活性，对于进一步提升推广紫杉醇的抗癌应用具有重要的意义。
[0019] 本发明所述紫杉烷类组合物提高紫杉醇的口服生物利用度的机理是：紫杉烷类组 合物中的紫杉烷类单体化合物可以抑制紫杉醇的肠道外排作用，从而提高紫杉醇的口服生 物利用度，与紫杉醇合用制备成口服药，可以明显提高SD大鼠口服后紫杉醇的血药浓度。 因此可以提高紫杉醇的口服生物利用度，提高紫杉醇的抗癌效果。
[0020] 本发明的口服制剂可以是口服液、片剂、胶囊剂、颗粒等等，本发明的药物的原料 药(紫杉醇及上述各种紫杉烷类活性物质）可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料， 如崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂等制备成口服制剂，应用范围广。
【附图说明】
[0021] 图1为紫杉醇及其合用三尖杉宁碱后在SD大鼠中的血药浓度。
[0022] 图2为紫杉醇及其合用紫杉烷类组合物口服给药后在SD大鼠中的血药浓度。
【具体实施方式】
[0023] 以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明 做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试 齐U、方法和设备。
[0024] 除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
[0025] 实施例1 MDR1-MDCKII细胞模型转运实验 本实施例进行MDR1-MDCKII细胞模型实验：用UPLC-MS/MS测定在不同浓度中药单体的 作用下，浓度为1 μ M的紫杉醇经MDR1-MDCKII单层细胞转运至AP面的浓度，得到BL-AP转 运表观渗透系数值（Papp值)，来研究探讨各种紫杉烷类单体化合物对紫杉醇肠道外排的影 响。
[0026] MDCK-MDR1 细胞是高表达 P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp)，且 P-gp 在 MDCK-MDR1细胞中呈极性分布，它是作为药物转运模型快速筛选P-gp底物和抑制剂，以及 肠道、血脑屏障、肾脏的体外通用的模型。MDCK-MDR1细胞高表达目的蛋白P-gp，可以排除 这些干扰，专一地鉴定P-gp在药物外排中的作用，筛选它的底物及抑制剂，所以在许多研 究中用它的单细胞层来检测P-gp底物和抑制剂的活性，MDCK-MDR1细胞是研究药物双向 转运率、快速筛选、吸收转运机制、预测体内吸收和药物相互作用、新药设计及评价药物安 全性的一个比较理想的体外模型。
[0027] 1、实验方法 (1)取25?30代MDCK-MDR1细胞接种于培养皿内，待融合度达80%?90%时，使用含 EDTA的0. 25 (w/v) %胰酶消化，并用含5%胎牛血清的DMEM培养基调整细胞密度至2 X IO5 个/mL，得细胞悬液。
[0028] 接种所用的Transwell聚碳酸酯膜12孔板为市购，小室顶端（AP)加入0. 5 mL细 胞悬液，基底端（BL)加入1.5 mL上述新鲜培养基。每天换液，连续培养6 d，测定并记录单 层细胞的跨膜电阻值。
[0029] (2 ) AP - BL方向的转运试验 51. 吸去Transwell小室AP和BL端的培养基，加入37 °C预热的HBSS溶液(配方为： 8g/L NaCl，0.4g/L KCl，lg/L 葡萄糖，60mg/L KH2P04,47 . 5mg/L Na2HP04,0.35g/L NaHCO3), 37 °C 平衡 20 min ; 52. 吸去HBSS溶液，在AP端分别加入以下溶液：1)0.5 mL预热的含有I μ mol/L紫 杉醇的HBSS溶液，2) 0. 5 mL预热的含有1 μ mol/L紫杉醇和一种本发明所述紫杉烷类单 体（25, 50,100 μ mol/L)的HBSS溶液，3) 0· 5 mL预热的含有1 μ mol/L紫杉醇和维拉帕 米（25, 50,100 μ mol/L)的 HBSS 溶液； 53. 在BL端加入I. 5 mL空白HBSS溶液； 54. 在37°C恒温振荡器培养I. 5h，振荡器转速为60 r/min ;按时间吸取BL端的转运 液，测定转运液中的药物浓度。
[0030] (3) BL - AP方向的转运试验 51. 吸去Transwell小室AP和BL端的培养基，加入37 °C预热的HBSS溶液，37 °C平 衡 20min ； 52. 吸去HBSS，在AP端加入0. 5mL空白HBSS溶液；BL端分别加入以下溶液：l)1.5mL 预热的含有1 μ mol/L紫杉醇的HBSS溶液，2)1. 5mL预热的含有1 μ mol/L紫杉醇和一种本 发明所述紫杉烷类单体（25, 50,100 μ mol/L)的HBSS溶液，3) I. 5mL预热的含有1 μ mol/L 紫杉醇和维拉帕米（25, 50,100 μ mol/L)的HBSS溶液； 53. 在37 °C恒温振荡器培养1.5h，振荡器转速为60r/min;按时间吸取AP端的转运 液，测定转运液中的药物浓度。
[0031] (4)数据处理 根据下式计算紫杉醇的双向转运的表观渗透系数Papp (apparent permeability coefficient)： Papp = (dC/dt XV)/ (A X CO) 其中，CO是紫杉醇所在端（donor)的初始浓度，dC/dt是在接收端（receiver)紫杉 醇出现的速率，V是接收端的溶液体积，A是Transwell多聚碳酸酯膜的表面积1. 12 cm2。
[0032] 2、结果 BL-AP转运表观渗透系数值（Papp值）如表1所示。结果表明，本发明所述的各种紫杉 烷类单体均具有一定的抑制紫杉醇肠道外排的作用。
[0033] 表 1
【主权项】
1. 一种提高紫杉醇口服生物利用度的紫杉烷类组合物，其特征在于，包含一种或几种 紫杉烷类单体化合物；所述紫杉烷类单体化合物为三尖杉宁碱、巴卡亭IIiuo-去乙酰巴 卡亭III、7-表-10-去乙酰基紫杉醇、紫杉宁M或10-去乙酰基紫杉醇。
2. 权利要求1所述紫杉烷类组合物在提高紫杉醇口服生物利用度中的应用。
3. 权利要求1所述紫杉烷类组合物在制备抑制紫杉醇肠道外排的药物方面的应用。
4. 一种包含紫杉醇的复方药物组合物，其特征在于，包含紫杉醇和权利要求1所述紫 杉烷类组合物。
5. 根据权利要求4所述复方药物组合物，其特征在于，所述紫杉醇和紫杉烷类组合物 的质量比为1 :〇. 5?1 :2。
6. 根据权利要求5所述复方药物组合物，其特征在于，所述紫杉醇和紫杉烷类组合物 的质量比为1 :〇. 5?1 :1。
7. 根据权利要求4所述复方药物组合物，其特征在于，所述组合物通过常规方法，加上 辅料，制备成为口服剂型。
8. 根据权利要求7所述复方药物组合物，其特征在于，所述口服剂型为滴丸剂、乳剂、 胶囊剂/软胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、糖浆剂、颗粒剂、散剂、膏剂、微球剂、微囊剂、缓释 制剂或控释制剂。
9. 权利要求4至8任一所述复方药物组合物在制备预防或治疗癌症的药物中的应用。
10. 根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述癌症是指肺癌、卵巢癌、恶性胸腺癌、 胆囊癌、食道癌、非小细胞肺癌、淋巴癌、膀胧癌、生殖细胞癌、头颈癌、晚期转移性卵巢癌、 乳腺癌、肺鳞癌或肺腺癌。
【专利摘要】本发明公开了一种提高紫杉醇口服生物利用度的紫杉烷类组合物以及包含该紫杉烷类组合物和紫杉醇的复方药物组合物。本发明所述紫杉烷类组合物可以用于提高紫杉醇的口服生物利用度，用于制备含紫杉醇的抗癌口服药物，可以提高紫杉醇的抗癌效果。本发明复方药物组合物中，紫杉烷类单体化合物通过抑制紫杉醇的肠道外排作用，从而提高紫杉醇的口服生物利用度，与紫杉醇合用制备成口服药，可以明显提高SD大鼠口服后紫杉醇的血药浓度，对于进一步提升推广紫杉醇的抗癌应用具有重要的意义。
【IPC分类】A61K45-06, A61P35-00, A61K31-337
【公开号】CN104606677
【申请号】CN201410770142
【发明人】黄民, 金晶, 刘斌
【申请人】中山大学
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2014年12月15日