热烙挤出技术的应用进一步提高了药物的溶解性。
[0097] 表4 :各处方GB-载体共晶物平衡溶解度对比表
[0098]
阳09引 由表4可知，研磨微晶化处理对药物的溶解度改善作用明显，效果理想。
[0100] 实施例18实施例2~15制备的GB固体分散体溶出度测定实验
[0101] 将实施例2~15制备的GB固体分散体按中国药典2010规定的溶出度测定法的 浆法测定，在溶出介质为抑1.0的盐酸溶液巧00ml)中，依法操作化。按照中国药典2010 规定的HPLC法测定GB浓度，计算累积释放百分含量。溶出曲线见图5,溶出度结果见表5。
[0102] 表5:实施例2~15及GB提取物在酸中溶出度结果
[0103]
[0105] 注：未处理的GB提取物溶出化仍未检测到药物含量，无法计算累积溶出百分量。
[0106] 上述实验结果表明本发明的银杏内醋B固体分散体的溶出度相比于未处理的银 杏内醋B提取物均有显著提高。
[0107] 实施例19溶出稳定性考察试验
[010引下面通过对比实施例2~15制备的银杏内醋B固体分散体各自在放置第0、30、60 天时化内累积释放百分量说明本发明银杏内醋B固体分散体的溶出稳定性，结果见表6:
[0109] 表6:
[0110]
[0112] 由实验结果可知，本发明所述的银杏内醋B固体分散体溶出稳定性良好。
[0113] 实施例20实施例2~15中银杏内醋B固体分散体的稳定性研究。
[0114] 将本发明实施例2~15制备的产品，用内层透明塑料袋、外层黑色塑料袋、外部纸 板桶进行包装。包装后的产品在加速条件下（40°C，75%RH)进行稳定性考察，于第0、1、2、 3、6个月取样考察产品的性状、活性成分和有关物质的含量，色谱分析条件采用C18柱，异 丙醇-甲醇-水（7 :: 18:75)为流动相，检测波长220nm，柱溫30°C。结果参见表7。
[011引表7 :加速条件下银杏内醋B固体分散体的稳定性考察 [0116]
[011引 由表7的试验结果可w看出，实施例2~15的银杏内醋B在加速试验中，活性成 分银杏内醋B的含量变化均符合要求，随着载药量的提高加速6个月时有关物质含量略有 升高，但均在《2%范围内。
[0119] 实施例21GB固体分散体药动学研究试验
[0120] 下面通过药物动力学实验例说明本发明所述银杏内醋B固体胶束固体分散体的 体内效果：
[0121] W本发明实施例8银杏内醋B固体分散体灌装的胶囊为受试制剂，相同提取物自 制普通片作为参比制剂。实验动物6只成年Beagle犬，体重15. 13 + 1. 48kg，雌雄各半。采 用双周期交叉试验，口服给予银杏内醋B胶囊或普通片300mg(按GB含量计），定时取血，将 血浆样品经过适当处理后采用LC-MS/MS法测定血药浓度，两种制剂的血药浓度-时间变化 图见图6,血药浓度-时间表依次见表8、表9。
[0122] 表8.犬口服银杏内醋B普通片（含GB300mg)后血药浓度-时间数据（ng/ml)
[0123]
[0124]
[0127] 注：ND表示低于最低检测限
[012引两种制剂拟合后得到的药动学参数如表10:
[012引表10:
[0130]
[0131] 本发明银杏内醋B固体分散体的相对生物利用度为322.8%。
[0132] 结果表明本发明银杏内醋B固体分散体起效快，最大血药浓度显著提高，个体差 异小，生物利用度高，达到了制剂设计目的。
【主权项】
1. 一种银杏内酯B无定形固体分散体，其特征在于将银杏内酯B与药用辅料共同干法 研磨制成药物载体共晶，再经热熔挤出制备得到；所述的药用辅料为载体材料和增塑剂，银 杏内酯B，载体材料和增塑剂三者用量比例为：银杏内酯B1~35%，载体材料55~90%， 增塑剂0~10%。2. 根据权利要求1所述的银杏内酯B无定形固体分散体，其特征在于银杏内酯B以无 定形状态分散于载体材料中，所述的载体材料为水溶性固体分散载体。3. 根据权利要求1或2所述的银杏内酯B无定形固体分散体，其特征在于所述的药物 载体共晶中90%的药物共晶粒径在10μm以下。4. 根据权利要求1或2所述的银杏内酯B无定形固体分散体，其特征在于所述的热熔 挤出采用的温度范围为60~180°C。5. 根据权利要求1或2所述的银杏内酯B无定形固体分散体，其特征在于药物载体共 晶直接进行热熔挤出。6. 根据权利要求1或2所述的银杏内酯B无定形固体分散体，其特征在于所述载体材 料为聚乙二醇类、聚维酮、共聚维酮、普朗尼克F-68、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙 二醇接枝共聚物中的一种或两种以上混合物，优选为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚 乙二醇接枝共聚物；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、单硬脂酸甘油中的一 种或两种以上混合物。7. 根据权利要求6所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于所述聚乙二醇选自选自 聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇12000 ;所述聚维酮选自PVP-K30,PVP-K25。8. 根据权利要求1或2所述的银杏内酯B无定形固体分散体，其特征在于银杏内酯B 无定形固体分散体作为中间产物，经过常规加工后直接或间接加入药剂学上可接受的辅料 制成颗粒剂，片剂，胶囊剂，口服液等任意口服剂型。9. 一种权利要求1或2所述的银杏内酯B无定形固体分散体的制备方法，其特征在于 采用研磨微粉化-热熔挤出技术制备，具体工艺步骤如下： 1) 将银杏内酯B和药用辅料混合均匀，制成初级物理混合物； 2) 采用干法研磨微粉化处理将初级物理混合物制成药物载体共晶，使90%的药物共 晶粒径在10ym以下； 3) 将上述药物载体共晶加入到双螺杆热熔挤出机中呈条状挤出，挤出温度为60~ 180。。； 4) 将挤出物室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到药物固体分散体颗粒或粉末。10. 根据权利要求9所述的银杏内酯B无定形固体分散体的制备方法，其中步骤2)中 的干法研磨工艺步骤为将初级物理混合物加入干法研磨器中，加入粒径10~30mm的研磨 珠，密封研磨器，设定转速30~lOOrpm，保持室温，粉碎直至粒径达到要求。
【专利摘要】本发明公开了一种银杏内酯B无定形固体分散体及制备方法，属于药物制剂领域。具体将银杏内酯B与药用辅料先经干法研磨微粉化处理，使药物与载体形成粒径<10μm的共晶，降低其熔点至300℃，后控制挤出温度为60-180℃范围内以一定速率热熔挤出制备其固体分散体。该固体分散体制剂体外溶出实验表明30min内，溶出量>80％；Beagle犬体内生物利用度实验表明银杏内酯B无定形固体分散体相对普通片相对生物利用度为322.8％。
【IPC分类】A61P9/10, A61P7/02, A61K47/34, A61K9/14, A61K31/365, A61K9/16
【公开号】CN105412021
【申请号】CN201510884418
【发明人】萧伟, 唐星, 王振中, 何海冰, 张宇, 郭庆明
【申请人】江苏康缘药业股份有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月6日