242g浓HCL(2.45mol)进行酸化。再于0-5℃下搅拌20分钟，随后真空过滤固体于55℃下真空干燥过夜。得到433.1g1-对甲苯磺酰胸腺嘧啶(产率97％，白色结晶)。
实施例2在氮气常压并室温下，向1.0L二甲基甲酰胺中的0.34kg1-甲苯磺酰基胸腺嘧啶(2.70mol)(按实施例1方法制备)机械搅拌溶液中加入0.240kg(28.8mol)1-溴-3-氯丙烷，然后再加0.235kg碳酸钾粉末(29.9mmol)(-325目)以及0.38L二甲基甲酰胺。由于放热此反应升温至31℃，随后加热至50℃。生成的悬浮液在50℃下搅拌2.5小时。反应混合物在搅拌下慢慢加入4.5L冷水，用1.7L的冷水将原反应容器中混合物淋洗至第二个反应容器中。将混合物冷却至0-5℃，并在此温度下搅拌析出产品。真空过滤后，滤液依次用1.0L冷水以及1.0L庚烷洗涤。产品于50℃下真空干燥过夜。得到0.414kg 3-(-3-氯丙基)-1-甲苯磺酰胸腺嘧啶(产率97％，细白色结晶)。
实施例3在氮气下向1L带套的树脂烧瓶(“反应器1”)中加入0.395kg3-(3-氯丙基)-1-甲苯磺酰胸腺嘧啶(1.11mol)(按实施例2方法制备)，然后再于室温下加入0.492L浓硫酸。观察到有放热升温(至45℃)现象。将此烧瓶于45℃下保持1小时，此期间向第二个容器(“反应器”)中加入3.0L水，用-5℃的套将其冷却至0-5℃。在35分钟内，将反应器1中的反应混合物慢慢计量性的转入反应器2中，后者在-5℃下进行振荡。将反应器的温度升至25℃。用1.0L的水将反应器1中的残余物淋洗至反应器2中。将反应器2冷却至3℃，进行真空过滤。固体用3×4L的冷水洗涤，于50℃下真空干燥过夜。得到0.204kg 3-(-3-氯丙基)-1-甲苯磺酰胸腺嘧啶(1.01mol，产率90.9％)，其为白色结晶性固体。
本发明已通过其优选的实施例进行了说明。在阅读专利说明书时，其它变化的实施例对于本领域内的专家来说是显而易见的。这些变化也应包括在本发明的范围和实质内，这两者均仅仅应该由随后的权利要求及其它们的等价条款来限定。
权利要求
1.制备式Ⅵ化合物的方法
其包含以下步骤a)在碱性条件下，使式Ⅱ化合物
与式Ⅲ化合物
进行反应，得到式Ⅳ化合物
然后b)在碱性条件下，使式Ⅳ化合物与
进行反应，得到式Ⅴ化合物
以及c)在断裂剂的存在下，从式Ⅴ化合物上将对甲苯磺酰基团断开；其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团。
2.权利要求1中所述的制备式Ⅳ化合物的方法
其包含在碱性条件下，使式Ⅱ化合物
与式Ⅲ化合物
进行反应，其中R为氢，甲基或氟。
3.权利要求2中所述的方法，其中所述的方法是在有下列碱的存在下进行的，这些碱选自Et3N,K2CO3,NaOH,KOH以及LiOH。
4.权利要求2或3中所述的方法，其中所述的方法是在有下列溶剂的存在下进行的，这些溶剂选自CH3CN/H2O,H2O，丙酮/H2O，以及CH3CN/N,N-二甲基甲酰胺。
5.权利要求2至4中所述的方法，其中所述的反应在约15℃-25℃之间进行。
6.权利要求1中所述的制备式Ⅴ化合物及其盐的方法，
其包含使式Ⅳ化合物
与具下式的化合物
在碱性条件下进行反应，其中其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团。
7.权利要求6中所述的方法，其中所述的方法是在有下列碱的存在下进行的，这些碱选自三甲胺，三乙胺和Hunig’s碱。
8.权利要求7中所述的方法，其中的碱为K2CO3。
9.权利要求6或8中所述的方法，其中所述的反应是在一或多种溶剂的存在下进行的，这些溶剂选自N-甲基吡咯烷酮，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，环砜烷以及1,3-二甲基-2-咪唑烷酮，它们可以单独使用也可以和水一起使用。
10.权利要求6至9任意一个中所述的方法，其中的反应是在约-10-10℃的条件下进行的。
11.制备式Ⅵ化合物的方法
其中包含在断裂剂的存在下，从具式Ⅴ的化合物上将对甲苯磺酰基团断开
其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团。
12.权利要求11中所述的方法，其中的断裂剂选自甲醇钠，乙醇钠，HCL,HF，和H2SO4。
13.权利要求11或12中所述的方法，其中的反应在约-5-80℃之间进行。
14.权利要求11-13中任意一个所述的方法，其中的反应在约5±5℃之间进行。
15.权利要求11-14中任意一个所述的方法，其中的反应在约45±5℃之间进行。
16.权利要求1-15中任意一个所述的方法，其中使式Ⅵ化合物
转化为式Ⅰ化合物
其特征为a)在碱性条件及式Ⅶ化合物的存在下
将式Ⅵ化合物转化为Ⅷ化合物，
且b)任意地制备相应的盐；其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团。
17.制备式Ⅳ化合物的方法
其包含使式Ⅱ化合物
与式Ⅲ化合物
在碱性条件下进行反应，其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团。
18.制备式Ⅴ化合物或其盐的方法
其包含使式Ⅳ化合物
与具下式的化合物
在碱性条件下进行反应，其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团。
19.制备式Ⅵ化合物的方法
其包含在断裂剂的存在下，使对甲苯磺酰基基团从式Ⅴ化合物上断裂下来
其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团。
20.式Ⅳ化合物
其中R为氢，甲基或氟。
21.式Ⅴ化合物或其盐
其中R为氢，甲基或氟，且L为离去基团，所述离去基团选自卤素，烷磺酰氧基，芳烃磺酰氧基，噻吩氧基，二卤代膦酰氧基以及四卤代磷杂氧(tetrahalophosphaoxy)。
22.权利要求20和21中所述的化合物，其选自1-甲苯磺酰胸腺嘧啶和3-(-3-氯丙基)-1-甲苯磺酰胸腺嘧啶。
23.使用权利要求20至22中所述的化合物制备具式Ⅰ的α1L-肾上腺素能受体拮抗剂
其中R为氢，甲基或氟。
24.按照权利要求1-19任意一个中所述的方法得到的化合物。
25.前述的本发明。
全文摘要
本方法对于制备式Ⅰ化合物是十分有用的:其中R为氢,甲基或氟。本方法中有价值的中间体包括式Ⅳ和式Ⅴ化合物,其中R为氢,甲基或氟,且L为离去基团。
文档编号A61P43/00GK1234398SQ9910450
公开日1999年11月10日 申请日期1999年3月30日 优先权日1998年3月30日
发明者R·C·查普曼, J·佩金斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司