具有所需生物利用度的药物组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请为2009年3月13日提交的、发明名称为"具有所需生物利用度的药物组合 物"的PCT申请PCT/US2009/037077的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为 2010 年 9 月 16 日，申请号为 200980109291. 5。
[0002] 相关申请的夺叉参考
[0003] 本申请要求于2008年3月17日提交的美国临时专利申请序列号61/037, 117和 2008年11月6日提交的美国临时专利申请序列号61/111，920的优先权。
技术领域
[0004] 发明的抟术领域
[0005] 本发明涉及包含可以促进组合物中治疗剂的生物利用度的一定浓度的表面活性 剂的药物组合物。更特别的是，本发明涉及局部药物组合物（例如多剂量眼用组合物），其 具有促进治疗剂（例如前列腺素，例如曲伏前列素）的生物利用度的相对低浓度的表面活 性剂。
【背景技术】
[0006] 发曰月背景
[0007] 本发明涉及药物组合物，其被配制成组合物中的治疗剂显示出增强的生物利用 度。该组合物还可以显示出其它另外的或者可选择的所需特性。例如，组合物还可以是灭菌 的，可以显示出所需的抗菌或防腐功效，可以显示出所需程度的稳定性，或它们的组合等。
[0008] 很多药物组合物中的治疗剂（例如眼用药物）经常需要在组合物中是稳定的。典 型的是，不希望在将药物应用于个体或其它之前治疗剂或整个组合物分解或者具有显著程 度的化学或物理改变。为了保持稳定，典型地将药物组合物与可以增强稳定性的成分或可 以将其它实体（例如化学品、环境条件等）的不稳定作用最小化的成分一起配制。
[0009] 表面活性剂是在稳定药物组合物和/或其治疗剂（特别是包含相对亲脂和/或相 对不溶组分的水性眼用溶液剂）中显示出显著功效的一类优选的成分。另外，通常相信可 以通过在药物组合物中应用更高浓度的表面活性剂达到试剂或组合物的稳定性。
[0010] 除了试剂或组合物的稳定性外，典型地也需要药物组合物中的治疗剂显示出相对 高程度的生物利用度。当应用的方法或方式或者特别的药物组合物的给药仅提供了有限的 时间用于组合物中的治疗剂的吸收或另外被生物靶标例如个体的眼、耳、喉或鼻吸收时，生 物利用度通常变得特别重要。例如，局部应用的药用药物组合物可能仅存在于个体的眼中 或表面有限的时间（例如，在眼泪将组合物转移到别处之前）。因此，经常需要限制药物组 合物中任何成分的浓度，所述的成分能够抑制组合物中的治疗剂的生物利用度。
[0011] 最近发现当以某更高浓度应用表面活性剂时，其可能作为能够限制治疗剂（特别 是眼用治疗剂）的生物利用度的成分。因此，在药物组合物并且特别是眼用组合物中加入 表面活性剂可以限制组合物中的治疗剂的生物利用度和功效。然而，如上文所述，药物组合 物中也可以非常需要表面活性剂，因为它们可以显著增强药物组合物或治疗剂的稳定性。
[0012] 因此，需要提供具有更低浓度的表面活性剂和/或更高的治疗剂的生物利用度的 药物组合物。另外，虽然不需要特别指出，该组合物也需要显示出所需水平的稳定性。
【发明内容】
[0013] 发明概沐
[0014] 因此，本发明涉及药物组合物、特别是眼用组合物，其将治疗剂与相对低浓度的表 面活性剂组合。典型的是，该组合物将显示出治疗剂的更高的生物利用度，特别是当用于局 部应用时。在一个实施方案中，提供了有效低量的表面活性剂，以便当将本发明的药物组合 物用于生物学靶标时，所确定的浓度/时间曲线下面积相对于当将对照组合物用于生物学 靶标时所确定的类似的浓度/时间曲线下面积为至少130%、更典型地为至少200%并且甚 至可能为至少250%。对于该实施方案，对照组合物相对于药物组合物而言，将典型地具有 至少两倍量的表面活性剂。
[0015] 已经发现，本发明特别适用于眼用组合物并且更特别适用于多剂量的眼用溶液 剂，其是水性的，但是也可能是其它。对于该组合物，治疗剂和表面活性剂的一个示例性组 合是前列腺素（例如曲伏前列素）和乙氧基化和/或氢化植物油（例如聚氧乙烯40氢化 蓖麻油）的组合。在该组合中，表面活性剂的量典型地低于组合物的约〇.4w/v%并且治疗 剂的量典型地低于组合物的约〇. Olw/v%。
[0016] 发明详沐
[0017] 本发明是基于提供了药物组合物，其具有相对低量的表面活性剂并且组合物中的 治疗剂的生物利用度增强。药物组合物特别需要作为适合于局部应用于人体的生物学靶标 例如耳、鼻、喉或眼的溶液剂。在高度优选的实施方案中，药物组合物是水性的或其它类型 的眼用组合物，其作为溶液剂提供。另外，优选眼用溶液剂具有适合于治疗一种或多种眼或 眼科疾病的治疗剂，所述的疾病例如变态反应、青光眼、干眼、黄斑变性、白内障、它们的组 合等。作为一个高度优选的实例，治疗剂例如曲伏前列素可以在眼用组合物中与相对低量 的表面活性剂组合用于治疗青光眼。
[0018] 除非特别指出，本发明的药物组合物的成分中使用的百分数是重量/体积百分数 (w/v % ) 〇
[0019] 根据本发明，表面活性剂和治疗剂的组合可以用于增强药物组合物中治疗剂的生 物利用度。表面活性剂和治疗剂的组合可以用于多种药物组合物，例如眼用、耳用、鼻用和 皮肤用组合物，但是已经发现特别适用于眼用组合物。组合物的实例包括：眼用药物组合 物，例如用于治疗青光眼、感染、变态反应或炎症的局部组合物；用于处理隐形眼镜的组合 物，例如清洁产品和用于提高佩戴隐形眼镜的患者的眼部舒适度的产品；以及多种其它类 型的眼用组合物，例如眼部润滑产品、人工泪液、收敛剂等。组合物可以是水性的或非水性 的，但是通常是水性的。建议组合物可以完全是水性溶液剂、混悬剂或者其它。
[0020] 本发明的组合物可能包含多种类型的治疗剂。本发明可以包含的治疗剂是非离子 的、阴离子的、阳离子的或它们的组合。根据本发明，显示处更高的生物利用度的治疗剂典 型地基本上是或全部都是非离子的。本发明的组合物还可以包含一种或多种治疗剂，那些 试剂的生物利用度不受表面活性剂浓度的显著影响，而一种或多种其它治疗剂的生物利用 度受影响。例如，一种前面的治疗剂可以是混悬剂的一部分而一种后面的治疗剂可以是在 混悬剂的溶液中（例如溶于水溶液）。
[0021] 本发明的眼用或其它组合物中可以包含的治疗剂的实例包括噻吗洛尔（例如马 来酸噻吗洛尔）、奥洛他定（例如盐酸奥洛他定）、布林唑胺、坦度螺酮、roscovitine、奈帕 芬胺、它们的组合等。根据本发明，可以显示出增强的生物利用度的治疗剂的实例包括但不 限于降血压的脂类（例如比马前列素）和糖皮质激素类（例如泼尼松龙、地塞米松和氯替 泼诺）。根据本发明，典型地显示出显著增强的生物利用度的治疗剂是前列腺素（例如拉坦 前列素、曲伏前列素和乌诺前列酮）。
[0022] 应当考虑的是，本文所用的术语"前列腺素"包括但不限于天然前列腺素、前列腺 素类似物、前列腺素衍生物或它们的任何组合。
[0023] 药物组合物中治疗剂的量将取决于以下因素，例如不同浓度的治疗剂的功效、治 疗剂与组合物中的其它成分的相容性、生物学靶标接受多种量的治疗剂的能力、它们的组 合等。通常而言，药物组合物可以包含至少0. 〇〇〇 1 %重量或w/v %、至少0. 001 %重量或w/ v %或者甚至至少0. 01 %或0. 1 %重量或w/v %或者更多的治疗剂。也通常而言，药物组合 物可以包含小于90%重量或w/v%、小于40%重量或w/v%并且仍然更典型地小于10%重 量或w/v%或者更少的治疗剂。
[0024] 根据本发明，显示出所需程度的改善的生物利用度的治疗剂典型地包括在水中显 示出相对低的溶解度的试剂。因此，应当考虑的是，药物组合物中的治疗剂、特别是将其应 用于水性眼用组合物中时，可以显示出在水中的溶解度小于0. 1%、更典型地小于0. 05%。 典型地也需要治疗剂是非离子的、特别是在水溶液中。典型地也需要治疗剂典型地在表面 活性剂的帮助下溶于眼用或药物组合物的溶液中。
[0025] 进一步的是，根据本发明，显示出所需程度的改善的生物利用度的治疗剂典型地 是亲脂的（即与水相或含水相比较，它更优选有机相）。此种试剂通常具有相对高的辛醇/ 水分配系数。因此，应当考虑的是，药物组合