应的释放介质，以维持释放体系的体积不变。在UV 274nm处测定吸光值，由相应的标准曲线计算释放出来的酒石酸美托洛尔的浓度，进而计算药物累积释放量，绘制释放曲线。
[0101]三.对比例试验5
[0102]将“(一)制备介孔二氧化硅纳米粒子(MCM-41) ”的步骤3中“超声分散30分钟使溶液混合均匀后”的超声分散时间改为10分钟，其余步骤与实施例5中条件一样，制备介孔二氧化硅/酒石酸美托洛尔复合载药系统。结果发现由于分散时间不够，导致粒子分散效果不好，不能和氨基最大程度接触进行反应，导致氨基改性效果不好。
[0103]实施例6:制备富马酸美托洛尔缓释制剂
[0104]一.制备介孔二氧化娃纳米粒子(MCM-41)
[0105]1.取3.5mL氢氧化钠溶液(2M)，1.0g的十六烷基溴化铵，依次加到含有480mL去离子水的三口瓶中，5.0mL正硅酸乙酯，用恒压滴液漏斗缓慢加入三口烧瓶中，强力搅拌，80°C下反应2小时；收集反应产物并进行真空抽滤，滤膜孔径为220nm，去离子水和乙醇各淋洗三遍，然后将其放在真空烘箱中干燥24小时，得到初产物；
[0106]2.将2.0g硝酸铵，200ml乙醇配成含有硝酸铵的乙醇溶液，和初产物置于三口烧瓶中，于80°C回流6-24小时；收集反应产物并进行真空抽滤，滤膜孔径为220nm，去离子水和乙醇各淋洗三遍，然后将其放在真空烘箱中干燥24小时，得到产物MCM-41粒子；
[0107]3.取Iml无水乙酸与49ml乙醇混合均匀后作为溶剂，加入Iml硅烷偶联剂KH550，再加入MCM-41粒子；超声分散30分钟使溶液混合均匀后，在50°C下反应24小时；反应完成后，取出溶液，在离心机中离心分离；转速为4000r/min，分离3次，每次30分钟，所加洗液为无水乙醇；分离完成以后进一步抽滤，滤膜孔径为220nm，所加洗液为无水乙醇，抽滤3遍；抽滤完成后在真空干燥箱中常温真空干燥24小时，得到干燥的介孔二氧化硅纳米粒子MCM-41。
[0108]二.制备药物缓释制剂
[0109]取制备的介孔二氧化硅纳米粒子MCM-41粒子0.2g，将其与1.0g富马酸美托洛尔混合溶于1mL去离子水中，室温下磁力搅拌72h至溶剂蒸干，然后将其在真空烘箱中进行干燥4h，得到载药产物，即富马酸美托洛尔缓释制剂。
[0110]实施例7:制备琥珀酸美托洛尔缓释制剂
[0111]一.制备介孔二氧化硅纳米粒子(MCM-41)
[0112]1.取3.5mL氢氧化钠溶液(2M)，1.0g的十六烷基溴化铵，依次加到含有480mL去离子水的三口瓶中，5.0mL正硅酸乙酯，用恒压滴液漏斗缓慢加入三口烧瓶中，强力搅拌，80°C下反应2小时。收集反应产物并进行真空抽滤，滤膜孔径为220nm，去离子水和乙醇各淋洗三遍，然后将其放在真空烘箱中干燥24小时，得到初产物；
[0113]2.将2.0ml盐酸，200ml乙醇配成含有盐酸的乙醇溶液，和初产物置于三口烧瓶中，于80°C回流6-24小时；收集反应产物并进行真空抽滤，滤膜孔径为220nm，去离子水和乙醇各淋洗三遍，然后将其放在真空烘箱中干燥24小时，得到产物MCM-41粒子；
[0114]3.取Iml无水乙酸与49ml乙醇混合均匀后作为溶剂，加入Iml硅烷偶联剂KH550，再加入MCM-41粒子；超声分散30分钟使溶液混合均匀后，在50°C下反应24小时；反应完成后，取出溶液，在离心机中离心分离；转速为4000r/min，分离3次，每次30分钟，所加洗液为无水乙醇；分离完成以后进一步抽滤，滤膜孔径为220nm，所加洗液为无水乙醇，抽滤3遍；抽滤完成后在真空干燥箱中常温真空干燥24小时，得到介孔二氧化硅纳米粒子MCM-41。
[0115]二.制备药物缓释制剂
[0116]取制备的介孔二氧化硅纳米粒子MCM-41 0.2g，将其与1.0g琥珀酸美托洛尔混合溶于1mL去离子水中，室温下磁力搅拌72h至溶剂蒸干，然后将其在真空烘箱中进行干燥4h，得到载药产物，即琥珀酸美托洛尔缓释制剂。
【主权项】
1.一种介孔二氧化娃纳米粒子，其特征在于:是孔径为2.5-4.0nm，粒径为100_200nm的MCM-41粒子。2.根据权利要求1所述的介孔二氧化硅纳米粒子，其特征在于:所述介孔二氧化硅纳米粒子的制备方法是: (1)取l-4mL氢氧化钠溶液(2M)，0.5-2.0g的十六烷基溴化铵，2_5mL正硅酸乙酯，200-500mL去离子水加入三口瓶中，强力搅拌，然后在60_120°C下反应1_6小时；收集反应产物并进行真空抽滤，然后将其在真空烘箱中进行干燥，得到初产物； (2)取l-4g硝酸铵，100-400ml乙醇和初产物于三口烧瓶中，于80°C回流6_24小时；收集反应产物并进行真空抽滤，然后将其在真空烘箱中进行干燥，得到产物MCM-41粒子； (3)取含0.5-2.0g MCM-41粒子的水溶液，0.5_2ml乙酸，0.5_2ml具有反应性端基的化合物，25-100ml乙醇加入烧瓶中，超声10-60分钟，然后在10-100 °C下反应12-72小时；收集反应产物并进行真空抽滤，然后将其在真空烘箱中进行干燥，得到干燥的功能化的MCM-41 粒子。3.根据权利要求2所述的介孔二氧化硅纳米粒子，其特征在于:所述步骤(3)中具有反应性端基的化合物为聚醚酰亚胺、硅烷偶联剂、二甲基甲酰胺、乙二胺中的一种。4.一种治疗心脏病的缓释药物制剂，其特征在于:由美托洛尔和介孔二氧化硅纳米粒子载体组成。5.根据权利要求4所述的一种治疗心脏病的缓释药物制剂，其特征在于:所述美托洛尔为酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔或富马酸美托洛尔。6.根据权利要求4或5所述的一种治疗心脏病的缓释药物制剂，其特征在于:所述介孔二氧化娃纳米粒子，是孔径为2.5-4.0nm，粒径为100-200nm的MCM-41粒子。7.根据权利要求6所述的一种治疗心脏病的缓释药物制剂，其特征在于:所述治疗心脏病的缓释药物制剂的制备方法是:取权利要求2所述的功能化的MCM-41粒子0.2-1.0g,将其与0.1-1.0g美托洛尔混合溶于10-30mL去离子水中，室温下磁力搅拌24_72h，然后将其在真空烘箱中进行干燥，既得。8.一种治疗心脏病的缓释药物制剂的制备方法，其特征在于步骤如下: (1)取l-4mL氢氧化钠溶液(2M)，0.5-2.0g的十六烷基溴化铵，2_5mL正硅酸乙酯，200-500mL去离子水加入三口瓶中，强力搅拌，然后在60_120°C下反应1_6小时；收集反应产物并进行真空抽滤，然后将其在真空烘箱中进行干燥，得到初产物； (2)取l-4g硝酸铵，100-400ml乙醇和初产物于三口烧瓶中，于80°C回流6_24小时；收集反应产物并进行真空抽滤，然后将其在真空烘箱中进行干燥，得到产物MCM-41粒子； (3)取含0.5-2.0g MCM-41粒子的水溶液，0.5_2ml乙酸，0.5_2ml具有反应性端基的化合物，25-100ml乙醇加入烧瓶中，超声10-60分钟，然后在10-100 °C下反应12-72小时；收集反应产物并进行真空抽滤，然后将其在真空烘箱中进行干燥，得到干燥的功能化的MCM-41 粒子； (4)取功能化的MCM-41粒子0.2-1.0g，将其与0.1-1.0g美托洛尔混合溶于10_30mL去离子水中，室温下磁力搅拌24-72h，然后将其在真空烘箱中进行干燥，既得。9.根据权利要求8所述的一种治疗心脏病的缓释药物制剂的制备方法，其特征在于:所述步骤⑶中具有反应性端基的化合物为聚醚酰亚胺、硅烷偶联剂、二甲基甲酰胺、乙二胺中的一种。10.根据权利要求8所述的一种治疗心脏病的缓释药物制剂的制备方法，其特征在于:所述美托洛尔为酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔或富马酸美托洛尔。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗心脏病的缓释药物制剂及其制备方法，尤其是一种以介孔二氧化硅为载体的美托洛尔缓释型药物及其制备方法，属于制药领域。一种介孔二氧化硅纳米粒子，是孔径为2.5-4.0nm，粒径为100-200nm的MCM-41粒子。本发明的优点是：本发明的方法具有制备条件温和、方法简便等优点，且制得的介孔二氧化硅具有相当高的比表面积以及无毒性和较高的化学和热稳定性、生物相容性，可应用于客体药物分子的存储和缓释方面的相关领域。
【IPC分类】A61K31/138, A61P9/00, A61K47/48
【公开号】CN105561323
【申请号】CN201410539672
【发明人】刘德平, 贾晓云, 吴亚贞, 蔡晴, 林元华
【申请人】卫生部北京医院
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年10月13日