专利名称：新颖的防晒金属配合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及防晒配合物，更具体地说，涉及一类增强的，即既能提高UVA吸收率，同时又能增宽其吸收谱带的防晒金属配合物。这些配合物含有一个配位于某一类阳离子，较佳为金属阳离子上的防晒部份，在该配合物中，防晒部分又含有一个能吸UVA的二苯甲酰甲烷发色团、一个能吸收UVB的发色团，以及一个连接这两个发色团的连接基团。这些配合物可用于保护皮肤使其不受紫外线照射的有害影响。本发明还涉及用于制备这些防晒配合物的方法以及含有这些配合物的组合物。
阳光对皮肤的损害作用已是众所周知的。长期曝露于阳光中所引起的主要短期性损害是红斑(即晒斑)。被称之为“UVB”波长范围的290-320nm的紫外线是引起红斑的主要原因。被称之为“UVA”波长范围的320-400nm的紫外线也能引起红斑。
除了红斑这样的短期性损害之外，紫外线照射还能引起长期性的损害。这类长期性损害的一个例子是在皮肤的表面发生恶性变化。大量的传染性病学上的研究结果表明，阳光照射与人类皮肤癌之间有很密切的关系。
紫外线照射所引起的其他长期性损害是皮肤的过早老化。这种情况的特征是皱纹的产生与皮肤发黄，并伴随有其他物理性的变化，例如，龟裂，毛细管扩张(蛛网状血管)、阳光引起的角化(生长)、瘀斑(皮下出血性损伤)以及失去弹性(松垂)等。与曝露于UVA和UVB波长射线下有关的不利影响已在下列文献中有较充分的讨论，这些文献包括，DeSimone，“Sunscreen and Suntan Products”，Handbook of Nonprescription Drugs，第7版，第26章，第499-511页(American Pharmaceutical Association，Washington，D.C.;1982);Grove and Forbes，“A Method for Evaluating the Photoprotection Action of Sunscreen Agents Against UV-A Radiation”，International Journal of Cosmetic Science4，第15-24页(1982);以及美国专利US 4，387，089，DePolo，授权于1983年6月7日;此处将所有这些公开文献列出，以供参考。
防晒剂以及防晒物二者皆是可从市面上购得的用于保护皮肤以免于UV照射的物质。防晒物可以散射、反射、以及吸收紫外线。参见Sayre，R.M.et al.，“Physical Sunscreens”，J.Soc.Cosmet.Chem.，Vol.41.No.2，第103-109页(1990)。这类防晒物的例子包括二氧化钛和氧化锌。然而，具有高含量这类试剂的组合物是不透明的，通常在颜色方面没有吸引力，并且被认为不适宜用于除了鼻子与耳朵上部之外的其他部位。况且，这些试剂很容易被擦掉或磨掉，结果起不了多大的或者根本不能起到保护作用。
相反，防晒剂是通过化学方式来发挥它们的作用，即它们能吸收紫外线，使其不能穿透皮肤。但是防晒剂给使用者带来某些问题。例如，防晒剂必须在将要曝露于阳光下时涂到皮肤的表面上。要使防晒剂起到保护作用就要求人们必须预料到什么时候将曝露于阳光下。为了达到最佳的效果，必须将防晒剂以一种连续而均匀的薄膜的形式涂到皮肤上。要将这样一种薄膜涂到皮肤的表面上是很困难的。
大多数的市售的防晒剂主要是UVB吸收剂。有很多的UVA吸收剂都限于众所周知的二苯酮和二苯甲酰甲烷。1984年12月18日授予Welters等人的美国专利No.4，489，057以及1983年6月7日授予DePolo的美国专利No.4，387，089(此处将二者列供参考)公开了二苯甲酰甲烷防晒剂。1991年8月20日授予Sabatelli等人的美国专利No.5，041，282;1991年3月12日授予Sabatelli等人的美国专利No.4，999，186;以及1990年6月26日授予Sabatelli的美国专利No.4，937，370(此处将三者皆列供参考)公开了一些以同一种防晒分子同时防止UVA和UVB两种射线的新颖的防晒剂及其组合物。
在本发明中，我们发现，当二苯甲酰甲烷发色团配位于某些种类的阳离子，例如金属阳离子上时，它对UVA的吸收作用就能明显地提高。这样就有可能制备出这样一类防晒剂，它们借助于同一种分子而同时具有提高的对UVA的吸收作用和对UVB的防护作用。
因此，本发明的一个目的是提供一类具有提高的对UVA的吸收作用的防晒配合物。
本发明的另一个目的是提供一类具有提高的对UVA的吸收作用的防晒金属配合物。
本发明的又一个目的是提供一类同时具有提高的对UVA的吸收作用和对UVB的吸收作用的防晒金属配合物。
本发明的再一个目的是提供一类能同时防止由于曝露于阳光及其他UV射线源而引起的意性(红斑)和慢性(光老化、癌症)两种不良影响的防晒金属配合物。
本发明还有一个目的是提供用于制备这类防晒金属配合物的方法。
本发明另有一个目的是提供一类含有能够保护皮肤，使其不受UV射线损害的防晒金属配合物的局部防晒组合物。
本发明再有一个目的是提供含有这样一类防晒金属配合物的防晒组合物，这类防晒组合物不易被皮肤吸收;它们在日常的或常规的使用中具有提高的防晒保护作用以及能使引起过敏反应、刺激作用或毒性作用的可能性降低;它们不容易被擦掉;并且它们是能为化妆品所许用的。
通过下面的详细叙述将使本发明的这些目的和其他目的变得更清楚。
本发明涉及一种具有下列通式的防晒配合物
其中(A)〔X-G-Z〕是一个防晒部分，其中(ⅰ)X是一个具有下列一般结构式的吸收UVA的发色团
(ⅱ)Z是一个选自下列基团中的吸收UVB的发色团
以及它们的混合物，在所有上述的通式中，A是独立地选自R、-OR、-NR2或-SO3H中的一个取代基;每个A1独立地是-OR或-NR2;每个A2独立地是-OR或-O2C-R1;每个A3独立地是-CN或-CO2R1;以及每个R独立地是H、具有约1至约20个碳原子的直链或支链的烷基、(CH2CH2O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H，其中，q是从1至约8的一个整数;每个R1独立地是具有约1至约20个碳原子的直链或支链烷基;以及(ⅲ)G是选自下列部分中的一个连接部分(a)一个连接部分，它将X和Z这两个发色团部分共价地键合成一个分子，而且它还将X和Z这两部分隔开以使所说的这两部分的电子体系不直接偶合，或者(b)一个连接部分，它是一个化学键，它将X和Z这两个发色团部分共价地健合在一起，以使X和Z这两部分的电子体系直接地偶合;
(B)m是选自1、2、3或4的一个整数;
(C)M是一个金属阳离子、一个铵的阳离子，或者一个取代的铵的阳离子;
(D)n是选自1、2、3或4的一个整数;
(E)L是一个配位体，它含有一个中性的或阴电荷的有机或无机部分;以及(F)P是选自0、1、2、3或4的一个整数。
本发明还涉及制备这些防晒配合物的方法，涉及含有这些配合物的组合物，以及涉及用于对人类及低级动物的皮肤提供增强的保护作用，使其不受紫外线照射损害的方法。
本说明书中所有的百分数和比率皆指重量而言，而所有的测定皆在25℃下进行，除非另有说明。
防晒配合物在本发明中所用的防晒配合物是那些具有下列通式的配合物
〔X-G-Z〕m代表一个防晒部分，它具有两个相互不同而又相互连接的发色团，其中，X代表一个二苯甲酰甲烷吸收UVA的发色团，Z代表一个吸收UVB的发色团，而G代表一个连接基团。在此通式中，m代表在该配合物中存在的防晒部分的数目。
(M)n代表一种阳离子，例如一种金属，或者铵或取代的铵，其中的n表示在该配合物中存在的该种阳离子的数目。
(L)p代表一个配位体，它任选地存在于配合物中，其中的p表示存在于配合物中的该配位体的数目。
本发明的防晒配合物最好是仅仅微弱地吸收可见光波长范围(也就是高于约400nm)的光线或者根本不吸收。因此，该配合物应该是仅仅具有淡的颜色(例如淡黄色或米色)或者基本上是白色。这是为化妆品所希望的。因此，防晒金属配合物对处于约400nm以上的任何波长的ε值不超过500为佳，并且对处于约400nm以上的任何波长的ε值最好基本上是零。
相对于由吸收UVA的分子与吸收UVB的分子组成的简单混合物来说，用于本发明中的防晒配合物具有好几种有利的性能。其中的一个好处是必定在皮肤上的相同部位同时起到对UVA和UVB的防护作用。而由几种分子组成的混合物就缺乏这种均匀性，这是因为，它们在皮肤表面上的分布不均匀和/或由于其中的一种分子相对于其他类型的分子来说选择性地渗透进皮肤中。还有一个相关的好处是，本发明的防晒剂能提供恒定比例的对UVA和UVB二者的防护作用，这是因为，其中的一种发色团比其他发色团不会更容易地从皮肤上损失(例如，由于具有更高的擦损速率或者皮肤渗透速率)。另一个优点是，与由独立的几种发色团组成的混合物相比，本发明的防晒配合物被皮肤吸收的速率较慢。这就导致了对皮肤具有更长期的保护作用，并使得由于防晒配合物被皮肤吸收而造成皮肤被刺激的可能性更小。而且，在本发明中所用的防晒剂所提供的这种长时期地持续的，恒定的对UV照射的防护作用至少相当于由独立的几种发色团所组成的混合物在新鲜涂敷时的效果，并且在某些情况下其保护作用要比混合物具有更强的效果和具有更宽的吸收谱带。(本发明的化合物以及由独立的发色团组成的混合物二者对UV射线的吸收能力可以通过在该技术领域中已知的在体外测定的方法来测定，例如，由Sayre等在“A Comparison of in vivo and in vitro Testing of Sunscreening Formulas”，Photochem.Photobiol.，29，559-566(1979)中提出的方法，现将其列为参考)。本发明化合物中的某些化合物还具有较强的抗水洗能力，较强的抗汗水带走的能力和抗毛巾擦洗的能力。m防晒部分含有本发明防晒配合物的防晒部分是这样的部分，它含有两个以共价键结合在一起的相互不同的发色团。这种共价结合的方式可以是由两个发色团部分直接地偶合，即它们具有共享的电子。另外，这种共价结合的方式也可以是这两个发色团部分不具有彼此直接偶合的电子体系。
更具体地说，这两个发色团中的一个发色团具有这样的特征，当它以一个独立的分子被分离出来时，它能有效地强烈吸收UVA范围内的射线。而另一个发色团则具有这样的特征，当它以一个独立的分子被分离出来时，它能有效地吸收主要处于UVB范围内的射线。这样，适用于本发明的配合物中的防晒部分具有如下通式
在该通式中，X基团是一个吸收UVA的二苯甲酰甲烷发色团。这个吸收UVA的发色团，当它以一个独立的发色团被分离出来时，它将在约320至约400nm的波长范围内至少显出一个最大吸收(本文将其表示为λmax，下文将较详细地描述)。该最大吸收将显示出至少为约9，000，较佳为至少约20，000，而最佳为至少约30，000的摩尔吸光系数(本文将其表示为“∈”，其计算方法如下所述)。
上述通式中的Z基团是一个吸收UVB的发色团，它是一个被取代的，含有羰基，含有芳环的基团。这个吸收UVB的发色团，当它以一个独立的发色团被分离出来时，它将在约290至约320nm的波长范围内的至少一个波长处显示出一个至少为约4，000，较佳至少为约15，000，最佳为至少约25，000的摩尔吸光系数。较佳地，当Z基团在如下文所限定的分子中以独立的发色团存在时，它将在约290至320nm的波长范围内至少显示出一个最大吸收λmax。这一最大吸收较佳具有至少为约4，000，更佳为至少约15，000，而最佳为至少约25，000的摩尔吸光系数。最后，当Z基团在如下面所限定的分子中以独立的发色团存在时，它将不能在约320nm以上的任何波长处显示出一个其∈值大于约9，000的λmax。
在上述通式中的第三种成分，也就是G基团，它以共价键将X和Z发色团连接在一起。在一个可供选择的方式中，G基团将两个发色团的电子体系分隔开，以使得这两个发色团不具有彼此直接地偶合的电子体系。例如，连接基团G可以是一个含有约1至约6个碳原子的直链或支链的烷基，一个含有约1至约6个碳原子的直链或支链的烷氧基，或者一个含有约1至约6个碳原子的直链或支链的烷基氨基。
可供选择地，G是一个连接部分，这连接部分本身是一个化学键，该化学键将X和Z这两个发色团共价地键合在一起，这样就使得这两个发色团的电子体系直接地偶合，也就是说，它们有共享的电子。较佳的情况是，G选自一个单键、一些原子或原子基团，所说的原子或原子基团具有可以被两个发色团部分所共享的自由电子，例如-O-和-NR-(其中的R是H、具有约1至约20个碳原子的直链或支链烷基、(CH2CH2O)q-H、或者(CH2CH(CH3)O)q-H，其中的q是从1至约8的一个整数，并且较佳是q＝1至约3)。最佳的是，G为-NH-，并且尤佳是-O-。
这些含有本发明的配合物的防晒部分在美国专利Nos.5，041，282、4，999，186和4，937，370中有充分的讨论，本文已将其列为参考。另外，属于Haffey等人的欧洲专利申请No416，837(1991年3月13日公开)和属于Haffey等人的美国专利申请系列No.404，751(1989年9月8日申请)也叙述了这些防晒部分;此处也将这两份文件列为参考。
在本发明的防晒配合物中，以m表示防晒部分的数目，此处的m是选自1至8的一个整数，较佳地m是选自1至4的一个整数，更佳地m是选自1至3的一个整数，而最佳地m是2。而且，可以确信，本发明的配合物可以作为具有不同m值的几种不同种类的物质所组成的混合物存在。因此，有可能获得这样一种配合物，其中的平均m值是由所存在的几种物质的m值平均后获得的一个非整数。
在本发明的防晒化合物中所用的吸收UVA的二苯甲酰甲烷发色团X的例子包括下列一般结构式的基团
在上述的结构式中，每个A都是独立地选自-R、-OR-、-NR2或-SO3H的一个取代基;每一个R都独立地是H、具有约1至约20个碳原子的直链或支链烷基、(CH2CH2O)q-H或(CH2CH(CH3)O)q-H，其中的q是从1至8的一个整数，而较佳是，q＝1至约3。A较佳是R，其中R较佳是一个具有1至约4个碳原子的直链或支链烷基。A最佳是H。
在防晒部分中，虽然将二苯甲酰甲烷发色团表示为1，3-二酮，但是应予理解，这决不排除其他同质异构形式的官能团，例如烯醇形式的官能团。因此，每当遇到以1，3-二酮表示的形式，就应理解为所有合适的烯醇形式同质异构体也被考虑并包括在内。二苯甲酰甲烷发色团的各种同质异构的烯醇形式可用下列同质异构式来表示
另外，还可相信，二苯甲酰甲烷发色团可以失去一个氢原子而形成相应的阴离子。这种现象更易发生在较高pH值范围(即碱性的pH值范围)以及当二苯甲酰甲烷发色团配位于一个阳离子(例如金属阳离子)时也易发生此现象。因此，每当遇到以1，3-二酮表示的形式，就应理解为所有合适的阴离子形式都予以考虑并包括在内。二苯甲酰甲烷发色团的这些阴离子形式可用下列共振结构式来表示
适用于本发明的防晒化合物中的吸收UVB的Z发色团部分的具体例子包括
在上列的这些结构式中，每一个A1都独立地是-OR或-NR2;每个A2都独立地是-OR或O2C-R1;每个A3都独立地是-CN或-CO2R1;以及每个R和R1的定义都与前面对取代基X(即吸收UVA的发色团)中所描述的定义相同。
较佳地是，表示为Z的，吸收UVB的发色团部分是如下的基团
其中，每一个R都独立地选自H或具有约1至约20个碳原子的直链或支链烷基，而A1是-OCH3、-OCH2CH3、OH或NR2(其中，每一个R都独立地选自H或具有约1至约20个碳原子的直链或支链烷基)。尤佳地是一个具有超过约2个碳原子的R基团(特佳是支链烷基基团，例如2-乙基己基)以及其他的为甲基或乙基的R基团，特佳的是甲基。另一种较佳的情况是，两个R基团都是同一种烷基基团，例如甲基以及更佳为2-乙基己基。较佳的A1是-OCH3或-OCH2CH3。
特佳的是
条件是其中的-NR2与在上述较佳方案中所述的相同。
适用于本发明化合物中的连接基团G包括下列通式
其中，每一个W1和W2都独立地选自一个单键，较佳为O或NR(其中R的定义同上);S是1或大于1的整数，较佳的s等于从1至约6的一个整数;t是1或大于1的整数，较佳的t是1或2;以及每个R2基团独立地选自H、OH、或具有从1至约20个碳原子的直链或支链的烷基，较佳的R2是H、OH、甲基或乙基。
适用的G连接部份基团包括-O-(-CH2-)s-O-，其中的s是从1至约6的一个整数;
-NH-(-CH2-)s-NH-，其中的s是从1至约6的一个整数;
-(-O-CH2CH2-)s-O-，其中的s是1或2;
-(-NH-CH2CH2-)s-NH-，其中的s是1或2;
，其中的s是1或2;
，其中的s是1或2;以及
，其中的s是1或2。
尤佳的基团G是-OCH2CH2O-。
可供选择地，该连接基团G是一个原子或取代的原子，例如-O-或-NR-(其中的R是H、具有约1至约20个碳原子的直链或支链烷基、(CH2CH2O)q-H或(CH2CH(CH3)O)q-H，其中的q是从1至约8的一个整数，较佳是q＝1至约3)。最佳的G是-O-或-NH-。尤佳地G是-O-。
适用于本发明配合物中的较佳防晒部分是4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯、4-N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯、4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯、4-N，N-二-(2-乙基己基)4-氨基苯甲酸与4-(2-羟基乙氧基)-二苯甲酰甲烷形成的酯、4-N，N-二甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯、4-N，N-二甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯、4-甲氧基肉桂酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯、4-甲氧基肉桂酸与4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯及它们的混合物。
本发明配合物的防晒部分可以用市售的含有发色团的分子来制备。通常，防晒剂的合成可通过酯化或酰胺化反应来完成。可用于合成本发明防晒剂的合成技术可以是下列文件中提出的技术，例如美国专利4，002，733(1977年1月11日授予Degen等);和美国专利4，115，547(1978年9月19日授予Degen等);此处将此二专利列为参考。用于合成本发明防晒剂的具有代表性的方法将在下文的实施例中提出。
此处所用的术语“独立的发色团”是指这样的发色团部分(即X或Z基团)，也就是它与-O-R3结合(其中的R3代表一个短链烷基，例如甲基或乙基;较佳为甲基)而不是一个键合到X-G-Z化合物中的连接部分G上的发色团部分结合。例如，4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酸甲烷形成的酯这种防晒部分上的独立发色团是4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸的乙基酯和4-甲氧基二苯甲酰甲烷。
此处所用的术语“摩尔吸光系数”是指一个分子对处于特定波长范围内的紫外光的吸收能力的一种定量的量度。摩尔吸光系数是以在光线的特定波长范围内的摩尔吸光系数(此处以“∈”表示，它的计量单位是L/mole cm)来表示，它可用下列公式计算∈＝ (A)/(1C)其中，“1”是指光线所通过的吸收介质的途径的长度(cm);“c”是发色团分子的浓度(mole/L);以及“A”是“吸光度”。吸光度根据具有特定波长的光线在通过含有发色团分子的吸收介质之前和之后所观察到的光强度的差别来计算。这样，吸光度可按下式来计算
A＝log10(Io)/(I)其中，“Io”是指入射到吸收途径中的特定波长光线的强度;而“I”是指同一特定波长的透射光线在穿透了它所通过的吸收途径后的光线强度。
对于特定波长的光线的摩尔吸光系数的计算方法在该技术领域中是众所周知的，并在下列文献中有更详细的论述，即Atlas of Spectral Data and Physical Constants for Organic Compounds，2nd，Ed.，Vol.I，pp.399-408(Grasselli and Ritchey，编辑;CRC Press，Inc.，Cleveland，Ohio，1975)，在此将其列为参考。为了计算摩尔吸光系数而用来测定光线强度的仪器在该技术领域中也是众所周知的(例如，Varion DMS-100，Beckman DU-7，以及Philips PU8800)。
此处所用的术语“最大吸收”是指光的一个波长，在此波长处，含有发色团的分子具有最大的摩尔吸光系数，这是相对于与此最大吸收波长相紧邻的之上或之下的波长范围而言的。这样，在典型的UV一线吸收光谱中，最大吸收可以很容易地根据仪器测定UV吸收所作出的光谱曲线图上的峰来识别。对于本发明的具有代表性的防晒化合物的最大吸收(本文以λmax表示)将在下面的实施例中列出。
(M)n本发明的防晒配合物含有一类以通式(M)n来表示的阳离子，较佳为一种金属，或者可供选择地是铵或取代的铵。可用于本发明配合物中的金属阳离子的例子包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如钙和镁)，以及过渡金属和重金属(例如铝和锶)。用于本发明配合物中的金属较佳是选自下列金属Al、Zn、Ca、Mg、Cu、Fe、Ba、Sr、Zr、Ti、Sn、Be、Ga、In、La、Mn、Sb、Bi、Ce、Th、Nb、Ta、Mo、W、Li、Na、K以及它们的混合物。这些金属阳离子可以按它们可能有的任何价态使用或者将这些价态结合使用(例如，某些金属的阳离子是以该阳离子所允许的价态中的一种价态存在，而某些金属阳离子则以该金属阳离子所允许的价态中的另一种价态存在，等等)。
可供选择地，本发明的防晒配合物也可以含有与其他类阳离子形成的配合物，所说其他阳离子的例子有铵、取代的铵(例如，由一、二、三、四烷基和烷氧基取代)以及二胺的阳离子(例如四烷基和烷氧基取代的亚乙基二胺)。
在本发明的防晒配合物中，较佳的阳离子种类是选自Al、Ti、Cu、Fe和Zn中的金属。
在本发明的防晒配合物中，铝的阳离子的价态最佳的是3+。
在本发明的防晒配合物中，存在于配合物中的M的数目以n来表示，此处的n是选自1至4的一个整数，较佳地n是选自1至3的一个整数，更佳地n是选自1和2中的一个整数，而最佳是n等于1。而且，可以确信，本发明的配合物能以一种由具有不同n值的不同种类的混合物的形式存在。这样，有可能获得这样一种配合物，其中的平均n值是由存在的多种类的n值的加权平均后得到的一个非整数。
在本发明的组合物中，M可从任何合适的来源获得。例如，当配合物中的M是一个金属阳离子时，该阳离子可从多种多样的盐类获得。这些盐类的例子包括金属的氧化物、氢氧化物、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、醇盐(例如异丙醇盐)、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、亚硫酸盐、亚硝酸盐、硼酸盐、氯酸盐、溴酸盐、高氯酸盐、过溴酸盐、二磷酸盐、多磷酸盐、硫氰酸盐、羧酸盐(较佳为乙酸盐和硬脂酸盐)，以及它们的混合物。可供选择地，当M是铵或取代的铵时，这种铵或取代的铵就可以从诸如盐类等各式各样的铵和取代的铵的来源(例如氯化物、溴化物、氢氧化物等)获得。
对于本发明的组合物来说，较佳的阳离子的来源包括一乙酸铝、二乙酸铝、硬脂酸铝、以及它们的混合物。尤佳的是一乙酸铝。
(L)p配位体本发明的防晒配合物任选地含有一种以通式(L)p所代表的有机或无机的配位体。中性的和阴性的两种配位体皆适用于本发明的配合物中。适用的有机配位体包括(但不限于)那些选自下列物组中的配位体，羧酸、二羧酸、多羧酸和它们的阴离子;胺、二胺、多胺;醇、二醇和多醇以及它们的阴离子;硫醇、二硫醇、多硫醇和它们的阴离子;氨基酸和它们的阴离子;任何其他在药物许用的有机配位体，以及它们的混合物。适用的无机配位体包括(但不限于)水和氢氧化物的阴离子、卤化物(例如，氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、亚硫酸盐、亚硝酸盐、硼酸盐、氯酸盐、溴酸盐、高氯酸盐、过溴酸盐、二磷酸盐、多磷酸盐、硫氰酸盐、任何其他药物许用的无机配位体，以及它们的混合物。此处所用的以术语“药物许用的”有机和无机的配位体是指那些从毒性的观点来看是可以接受的有机和无机的配位体。
对于本发明的防晒配合物来说，配位体较佳地选自水、氢氧化物阴离子、具有约2至约22个碳原子的羧酸以及它们的阴离子。其他较佳的配位体包括乙醇盐和异丙醇盐。在这些羧酸和它们的阴离子中，尤佳的是乙酸和乙酸根、辛酸和辛酸根以及硬脂酸和硬脂酸根。
在本发明的防晒配合物中，存在于配合物中的配位体的数目以P来表示，此处的P是选自0至4的一个整数，较佳地P是选自0至3的一个整数，更佳地P是选自0至2中的一个整数，尤佳地P是选自0和1中的一个整数，而最佳地P是0。并且，可以确信，本发明的配合物能以具有不同P值的不同种类的配位体的混合物形式存在。因此，有可能获得这样一种配合物，其中的平均P值是存在的各个配位体的P值加权平均后得到的一个非整数。
本发明的防晒金属配合物的较佳例子包括4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯的Al(Ⅲ)配合物;
4-N，N-二-(2-乙基己基)氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯的Al(Ⅲ)配合物;
4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的Al(Ⅲ)配合物;
4-N，N-二-(2-乙基己基)氨基苯甲酸与4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的Al(Ⅲ)配合物;
4-N，N-二甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯的Al(Ⅲ)配合物;
4-N，N-二甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的Al(Ⅲ)配合物;
4-甲氧基肉桂酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯的Al(Ⅲ)配合物;
4-甲氧基肉桂酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的Al(Ⅲ)配合物;
4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的Fe(Ⅲ)配合物;
4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的Cu(Ⅱ)配合物;
4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的Ti(Ⅳ)配合物;以及它们的混合物。
防晒配合物的制备本发明的防晒金属配合物可用下面实施例中的方法来制备。在另一些实施方案中，这些配合物可以随之直接地配制于所需的载体中。可供选择地，这些防晒配合物也可先分离出来，然后再配制入所需的载体中。还有另外一个可供选择的方案，这些防晒配合物可直接地在所需的载体中制成。
通常，这些防晒金属配合物的制备方法是将一种防晒化合物与一种金属盐在一种合适的溶剂中进行反应，所说的溶剂选自下列物组水、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、C1-C6的醇、二醇、三醇、苯甲酸C12-15醇酯、异山梨糖醇酐二甲酯、氯化了的溶剂(例如二氯甲烷)、新戊酸异癸酯、己二酸二异丙酯，以及它们的混合物。较佳的溶剂包括水、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇，以及它们的混合物。较佳的金属盐包括那些选自由下列金属形成的盐，Al、Zn、Ca、Mg、Cu、Fe、Ba、Sr、Zr、Ti、Sn、Be、Ga、In、La、Mn、Sb、Bi、Ce、Th、Nb、Ta、Mo、W、Li、Na、K，以及它们的混合物。较佳的是由Al、Ti、Cu、Fe、Zn形成的盐，以及它们的混合物。尤佳的盐是铝盐，而选自下列物组的铝盐更佳乙酸铝、二乙酸铝、硬脂酸铝、二硬脂酸铝、辛酸铝、乙醇铝、异丙醇铝，以及它们的混合物，而最佳的是一乙酸铝。可供选择地，也可以使用铵和取代铵的氯化物、溴化物和氢氧化物。
另外，可以加入至少一当量的碱以促进防晒化合物溶解。较佳地，先将防晒化合物与碱在溶剂体系中进行预反应，然后再往其中加入金属盐。较佳的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸氢钠、碳酸钠，以及它们的混合物。另外，如果需要，可以将溶剂加热至其沸点。在要分离和纯化所说的防晒金属配合物时，最好是采用过滤和蒸发滤液的方式来完成。另外，所说配合物也可以在一种合适的溶剂中进行重结晶的方法来进一步纯化。下面给出的实施例提供了用于制备防晒金属配合物和含有这些配合物的组合物的具有代表性的制备方法。
含有防晒金属配合物的组合物可以将一种或几种本发明的防晒配合物结合进各种载体中，这些载体包括药物和化妆品的载体、油漆、涂料、聚合物母体、纤维母体等。最好是将配合物结合进药物和化妆品的载体中。
本发明的防晒金属配合物通常含有约0.1%至约30%(重量)的本发明的防晒组合物，该含量较佳为约1%至约20%，最佳为约5%至约15%。本发明的组合物可以含有如下的成分。
药物许用的载体本发明的组合物可以含有安全与有效量的一种局部药物许用的载体或稀释剂，所说载体或稀释剂可以是各种不同的形式。“安全与有效”是指这样一种数量，它足以对防晒金属配合物与任何其他成分起一种合适的载体的作用，但不至于多到能引起任何的副作用或皮肤反应。“药物许用的”是指适合局部施用于皮肤上而不会引起任何不利于安全的作用或毒性作用。换句话说，这些载体适合用于人类和低级动物身上。局部施用的载体可以是下列任一种乳液的形式，包括(但不限于)水包油型、油包水型、水包油包水型，以及硅氧烷包水包油型的乳液。这些乳液可以包括很宽的稠度范围，其中包括稀液(它适合于以喷雾或气溶胶方式施用)、乳液、稀霜膏、稠霜膏等等。其他适用的局部施用载体包括无水的液体溶剂，例如油类和醇类;水基的单相液体溶剂(例如水一醇的溶剂体系);无水的固体和半固体(例如凝胶和粘性物);以及水基凝胶和乳脂冻状物等体系。可用于本发明中的局部施用载体系统的例子在下列4份参考文件中有所叙述，此处将它们作为整体列为参考，包括“Sun Products Formulary”Cosmetics ＆ Toiletries，Vol.105，PP.122-139(1990年12月);“Sun Products Formulary”，Cosmetics ＆ Toiletries，Vol.102，PP.117-136(1987年3月);美国专利No.4，960，764(1990年10月2日授予Figueroa等人)以及美国专利No.4，254，105(1981年3月3日授予Fukuda等人)。
药物许用的局部施用的载体，按总数计，通常含有约0.1%至约99.8%(重量)的本发明的防晒组合物，该含量较佳是从约80%至约99%，而最佳是从约85%至约95%。
本发明组合物的较佳局部施用载体是一种水包油型乳液。这些水包油型乳液组合物的PH值较佳是在约3.5至约9的范围内。另外，这些分散的油相物质的平均粒径可以在约1至约10微米之间，并且其中有75%以上的颗粒的粒径小于约12微米。
附加的防晒剂广泛多样的一种或多种附加的防晒剂适用于本发明。Segarin等人在Cosmetica Science and Technology第Ⅷ章189页及以后各页中揭示了多种适宜的防晒剂。具体的适宜防晒剂包括(但不限于)例如乙基己基-P-甲氧基肉桂酸酯(可由Givaudan Corporation以Parsol MCX商品名购得)，P-氨基苯甲酸，它的盐和它的衍生物(乙基、异丁基、甘油基酯);P-二甲基氨基苯甲酸;2-乙基己基N，N-二甲基氨基苯甲酸酯;P-甲氧基肉桂酸二乙醇胺盐(可由Bernel Chemical Co.以Bernel Hydro商品名购得)，氨茴酸酯(即O-氨基苯甲酸酯;甲基，辛基，戊基、
基、苯基、苄基、苯乙基、里哪基，萜品基，以及环己烯基酯);水杨酸酯(辛基、戊基、苯基、苄基、
基、甘油基，以及二丙二醇酯);肉桂酸衍生物(
基和苄基酯、苯基肉桂基腈;丁基肉桂酰丙酮酸酯);二羟基肉桂酸衍生物(繖形酮、甲基繖形酮、甲基乙酰-繖形酮);三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭、甲基苯叶亭、瑞香素，以及葡糖苷、七叶苷和瑞香苷);烃类(二苯基丁二烯，1，2-二苯乙烯);二亚苄基丙酮和亚苄基乙酰苯;2-苯基苯并咪唑-5-磺酸及其盐;萘酚磺酸盐(2-萘酚-3，6-二磺酸和2-萘酚-6，8-二磺酸的钠盐);二羟基萘甲酸及其盐;O-和P-羟基联苯二磺酸盐;香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、3-苯基);二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并噁唑、甲基萘并噁唑、各种芳基苯并噻唑);奎宁盐(硫酸氢盐、硫酸盐、氯化物、油酸盐，以及单宁酸盐);喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐、2-苯基喹啉);羟基或甲氧基取代的二苯酮;尿酸和Vilouric酸;单宁酸及其衍生物(如己基乙基醚);(丁基卡必基)(6-丙基胡椒基)醚;氢醌;二苯酮(羟苯，Sulisobenzone，Dioxybenzone，苯并间苯二酚，2，2′，4，4′-四羟基二苯酮，2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯酮，Octabenzone);4-异丙基二苯甲酰甲烷;丁基甲氧基二苯甲酰甲烷;Octocrylene;4-异丙基二苯甲酰甲烷，以及樟脑衍生物，如甲基亚苄基或亚苄基樟脑;三乙醇胺水杨酸盐;以及它们的混合物。其它防晒剂包括固态物质的防晒物，例如二氧化钛(微粉化的二氧化钛，0.03微米，0.035微米，0.050微米，以及其它适宜尺寸)、氧化锌、二氧化硅、氧化铁等。不受理论上的限制，据信这些无机物质是通过反射、散射和吸收有害的紫外线，可见光和红外线来提供防晒的效果。
其它适用的防晒剂是那些在同一分子中既具有吸收UVA的发色团又具有吸收UVB的发色团的防晒剂，如同在美国专利Nos.5，041，282;4，999，186和4，937，370，以及欧洲专利申请No.416，837中所述，已将它们引入本文作为参考。
这些附加的防晒剂一般可含有该组合物的0至约20%，较佳为约0.5%至约10%。确切的含量随所选择的防晒剂和所要求的阳光防护因子(SPF)而改变。SPF通常用作度量防晒剂抗红斑的光保护作用(参看Federal Register，Vol.43，No.166，PP.38206-38269，1978年8月25日)。
除了这些防晒剂之外，该组合物还可含有一种或多种人工鞣剂组分，例如二羟基丙酮，酪氨酸、氨基酸，以及氨基酸衍生物。人工鞣剂组份一般可按下列含量掺入本发明的组合物中约0.1%-约10%，较佳为约0.1%-约5%。
增稠剂本发明组合物的其它任选组份是增稠剂。可使用的这种增稠剂的例子包括(但不限于)黄原胶、硅酸铝镁、瓜耳胶、阳离子瓜耳胶、Rhamsan胶(可由Kelco Chemical Co.购得)，海草灰、藻酸铵和藻酸盐。淀粉和淀粉衍生物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、绿土粘土增稠剂如水辉石和膨润土，硅酸镁钠及其混合物。适宜增稠剂的例子在下列文献中叙述Lochhead R.Y.，“Encyclopedia of Polymers and Thickeners”，Cosmetics ＆ Toiletries，Vol.103，No.12，PP.99-129(1988);Meer，G.，“Natural Gum Polymersas Ingredients in Cosmtics”，Cosmetics ＆ Toiletries，Vol99，No.6，PP.61-64(1984);以及Freeland，M.S.“Cationic Guar Gum”，Cosmetics ＆ Toilelries，Vol.99，No.6，PP.83-87(1984);这三篇文献皆引入本文作为参考。较佳的增稠剂包括硅酸铝镁和黄原胶，及其混合物。本发明的组合物包含约0.1%-约5%的增稠剂，较佳为约0.25%-约2%，而最佳为约0.5%-约1%。
湿润剂/增湿剂本发明的组合物还可任选地含有一种或多种润湿润剂/增湿剂。可使用多种湿润剂/增湿剂，其含量可以是约0.5%-约30%，更佳为约2%-约8%，而最佳为约3%-约5%。这些物质包括尿素;胍;甘醇酸和甘醇酸盐(例如铵和季烷基铵);乳酸和乳酸盐(例如铵和季烷基铵);多羟基醇，例如山梨醇、甘油、己三醇、丙二醇、己二醇等等;聚乙二醇;糖和淀粉;糖和淀粉的衍生物(例如烷氧基化的葡萄糖);泛酰醇;透明质酸;乳酰胺-乙醇胺;乙酰胺-乙醇胺;及其混合物。
用于本发明组合物的较佳的湿润剂/增湿剂是C3-C6二醇和三醇。三醇和甘油尤佳。
软化剂本发明的组合物还可任选地含有至少一种软化剂。适用的软化剂的例子包括(但不限于)挥发性的或非挥发性的硅油，高支链烃，以及非极性脂肪酸和脂肪醇酯，及其混合物。适用于本发明的软化剂在美国专利No，4，919，934(Deckner等人，1990年4月24日授权)中有进一步叙述，该文献引入本文作为参考。
软化剂的总含量一般可占本发明组合物重量的约1%-约50%，较佳为约1%-约25%，而更佳为约1%-约10%。
乳化剂本发明组合物的另一任选组合物是至少一种乳化剂。适用的乳化剂可包括在已有专利和其它文献中所公开的广泛多种的非离子、阳离子、阴离子和两性离子乳化剂中的任何一种。参看McCutcheon′S，Detergent and Emulsifiers，North American Edition(1986)，Allured Publishing Corporation出版;美国专利No.5，011，681，Ciotti等人，1991年4月30日授权;美国专利No.4，421，769，Dixon等人，1983年12月20日授权;以及美国专利No.3，755，560，Dickert等人，1973年8月28日授权;这四份文献皆引入本文作为参考。
适宜的乳化剂类型包括甘油的酯、丙二醇的酯、聚乙二醇的酯肪酸酯、聚丙二醇的脂肪酸酯、山梨醇的酯、脱水山梨醇酐的酯、羧酸共聚物、葡萄糖的酯和醚、乙氧基化的醚、乙氧基化的醇、磷酸烷基酯、聚氧乙烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、酰基的乳酸酯、皂类、及其混合物。
适宜的乳化剂包括(但不限于)聚乙二醇20脱水山梨醇一月桂酸酯(多山梨酸酯-20)，聚乙二醇5大豆静甾醇，Steareth-20，Ceteareth-20，PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯，Cetech-10，多山梨酸酯-80，十六烷基磷酸酯，十六烷基磷酸钾，二乙醇胺十六烷基磷酸酯，多山梨酸酯-60，甘油基硬脂酸酯，DEG-100硬脂酸酯，及其混合物。
乳化剂可单独使用或作为两种或更多种的混合物使用，并且其含量为本发明组合物的约0.1%-约10%，较佳为约1%-约7%，最佳为约1%-约5%。
维生素在本发明的组合物中还可任选地含有各种维生素。非限制性的例子包括维生素A，及其衍生物，抗坏血酸、维生素B、维生素H、维生素D、维生素E及其衍生物，如生育酚基乙酸酯、泛酸，并可使用它们的混合物。
羧酸共聚物本发明组合物的另一任选组份是羧酸共聚物(丙烯酸共聚物)。最佳的是Carbomer 1342(可从B.F.Goodrich以Carbopol 1342商品名购得)。这些聚合物在下列文献中有更充分的叙述美国专利No.4，509，949(Huang等人，1985年4月5日授权)和美国专利No.2，798，053(Brown，1957年7月2日授权)，这些专利引入本文作为参考。也可用丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯交联共聚物(例如丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯交联共聚物(可由Goodrich以Pemulen TR-1和Pemulen TR-2商品名购得)。参考所包括的Pemulens。
这些聚合物的含量为约0.025%-约0.75%，较佳为约0.05%-约0.25%，而最佳为约0.075%-约0.175%。
其它选择组份可将多种的附加组份加入本发明的乳状液组合物中。这些附加组份的非限制性例子包括多种有助于该组合物成膜性和牢固性的聚合物(例如二十碳烯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，其中的一个实例可从GAF Chemical Corporation以Ganex V-220R商品名购得);胶、树脂，以及增稠剂;用于保持该组合物抗微生物的完整性的防腐剂;防氧化剂;螯合剂和多价螯合剂;防座疮剂;溶角蛋白剂;以及适于美化目的的试剂，例如香料、颜料、和着色剂。其它的可用物质包括酸性物质，例如水杨酸、乳酸、乙醇酸、苯甲酸、柠檬酸等。不受理论的限制，据信这些酸性物质可用于保持组合物的PH值并提高产品的性能。
防晒方法本发明还涉及防止人类和低级动物的皮肤受UVA和UVB波长射线作用的方法，例如使皮肤防晒并防止过早老化的方法。这种方法包括将本发明的防晒剂或组合物的有效涂层局部施用于人类或低级动物身上。术语“有效涂层”指的是足以显著减少UVA和UVB波长光线照射到皮肤表面的防晒剂薄膜。一般而言，皮肤的有效涂层为每平方厘米皮肤有0.5毫克-5毫克本发明的防晒剂或组合物。参看Federal Register，Vol.43，No.166，PP.38206-38269，1978年8月25日。
下列实施例进一步叙述和论证本发明范围中的优选实施方案。给出的实施例仅用于解释发明目的，在不超出本发明的精神和范围的情况下，可以做出许多种变化，因此实施例不构成对本发明的限制。
实施例1使用双乙酸铝制备4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物在100毫升烧瓶中，将3.5克(0.0216摩尔)双乙酸铝(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)加入约500毫升无水乙醇中，加热至沸并保持约10分钟。在另外的500毫升烧瓶中，将20.0克(0.038摩尔)4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯加入约100毫升的丙酮中，加热至沸腾并保持约10分钟。接着将10毫升11%(W/W)的氢氧化钠水溶液加到防晒剂的丙酮溶液中，剧烈搅拌该混合物直至混溶。然后在搅拌下将防晒剂溶液缓慢地加入双乙酸铝溶液中，将该混合物回流加热约10分钟。接着用旋转蒸发器蒸去溶剂，获得粗的防晒剂铝配合物。再伴随加热将这种粗配合物重溶于约150毫升乙酸乙酯中，然后以粗砂烧结玻璃漏斗真空过滤，以除去任何不溶物质，用乙酸乙酯(约2×20毫升)洗涤(此外，其它适宜的溶剂，如三氯甲烷、二氯甲烷、或甲基叔丁基醚也可用于此重溶步骤)。将集中的滤液用水(约2×100毫升)萃取，用硫酸钠干燥，经旋转蒸发器蒸发，产出浅黄色透明固体状的防晒剂铝配合物。这种固体适于掺入防晒剂组合物中。
特征元素分析2.62%铝UV-ViS光谱λmax＝320nm，A＝0.7579λmax＝360nm，A＝0.6916(在50∶50DMSOL∶三氯甲烷中，10ppm)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.95(m)，1.35(m)，1.80(m)，3.00(s)，3.25(d)4.30(t)，4.63(t)，6.60(d)，6.95(d)7.25(s)，7.40(m)，7.90(d)，8.10(d)13C NMR(75.47MHz，CDCl3)10.64，13.94，23.01，23.91，28.62，30.61，37.74，39.38，56.53，62.20，66.32，93.35，110.4，114.12，115.90，127.73，128.05，129.85，131.12，131.19，138.87，152.78，161.61，166.66，183.87184.03质谱分析母离子m/z＝1083。
实施例2使用-乙酸铝制备4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物在1000毫升烧瓶中，将33.75克(0.240摩尔)的-乙酸铝(碱性的，用硼酸稳定的Aldrich Chemical Co.Milwaukee，WI)加入约300毫升的无水乙醇中，加热至沸并保持约10分钟。在另外一个500毫升烧瓶中，将182.4克(0.343摩尔)4-N，N-(2，乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯加入约200毫升丙酮中，加热至沸并保持约10分钟。将80毫升11%(W/W)氢氧化钠水溶液加入该防晒剂的丙酮溶液中，剧烈搅拌该混合物直至混溶。然后将该防晒剂溶液在搅拌下缓慢地加入-乙酸铝溶液中，将混合物回流加热约10分钟。接着用旋转蒸发器除去溶剂，产出粗制防晒剂铝配合物。伴随加热将这种粗制配合物重溶于约300毫升的乙酸乙酯中，然后使用粗砂烧结玻璃漏斗真空过滤，以除去任何不溶物质，用乙酸乙酯(约为2×50毫升)洗涤。将集中的滤液用水萃取，用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器蒸发，产出防晒剂铝配合物，这是一种浅黄色的透明固体。这种固体适于掺入防晒剂组合物中。
实施例3使用二硬脂酸铝制备4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物在500毫升的烧瓶中，将2.0克(3.28毫摩尔)的二硬脂酸铝(Aldrich Chemical Co.Milwaukee，WI)加入100毫升C12-15醇的苯甲酸酯中，将混合物加热到90℃直至溶解。接着伴随搅拌加入2.0克(3.78毫摩尔)4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯，以形成防晒剂铝配合物，这种防晒剂金属配合物的油相溶液适于掺入乳状液或凝胶组合物中(此外，可用于这一制备过程的其它溶剂包括二甲基异山梨醇酐，异癸基新戊酸酯，以及二异丙基己二酸酯)。
实施例4使用二辛酸铝制备4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰基甲烷的酯的铝(Ⅲ)配合物使用实施例3给出的步骤，起始时使用二辛酸铝(Aldrich Chemical Co.Milwaukee，WI)制备这种防晒剂铝配合物。所得配合物的油相溶液适于掺入乳状液或凝胶组合物中。
实施例5使用一乙酸铝制备4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物按照实施例2的步骤，使用33.75克(0.240摩尔)-乙酸铝和166.36克(0.343摩尔)4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯来制备这种防晒剂铝配合物。获得的浅黄色固体适于掺入防晒剂组合物中。
实施例6使用一乙酸铝制备4-N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物按照实施例2的步骤，使用33.75克(0.240摩尔)-乙酸铝和200.0克(0.343摩尔)4-N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯来制备这种防晒剂铝配合物。获得的浅黄色固体适于掺入防晒剂组合物中。
实施例7使用-乙酸铝制备4-N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物按照实施例2的步骤，使用33.75克(0.240摩尔)的-乙酸铝和215.06克(0.343摩尔)4-N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯制备这种防晒剂铝配合物。获得的浅黄色固体适于掺入防晒剂组合物中。
实施例84-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物的油基凝胶组合物将实施例2中制备的防晒剂铝配合物4.0克加入100克C12-15醇的苯甲酸酯中并加热到90℃。将该混合物冷却至80℃。一旦冷却便将1克二丁基月桂基谷氨酰胺(可由AjinomotoCo.Inc.，Tokyo，Japan以Coagulen GP-1商品名购得)加入该混合物中以使混合物凝胶化。这种凝胶组合物可局部地施用到皮肤上，以防止紫外线的有害作用。
此外，使用本发明的其它防晒金属配合物并使用其它溶剂如异癸基新戊酸酯，二异丙基己二酸酯，以及二甲基异山梨醇酐也可用来制备类似的凝胶组合物。
实施例9通过现场制备4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物而制备的防晒乳状液由下列组份按照标准方法制备乳状液组合物。
组 份 百分数(W/W)相 AC12-15醇的苯甲酸酯 9.00硬脂酸铝 1.004-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯 1.00相 B异癸基新戊酸酯 3.00异十六烷 2.00DEA-十六烷基磷酸酯 1.80二甲聚硅氧烷 0.75环甲聚硅氧烷 0.50
淀粉辛烯基琥珀酸铝 1.00十六烷基醇 1.40硬脂酸 1.004-羟基苯甲酸乙酯 0.15二氧化钛 0.50相 C水 配足100丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物Carbomer 951 0.075Carbomer 954 0.0504-羟基苯甲酸甲酯 0.30己二醇 0.50甘油 1.00乙二胺四乙酸二钠 0.05相 D香料 0.14香料 0.21苄醇 0.30三乙醇胺 0.175水 1.40将相A各组分混合，加热至900℃，然后冷却到80℃。接着在80℃下伴随搅拌加入相B以形成油相。在另一容器中，将相C各组份混合并加热至80℃。伴随搅匀磁针将该油相加至相C中以形成乳状液。伴随搅拌将该乳状液冷却至40℃。接着将相D各组分混合，并伴随着搅拌将其加入该乳状液中。然后伴随搅拌将乳状液冷却至室温。
这种乳状液组合物局部地施用到皮肤上，即能防止紫外线的有害作用。
另外，使用0.5克二辛酸铝代替二硬脂酸铝制备上述防晒乳状液。
实施例10使用分离出的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物来制备的防晒乳状液由下列组分按照标准方法制备乳状液组合物。
组 分 百分数(W/W)相 A4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝配合物(由实施例2的制备) 6.00C12-15醇的苯甲酸酯 9.00异癸基新戊酸酯 3.00异十六烷 2.00DEA-十六烷基磷酸酯 1.80二甲聚硅氧烷 0.75环甲聚硅氧烷 0.50淀粉辛烯基琥珀酸铝 1.00十六烷基醇 1.40
硬脂酸 1.004-羟基苯甲酸甲酯 0.15二氧化钛 0.50相 B水 配足100丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物 0.075Carbomer 951 0.050Carbomer 954 0.0504-羟基苯甲酸甲酯 0.30己二醇 0.50乙二胺四乙酸二钠 0.050相 C香料 0.14香料 0.21苄醇 0.30三乙醇胺 0.175水 1.40将相A各组分混合，伴随搅拌加热至90℃然后冷却到80℃。在另一个容器中，将相B各组分混合并伴随搅拌加热至80℃。伴随搅匀将相A混合物加入相B混合物中以形成乳状液。伴随搅拌将该乳状液冷却至40℃。接着将相C各组分混合并伴随搅拌将其加入该乳状液中。然后伴随搅拌将乳状液冷却至室温。
这种乳状液可以局部地施用到皮肤上，使其防止紫外线的有害作用。
此外，使用其它经分离的本发明的防晒金属配合物制备类似的乳状液。
实施例11使用经分离的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物制备的防晒乳状液组 分 百分数(W/W)相 AIsosteareth-20 3.00十六烷基醇 1.50硬脂酸 1.50C12-15醇的苯甲酸酯 7.00二甲基异山梨醇酐 7.004-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝配合物(如实施例2制备) 6.00相 B水 配足100甲基氯异噻唑啉酮(和)甲基异噻唑啉酮 0.100将相A各组分混合，并伴随搅拌加热至80℃以形成油相。接着将相B各组分混合，并伴随搅拌加热至80℃。伴随搅匀将相A加入相B中以形成乳状液，然后伴随搅拌将其冷却至室温。
这种乳状液组合物可局部地施用到皮肤上，使其防止紫外线的有害作用。
此外，使用本发明的其它经分离的防晒金属配合物制备类似的乳状液。
权利要求
1.一种防晒配合物，具有以下通式其中(A)[X-G-Z]是防晒部分，其中(i)X是吸收UVA的发色团，具有以下通式
(ii)Z是选自以下物组的吸收UVB的发色团
及其混合物。在以上所有结构式中，A是独立地选自以下物组的取代基-R、-OR、-NR2或-SO3H；每个A1独立地为-OR或-NR2；每个A2独立地为-OR或-O2C-R1；每个A3独立地为-CN或-CO2R1；而每个R独立地为H，具有约1-约20个碳原子的直链或支链的烷基，(CH2CH2O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H，其中q是1-约8中的一个整数；而每个R1独立地为具有约1-约20个碳原子的直链或支链的烷基；以及(iii)G是选自以下物组的连接部分(a)一个连接部分，它将X和Z发色团部分共价地键合到一个分子上，并且同时将X和Z部分分隔开，使得所说两部分的电子体系不直接地偶合，或(b)一个作为化学键的连接部分，它将X和Z发色团两部分共价地键合起来，使得X和Z的电子体系直接地偶合；(B)m为选自1、2、3、或4的一个整数；(C)M是金属阳离子、铵阳离子、或取代的铵阳离子；(D)n是选自1、2、3、或4的一个整数；(E)L是包括中性的或带有负电荷的有机或无机部分的配位体，以及(F)P是选自1、2、3或4的一个整数。
2.如权利要求1的防晒配合物，其中在X吸收UVA的发色团中的A是H。
3.如权利要求2的防晒配合物，其中的Z，吸收UVB的发色团选自以下物组
及其混合物，其中每个R独立地选自H或具有约1-约20个碳原子的直链或支链烷基，而A1选自-OCH3或-OCH2CH3
4.如权利要求3的防晒配合物，其中每个R独立地选自甲基或2-乙基己基。
5.如权利要求4的防晒配合物，其中G连接部分选自以下物组-O-，-NR-或(W1-(CR22)s-)t-W2-，其中每个W1和W2独立地选自单键，或选自O或NR的基团;s是零或更大的一个整数，t是零或更大的一个整数，每个R2基团独立地选自下列物组H，OH，或具有1-约20个碳原子的直链或支链烷基;而R是H，或具有约1-约20个碳原子的直链或支链烷基。
6.如权利要求5的防晒配合物，其中G连接部分选自下列的各部分-O--NH--NCH3--O-(CH2-)s-O-，其中s是1-约6的一个整数;-NH-(CH2-)s-NH-，其中s是1-约6的一个整数;-(-O-CH2CH2-)s-O-，其中s为1或2;-(-NH-CH2CH2-)s-NH-，其中s为1或2;
，其中s为1或2;
，其中s为1或2;
，其中s为1或2;以及其混合物。
7.如权利要求6的防晒配合物，其中G连接部分是-O-或-O-(CH2-)s-O-，其中s是1-约6的一个整数。
8.如权利要求7的防晒配合物，其中G连接部分是-O-或-OCH2CH2O-。
9.如权利要求8的防晒配合物，其中〔X-G-Z〕防晒部分选自下列物组4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯，4-N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯，4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯，4-N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯，4-N，N-二甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯，4-N，N-二甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯，4-甲氧基肉桂酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯，4-甲氧基肉桂酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯，及它们的混合物。
10.如权利要求9的防晒配合物，其中M是选自以下物组的金属阳离子铝、锌、钙、镁、铜、铁、钡、锶、锆、钛、锡、铍、镓、铟、镧、锰、锑、铋、铈、钍、铌、钽、钼、钨、锂、钠、钾，及其混合物。
11.如权利要求10的防晒配合物，其中所说的金属阳离子具有的价数为1、2、3或4。
12.如权利要求11的防晒配合物，其中所说的金属阳离子选自铝、钛、铜、铁、锌，及其混合物。
13.如权利要求12的防晒配合物，其中所说的金属阳离子是具有3+价的铝。
14.如权利要求13的防晒配合物，其中所说的配位体L选自下列的有机配位体羧酸，二羧酸，以及多羧酸及它们的阴离子;胺，二胺，以及多胺;醇，二醇，和多醇以及它们的阴离子;硫醇，二硫醇，和多硫醇以及它们的阴离子;氨基酸及它们的阴离子;或选自下列的无机配位体;水和氢氧化物阴离子，氟化物，氯化物，溴化物，碘化物，碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，亚硫酸盐，亚硝酸盐，硼酸盐，氯酸盐，溴酸盐，高氯酸盐，过溴酸盐，二磷酸盐，多磷酸盐，硫氰酸盐，以及它们的混合物。
15.如权利要求14的防晒配合物，其中所说的配位体L选自以下物组水，氢氧化物阴离子，羧酸，羧酸阴离子，以及它们的混合物。
16.权利要求15的防晒配合物，其中所说的羧酸或羧酸阴离子具有约2-约22个碳原子。
17.如权利要求16的防晒配合物，其中所说的羧酸或羧酸阴离子选自乙酸或乙酸盐阴离子，辛酸或辛酸盐阴离子，硬脂酸或硬脂酸盐阴离子，及它们的混合物。
18.如权利要求17的防晒配合物，其中m是选自1，2，或3中的一个整数，并且n为1。
19.如权利要求18的防晒配合物，其中m为2。
20.一种防晒配合物，它选自下列物组4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物，4-N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物，4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物，4-N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物，4-N，N-二甲基氨甲苯甲酸4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物，4-N，N-二甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物，4-甲氧基肉桂酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物，4-甲氧基肉桂酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铝(Ⅲ)配合物，4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铁(Ⅲ)配合物，4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的铜(Ⅲ)配合物，4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯的钛(Ⅳ)配合物，以及它们的混合物。
21.一种防晒组合物，它含有(a)约0.1%-约30%的一种或多种权利要求14的防晒配合物;(b)0%-约20%的第二防晒剂或防晒剂的混合物，所说的防晒剂选自下列物组2-乙基己基-P-甲氧基肉桂酸酯，2-乙基己基N，N-二甲基-P-氨基苯甲酸酯，P-氨基苯甲酸，Octocrylene，2-苯基苯并咪唑-5-磺酸，羟苯，高
基水杨酸酯，辛基水杨酸酯，Sulisobenzone，戊基-P-甲氧基肉桂酸酯，戊基N，N-二甲基-P-氨基苯甲酸酯，丁基甲氧基二苯甲酰甲烷，4-异丙基二苯甲酰甲烷，2，4-二羟基二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯;4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯;2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯酮的N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯，以及4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷的N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯、二氧化钛、氧化锌、氧化铁，及它们的混合物;以及(c)医药上许用的防晒剂载体。
22.如权利要求21的防晒组合物，其中所说的载体是水包油型乳状液。
23.如权利要求21的防晒组合物，其中所说的载体是油包水型乳状液。
24.如权利要求21的防晒组合物，其中所说的载体是油。
25.如权利要求21的防晒组合物，其中所说的载体是水基洗剂或凝胶。
26.如权利要求21的防晒组合物，其中所说的载体是无水凝胶。
27.一种防止人类或低等动物的皮肤受UVA和UVB波长射线作用的方法，所说的方法包括基本上每天将权利要求21的防晒组合物的有效涂层局部地施用到人类或低等动物的皮肤上。
28.一种制备防晒配合物的方法，它包括将通式为〔X-G-Z〕的防晒化合物与溶于适当溶剂中的盐混合，其中(A)X为具有以下通式的吸收UVA的部分
(B)Z为选自下列物组的吸收UVB的部分
及其混合物，其中在上列全部结构式中，A是独立选自下列物组的取代基-R，-OR，-NR2或-SO3H，或它的医药上许用的盐或酯;每个A1独立地是-OR或-NR2;每个A2独立地是-OR或-O2C-R1，每个A3独立地是-CN或-CO2R1，而每个R独立地是H，具有约1-约20个碳原子的直链或支链烷基，(CH2CH3O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H，其中q是1-约8中的一个整数;而每个R1独立地是具有约1-约20个碳原子的直链或支链烷基;(C)G是选自以下物组的连接部分(ⅰ)一个连接部分，它将X和Z发色团部分共价地键合到一个分子上，并且同时将X和Z部分分隔开，使得所说两部分的电子体系不直接地偶合，或(ⅱ)一个作为化学键的连接部分，它将X和Z发色团两部分共价地键合起来，使得X和Z的电子体系直接地偶合，以及(D)所说的盐选自以下金属的盐类铝、锌、钙、镁、铜、铁、钡、锶、锆、钛、锡、镓、铟、镧、锰、锑、铈、钍、铌、钽、钼、钨、锂、钠、钾，及其混合物。
29.如权利要求28的方法，其中所说的盐选自铝、钛、铜、铁、锌，及其混合物。
30.如权利要求29的方法，其中所说的盐是铝盐。
31.如权利要求30的方法，其中所说的铝盐选自以下物组-乙酸铝，双乙酸铝，硬脂酸铝，二硬脂酸铝，辛酸铝，乙醇铝，异丙醇铝，及其混合物。
32.如权利要求31的方法，其中所说的铝盐是-乙酸铝。
33.如权利要求32的方法，其中在X吸收UVA的发色团中的A是H。
34.如权利要求33的方法，其中的Z吸收UVB的发色团选自以下物组
及其混合物，其中每个R独立地选自H或具有约1-约20个碳原子的直链或支链烷基，而A1选自-OCH3或-OCH2CH3。
35.如权利要求34的方法，其中每个R独立地选自甲基或2-乙基己基。
36.如权利要求35的方法，其中G连接部分选自以下物组-O-，-NR-或-(-W1-(CR22-)s-)t-W2-，其中每个W1和W2独立地选自以下物组单键，或选自O或NR的基团;s是0或更大的一个整数，t为0或更大的一个整数，每个R2基团独立地选自以下物组H，OH，或具有1-约20个碳原子的直链或支链烷基;而R是H，或具有约1-约20个碳原子的直链或支链烷基。
37.如权利要求36的方法，其中G连接部分选自下列部分-O--NH--NCH3--O-(-CH2-)s-O-，其中s是1-约6的一个整数，-NH-(-CH2-)s-NH-，其中s是1-约6的一个整数，-(-O-CH2CH2-)s-O-，其中s是1或2，-(-NH-CH2CH2-)s-NH-，其中s是1或2，
，其中s是1或2，
，其中s是1或2，
，其中s是1或2，及它们的混合物。
38.如权利要求37的方法，其中G连接部分是-O-或-O-(CH2-)s-O-，其中s是1-约6的一个整数。
39.如权利要求38的方法，其中G连接部分是-O-或-O-CH2CH2-O-。
40.如权利要求39的方法，其中的〔X-G-Z〕防晒化合物选自以下物组4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯，4-N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯，4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯，4-N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯，4-N，N-二甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯，4-N，N-二甲基氨基苯甲酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯，4-甲氧基肉桂酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯，4-甲氧基肉桂酸与4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰甲烷形成的酯，及它们的混合物。
41.如权利要求40的方法，其中所说的溶剂选自下列物组水，丙酮，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，C1-C6醇，二醇，三醇，C12-C15醇的苯甲酸酯，二氯甲烷，二甲基异山梨醇酐，二氯甲烷，异癸基新戊酸酯，二异丙基己二酸酯，及其混合物。
42.如权利要求41的方法，其中所说的防晒化合物首先与至少一当量的选自下列物组的碱进行反应氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸氢钠、碳酸钠，及其混合物，然后再将其与盐混合。
43.如权利要求42的方法，其中该方法另外还包含分离和提纯步骤。
44.如权利要求43的方法，其中所说的分离和提纯步骤通过过滤和蒸发来完成。
45.一种制备防晒组合物的方法，包括下列步骤(a)按照权利要求28的方法制备防晒配合物，以及(b)将所得的防晒配合物加入医药上许用的载体中。
全文摘要
本发明涉及防晒配合物，更具体地说是涉及具有提高的UVA吸收性能的防晒金属配合物。这些配合物含有配合到金属阳离子上，或换言之配合到铵或取代的铵阳离子上的防晒部分，其中的防晒部分进而含有二苯甲酰甲烷吸收UVA的发色团，吸收UVB的发色团，以及连接两个发色团的连接基团。这些配合物可用于防止皮肤受到紫外线的有害作用。本发明还涉及制备这些防晒金属配合物的方法和含有这些配合物的组合物。
文档编号A61Q17/04GK1073947SQ92111850
公开日1993年7月7日 申请日期1992年11月27日 优先权日1991年11月27日
发明者C·S·施拉夫切夫, G·E·德克纳, J·A·施皮尔纳克, R·D·布什 申请人:理查森-维克斯有限公司