哒嗪酮醛糖还原酶抑制剂的制作方法

专利名称：哒嗪酮醛糖还原酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型磺酰基哒嗪酮类化合物，包含这些化合物的药物组合物以及将所述化合物和组合物用于抑制醛糖还原酶，降低山梨(糖)醇水平从而降低果糖水平，和/或治疗或预防哺乳动物的糖尿病并发症例如糖尿病性神经病，糖糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，糖尿病性心肌症，糖尿病性微血管病以及糖尿病性巨血管病(macroangopathy)的方法。本发明还涉及药物组合物和试剂盒，其包括联合使用式I的醛糖还原酶抑制剂(ARI)和山梨(糖)醇脱氢酶抑制剂，以及利用所述组合物或试剂盒进行治疗或预防上述哺乳动物中的糖尿病并发症的方法。本发明还涉及与式I的ARI的其他联合用药，包括与NHE-1抑制剂、腺苷激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂(GPI)、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、γ-氨基-丁酸(GABA)激动剂、抗高血压药、3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂(vastatin)、磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂联合使用和葡萄糖降低化合物的联合用药。本发明还涉及药物组合物和试剂盒，其包括所述联合用药，以及将所述组合物和试剂盒用来治疗或预防上述糖尿病并发症的方法。本发明还涉及作为中间体用于制备本发明磺酰基哒嗪酮化合物的新化合物。
背景技术：
酶醛糖还原酶参与调节将醛糖，例如葡萄糖和半乳糖，还原成其相应的多羟基化合物，例如山梨(糖)醇和半乳糖醇。本发明的式I化合物磺酰基哒嗪酮，所述化合物的前体药物以及所述化合物和前体药物的可药用盐，可用来作为醛糖还原酶抑制剂，用于治疗或预防人和其他哺乳动物糖尿病并发症，所述并发症与受侵袭的人和其他哺乳动物的某些组织(如神经、肾脏、晶状体和视网膜组织)中多元醇水平升高相关联。
法国专利申请2647676公开了具有取代苄基侧链以及苯并噻唑基侧链的哒嗪酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂。
美国专利4,251,528公开了描述具有醛糖还原酶抑制剂特性的多种芳香碳环氧代2，3-二氮杂萘基乙酸化合物。
共同转让美国专利4,939,140公开了杂环氧代2，3-二氮杂萘基乙酸化合物有用于作为醛糖还原酶抑制剂。
共同转让美国专利4,996,204公开了吡啶并哒嗪酮乙酸化合物，其用作醛糖还原酶抑制剂。
发明概述本发明涉及式式I化合物， 其前体药物，或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，其中A为S、SO或SO2；R1及R2每个独立地为氢或甲基；R3为Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4为氢或(C1-C3)烷基；R6为(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7为Het3；Het1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、肉啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het1任选被至多4个取代基取代，每个取代基独立地选自卤原子、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)环烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、苄基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基(thiophenoxy)、(C1-C4)烷基硫基(alkylsulfenyl)、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基或任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het1取代基定义中的所述苄基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基和噻吩氧基任选被至多3个取代基取代、取代基独立地选自羟基、卤原子、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、任选被至多5个氟取代的(C1-C6)烷基、任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；Het1取代基定义中的所述咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基任选被取代至多2个取代基，取代基独立地选自羟基、卤原子、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-苯基，其中苯基部分任选被一个Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代，其中所述SO2-苯基在其苯基部分任选被一个Cl、Br、OMe、Me、任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷基或任选被至多3个氟取代的(C1-C4)烷氧基取代；R12和R13每个独立地为氢或(C1-C4)烷基；Het2和Het3每个独立地为咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基；Het2和Het3每个独立地任选被至多4个取代基取代，每个取代基独立地选自卤原子、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)环烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C4)烷基或任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het2以及Het3取代基定义中的所述苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基任选被至多3个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤原子、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷基和任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het2以及Het3取代基定义中的所述咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基任选被至多2个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤原子、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷基和任选被至多3个氟取代的(C1-C4)烷氧基；并且R18和R19每个独立地为氢或(C1-C4)烷基，前提条件是当R3为NR6R7，那么A为SO2。
优选一组化合物，指定为组A，是指下列式I化合物、其前体药物以及所述化合物和所述前体药物的可药用盐，其中A为SO2；R1及R2每个为氢；R3为任选被至多4个取代基取代的Het1。
组A中优选的一组化合物，指定为组B，是指式I化合物、其前体药物以及所述化合物和所述前体药物的可药用盐，其中Het1为5H-呋喃并[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑并-1-基、吲唑-1-基、四氢喹啉-1-基或四氢吲哚-1-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基或苯基；所述苄基以及苯基每个任选独立地被至多3个卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羟基取代。
组B中优选的一组化合物，指定为组C，是指下列化合物、其前体药物以及所述化合物和所述前体药物的可药用盐，其中Het1为吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基或咪唑并[1，2a]吡啶-4-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基以及苯基；所述苯基任选被至多2个独立地选自氟、氯和(C1-C6)烷基的取代基取代。
组C中优选的一组化合物，指定为组D，是指下列化合物、其前体药物以及所述化合物和所述前体药物的可药用盐，其中Het1为吲哚-2-基或吲哚-3-基，所述吲哚-2-基或吲哚-3-基任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯和甲基。
组D中优选的化合物为其中Het1为5-氯-吲哚-2-基的化合物、其前体药物或所述化合物或前体药物的可药用盐。
组D中其他优选的化合物为其中Het1为5-氟-吲哚-2-基的化合物、其前体药物或所述化合物或前体药物的可药用盐。
组D中其他优选的化合物为其中Het1为未取代的吲哚-2-基的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐。
组D中其他优选的化合物为其中Het1为未取代的吲哚-3-基的化合物、其前体药物或所述化合物或前体药物的可药用盐。
组C中另一组优选的化合物，指定为组E，是指下列化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，其中Het1为任选被至多2个取代基取代的苯并呋喃-2-基，每个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基、苯基以及羟基。
组E中一组优选的化合物是下列化合物、其前体药物以及所述化合物和所述前体药物的可药用盐，其中Het1为5-氯-苯并呋喃-2-基、5，7-二氯-苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基、5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基、3-甲基-5-三氟甲基-苯并呋喃-2-基、5-氯-3-苯基-苯并呋喃-2-基、3-苯基-苯并呋喃-2-基、3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基、5氯-苯并呋喃-2-基、3-乙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基或3-甲基-苯并呋喃-2-基。
组E中另一组优选的化合物指定为组F，是指下列化合物、其前体药物以及所述化合物和所述前体药物的可药用盐，其中Het1为任选被至多另一个取代基取代的3-甲基苯并呋喃-2-基，每个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基、苯基和羟基。
组F中优选的化合物为其中所述另一个取代基为5-氯的化合物、其前体药物或所述化合物或前体药物的可药用盐。特别优选该化合物的钾盐。
组F中的其他优选的化合物为其中所述另一个取代基为5-氟的化合物、其前体药物或所述化合物或前体药物的可药用盐。
组F中的其他优选的化合物为其中所述另一个取代基为5-三氟甲基的化合物、其前体药物或所述化合物或前体药物的可药用盐。
组C中另一组优选的化合物，指定为组G，是指下列化合物、其前体药物或所述化合物或前体药物的可药用盐，其中Het1为任选被至多2个取代基取代的苯并噻吩-2-基，每个取代基独立地选自甲基和氯。
组G中优选的化合物是指其中Het1为苯并噻吩-2-基的化合物、其前体药物或所述化合物或前体药物的可药用盐。
组G中其他优选的化合物是指其中Het1为5-氯-3-甲基苯并噻吩-2-基的化合物、其前体药物或所述化合物或前体药物的可药用盐。
另一组优选的式I化合物指下列化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的可药用盐，其中A为SO2，R3为CHR4Het1，所述Het1任选被至多4个取代基取代，每个取代基独立地选自卤原子、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)环烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、苄基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基或任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；Het1取代基定义中的所述苄基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基和噻吩氧基任选被至多3个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤原子、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、任选被至多5个氟取代的(C1-C6)烷基和任选被至多5个氟取代的(C1-C6)烷氧基；Het1取代基定义中的所述咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基以及吡唑基任选被至多2个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤原子、(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-苯基，其中苯基部分任选被一个Cl、Br、甲氧基、甲基或SO2-苯基取代，其中所述SO2-苯基中的苯基部分任选被一个Cl、Br、OMe、Me、任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷基或任选被至多3个氟取代的(C1-C4)烷氧基取代；R12和R13每个独立地为氢或(C1-C4)烷基。
本发明还涉及式I化合物、其前体药物以及所述化合物和所述前体药物的可药用盐，其中A为SO2；R1及R2每个独立地选自氢和甲基；R3为Het1；Het1为吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、咪唑并[1，2a]吡啶基、吡咯基、咪唑基、吲唑基、四氢喹啉基或四氢吲哚基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氯、甲基、苄基、甲氧基、氟、4-氟苯基、异丙基、苯基、三氟甲基、乙基和羟基。
本发明还涉及式I化合物、其前体药物以及所述化合物和所述前体药物的可药用盐，其中A为SO2；R1及R2每个独立地选自氢和甲基；R3为Het1；Het1为吲哚-2-基或吲哚-3-基，所述吲哚-2-基或吲哚-3-基任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自甲基、甲氧基和氯。
本发明还涉及式I化合物、其前体药物以及所述化合物和所述前体药物的可药用盐，其中A为SO2；R1及R2每个独立地选自氢和甲基；R3为Het1；Het1为苯并呋喃-2-基，所述苯并呋喃-2-基任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基、苯基和羟基。
本发明还涉及选自如下的化合物6-(吲哚-2磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3，5-二甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-异丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(6-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-甲基苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H哒嗪-3-酮、6-(3-苯基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、2-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3磺酰基)-5H-呋喃并[3.2-c]吡啶-4-酮、6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H哒嗪-3-酮、6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(6-氯吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-甲氧基-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(6-氟-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5，6-亚甲基二氧-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(7-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-苯基-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(吲哚-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(吡咯-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(咪唑-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-氯-吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-氯-吲唑-1-磺酰基)-2H哒嗪-3-酮、6-(3-甲基-吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(四氢喹啉-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(咪唑并[1，2a]吡啶-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮和6-(2，3-四氢-吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。
前述段落中优选的一组化合物为6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-羟基-苯并呋喃-2磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-吲哚-2磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-苯基-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(吲哚-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(呋喃并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-吡啶-3-酮、6-(5-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮和6-(咪唑并[1，2a]吡啶-4磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。
前述段落中优选的一组化合物为6-(苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-苯基-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮和6-(5-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。
前述段落中优选的一组化合物为6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮和6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。
其他优选的一组式I化合物包括6-(吲哚-2磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(吲哚-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮和6-(苯并噻吩-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。
本发明还涉及药物组合物，包含式I化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐。优选所述药物组合物另外包含可药用赋形剂(vehicle)、载体或稀释剂。
本发明还涉及治疗哺乳动物心脏组织缺血的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的式I化合物、其前体药物或其可药用盐。本发明还涉及治疗哺乳动物心脏组织缺血的方法，包括给所述哺乳动物施用药物组合物，其含有式I化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂。在这些方法中，所述哺乳动物遭受心脏组织缺血或有遭受心脏组织缺血的危险。例如，有危险的哺乳动物正在等待或正进行心脏、心血管或其他大的外科手术。
本发明还涉及需要抑制醛糖还原酶的哺乳动物中醛糖还原酶的抑制方法，包括施用醛糖还原酶抑制剂量的式I化合物。本发明还涉及需要抑制醛糖还原酶的哺乳动物中醛糖还原酶的抑制方法，包括施用药物组合物，其包含式I化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还涉及遭受一种或多种糖尿病并发症的哺乳动物的一种或多种糖尿病并发症的治疗方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的式I化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐。可用本发明方法治疗的糖尿病并发症包括但不限于，糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌症、糖糖尿病性视网膜病、白内障、足部溃疡、糖尿病性巨血管病和糖尿病性微血管病。
本发明还涉及遭受一种或多种糖尿病并发症的哺乳动物的一种或多种糖尿病并发症的治疗方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的这里所公开的药物组合物。
本发明还涉及药物组合物，包括联合使用第一种化合物和第二种化合物，其中所述第一种化合物为式I化合物、所述第一种化合物的前体药物、或所述第一种化合物或所述第一种化合物的所述前体药物的可药用盐；所述第二种化合物为NHE-1抑制剂、腺苷激动剂、山梨(糖)醇脱氢酶抑制剂(SDI)、糖原磷酸化酶抑制剂(GPI)、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂(vastatin)、噻唑烷二酮类抗糖尿病药(glitazone)、γ-氨基丁酸(GABA)激动剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II(A-II)受体拮抗剂或磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制剂、所述第二种化合物的前体药物、或所述第二种化合物或所述第二种化合物的所述前体药物的可药用盐。用于本发明的特别优选的第二种化合物包括但不限于，阿托伐他汀(atorvastatin)、西地那非(sildenafil)、舍曲林(sertraline)、pregabalin、加巴喷丁(gabapentin)、氟西汀(fluoxetine)、西伐他丁(cerivastatin)、普伐他汀(pravastatin)、美伐他汀(mevastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、贝那普利(benazepril)和卡托普利(captopril)以及所述第二种化合物的可药用盐。本发明还涉及治疗哺乳动物一种或多种糖尿病并发症的方法，包括给需要所述治疗的哺乳动物施用本段落中公开的药物组合物。
本发明还涉及治疗哺乳动物一种或多种糖尿病并发症的方法，包括给需要所述治疗的哺乳动物施用第一种化合物和第二种化合物的组合物，其中所述第一种化合物为权利要求1的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐；所述第二种化合物为NHE-1抑制剂、腺苷激动剂、山梨(糖)醇脱氢酶抑制剂(SDI)、糖原磷酸化酶抑制剂(GPI)、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、3羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂(vastatin)、噻唑烷二酮类抗糖尿病药(glitazone)、γ-氨基丁酸(GABA)激动剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素-II(A-II)受体拮抗剂或磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制剂、所述第二种化合物的前体药物和所述第二种化合物或所述前体药物的可药用盐。
本发明还涉及试剂盒，包括a)第一单元剂型，包含式I化合物、其前体药物或所述式I化合物或所述前体药物的可药用盐，和可药用载体、赋形剂或稀释剂；b)第二单元剂型，包括NHE-1抑制剂；腺苷激动剂；山梨(糖)醇脱氢酶抑制剂；
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂；vastatin；血管紧张素转化酶抑制剂；噻唑烷二酮类抗糖尿病药；糖原磷酸化酶抑制剂；血管紧张素II受体拮抗剂；γ-氨基丁酸(GABA)激动剂；以及磷酸二酯酶5型抑制剂；所述山梨(糖)醇脱氢酶抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、vastatin、血管紧张素转化酶抑制剂、噻唑烷二酮类抗糖尿病药、糖原磷酸化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、γ-氨基丁酸激动剂或磷酸二酯酶5型抑制剂的前体药物、或所述前体药物的可药用盐，和可药用载体、溶媒或稀释剂；以及c)容器。
本发明还涉及式II化合物的中间体， 其中A为S、SO或SO2；Z为(C1-C6)烷基、苯基或苄基，所述苄基或苯基任选被1个或2个取代基取代，每个取代基独立地选自氯和甲基；R1和R2每个独立地为氢或甲基；R3a为Het1、-CHR4Het1；R4为氢或(C1-C3)烷基；Het1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、肉啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het1独立地任选被至多4个取代基取代，每个取代基独立地选自卤原子、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)环烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C4)烷基和任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；Het1取代基定义中的所述苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基任选被至多3个取代基取代，每个取代基独立地选自羟基、卤原子、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、任选被取代至多5个氟的(C1-C4)烷基和任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；Het1取代基定义中的所述咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基任选被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自羟基、卤原子、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基-苯基，其中苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基任选取代，其中所述SO2-苯基中的苯基部分任选被一个Cl、Br、OMe、Me、任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷基或任选被至多3个氟取代的(C1-C4)烷氧基取代；R12和R13每个独立地为氢或(C1-C4)烷基。
优选的一组式II化合物，指定为组AA，是下列化合物和其可药用盐，其中A为S，R1和R2每个为氢，R3a为Het1并且Z为甲基。
优选的一组组AA化合物，指定为组BB，是下列化合物和其可药用盐，其中Het1为5H-呋喃并-[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氢喹啉-1-基或四氢吲哚-1-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基和苯基，所述苄基和苯基每个任选独立地被至多3个卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羟基取代。
优选的一组组BB化合物，指定为组CC，是下列化合物和其可药用盐，其中Het1为吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基和苯基；所述苄基和苯基每个任选独立地被至多3个卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羟基取代。
优选的一组的组CC化合物，是其中Het1为5氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基的化合物和其可药用盐。
其他优选的一组式II化合物，指定为组DD，是下列化合物和其可药用盐，其中A为SO2，R1和R2每个为H，R3a为Het1并且Z为甲基。
优选的一组组DD化合物，指定为组EE，是下列化合物和其可药用盐，其中Het1为5H-呋喃并-[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氢喹啉-1-基或四氢吲哚-1-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基和苯基，所述苄基和苯基每个任选独立地被至多3个卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羟基取代。
优选的一组组EE化合物，指定为组FF，是下列化合物和其可药用盐，其中Het1为吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基和苯基，所述苄基和苯基每个任选独立地被至多3个卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羟基取代。
优选的组FF化合物是其中Het1为5氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基的化合物和其可药用盐。
其他优选的一组式II化合物，指定为组GG，是下列化合物和其可药用盐，其中A为SO，R1和R2每个为H，R3a为Het1并且Z为甲基。
优选的组GG中一组化合物，指定为组HH，是下列化合物和其可药用盐，其中Het1为5H-呋喃并-[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氢喹啉-1-基或四氢吲哚-1-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基和苯基，所述苄基和苯基每个被至多3个卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羟基任选独立地取代。
组HH中优选的一组化合物，指定为组II，是下列化合物和其可药用盐，其中Het1为吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基和苯基；所述苄基和苯基每个任选独立地被至多3个卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羟基取代。
组II中优选的化合物为其中Het1为5氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基的化合物和其可药用盐。
其他优选的一组式I化合物，指定为组JJ，是下列化合物及其可药用盐，其中A为S或SO；R1和R2每个为氢；并且R3为Het1。
优选的一组组JJ化合物，指定为组KK，是下列化合物及其可药用盐，其中A为S并且Het1为5H-呋喃并-[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氢喹啉-1-基或四氢吲哚-1-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基或苯基；所述苄基和苯基每个任选独立地被至多3个卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羟基取代。
优选的一组组KK化合物，指定为组LL，是下列化合物及其其可药用盐，其中Het1为吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基和苯基，所述苄基和苯基每个任选独立地被至多3个卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羟基取代。
优选的组LL化合物为其中Het1为5氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基的化合物及其可药用盐。
组JJ中另一组优选的化合物，指定为组MM，是下列化合物及其可药用盐，其中A为SO并且Het1为5H-呋喃并-[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氢喹啉-1-基或四氢吲哚-1-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基和苯基；所述苄基和苯基每个任选独立地被至多3个卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羟基取代。
组MM中优选的化合物，指定为组NN，是下列化合物及其可药用盐，其中Het1为吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基或苯并噻吩-2-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基和苯基；所述苄基和苯基每个任选独立地被至多3个卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羟基取代。
优选的组NN中的化合物为其中Het1为5氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基的化合物及其可药用盐。
特别优选的用于合成某些本发明式I化合物的中间体包括但不限于6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2H-哒嗪-3-酮、3-甲氧基-6-(5-氯-3甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪、3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-哒嗪、3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-亚磺酰基)-哒嗪和6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-亚磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。
其他优选的中间体为5-氯-2-巯基-3-甲基苯并呋喃。
本发明主体也包括同位素-标记的化合物，其与式I和式II中描述的化合物一样，区别在于一个或多个原子被原子量或质量数不同于天然存在的原子量或质量数的原子所代替。可以掺入本发明化合物的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别为例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F以及36Cl。包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明式I和式II化合物、其前体药物以及所述化合物或所述前体药物的可药用盐都包括在本发明范围内。本发明中某些同位素标记的化合物，例如其中掺入放射性同位素例如3H或14C的化合物，可用于药物和/或底物(substrate)组织分布测定。氚，即3H，和C-14，即14C，由于其易制备和检测，为特别优选的同位素。此外，用较重同位素例如氘，即2H，进行取代可以取得某些由较高代谢稳定性引起的治疗优势，例如延长体内半衰期或减小剂量的要求，因此，在某些情况下优选。
同位素标记的本发明的式I和式II化合物及其前体药物通常可用下述方案和/或实施例以及制备中公开的方法进行制备，用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂。
术语“减轻”除了指基本全部预防外，还包括部分预防或如下情况的预防尽管其作用大于未服用化合物或服用安慰剂产生的效果，但小于100％。
术语“治疗”包括预防性治疗和减轻治疗。
“可药用”指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须与配方其他组分兼容(compatible)，并且对药物受体无害。
“前体药物”指为药物前体的化合物，给药后，通过化学或生理途径在体内释放出药物(如，前体药物在生理pH或酶的作用下转化成需要的药物形式)。
“亚烷基”指从每个末端碳原子除去一个氢原子的饱和烃基(直链或支链)，其中所述基团实例(假定指定的链长包含具体的实例)为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基。
“硫基”指S，“亚磺酰基”指SO，“磺酰基”指SO2。
“卤原子”指氯、溴、碘或氟。
“烷基”指直或支链饱和烃基或分支饱和烃基，所述基团实例(假定指定的链长包含具体的实例)为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。
“烷氧基”为与氧原子键合的直链饱和烷基或分支饱和烷基。所述烷氧基实例(假定指定的链长包含具体的实例)为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。
“芳基”指含碳芳香环。所述芳基实例包括苯基和萘基。
应该理解，如果碳环或杂环部分可能通过不同环原子键合或连接到指定的底物上，而没有表示出具体的连接点，则包括所有可能的连接点，无论是经碳原子或例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”指2-、3-、或4-吡啶基，术语“噻吩基”指2-、或3-噻吩基等。
术语“可药用盐”合适地包括可药用酸加成盐和可药用阳离子盐。术语“可药用阳离子盐”包括但不限于，例如碱金属盐(例如，钠和钾)、碱土金属盐(例如、钙和镁)、铝盐、铵盐和与有机胺形成的盐，有机胺例如苯乍生(benzathine)(N，N′-二苄基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)、benethamine(N-苄基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨基三丁醇(tromethamine)(2-氨基-2羟基甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因。术语“可药用酸加成盐”包括但不限于，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐(mesylate)和对甲苯磺酸盐(tosylate)。特别优选的盐为钠盐。
本发明化合物可药用阳离子盐可方便地通过将所述化合物游离酸形式与合适量，通常为一当量的碱在助溶剂中反应而制备得到。典型的碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、甲醇钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化镁、氢氧化钙、N，N′-二苄基乙二胺、胆碱、二乙醇胺、哌嗪和2-氨基-2羟基甲基-1，3-丙二醇。通过浓缩至干或加入非溶剂分离得到盐。在很多情况下，盐类优选通过将酸的溶液与阳离子的不同盐(乙基己酸钠或钾，油酸镁)溶液盐进行混合，并使用溶剂(如，乙酸乙酯)，从其中得到需要的阳离子盐沉淀，或可通过浓缩和/或加入非溶剂而分离得到。其可以进一步用(C1-C6)醇类溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇，或酮类溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁酮进行结晶而纯化。
本发明化合物的酸加成盐可以方便地通过所述化合物游离碱形式与合适的酸反应制备得到。当盐为一元酸盐形式(如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐)，二元酸的氢盐形式(如，硫酸、琥珀酸氢盐)或三元酸的二氢盐形式(如，磷酸、柠檬酸二氢盐)，至少使用1摩尔当量、通常为摩尔过量的酸。但是，当需要的盐为硫酸盐、琥珀酸盐(hemisuccinate)、磷酸氢盐或磷酸盐的时候，通常使用合适和精确当量的酸。游离碱和酸通常在助溶剂结合，形成需要的盐沉淀，或通过浓缩和/或加入非溶剂而被分离出来。其可进一步通过从(C1-C6)醇类溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇或从酮类溶剂例如丙酮，甲基乙基酮或甲基异丁基酮中结晶而得到纯化。
本发明前体药物可通过对式I化合物中哒嗪-3-酮环的2-氮位进行取代而得到，如下所示 其中Pr为(C1-C6)烷基或苄基。这些前体药物可通过将式I化合物与式Pr-X化合物反应制备，其中Pr定义同上，X为溴、氯或碘，反应在碱存在的条件下在反应惰性溶剂中进行，碱为例如氢化钠或正丁基锂，溶剂为例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或醚。当使用氢化钠作为碱的时候，反应通常在约0℃到约室温的温度范围进行。当使用正丁基锂或类似碱的时候，反应通常在约-60℃到约0℃的温度范围进行。所述前体药物的其他制备方法对本领域普通技术人员而言是很显然的。
这里所用的术语“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”指不与起始物质、试剂、中间体或产物相互作用的溶剂或溶剂混合物，该相互作用对期望产物产率有不利影响。
普通的化学技术人员将意识到某些本发明式I化合物会包含有特定立体化学或几何构型的一个或多个原子，从而导致存在立体异构体和构型异构体。本发明包括所有的这些异构体及其混合物。式I化合物可为手性的。在这种情况下，优选其中R1为R构型的异构体。本发明也包括式I化合物的水合物和溶剂化物。
本领域普通的化学技术人员也将意识到某些本发明式I化合物存在互变异构体形式，即，存在平衡的两种异构体，相互之间为快速的平衡。
常见的互变异构实例为酮-烯醇互变异构，即 存在互变异构体的化合物实例包括羟基吡啶、羟基嘧啶和羟基喹啉。具体地，本领域普通技术人员将意识到本发明哒嗪酮存在两个独立的互变异构体，即， 本领域普通技术人员可以知道其他实例。本发明包括所有的互变异构体及其混合物。
DMF指N，N-二甲基甲酰胺，DMSO指二甲亚砜，THF指四氢呋喃。
只要环基团结构有从环外绘制到环内的键，本领域的普通技术人员应该理解为该键可连接到环上有结合位点的任何原子。如果环基团为二环或三环基团，则该键可连接到任一环的有结合位点的任一原子。例如，
代表任一或所有的下列基团 和 随着说明书和权利要求描述的展开，本发明的其他特征和优点将变得清楚。
发明详述通常本发明的式I化合物可用包括公知的化学技术中的类似方法，尤其根据这里的说明书内容制备得到。本发明式I化合物的某些制备方法提供来作为本发明的其他特征，并用下列反应方案举例说明。其他方法在实验部分描述。
方案1
按照方案1，式I化合物，其中R1和R2定义如上并且R3为Het1，可由相应的式1-2哒嗪化合物和式1-1杂环硫醇制备得到。硫醇1-1，其中式I化合物的R3为Het1，与碱例如在(C1-C6)烷醇中的(C1-C6)烷醇碱金属盐反应，得到所述硫醇碱金属盐。优选的碱金属(C1-C6)烷醇盐包括但不限于，甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。蒸发过量的溶剂后，得到的所述硫醇的碱金属盐与式1-2化合物，其中Z1和Z2每个独立地选自氯、(C1-C6)烷氧基、苯氧基或苄氧基，所述苄氧基或苯氧基任选被1个或2个氯或甲基取代，在芳香烃溶剂或溶剂体系，例如，甲苯、苯或二甲苯中回流。反应搅拌过夜得到式1-3化合物。反应通常在环境压力和所使用的溶剂的回流温度下进行。式1-3化合物也可通过将化合物1-2，其中R1、R2、Z1和Z2定义如上，与式1-1化合物在反应惰性溶剂例如包含碱或碱土金属氢化物或(C1-C4)烷醇碱或碱土盐的极性非水溶剂中反应而制备得到。优选的所述溶剂包括但不限于乙腈和醚溶剂，例如二甘醇二甲醚、四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)。优选的所述碱或碱土金属氢化物包括但不限于氢化钠。优选的(C1-C4)烷醇碱或碱土金属盐包括但不限于叔丁醇钾。优选的金属氢化物为氢化钠。特别优选的溶剂是DMF。式1-3化合物也可通过式1-1化合物与式1-2化合物反应制备，其中取代基(variables)定义如上，在包含碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的惰性溶剂，例如DMF、THF、二甘醇二甲醚或二噁烷中反应。反应通常在环境压力和约60℃到约120℃下进行。式1-3化合物可分别氧化得到式1-4a和/或1-4b亚砜或磺酰基化合物。优选的工艺是将式1-3化合物用30％过氧化氢在有或无有机酸例如甲酸或乙酸存在下进行氧化。其他优选的氧化工艺包括以有机酸为溶剂，使用相应的过酸。其他优选的工艺为用过酸氧化式1-3化合物，例如间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，在卤化碳溶剂中，例如，二氯甲基、氯仿或二氯乙烷中进行。在任何情况下，反应在环境压力和温度为约20℃～约-40℃下进行，小心监控反应以免由于在氮原子上氧化过度形成N-氧化物。氧化反应通常在3～6小时内完成并且经过亚砜化合物1-4a继续进行，但偶尔可在3小时之前完成，本领域普通技术人员可以判断。如果反应在约20℃～约30℃之间进行，在1～3小时终止，亚砜化合物1-4a可利用本领域普通技术人员公知的分离方法而分离出来。得到的式1-4b砜化合物用矿物酸例如但不限于，只用浓盐酸或浓盐酸在反应惰性溶剂例如醚溶剂，例如，二噁烷、四氢呋喃或乙醚中可被水解，得到式I化合物。水解反应通常在环境压力和使用的溶剂的回流温度下进行。
方案1A 按照方案1A，式I化合物也可通过逆转方案I最后两步的顺序制备得到，即，在将式1-5硫化物经由式1-6亚砜化合物氧化成式I砜化合物之前形成氧代式I化合物。因此，式1-3化合物按照上面描述的方式进行水解得到式1-5哒嗪酮化合物，该化合物然后按照上面描述的方式氧化得到式I化合物。式1-6化合物也可按照方案1描述的那样通过水解式1-4a化合物制备得到。
方案2
按照方案2，式I化合物可以通过将式Het1-Z3化合物，其中Z3为溴、碘或酸性氢，与合适的有机金属碱反应形成式Het1-Z4化合物进行制备，其中Z4为相应于有机金属碱的阳离子。Het1-Z4可以与式2-3的氟磺酰基哒嗪化合物反应，形成式2-4磺酰基哒嗪，其可以水解形成式I化合物。在Z3为酸性氢的情况下，该氢具有足够的酸性，所述氢通过与碱反应就可以去除，碱例如，但不限于，(C1-C6)烷基锂，二异丙基氨化锂(LDA)或苯基锂。因此，式2-1化合物，其中Z3为溴、碘或足够酸性的氢，与碱，例如但不限于，(C1-C6)烷基锂、二异丙基氨化锂(LDA)或苯基锂反应来制备式2-2化合物，其中Z4为锂。足够酸性的氢为用上句提到的碱可从Het1-Z3去除的氢。反应在反应惰性溶剂，例如醚或烃溶剂或所述溶剂的混合物中进行。优选的溶剂包括但不限于，乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、苯和甲苯或其混合物。反应在约-78℃～约0℃的温度和在环境压力下进行。式2-2化合物与式2-3化合物，其中Z2为氯、(C1-C6)烷氧基、苯氧基或苄氧基，所述苯氧基或苄氧基任选被一个或多个氯或甲基取代，反应形成式2-4化合物，其中Z2定义如上。反应在惰性溶剂例如醚或烃类溶剂或所述溶剂的混合物中进行。优选的溶剂包括但不限于，乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、苯和甲苯或其混合物。
反应在约-78℃～约0℃的温度下并且在环境压力下进行。化合物2-4按照如上所述的方法水解形成式I化合物。
同样按照方案2，式2-4化合物可以通过将式2-2化合物，其中Z4为MgBr或MgI，用常规的格利雅反应条件制备得到，如，将式2-1化合物，其中Z3为溴或碘与镁反应形成式2-2化合物，后者优选地以原位的方式，与式2-3化合物反应，其中Z2定义如上。反应通常在惰性溶剂例如醚或烃溶剂或所述溶剂的混合物中进行。优选的溶剂包括但不限于，乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、苯和甲苯或其混合物。反应温度范围为约-10℃～约40℃。式2-2格利雅试剂按照本领域普通技术人员公知的方法很方便地形成。
方案3 按照方案3，式I化合物，其中R1，R2，Z2和Het1与上述定义一致，R3为CHR4-Het1，通过式3-1化合物与式3-2化合物反应，然后进一步的修饰制备得到。因此，式3-1化合物(其中L为离去基团，例如氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、苯基磺酰氧基，其中所述苯基磺酰氧基中的所述苯基可任选被一个硝基、氯、溴或甲基取代)与式3-2化合物反应(其中Z2如上描述)，形成式3-3化合物。反应在反应惰性溶剂例如二氯甲基、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙腈或二甲基甲酰胺中，在约室温到约90℃的温度下进行。反应在环境压力下进行。式3-3化合物然后分别氧化形成式3-4a和/或3-4b亚砜或磺酰基化合物，通过所述式3-3化合物与氧化剂例如间氯过氧苯甲酸(MCPBA)在反应惰性溶剂或与过氧化氢在乙酸中反应。停止氧化反应，按照上述方案1中描述的方法分离得到式3-4a亚砜。当使用MCPBA的时候，优选的反应惰性溶剂包括二氯甲烷和氯仿等溶剂。反应通常在室温下进行。当使用过氧化氢作为氧化剂的时候，反应按照上述描述的方法进行。制备的式3-4b化合物按照上述方案1中描述的条件可水解形成式I化合物。
方案4 按照方案4，式I化合物(其中R1、R2和Z如上文中的说明并且R3为-NR6R7)可从式2-3化合物制备得到。因此，式2-3化合物与HNR6R7胺反应，R6和R7如上文中定义，反应在过量的HNR6R7或三级胺例如但不限于，三乙基胺或二异丙基乙基胺的存在下在反应惰性溶剂中进行，形成式3-1化合物。该反应优选的反应惰性溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃和二噁烷。反应优选地在约0℃～约100℃温度下进行。式3-1化合物然后按照上文中描述的方法水解形成式I化合物。
上述描述化合物的起始原料和试剂也很方便地得到或可由本领域普通技术人员用常规的有机合成方法方便地合成。例如，这里使用的许多化合物与天然存在的化合物相关，或衍生自天然存在的化合物，其中有很大的科学兴趣和商业需求，并且相应地许多所述化合物已经有市售或已在文献中报道或从其他市售物质用文献中报道的方法方便地制备得到。
本发明式I化合物抑制醛糖还原酶催化的葡萄糖向山梨(糖)醇的生物转化，因此有用于治疗糖尿病并发症，包括但不限于所述并发症，如糖尿病性神经病、糖糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌症、糖尿病性白内障、组织缺血、糖尿病性微血管病以及糖尿病性巨血管病。本领域普通技术人员用按照本领域普通技术人员公知的标准分析方法(如，B.L.Mylari等，J.Med.Chem.，1991，34，108-122)以及按照实施例51中描述的方法可以方便地测定出所述醛糖还原酶抑制作用。
如心肌梗塞减小所示的心脏保护(cardioprotection)，可用腺苷受体激动剂在离体、逆行灌注的兔心脏心肌缺血预处理体外模型中在药理学上实现诱导(Liu等，Cardiovasc.Res.，281057-1061，1994)。下文描述的体外测试表明受试化合物(即，这里要求保护的化合物)当对兔离体心脏进行给药的时候，也可以在药理学上诱导心脏保护，即减小心肌梗塞。受试化合物的效果可与缺血预处理和A1/A3腺苷激动剂、APNEA2-(4-氨基苯基)乙基腺苷)进行比较，后者在兔离体心脏中已经显示出具有在药理上诱导心脏保护的作用(Liu等，Cardiovasc.Res.，281057-1061，1994)。具体方法见下文描述。
用于这些实验的方案严格地按照Liu等，Cardovasc.Res.，281057-1061，1994中描述。雄性新西兰白兔(3-4kg)用戊巴比妥钠(30mg/kg，i.v.)进行麻醉。深度麻醉(用无眨眼反射进行判断)后，把管子插进(喉头)，并用正压呼吸器通入100％O2。将左胸廓切开，暴露出心脏，将勒除器(snare)(2-0丝)松散地冠状动脉左下前方的分枝周围，约为距离心脏顶点2/3距离处。从胸腔除去心脏并快速(＜30cc)安放到Langendorff设备上。将心脏以非循环(non-recirculating)的方式，用改良的(modified)Krebs溶液以80mmHg的恒定压力在37℃通过主动脉进行逆向(retrogradely)使用，该Krebs溶液组成为NaCl 118.5mM，KCI 4.7mM，MgSO41.2mM，KH2PO41.2mM，NaHCO324.8mM，CaCl22.5mM，以及葡萄糖10mM。通过用95％O2/5％CO2进行鼓泡，将灌注液pH保持在7.4-7.5。通过对灌注管和离体心脏周围生理溶液和水使用加热池，严格控制心脏温度。通过乳胶气球测定心率和左心室压力，该乳胶气球插入到左心室并通过不锈钢管连接到压力传感器上。心室内气球通过充气，提供80-100mmHg的心脏收缩压，以及小于等于10mmHg的心脏舒张压。总冠状动脉流也用在线流速探头进行连续地监测并根据心脏重量进行标准化。
心脏进行平衡30分钟，在这段时间内心脏必须显示出在上述参数范围内的稳定的左心室压力。如果在30分钟局部缺血期前的任何时间心率小于180bpm，则在实验的剩余阶段将心脏置于约200bpm。通过心脏灌注(总缺血)5分钟的总休止，接着再灌注10分钟诱导缺血预处理。总缺血/再灌注另外再重复一次，然后进行30分钟局部缺血。拉紧冠状动脉分支周围的勒除器实现局部缺血。30分钟局部缺血处理后，放开勒除器，心脏再灌注120分钟。
经灌输预定浓度的受试化合物诱导药理学上的心脏保护，在30分钟局部缺血之前的30分钟开始，持续直至120分钟再灌注期结束。接受了受试化合物处理的心脏没有经受缺血预处理的两个阶段。参考化合物APNEA(500nM)对心脏(其未接受受试化合物)灌注5分钟，在30分钟局部缺血之前10分钟结束。
在120分钟再灌注期结束的时候，拉紧冠状动脉勒除器，并将荧光硫酸锌镉微粒(1-10μM)的0.5％悬浮液灌注通过心脏；这种方法对除有梗塞发展风险区域(危险区域)以外的所有心肌进行染色。从Langendorff仪器上取下心脏，染色区域进行干燥(blotted dry)，称重，包装在铝箔中并在-20℃保存过夜。第二天，从心脏顶点到刚好冠状动脉勒除器上部的心脏被切割成2mm横切面。切片用1％氯化三苯基四唑(TTC)的磷酸盐缓冲液在37℃染色20分钟。由于TTC与活组织(含NAD-依赖性脱氢酶)反应，这种染色方法就区分了活(染成红色)组织和死组织(未染色的梗塞组织)。用预先校准的图象分析仪计算左心室每块切片的梗塞面积(无染色)以及危险面积(无荧光颗粒)。为了对缺血损伤标准化，以区分心脏间的危险面积，数据表示为梗塞面积与危险面积之比(％IA/AAR)。
本发明化合物作为药物的在提供哺乳动物组织免受出血损伤的保护作用中的活性以及用途，可通过下述体外分析中的化合物活性而进一步得到证实。该方法也为将本发明化合物活性与其他已知化合物的活性进行比较提供了一种手段。这些比较结果可用来决定对哺乳动物，包括人中的缺血进行诱导保护的剂量水平。
醛糖还原酶抑制剂在组织中的活性可通过检测抑制组织山梨(糖)醇或降低组织果糖(阻滞醛糖还原酶后抑制其从山梨(糖)醇的产生)需要的醛糖还原酶抑制剂量而测定出来。尽管不希望被任何具体理论或机理所束缚，相信是醛糖还原酶抑制剂通过抑制醛糖还原酶而预防或减少缺血损伤，如后面下段和方案中描述的那样。
当与氧结合的血向组织的供给被阻断或滞缓(缺血)的时候，缺氧组织中的细胞通过醣酵解(不需要氧的存在)从葡萄糖获取能量(ATP)。
醣酵解也需要提供NAD+，并且在缺血组织中，醣酵解能维持的时间长度对NAD+供应敏感。因此，可以推论出，用ARls节约NAD+，将增加或延长缺血组织进行醣酵解的能力，即，在无氧条件下产生能量，并进而增加或延长组织中细胞生存的能力。既然，AR的抑制将延迟组织中NAD+的耗尽，所以醛糖还原酶抑制剂是有效的抗缺血药。
本发明还涉及治疗或预防糖尿病并发症的治疗方法，其中本发明式I化合物可以作为设计成获得治疗效果的适当剂型的一部分进行给药。适当的剂型、每剂给药量以及化合物给药的时间间隔将取决于所用的本发明式I化合物、所用的药物剂型、被治疗患者的身体状况以及疾病的严重程度。通常，应用本发明方法的时候，本发明式I化合物的有效剂量范围为约0.01mg/kg/天到约500mg/kg/天的单一或分开剂量。本发明式I化合物的优选剂量范围为约0.1mg/kg/天到约100mg/kg/天的单一或分开(divided)剂量。但是，依据所治疗患者的身体状况会有剂量上的一些变化。在任何情况下，负责给药的人决定单个患者需要的合适剂量。
上述参考的用来测定醛糖还原酶抑制活性的标准分析方法，可用来决定人和其他哺乳动物中本发明式I化合物的剂量水平。这些方法为将本发明式I化合物的活性和其他作为醛糖还原酶抑制剂的公知化合物活性进行比较提供了一种手段。这些比较结果可用来决定所述的剂量水平。
后文中的术语＂第二种药＂统指药用化合物或药物，为NHE-1抑制剂、腺苷激动剂、山梨(糖)醇脱氢酶抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、噻唑烷二酮类抗糖尿病药、糖原磷酸化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、γ-氨基丁酸激动剂、磷酸二酯酶5型抑制剂，所述化合物或药物的前体药物以及所述化合物、药物以及前体药物的可药用盐。当该术语为单数形式的时候，指选自所述第二种药的药物。第二种药可为具有(share)多于上述特性之一的药物。
本发明另一方面涉及包含本发明式I化合物和第二种药的药物组合物。所述组合物后文统称为“组合组合物(combination compositions)”。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物糖尿病并发症的治疗方法，其中本发明式I化合物和第二种药一起作为药物组合物部分而给药或分别给药。所述方法后文统指为本发明的“组合治疗”。组合治疗包括其中本发明式I化合物和第二种药一起作为药物组合物部分而给药的治疗方法，和，其中这两种药物独立地、同时或以任何顺序相继给药的方法。
本发明还提供包括本发明式I化合物以及第二种药的药物试剂盒。所述试剂盒以后指本发明的“试剂盒”。
任何选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)可用作本发明组合组合物、组合治疗和试剂盒中的第二种药。术语选择性5-羟色胺重摄取抑制剂指抑制传入神经元5-羟色胺重摄取的药物。所述抑制可以由本领域普通技术人员按照标准分析方法方便地测定出来，例如在美国专利4,536,518以及下段中叙述的其他美国专利中公开的那些方法。
可用于本发明的优选SSRI包括法莫可西汀(femoxetine)，其可按美国专利3,912,743中描述的方法制备；氟西汀，其可按美国专利4,314,081中描述的方法制备；氟伏沙明(fluvoxamine)，其可按美国专利4,085,225中描述的方法制备；吲达平(indalpine)，其可按美国专利4,064,255中描述的方法制备；茚氯嗪(indeloxazine)，其可按美国专利4,109,088中描述的方法制备；米那普仑(milnacipran)，其可按美国专利4,478,836中描述的方法制备；帕罗西汀(paroxetine)，其可按美国专利3,912,743或美国专利4,007,196中描述的方法制备；舍曲林，其可按美国专利4,536,518中描述的方法制备；西布茶明(sibutramine)，其可按美国专利4,929,629中描述的方法制备；以及齐美利定(zimeldine)，其可按美国专利3,928,369中描述的方法制备。氟西汀也为Prozac，舍曲林也为Zoloft，可按照美国专利4,536,518公开的方法制备。西布茶明也为Meridia。
SSRIs优选地以从约0.01mg/kg/天到约500mg/kg/天的单一或分开剂量范围进行给药，对普通患者而言，优选地每天约10mg至约300mg，取决于SSRI和给药途径。但是，依据所治疗患者的身体状况，会有剂量上的一些变化。负责给药的人在任何情况下决定患者需要的合适剂量。
任何3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(vastatin)可用作本发明组合组合物、组合治疗和试剂盒中的第二种药。术语3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂指抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的药物。该酶参与HMG-CoA向甲羟戊酸盐的转化，其为胆固醇生物合成的步骤之一。所述抑制可以按照本领域普通技术人员公知的标准分析方法方便地测定出来。
可用于本发明的优选vastatins包括阿托伐他汀，公开在美国专利4,681,893中；阿托伐他汀钙，公开在美国专利5,273,995中；西伐他丁，公开在美国专利5,502,199中；dalvastatin，公开在欧洲专利申请公开738,510A2中；fluindostatin，公开在欧洲专利申请公开363,934A1中；氟伐他汀(fluvastatin)，公开在美国专利4,739,073中；洛伐他汀，公开在美国专利4,231,938中；美伐他汀，公开在美国专利3,983,140中；普伐他汀，公开在美国专利4,346,227中；辛伐他汀，公开在美国专利4,444,784中，和velostatin，公开在美国专利4,448,784和美国专利4,450,171中。特别优选的3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂包括阿托伐他汀，阿托伐他汀钙，也为Liptoro，洛伐他汀，也为Mevacor；普伐他汀，也为Pravachol；以及辛伐他汀，也为Zocor。
Vastatins优选地以从约0.1mg/kg到约1000mg/kg/天的单一或分开剂量范围进行给药，对普通患者而言，优选地为约1mg/kg/天至约200mg/kg/天，取决于vastatin以及给药途径。但是，依据所治疗患者的身体状况，会有剂量上的一些变化。负责给药的人在任何情况下决定患者需要的合适剂量。
任何噻唑烷二酮类抗糖尿病药可用于本发明的组合组合物，组合治疗和试剂盒。术语噻唑烷二酮类抗糖尿病药指增加对胰岛素作用非常重要的组织例如脂肪组织、骨骼肌和肝脏中胰岛素的敏感性的药物。
下列专利例证了可用于本发明组合组合物、方法和试剂盒的噻唑烷二酮类抗糖尿病药美国专利4,340,605、美国专利4,342,771、美国专利4,367,234、美国专利4,617,312、美国专利4,687,777和美国专利4,703,052。优选的噻唑烷二酮类抗糖尿病药包括达格列酮(darglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮，也为Actor、罗格列酮，也为Avanie。
噻唑烷二酮类抗糖尿病药优选地以从约0.1mg/天到约100mg/天的单一或分开剂量范围进行给药，对普通患者而言，优选地为约0.1mg/天到约50mg/天，取决于噻唑烷二酮类抗糖尿病药以及给药途径。但是，依据所治疗患者的身体状况，会有剂量上的一些变化。负责给药的人在任何情况下决定患者需要的合适剂量。
任何血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂均可用作本发明组合组合物、组合治疗和试剂盒中的第二种药。术语血管紧张素转化酶抑制剂指抑制血管紧张素转化酶活性的药物。ACE参与血管紧张素I向血管收缩剂，血管紧张素II的转化。ACE抑制剂活性用本领域普通技术人员公知的方法很方便地检测出来，包括下列专利中列出的标准任何分析方法。
优选的ACE抑制剂包括阿拉普利(alacepril)，公开了在美国专利4,248,883中；贝那普利，公开在美国专利4,410,520中；卡托普利，公开在美国专利4,046,889以及4,105,776中；西洛普利(ceronapril)，公开在美国专利4,452,790中；得拉普利(delapril)，公开在美国专利4,385,051中；依拉普利(enalapril)，公开在美国专利4,374,829中；福辛普利(fbsinopril)，公开在美国专利4,337,201中；imadapril，公开在美国专利4,508,727中；赖诺普利(lisinopril)，公开在美国专利4,555,502中；莫西普利(moexipril)，公开在美国专利4,344,949中；moveltopril，公开在比利时专利893,553中；培哚普利(perindopril)，公开在美国专利4,508,729中；喹那普利(quinapril)，公开在美国专利4,344,949中；雷米普利(ramipril)，公开在美国专利4,587,258中；螺普利(spirapril)，公开在美国专利4,470,972中；temocapril，公开在美国专利4,699,905中；以及群多普利(trandolapril)，公开在美国专利4,933,361中。
ACE抑制剂优选地以从约0.01mg/kg/天到约500mg/kg/天的单一或分开剂量范围进行给药，对普通患者而言，每天优选地为约10mg到约300mg。但是，依据所治疗患者的身体状况，会有剂量上的一些变化。负责给药的人在任何情况下决定患者需要的合适剂量。
任何血管紧张素II受体(A-II)拮抗剂均可用作本发明组合组合物、组合治疗和试剂盒中的第二种药。术语血管紧张素-1I受体拮抗剂指阻滞血管紧张素II血管收缩作用的药物，通过阻滞血管紧张素II与许多组织(如，血管平滑肌，肾上腺)中发现的AT1受体的结合而发挥作用。用本领域普通技术人员公知方法可以很容易进行测定A-II拮抗剂活性，包括下面列出的专利描述的任何标准分析方法。
优选的A-II拮抗剂包括坎地沙坦(candesartan)，其可按照美国专利5,196,444中公开的方法制备；依普罗沙坦(eprosartan)，其可按照美国专利5,185,351中公开的方法制备；依贝沙坦(irbesartan)，其可按照美国专利5,270,317中公开的方法制备；氯沙坦(losartan)，其可按照美国专利5,138,069中公开的方法制备；以及维沙坦(valsartan)，其可按照中关国专利5,399,578公开的方法制备。更优选的血管紧张素-II受体拮抗剂为氯沙坦、依贝沙坦和维沙坦。
A-II拮抗剂优选地以从约0.01mg/kg/天到约500mg/kg/天的单一或分开剂量范围进行给药，对普通患者而言，每天优选地为约10mg到约300mg，取决于A-II拮抗剂和给药途径。但是，依据所治疗患者的身体状况，会有剂量上的一些变化。负责给药的人在任何情况下决定患者需要的合适剂量。
任何γ-氨基丁酸(GABA)激动剂均可用作本发明组合组合物、组合治疗和试剂盒中的第二种药。术语γ-氨基丁酸激动剂指与哺乳动物中枢神经系统中GABA受体结合的药物。GABA是哺乳动物中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。用本领域普通技术人员公知方法可以很容易进行测定GABA激动剂的活性，包括Janssens de Verebeke，P.等，Biochem.Pharmacol.，31，2257-2261(1982)，Loscher，W.，Biochem.Pharmacol.，31，837-842，(1982)和/或Philips，N.等，Biochem.Pharmacol.，31，2257-2261等描述的方法。
优选的GABA激动剂包括氨甲异噁唑醇(muscimol)，其可按照美国专利3,242,190中公开的方法制备；progabide，其可按照美国专利4,094,992中公开的方法制备；riluzole，其可按照美国专利4,370,338中公开的方法制备；巴氯芬(baclofen)，其可按照美国专利3,471,548中公开的方法制备；加巴喷丁(Neurontin)，其可按照美国专利4,024,175中公开的方法制备；氨己烯酸(vigabatrin)，其可按照美国专利3,960,927中公开的方法制备；valproicacid，其可按照Carraz等，Therapie，1965,20,419中公开的方法制备；tiagabine(Gabitril)，其可按照美国专利5,010,090中公开的方法制备；拉莫三嗪(lamotrigine)(Lamictal)，其可按照美国专利4,602,017中公开的方法制备；pregabalin，其可按照美国专利6,028,214中公开的方法制备；phenytoin(Dilantin)，其可按照美国专利2,409,754中公开的方法制备；卡马西平(carbamazepine)(Tegretol)，其可按照美国专利2,948,718中公开的方法制备；以及托吡酯(topiramate)(Topamax)其可按照美国专利4,513,006中公开的方法制备；及这些GABA激动剂的类似物、衍生物、前体药物以及可药用盐。
通常，依照本发明，用于本发明组合物、药物组合物、方法和试剂盒的GABA激动剂每天以约4mg/kg治疗患者体重至约60mg/kg治疗患者体重的单一或分开剂量进行给药。但是，依据所治疗患者的身体状况，会有剂量上的一些变化。负责给药的人在任何情况下决定患者需要的合适剂量。具体地，当用作本发明的GABA激动剂的时候，pregabalin每天的剂量为约300mg至约1200mg；加巴喷丁的每天剂量为约600mg至约3600mg。
任何糖原磷酸化酶抑制剂(GPI)可用作本发明组合组合物、组合治疗和试剂盒中的第二种药。术语糖原磷酸化酶抑制剂指能降低、阻止或消除糖原磷酸化酶酶作用的任何物质或药物或物质和/或药物的任何组合。所述作用可由本领域普通技术人员按照美国专利5,988,463中描述的标准分析方法很方便地测定出来。
美国专利5,988,463，PCT申请公开WO96/39384和PCT申请公开W096/39385例证了可以用于本发明组合组合物、组合治疗和试剂盒中的GPI，以及这些GPI的制备方法。
GPI优选地以从约0.005mg/kg/天至约50mg/kg/天的单一或分开剂量范围进行给药，对普通患者而言，每天优选地为约0.1mg/kg约15mg/kg，取决于GPI以及给药途径。但是，依据所治疗患者的身体状况，会有剂量上的一些变化。负责给药的人在任何情况下决定患者需要的合适剂量。
任何山梨(糖)醇脱氢酶抑制剂(SDI)均可用作本发明组合组合物、组合治疗和试剂盒中的第二种药。术语山梨(糖)醇脱氢酶抑制剂指能降低、阻止或消除山梨(糖)醇脱氢酶酶作用的任何物质或药物或物质和/或药物的任何组合。山梨(糖)醇脱氢酶催化山梨(糖)醇向果糖的氧化过程。
SDI公开在共同转让的美国专利5,728,704，美国专利5,866,578和PCT申请公开WO00/59510中。
SDI的活性可用共同转让的PCT申请公开WO00/59510公开的分析和方法以及本领域普通技术人员熟悉的其他分析和方法进行评价。
SDI优选地以从约0.001mg/kg/天到约100mg/kg/天的单一或分开剂量范围进行给药，对普通患者而言，每天优选地为约0.01mg/kg到约10mg/kg，取决于SDI以及给药途径。但是，依据所治疗患者的身体状况，会有剂量上的一些变化。负责给药的人在任何情况下决定患者需要的合适剂量。
任何磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制剂均可用作本发明组合组合物、组合治疗和试剂盒中的第二种药。术语磷酸二酯酶5型抑制剂指能降低、阻止或消除环鸟苷单磷酸(cGMP)-特异的PDE-5酶作用的任何物质或药物或物质和/或药物的任何组合。本领域普通技术人员按照PCT申请公开WO00/24745描述的分析方法可以很方便地测定所述作用。
下列专利公开例证了可用于本发明组合组合物、组合治疗和试剂盒中的磷酸二酯酶5型抑制剂，以及这些磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制剂的制备方法PCT申请公开WO00/24745；PCT申请公开WO94/28902；欧洲专利申请公开0463756A1；欧洲专利申请公开0526004A1和欧洲专利申请公开0201188A2。优选的磷酸二酯酶5型抑制剂是西地那非，其可按照美国专利5,250,534中公开的方法进行制备。更优选西地那非柠檬酸盐，也为Viagra，其可按照美国专利5,955,611中公开的方法进行制备。
PDE-5抑制剂地以从约5mg/天到约500mg/天的单一或分开剂量范围进行给药，对普通患者而言，每天优选地为约10mg/天到约250mg/天，取决于PDE-5抑制剂以及给药途径。但是，依据所治疗患者的身体状况，会有剂量上的一些变化。负责给药的人在任何情况下决定患者需要的合适剂量。
任何腺苷激动剂均可用作本发明组合组合物、组合治疗和试剂盒中的第二种药。术语腺苷激动剂指任何通过激活腺苷A-3受体可以在药理上影响缺血预处理心脏保护作用的物质和/或药物。
腺苷激动剂作为药物在心脏组织缺血治疗中的应用，被该激动剂在常规临床前心脏保护分析[参见体内分析(Klein，H.等，Circulation 92912-917(1995))；离体心脏分析(Tracey，W.R.等，Cardovascular Research 33410-415(1997))；抗心律失常分析(Yasutake M.等，Am.J.Physio.，36H2430-H2440(1994))；NMR分析(Kolke等，J.Thorac.Cardovasc.Surg.112765-775(1996))]以及下文描述的其他体外和体内分析中的活性所证实。这些分析也为腺苷激动剂活性与其他已知化合物活性的比较提供了一种手段。这些比较的结果可用来确定治疗所述疾病的哺乳动物，包括人所需剂量水平。
人腺苷A1和A3受体测定材料亚克隆到真核表达载体pRcCMV(Invitrogen)的全长人腺苷A1和A3受体cDNA，从The Garvan Institute，悉尼，澳大利亚购得。中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞从American Type Tissue Culture Collection(Rockville，MD，美国)得到。DMEM及DMEM/F12培养基以及胎牛血清来自Gibco-BRL(Grand Island，NY，美国)。A1/A3腺苷受体激动剂N6-(4-氨基-3[125I]碘苄基)腺苷(125I-ABA)由New England Nuclear(波士顿，马萨诸塞州，美国)制备。腺苷脱氨酶(ADA)来自Boehringer Mannheim(印第安纳波利斯，印第安纳州，美国)。磷酸二酯酶抑制剂RO-20-1724从Research Biochemicals Intemational(Natick，MA，USA)得到。
人腺苷A1和A3受体的表达为了进行稳定表达研究，使用磷酸钙哺乳动物细胞转染试剂盒(5Prime-3 Prime)，将腺苷受体A1和A3表达质粒(20μg)分别转染到CHO-K1细胞或HEK293s细胞，该细胞生长在添加10％胎牛血清的DMEM/F12(CHO)或DMEM(HEK293s)培养基中。在含500μg/ml(CHO)或700μg/ml(HEK293s)活性新霉素(G418)的完全培养基中选择稳定转染子，并用[125I]-ABA结合筛选表达。
受体膜制备通过300×g离心5分钟收集稳定表达人A1或人A3受体的细胞，弃去上清，细胞沉淀重悬于细胞缓冲液中，该细胞缓冲液组成为(mmoles/L)HEPES(10)，MgCl2(5)，PMSF(0.1)，杆菌肽(100μg/ml)，亮抑酶肽(10μg/ml)，DNAse I(100μg/ml)，ADA(2U/ml)，pH＝7.4。粗制细胞膜用21号针反复抽吸进行制备，在60,000×g离心10分钟进行收集，并在-80℃保存在细胞缓冲液中。
化合物结合亲和常数(Ki)的评价受体膜重悬在孵育缓冲液中，该缓冲液组成为(mmoles/L)HEPES(10)，EDTA(1)，MgCl2(5)，pH＝7.4。结合反应(10-20μg膜蛋白)在室温进行1小时，反应在含0.1nM125I-ABA(2200 Ci/mmol)和递增浓度的化合物(0.1nM-30μM)的250μl孵育缓冲液中进行。反应通过用冰-冷PBS快速过滤而终止，使用Tomtec 96-孔采集器(Orange，CT，美国)通过玻璃纤维滤膜(在0.6％聚氮杂环丙烷(polyethylenimine)中预浸)实现过滤。滤膜在WallacMicrobeta液体闪烁计数器(Gaithersberg，MD，美国)中进行计数。在有5μMI-ABA的情况下测定非特异性结合。对结合数据进行非线性最小平方回归分析拟合得到下列方程，并利用其计算化合物抑制常数(Ki)％抑制＝100/[1+(10C/10X)D]，其中X＝log[化合物浓度]，C(IC50)＝log[50％抑制时的化合物浓度]，并且D＝Hill斜率。在用于本研究的放射配体浓度(10倍小于KD)的时候，IC50＝Ki。
人腺苷A3受体激动剂活性的评价腺苷A3激动剂活性通过化合物对受异丙肾上腺素刺激的cAMP水平的抑制进行评价。稳定转染人A3受体的HEK293s细胞(如上所述)用磷酸盐缓冲液(PBS)(无Ca/Mg)洗涤，并用1.0mM EDTA/PBS进行解吸。在300×g离心5分钟收集细胞，弃去上清。将细胞沉淀分散并重悬于细胞缓冲液(含10mM HEPES、20μM RO-20-1724和1U/ml ADA的DMEM/F12)中。细胞(100,000/孔)在37℃预孵育10分钟后，1μM异丙肾上腺素，有或无递增浓度(0.1nM-300nM)的受试化合物，继续孵育10分钟。加入1.0N HCL终止反应，然后2000×g离心10分钟。除去样品上清(10μl)，并通过放射免疫分析(New England Nuclear，波士顿，马萨诸塞州，美国)测定cAMP水平。受对照异丙肾上腺素刺激的cAMP的基础蓄积水平和对照蓄积水平(pmol/ml/100,000细胞)通常分别为3和80。对结合数据非线性进行最小平方回归分析拟合得到平滑曲线，满足下列方程％异丙肾上腺素刺激cAMP＝100/[1+(10X/10C)D]，其中X＝log[化合物浓度]，C(IC50)＝log[50％抑制时的化合物浓度]，并且D＝Hill斜率。
本发明化合物对由缺血损伤而致的心脏组织损伤的预防性治疗效果，用Tracey等(Cardiovasc.Res.，33410-415，1997)描述的体外分析而得到证实。
下列专利公开例证了可用于本发明组合组合物、方法以及试剂盒中的腺苷激动剂，并提到了这些腺苷激动剂的制备方法美国专利5,604,210；美国专利5,688,774；美国专利5,773,423；J.Med.Chem.1994，37，636-646；J.Med.Chem.1995，38，1174-1188；J.Med.Chem.1995，38，1720-1735。
美国专利5,817,760公开了重组人腺苷受体A1、A2a、A2b和A3，其通过cDNA克隆以及聚合酶链反应技术进行制备。重组腺苷受体可用来鉴别和评价与腺苷受体结合或增加结合的化合物的分析。
腺苷激动剂对普通患者优选给药剂量范围为从约0.001mg/kg/天到约100mg/kg/天，取决于所用的腺苷激动剂以及给药途径。特别优选的剂量为约0.01mg/kg/天到约50mg/kg/天的腺苷激动剂。但是，依据被治疗患者的身体状况，可以作一些剂量上的调整。负责剂量给药的人在任何情况下决定单个患者需要的合适剂量。
任何NHE-1抑制剂可用作本发明组合组合物、组合治疗和试剂盒中的第二种药。术语NHE-1抑制剂指抑制钠/质子(Na+/H+)交换转运体系的化合物，因此可用作由钠/质子(Na+/H+)交换转运体系加速而引起或恶化的疾病的治疗或预防药物，疾病包括例如，心血管疾病[如，动脉硬化、高血压、心律失常(如缺血性心律失常、由于心肌梗塞、心肌休克(stunning)、心肌功能紊乱所致的心律失常、PTCA后或血栓后发心律失常等)，心绞痛、心脏肥大、心肌梗塞、心脏衰竭(如充血性心脏衰竭、急性心脏衰竭、心脏肥大等)，再狭窄后PTCA，PTCI、休克(如出血性休克、内毒素休克等)]、肾病(如糖尿病、糖尿病性肾病、缺血急性肾衰等)，与缺血或缺血再灌注相关的器官疾病[如心肌缺血再灌注关联疾病、急性肾脏衰竭或手术治疗例如冠状动脉旁路移植术(CABG)、血管手术、器官移植、非心脏手术或经皮透照冠状动脉血管成形术(PTCA)引起的疾病]、脑血管疾病(如缺血性中风、出血性中风等)、脑缺血性疾病(如脑梗塞相关疾病、脑中风后引起的后遗症疾病或脑水肿)。NHE-1抑制剂也可用作冠状动脉旁路移植术(CABG)、血管手术、或经皮透照冠状动脉血管成形术(PTCA)]、PTCI、器官移植、非心脏手术中的心肌保护药。
本发明化合物与NHE-1抑制剂组合作为疾病治疗药物的效用，为所述组合物在常规临床前心脏保护分析[参见体内分析(Klein，H.等，Circulation92912-917(1995))；离体心脏分析(Scholz，W.等，Cardiovascular Research29260-268(1995))；抗心律失常分析(Yasutake M.等，Am.J.Physio，36H2430-H2440(1994))；NMR分析(Kolke等，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.112765-775(1996))]以及下面描述的其他体外和体内分析中的活性所证实，其在哺乳动物(如人)中的效用这里将详细描述，例如，手术中的心肌保护或对形成心脏或脑缺血事件的病人的心肌保护作用或对诊断出冠状动脉心脏病，或有冠状动脉心脏病、心脏功能紊乱或心肌休克危险的病人的慢性心脏保护作用。这些分析也为将本发明式I化合物的活性与其他已知化合物的活性进行比较提供了一种手段。这些比较结果可用来决定哺乳动物，包括人中用来治疗所述疾病的所需要的剂量水平。
下列专利公开例证了可用于本发明组合组合物、方法和试剂盒的NH-1抑制剂和制备这些NHE-1抑制剂的方法美国专利5,698,581，欧洲专利申请公开EP803501A1，国际专利申请公开WO94/26709以及PCT/JP97/04650。
优选的NHE-1抑制剂包括式NHE化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，
其中式NHE化合物中的Z与碳原子连接并且是一个五元、二氮杂、具有两个相邻氮原子的二重不饱和(diunsaturated)环，所述环任选被至多3个取代基单-、二-、或三-取代，取代基独立地选自R1、R2和R3；或式NHE化合物中的Z与碳原子连接并且是一个五元、三氮杂、二重不饱和环，所述环任选被至多2个取代基单-、或二-取代，取代基独立地选自R4和R5；其中式NHE化合物中的R1、R2、R3、R4和R5每个独立地为氢、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C4)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、单-N-或双-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，M或M(C1-C4)烷基，任何前述(C1-C4)烷基部分任选具有1～9个氟原子；所述(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基任选独立地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基、单-N-或双-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基或单-N-或双-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单-或双-取代；所述(C3-C4)环烷基任选具有1～7个氟原子；其中式NHE化合物中的M为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5～8元环，任选具有1～3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或，由两个稠和的部分饱和、完全饱和或完全不饱和3～6元环组成的双环，各自独立地，任选具有1～4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；式NHE化合物中的所述M任选被取代，如果该部分是单环体系则在一个环上，如果该部分是二环则在其中之一或两环上，在碳或氮上被至多3个取代基取代，取代基独立地选自R6、R7和R8，其中R6、R7和R8中之一任选为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3～7元环，该环任选具有1～3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，任选被(C1-C4)烷基取代，R6，R7及R5，又任选为羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)烷酰基、(C1-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰胺基、(C1-C4)烷基磺酰胺基、氨基、单-N-或双-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基或(C5-C7)环烯基，
其中所述(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N(C1-C4)烷氨基或(C3-C7)环烷基R6、R7及R8取代基任选被羟基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷酰基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰胺基、(C1-C4)烷基磺酰胺基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基独立地单-取代或任选被1～9个氟取代。
特别优选的NHE-1抑制剂包括[1-(8-溴喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(6-氯喹啉-5-基)5-环丙基-1 H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(吲唑-7-基)-5环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(苯并咪唑-5-基)-5环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(1-异喹啉)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-环丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(吲唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；1-(5-喹啉基)-5-正丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(5-喹啉基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(1，4-苯并二氧杂环己-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(苯并三唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑4-羰基]胍；[1-(3-氯吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(5-喹啉基)-5-丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍； 胍；[1-(2-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；[1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-4-甲基氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2，5-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2，3-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；[1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；[1-(2-氯-5-二甲基氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑4-羰基]胍；[5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；[5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍或其可药用盐。
在上面两段中公开的优选及特别优选的NHE-1抑制剂，可以按照国际专利申请PCT/IB99/00206中描述的方法制备。
NHE-1抑制剂对普通患者优选给药剂量范围为从约0.001mg/天～约100mg/天，取决于所用的NHE1抑制剂以及给药途径。但是，依据所治疗患者的身体状况会有剂量上的一些变化。特别优选的剂量包括约0.01～50mg/天的所述NHE-1抑制剂。负责给药的人在任何情况下决定单个患者需要的合适剂量。
这里所用的术语“有效量”指本发明化合物或多种化合物能抑制或预防这里描述的糖尿病并发症和/或心脏组织缺血的量。术语“抑制”指阻止、治疗、减轻、改善、中断、抑制、减缓或逆转疾病进程，或减轻处于所述并发症危险中的病人的糖尿病并发症严重程度。其中，这些方法包括适当的医学治疗性(急性)和/或预防性给药。化合物的给药剂量和给药时间当然取决于被治疗的患者、疾病的严重程度、给药方式以及处方医生的判断。因此，由于患者与患者之间的差异，上述给定剂量只是指导性的，医师将决定药物剂量，该药物剂量能实现医师认为对病人是合适的治疗效果。为实现期望的治疗效果，医师必须综合考虑多种因素，例如病人年龄、曾患病、以及其他的共患疾病。
涉及到本发明治疗或预防糖尿病并发症的治疗方法(其中本发明式I化合物和第二种药作为同一药物组合物的一部分同时给药)以及这两种药分别给药的方法的时候，合适的剂型、每剂给药量以及活性药物每剂之间的时间间隔，依然取决于所用的本发明式I化合物和第二种药、所用药物组合物类型、治疗患者的身体状况以及疾病或多种疾病的严重程度。
本发明的化合物以及药物组合物的给药可通过将本发明化合物或组合物优选地输送到需要的组织(如，神经、肾脏、晶状体、视网膜和/或心脏组织)的任何方法进行。这些方法包括口服、肠胃外、十二指肠内的途径等，并可以单(如，每天一次)或多剂量或经持续输液的方式给药。
本发明的药物组合物可对需要治疗的患者，通过多种常规的给药途径进行给药，包括口服、局部、肠胃外，如静脉内、直肠、皮下或髓内给药。并且，本发明的药物组合物可通过作为栓剂鼻内给药，或利用“快速”剂型给药，即，使药物不需要使用水就溶解在口中。
本发明化合物可单独给药或与可药用载体、赋形剂或稀释剂进行组合，以单剂量或多剂量形式给药。合适的药物载体、赋形剂和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液及多种有机溶剂。本发明化合物和可药用载体、赋形剂或稀释剂混合形成的药物组合物可以多种剂型形式很方便地给药，例如片剂、散剂、锭剂、糖浆剂、注射溶液等。这些药物组合物，如果需要，可以包含其他的成分例如芳香剂、黏合剂、赋形剂等。因此，为了制备口服给药的形式，包含多种赋形剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和/或磷酸钙的片剂可应用多种崩解剂，例如淀粉、褐藻酸和/或复合硅酸盐；粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和/或阿拉伯胶；此外润滑剂例如硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠和滑石粉通常用于压片。相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。用于这种目的的优选的物质包括乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要水性混悬剂或酏剂用于口服给药时，活性药物可与多种甜味剂或芳香剂、着色物质或染料以及，如果需要，乳化剂或助悬剂，以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油和/或其组合进行混合。
进行肠胃外给药的时候，可使用本发明化合物在芝麻或花生油、丙二醇水溶液，或在无菌水溶液中的溶液。所述水溶液需要的时候应该进行合适的缓冲，并且液体首先用足量的盐水或葡萄糖稀释进行等张处理。这些特定的水溶液尤其适合静脉内、肌内、皮下以及腹腔内给药。就此而论，所使用的无菌水溶媒利用本领域普通技术人员熟悉的标准技术可以很方便地得到。
通常，本发明组合物可用口服或肠道外(如静脉内、肌内、皮下或髓内)给药。也可进行局部给药，例如，当病人患胃肠疾病或主治医生认为药物最好用于组织或器官表面。
本发明组合物进行口腔给药的时候，可采用常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
进行鼻内给药或吸入给药的时候，本发明化合物可以溶液或混悬液的形式方便地进行给药，由病人挤压或抽吸从抽吸喷雾容器给药，或利用合适的助推剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体从压力容器或喷雾器以气雾剂的形式进行给药。在压力气雾剂的情况下，剂量单位可由输送计量的阀门进行控制。压力容器或喷雾器可包含本发明化合物的溶液或混悬液。用于吸入器或吹药器中的胶囊和软片(cartridges)(由例如明胶制备)，可配制成含本发明化合物或多种化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
进行透皮(如，局部)给药的时候，可以制备稀释的无菌、水性或部分水性溶液(通常为约0.1％～5％浓度)，或者类似上述肠胃外给药的溶液。
用一定量的活性成分制备药物组合物的方法是公知的，或从本公开的角度讲，对本领域的普通技术人员是显而易见的。制备药物组合物的方法的例子参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th Edition(1995)。
关于本发明涉及的组合组合物，其中该组合物包含一定量的本发明式I化合物以及第二种药，每种所述成分的量可独立地占组合物总量的0.0001％-95％，条件当然是总量不超过100％。在任何情况下，用于给药的所述组合物或制剂包含在本发明组合物中每种组分的量，应为对接受治疗患者疾病/并发症进行治疗的有效量。
由于本发明一方面涉及用分别给药的活性成分组合进行所述疾病/并发症的治疗，本发明还涉及试剂盒形式的组合分开药物组合物。该试剂盒包含两种分开的药物组合物式I化合物、其前体药物或所述化合物或前体药物的可药用盐以及如上所述的第二种药。该试剂盒包括一个容器，用来装分开组合物，例如分开瓶或分开金属薄片包装。一般地，该试剂盒包括分开成分给药的说明。当分开成分优选地以不同剂型(如，口服和肠胃外)进行给药的时候，并且在不同剂量间隔进行给药，或当处方医生期望对组合成分进行精确给药的时候，试剂盒形式特别地有利。
所述试剂盒的一个实例为所谓的水泡包装。水泡包装在包装工业广为人知并广泛地用来包装药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)。水泡包装通常由覆盖优选透明塑料箔的相对硬质材料的薄片组成。包装过程中，在塑料箔中形成凹陷。凹陷具有待包装的片剂或胶囊一样的大小或形状。然后，将片剂或胶囊放入凹陷中，并用相对硬质材料的薄片在凹陷形成反方向的箔面对塑料箔进行密封。结果是，片剂或胶囊被密封在塑料箔和薄片间的凹陷中。优选地薄片强度为用手对凹陷施压可以从水泡包装中取出片剂或胶囊，在凹陷位置的薄片上形成开口，然后从该开口中可以取出片剂或胶囊。
有利地可以在试剂盒上提供记忆帮助，如，以邻近片剂或胶囊的数字形式，其中数字相应于应该服用指定的片剂或胶囊的某天。所述记忆帮助其他实例为印在卡片上的日历，如，按照“第一周，星期一，星期二，...等...第二周，星期一，星期二，...”等。其他形式的记忆帮助是显而易见的。“每日剂量”可为在给定日子服用的单片剂或胶囊或多丸或胶囊。并且，本发明式I化合物每日剂量可由单片剂或胶囊组成，而第二种药每日剂量可由多片剂或胶囊组成，并且反之亦然。记忆帮助应该反映这一点。
在本发明的其他具体实施方案中提供了一种分配器，设计成按照预定使用的顺序一次分配一份每日剂量。优选地，分配器装配记忆帮助，这样更好地与给药方案相适配。所述记忆帮助的一个实例是机械计数器，可以显示已经分配的每日剂量数目。所述记忆帮助的其他实例是电池驱动微芯片存储器，外加液晶读出器，或听觉提醒信号，例如，其读出最近服用每日剂量的日期和/或并提醒该服用下一剂量的时间。
期刊文章、科学参考书目以及上面引用的专利以及专利申请公开这里整体引入作为参考。
常规实验方法熔点在Thomas-Hoover毛细管熔点仪上测定，未经校正。低分辨质谱在热喷雾(thermospray，TS)条件下在Fisons(现在的Micromass)Trio 1000质谱仪(Micromass Inc.，Beverly，Massachusetts)上得到，在化学电离(CI)条件下在Hewlett Packard 5989A Particle Beam质谱仪(Hewlett Packard Co.，PaloAlto，California)上得到，或在大气压力化学电离(APCI)下在Fisons(现在的Micromass)Platform II质谱仪得到。
实施例16-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-哒嗪向2-巯基吲哚(6.7mmol，1.0g)的丙酮(20mL)溶液中加入2-氯-6-甲氧基-哒嗪(144mmol，1.52g)以及碳酸钾(70mmol，0.98g)，将反应混合物回流2小时。除去过量的丙酮，残留物在CHCl3(20mL)与H2O(20mL)中分配。收集CHCl3层，干燥，过滤，滤液蒸发得到残留物，用硅胶色谱(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，4∶1)纯化，得到3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-哒嗪(31％，534mg)。
步骤B3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪向3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-哒嗪(1.9mmol，488mg)的CHCl3(20mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(MCPBA，4.1mmol，1.0g)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和H2O(20mL)洗。收集氯仿层，过滤，干燥，滤液蒸发得到残留物，用硅胶色谱(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，3∶1)纯化，得到期望的产物3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(33％，180mg)。
步骤C6-(吲哚2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮3-甲氧基-6-(吲哚2-磺酰基)-哒嗪(0.58mmol，290mg)浓HCL(0.5mL)，与二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却，蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中，收集得到固体的6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮，干燥(83％，133mg)；mp 248℃-249℃。
实施例26-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A5-氯-2-巯基-3-甲基苯并呋喃将正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.09mol，33mL)用15分钟滴加到冷却至-78℃的5-氯-3-甲基苯并呋喃(按照J.Chem.Soc.，1965，744-777中描述的方法制备，0.09mol，369mg)的四氢呋喃(THF，160mL)溶液中。向该反应液中加入硫磺粉末(0.09mol，2.7g)，反应混合物搅拌10分钟。反应混合物恢复至室温，然后用乙醚醚(200mL)和H2O(500mL)终止反应。加入足量的10％盐酸，调节pH到7。收集乙醚层，干燥，过滤，滤液蒸发至干得到淡黄色固体，5-氯-2-巯基-3-甲基苯并呋喃(90％，15.1g)。
步骤B6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-哒嗪.
向包含5-氯-2-巯基-3-甲基苯并呋喃(10mmol，1.98g)和3-氯-6-甲氧基哒嗪(10mmol，1.44g)的二甲基甲酰胺(DMF，10mL)溶液中加入碳酸钾(20mmol，2.76g)，反应混合物在室温下搅拌3小时。用H2O(200mL)终止反应，收集沉淀的黄色固体，固体用硅胶色谱(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，9∶1)纯化，得到6-(5-氯-3甲基-苯并呋喃-2-硫基)-哒嗪(93％，2.87g)；mp 131℃-134℃。
步骤C6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2-H-哒嗪-3-酮.
6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-哒嗪(1.6mmol，500mg)、浓HCl(1mL)和二噁烷(5mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却并蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中，收集得到的白色沉淀并从乙醇中结晶，得到期望的产物，6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2-H-哒嗪-3-酮(73％，113mg)；mp＞240℃。
步骤D6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2-H-哒嗪-3-酮.
向6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2-H-哒嗪-3-酮、乙酸(30mL)的混合物中，加入过氧乙酸(33mmol，7.8mL)。反应混合物搅拌过夜，收集沉淀固体并用H2O洗。固体空气干燥，并从甲醇中结晶得到6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(37％，1.81g)。mp 247℃-248℃。
实施例36-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪.
将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.2mmol，0.48mL)用15分钟滴加到冷却至-78℃的5-氯-2-甲基苯并呋喃(按照J.Chem.Soc.，1965，744-777中描述的方法制备，1.92mmol，369mg)的THF(6mL)溶液中。向该反应液中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(1.92mmol，320mg)并搅拌30分钟。反应混合物恢复至室温过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)终止反应。收集有机部分，干燥，过滤，滤液蒸发至干得到粗制产物，用硅胶色谱(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，3∶2)纯化，得到期望的产物3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(22％，166mg)。
步骤B6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(0.5mmol，162mg)、浓HCl(1mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却并蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中。收集产生的黄色沉淀，从乙醇中结晶得到期望的产物6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(73％，113mg)；mp 247℃-248℃。
实施例46-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪将正丁基锂(2.5M己烷溶液，33mmol，13.2mL)用15分钟滴加到冷却至-50℃～-35℃的5-氯-2-甲基苯并呋喃(按照J.Chem.Soc.，1965，744-777中描述的方法制备，1.92mmol，369mg)的THF(30mL)溶液中。溶液转移到加有冷套(cold-jacketed)的滴液漏斗中，并用10分钟滴加到3-氟磺酰基-6-甲氧基哒嗪(30mmol，5.76g)的THF(30mL)溶液中。反应混合物恢复到室温，除去过量的溶剂，残留物用H2O(500mL)终止。将颗粒状的固体过滤并空气干燥，得到3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(75％，7.62g)。
步骤B6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-2H-哒嗪-3-酮3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(22.2mmol，7.5g)、浓HCl(5mL)和二噁烷(50mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却并蒸发至干。将水(20mL)加到残留物中。收集得到的沉淀并从乙醇中结晶得到期望的产物6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-2H-哒嗪-3-酮(89％，6.42g)。
实施例56-(苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例5的标题化合物按照实施例3中方法类似的方式从苯并呋喃制备得到(10％)；mp 210℃-211℃。
实施例66-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例6的标题化合物按照实施例3中方法类似的方式从5-甲氧基苯并呋喃制备得到(28％)；mp 222℃-223℃。
实施例76-(3，5-二甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例7的标题化合物按照实施例3中方法类似的方式从3，5-二甲基苯并呋喃制备得到(68％)；mp 246℃-247℃。
实施例86-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例8的标题化合物按照实施例3中方法类似的方式从5，7-二氯-苯并呋喃制备得到。Mp 240℃-245℃。
实施例96-(5-氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例9的标题化合物按照实施例3中方法类似的方式从5-氯苯并呋喃制备得到(68％)；mp 246-247℃。
实施例106-(4-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例10的标题化合物按照实施例5中方法类似的方式从4-氯-3-甲基苯并呋喃制备得到(25％，mp 232℃-233℃)。
实施例116-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪将2-溴-3-甲基苯并呋喃(Helv.Chim.Acta，1948，31，78)(1.34mmol，283mg)的THF(5mL)溶液冷却到-78℃，滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，1.47mmol，0.6mL)。反应混合物搅拌30分钟，并加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(1.34mmol，257mg)。反应混合物恢复至室温过夜，并用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)稀释。收集有机部分，干燥，过滤，滤液蒸发至干得到棕色油状物，3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(52％，212mg)。
步骤B6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮上述产物(0.73mmol，212mg)、浓HCl(2mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却，并蒸发至干得到粗制产物，用硅胶色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯∶己烷，1∶1)，得到6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(31％，65mg)；mp 182℃-183℃。
实施例126-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤Aα，α，α-三氟-邻碘-对甲酚将碘(91.6mmol，23.2g)与碳酸氢钠(91.6mmol，7.7g)的混合物加到α，α，α-三氟-对甲酚(83.3mmol，13.5g)的THF(90mL)和H2O(90mL)溶液中，反应混合物在室温下放置过夜。加入足量的硫脲(5％溶液)以除去过量的碘，由反应的颜色变化显示，从深紫色变成棕色。反应混合物用乙醚萃取(3×100mL)，萃取物干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油。蒸馏所述油(在44mmHg时，bp105℃)得到α，α，α-三氟-邻碘-对甲酚(4.1g，75％纯度，与起始α，α，α-三氟-对甲酚的混合物)。
步骤B向上述75％纯度的α，α，α--三氟-邻碘-对甲酚(4.1g，17mmol)、碳酸钾(7.7g)和DMF(120mL)的混合物中加入烯丙基溴(6.8g)。3小时后，反应混合物倾入H2O(100mL)中，用乙醚萃取(2×100mL)。收集乙醚层，干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状物。油状物蒸馏(在20mmHg下bp，95～100℃)得到烯丙基化合物的混合物(3∶1)。
步骤C3-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃向上述烯丙基化合物(3.9g，8.83mmol的期望异构体)、碳酸钠(22.1mmol，2.3g)、甲酸钠(8.83mmol，0.81g)、氯化正丁基铵(9.72mmol，2.7g)和DMF(15mL)的混合物中加入二乙酸钯(0.44mmol，0.1g)。反应混合物加热到80℃，在该温下保持过夜。反应混合物冷却到室温，过滤，滤液干燥，并蒸发得到粗制产物，用硅胶色谱(洗脱液己烷)纯化，得到3-甲基-5三氟甲基苯并呋喃，为透明的油(44％，780mg)。
步骤D3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪用15分钟将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，4.2mmol，1.7mL)滴加到冷却至-78℃的3-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃(3.82mmol，765mg)的THF(10mL)溶液中。向该反应液中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(3.82mmol，734mg)并搅拌30分钟。反应混合物恢复至室温过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)终止反应。收集有机部分，干燥，过滤，滤液蒸发至干，得到粗制产物，用硅胶色谱(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，3∶1)纯化，得到期望的产物3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(35％，501mg)。
步骤E6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(1.34mmol，500mg)、浓HCl(2mL)和二噁烷(4mL)的混合物在100℃加热2小时，反应混合物冷却，并蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中。收集得到的白色固体并空气干燥，得到期望的产物6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(56％，270mg)；mp 244℃-245℃。
实施例136-(5-氯-3-异丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(5-氯-3-异丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，4.04mmol，1.62mL)用15分钟滴加到冷却至-78℃的5-氯-3-异丙基苯并呋喃(按照J.Am.Chem.Soc.中描述的方法制备，1950，72，5308，3.67mmol，715mg)的THF(10mL)溶液中。向该反应液中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(3.67mmol，706mg)，反应混合物搅拌30分钟。反应混合物恢复至室温过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)终止反应。收集有机部分，干燥，过滤，滤液蒸发至干，得到粗制产物，用硅胶色谱纯化(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，4∶1)得到期望的产物3-甲氧基-6-(5-氯-3-异丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(21％，283mg)。
步骤B6-(5-氯-3-异丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮上述产物(0.77mmol，283mg)、浓HCl(1.5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热2小时。反应冷却并蒸发至干。干燥残留物用水(10mL)研磨，过滤得到期望的产物，6-(5-氯-3-异丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(79％，215mg)；mp 211℃-212℃。
实施例14
6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A(2-乙酰基-4-氟-苯氧基)-乙酸将氯代乙酸(99.3mmol，9.4g)加到5-氟-2-羟基苯乙酮(33.1mmol，5.1g)的包含氢氧化钠(165.4mmol，6.6g)的水(60mL)混悬液中，反应混合物回流3.5小时。反应混合物冷却到室温，倾入分液漏斗中，弃去漏斗底部的油层。收集上层水层，冷却至0℃并用浓HCl酸化。收集白色沉淀，空气干燥。干燥的固体从甲苯结晶得到(2-乙酰基-4-氟-苯氧基)-乙酸，(57％，4.3g)。
步骤B5-氟-3-甲基苯并呋喃。
将无水乙酸钠(139.3mmol，11.4g)加到实施例14，步骤A的标题化合物(3.24mmol，1.6g)的乙酸酐溶液(70mL)中，在110℃加热3小时。冷却后，反应混合物倾入水(100mL)中并搅拌1小时。水溶液用乙醚(2×100mL)萃取，用3％KOH水溶液(2×20mL)和水(2×20mL)洗。收集洗过的乙醚层，干燥，过滤，滤液蒸发得到棕色残留物，用硅胶色谱纯化(洗脱液己烷)得到期望的产物，5-氟-3-甲基苯并呋喃(59％，1.77mg)。
步骤C3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，11mmol，4.83mL)用15分钟滴加到冷却至-78℃的5-氟-3-甲基苯并呋喃(11mmol，1.65mg)的THF(20mL)溶液中。向该反应液中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基-哒嗪(11mmol，2.11g)并搅拌30分钟。反应混合物恢复至室温过夜，然后用乙酸乙酯(40mL)和H2O(10mL)终止反应。收集有机部分，干燥，过滤，滤液蒸发至干，得到粗制产物，用硅胶色谱纯化(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，4∶1)得到期望的产物3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(22％，781mg)。
步骤D6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(2.4mmol，775mg)、浓HCL(1.5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却并蒸发至干。干燥残留物用水(10mL)研磨并过滤，得到期望的产物6-(5-氟3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(84％，620mg)；mp232℃-233℃。
实施例156-(6-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例15标题化合物按照实施例14中方法类似的方式从4-氯-2-羟基苯乙酮制备得到。mp＞240℃。
实施例166-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪在-78℃将正丁基锂(12mmol，4.7mL)滴加到二异丙基胺(12mmol，1.7mL)的THF(5mL)溶液中。10分钟后，加入3-苯并二氢呋喃二酮(coumaranone)(10mmol，1.92g)的THF(10mL)溶液。温度保持在-78℃并搅拌10分钟。向该反应液中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基-哒嗪的溶液。反应混合物用1小时恢复到室温，并用氯化铵(1g)终止反应，用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。乙酸乙酯萃取层用H2O洗，收集有机层，干燥，过滤，滤液蒸发得到残留物。残留物用硅胶色谱纯化(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，9∶1)，得到3-甲氧基-6-(3-羟基苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(17％，622mg)。
步骤B6-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮3-甲氧基-6-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(2.7mmol，820mg)、浓HCl(2mL)和二噁烷(10mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却并蒸发至干，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取干燥残留物，干燥萃取物，过滤，滤液蒸发得到残留物，用硅胶色谱(洗脱液乙酸乙酯∶正己烷，3∶1)纯化，用水(10mL)研磨，过滤得到期望的产物6-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(35％，284mg)；mp 186℃-189℃。
实施例176-(5-氯-3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例17的标题化合物用5-氯-3-苯并二氢呋喃二酮代替3-苯并二氢呋喃二酮，按照实施例16中方法类似的方式制备得到(22％)；mp＞240℃。
实施例186-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-哒嗪将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.1mmol，0.84mL)用15分钟滴加到冷却至-78℃的5-氯-3-甲基苯并噻吩(1.91mmol，348mg，按照J.Chem.Soc.，1965，774-777中描述的方法制备)的THF(6mL)溶液中。向该反应液中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(1.91mmol，366mg)并搅拌30分钟。反应混合物恢复至室温过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)终止反应。收集有机部分，干燥，过滤，滤液蒸发至干，得到粗制产物，用硅胶色谱纯化(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到期望的产物3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-哒嗪(29％，197mg)。
步骤B6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-哒嗪(0.55mmol，197mg)、浓HCl(1mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却并蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中，并收集得到的黄色沉淀，6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(29％，55mg)；mp 258℃-259℃。
实施例196-(5-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例19的标题化合物按照实施例18中方法类似的方式从5-甲基-苯并噻吩制备得到(mp 240℃-242℃)。
实施例206-(苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例20标题化合物按照实施例18中方法类似的方式从苯并噻吩制备得到。mp 209℃-210℃。
实施例216-(3-苯基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例21的标题化合物按照实施例3中方法类似的方式从3-苯基-苯并呋喃制备得到(65％)；mp＞220℃。
实施例226-(3-[4-氟苯基-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例22的标题化合物按照实施例3中方法类似的方式，从4-氟苯基-苯并呋喃制备得到。mp＞240℃。
实施例236-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-哒嗪将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.44mmol，0.97mL)用15分钟滴加到冷却至-78℃的噻吩并[2，3b]吡啶(2.22mmol，300mg，按照国际专利申请公开号WO005910制备)的THF(6mL)溶液中。向该反应液中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(2.22mmol，426mg)，并搅拌30分钟。反应混合物恢复至室温过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)终止反应。收集有机部分，干燥，过滤，滤液蒸发至干，得到粗制产物，用硅胶色谱纯化(洗脱液，乙酸乙酯)，得到期望的产物，3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-哒嗪(24％，166mg)。
步骤B6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮未进行进一步的纯化的3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-哒嗪(0.54mmol，166mg)、浓HCl(1mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却，蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中，并加入足量的固体NaHCO3，调节pH至6。然后用CHCl3(2×20mL)萃取，并收集CHCl3层，干燥，过滤，蒸发滤液得到残留物，用硅胶色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯∶MeOH，9∶1)，得到6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(29％，30mg)；mp 225℃-230℃。
实施例23a6-(呋喃并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例23a的标题化合物按照实施例23中方法类似的方式，从呋喃并[2，3b]吡啶制备得到。
实施例242-(6-氧-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-5H-呋喃并[3.2-c]吡啶-4-酮步骤A3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-4-氯-2-磺酰基)-哒嗪实施例24步骤A的标题化合物按照实施例23中方法类似的方式，从4-氯-噻吩并[2，3b]吡啶(按照国际专利申请公开号WO00/59510中描述的方法制备)制备得到。
步骤B2-(6-氧-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-5H-呋喃并[2，3b]吡啶-4-酮将3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-4-氯-2-磺酰基)-哒嗪(0.51mmol，157mg)、浓盐酸(5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热过夜。反应混合物冷却，蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中，收集沉淀固体，得到53mg实施例24.(35％)标题化合物；mp＞275℃。
实施例256-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A4-氯-2-碘-苯酚向4-氯苯酚的THF(75mL)和H2O(75mL)的溶液中，加入粉碎的碘(78.7mmol，20g)和碳酸氢钠(78.7mmol，6.6g)的混合物。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用足量5％硫代硫酸钠溶液终止反应，反应混合物的颜色从深紫色变成亮黄色，并用乙醚(2×200mL)萃取。收集乙醚层，用H2O洗，干燥洗过的醚层，过滤，滤液蒸发得到粗制产物，蒸馏纯化得到4-氯-2-碘苯酚(7％，1.3g)；mp 79℃-82℃。
步骤B4-氯-2-碘-O-巴豆基苯酚往4-氯-2-碘苯酚(5.11mmol，1.3g)的DMF(40mL)溶液和碳酸钾(10mmol，1.4g)混合物中加入巴豆基溴(10.2mmol，1.6g)，反应混合物在室温下搅拌1小时。用H2O(100mL)终止反应，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，过滤，然后蒸发滤液，得到4-氯-2-碘O-巴豆基苯酚(94％，1.5g)。
步骤C5-氯-3-乙基-苯并呋喃向4-氯-2-碘O-巴豆基苯酚(1.5g，4.86mmol)、碳酸钠(12.2mmol，1.3g)、甲酸钠(4.86mmol，330mg)、氯化正丁基铵(5.34mmol，1.5g)和DMF(10mL)的混合物中加入二乙酸钯(0.24mmol，55mg)。反应在80℃加热，保持在该温度过夜。恢复反应到室温后，过滤混合物。滤液干燥，蒸发得到粗制产物，用硅胶色谱纯化(洗脱液己烷)得到5-氯-3-乙基-苯并呋喃，为透明油状(60％，530mg)。
步骤D3-甲氧基-6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，3.2mmol，1.3mL)用15分钟滴加到冷却至-78℃的5-氯-3-乙基-苯并呋喃(2.88mmol，520mg)的THF(8mL)溶液中，向该溶液中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(2.88mmol，553mg)，反应混合物搅拌30分钟。反应混合物恢复至室温过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)终止反应。收集有机部分，干燥，过滤，滤液蒸发至干得到粗品，用硅胶色谱(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，4∶1)纯化，得到期望的产物3-甲氧基-6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(35％，352mg)。
步骤E6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮未进行进一步纯化的3-甲氧基-6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(1.04mmol，352mg)、浓HCL(1.5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却并蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中，并收集得到的固体，6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(46％，155mg)；mp 209℃-210℃。
实施例266-咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A6-咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-3-甲氧基-哒嗪将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，5mmol，2mL)用15分钟滴加到冷却至-78℃的[1，2a]咪唑并吡啶(5mmol，590mg)的THF(10mL)溶液中。向该反应液中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基-哒嗪(5mmol，960mg)，反应混合物搅拌30分钟。反应混合物恢复至室温过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)终止反应。收集有机部分，干燥，过滤，滤液蒸发至干，得到粗制产物，用硅胶色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯)得到期望的产物6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-3-甲氧基-哒嗪(8％，121mg)。
步骤B6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮将6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-3-甲氧基-哒嗪(0.341mmol，100mg)、浓HCL(0.5mL)和二噁烷(5mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却，蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中，将pH调节到7，然后收集得到的固体，6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮，(72％，67mg)；mp＞240℃。
实施例276-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6(N-苯基磺酰基吲哚-2-磺酰基)-哒嗪叔丁基锂(2.5M的己烷溶液，6.5mmol，4.3mL)用15分钟滴加到冷却至-78℃的N-磺酰基苯基吲哚(2.88mmol，520mg)的四氢呋喃(8mL)溶液中。向该反应液中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基哒嗪(5.2mmol，1.0g)并搅拌30分钟。反应混合物恢复至室温过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)终止反应。收集有机部分，干燥，过滤，滤液蒸发至干，得到粗制产物，用硅胶色谱纯化(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，7∶1)，得到期望的产物3-甲氧基-6(N-苯基磺酰基吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(39％，867mg)。
步骤B2-甲氧基-6(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪向金属钠(18.6mmol，428mg)溶解在甲醇(8mL)的溶液中，加入3-甲氧基-6-(N-苯基磺酰基吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(1.86mmol，850mg)溶液，反应搅拌10分钟。反应混合物用H2O(10mL)和CHCl3(25mL)终止。收集CHCl3层，干燥，过滤，滤液蒸发得到2-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(82％，440mg)。
步骤C6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮2-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(1.03mmol，300mg)、浓HCl(1mL)和二噁烷(6mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却，蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中。得到的固体用甲醇(2mL)研磨，得到6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(37％，106mg)；mp 248℃-249℃。
实施例286-(6-氯-吲哚2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例28的标题化合物按照实施例27中方法类似的方式从6-氯-N-对甲苯基磺酰基吲哚制备得到(95％)；mp＞250℃。
实施例296-(5-甲氧基-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例29的标题化合物按照实施例27中方法类似的方式，从5-甲氧基-N-对甲苯基磺酰基吲哚制备得到(63％)；mp＞250℃。
实施例306-(5-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例30的标题化合物按照实施例27中方法类似的方式，从5-氯-N-对甲苯基磺酰基吲哚制备得到(64％)；mp＞250℃。
实施例316-(6-氟-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例31的标题化合物按照实施例27中方法类似的方式，从6-氟-N-对甲苯基磺酰基吲哚制备得到(90％)；mp＞250℃。
实施例326-(5，6-亚甲基二氧-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例32的标题化合物按照实施例27中方法类似的方式，从5，6-亚甲基二氧-N-对甲苯基磺酰基吲哚制备得到(67％)。
实施例336-(5，7-二氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例33的标题化合物按照实施例27中方法类似的方式，从5，7-二氯-N-对甲苯基磺酰基吲哚制备得到(80％)；mp＞250℃。
实施例346-(7-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例34的标题化合物按照实施例27中方法类似的方式，从7-氯-N-对甲苯基磺酰基吲哚制备得到(76％)；mp248-250℃。
实施例356-(5-氯-3-苯基-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例35标题化合物按照实施例27中方法类似的方式从5-氯-3-苯并呋喃制备得到，mp＞240℃。
实施例366-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-硫基)-哒嗪3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-哒嗪)(2.92mmol，750mg)、N-氯-琥珀酰亚胺(2.92mmol，390mg)和甲醇(15mL)的混合物在室温下搅拌过夜。除去过量的甲醇，残留物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。收集乙酸乙酯萃取物，干燥，过滤，蒸发至干，得到残留物，用硅胶色谱纯化(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，19∶5)得到3-甲氧基-6-(3-氯吲哚-2-硫基)-哒嗪(40％，338mg)。
步骤B3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-哒嗪3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-硫基)-哒嗪(0.72mmol，210mg)、MCPBA(1.58mmol，385mg)和CHCl3(20mL)的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用CHCl3(20mL)稀释，收集CHCl3层并用2N NaOH(2×5mL)洗涤。收集洗过的CHCl3层，干燥，过滤，蒸发至干，残留物用硅胶色谱纯化(洗脱液，CHCl3)，得到3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-哒嗪。
步骤C6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(0.34mmol，110mg)、浓HCL(1mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却，蒸发至干，干燥残留物用水(10mL)研磨，过滤得到6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(99％，108mg)；mp250℃。
实施例376-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪将仲丁基锂(1.3M的己烷溶液，5.25mmol，4mL)在-78℃下滴加到N-苄基5-溴吲哚(3.5mmol，1.0g)的THF(5mL)溶液中。15分钟后，加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(4.2mmol，808mg)，反应混合物搅拌30分钟。反应混合物恢复至室温过夜，然后用用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)终止反应。收集有机部分，干燥，过滤，滤液蒸发至干，得到粗制产物，用硅胶色谱纯化(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，7∶1)得到期望的产物3-甲氧基-6-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(19％，258mg)。
步骤B6-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮3-甲氧基6-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪(0.64mmol，245mg)、浓HCl(0.5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却并蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中，收集得到的固体6-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮，(55％，102mg)。
实施例386-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，6.6mmol，2.6mL)用15分钟滴加到冷却至-78℃的5-氯-3-甲基苯并呋喃(6.0mmol，1g)的THF(8mL)溶液中。向该反应液中加入DMF(12mmol，0.6mL)并搅拌1小时。反应混合物恢复至室温过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)和H2O(10mL)终止反应。收集有机部分，干燥，过滤，滤液蒸发至干，得到5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛(96％，1.12g)，不经过进一步纯化进行反应。
步骤B5-氯-3-甲基苯并呋喃2-甲醇向5-氯-3甲基苯并呋喃-2-甲醛(5.55mmol，1.08g)的乙醇(25mL)溶液中，滴加硼氢化钠(16.6mmol，630mg)。1小时后，蒸发出乙醇，残留物在CHCl3和H2O之间分配。收集CHCl3层，过滤，干燥，蒸发至干，得到5-氯-3-甲基苯并呋喃2-甲醇(88％，965mg)；mp 112℃-113℃。
步骤C2-溴甲基-5-氯-3-甲基苯并呋喃5-氯-3甲基苯并呋喃2-甲醇(18.3mmol，3.6g)的乙醚(200mL)溶液冷却到0℃。向该溶液中，滴加三溴化磷(29.3mmol，7.9g)，然后滴加DMF(2mL)。反应混合物用3小时恢复到室温后，用冰水(100mL)终止反应。收集乙醚层，干燥，过滤，滤液蒸发得到黄色固体2-溴甲基-5-氯-3-甲基苯并呋喃(88％，4.2g)；mp81℃-82℃。
步骤D3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基硫基)-哒嗪将2-巯基-5-甲氧基哒嗪(4.33mmol，750mg)的DMF(5mL)溶液滴加到冷却至0℃的氢化钠(60％，4.7mmol，191mg)的DMF(5mL)混悬液中。10分钟后，将2-溴甲基-5-氯3-甲基苯并呋喃(2.9mmol，750mg)的DMF(5mL)溶液加到反应混合物中。2小时后，反应混合物用水(100mL)终止反应，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。收集乙酸乙酯层，干燥，过滤，滤液蒸发得到黄色固体3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基硫基)-哒嗪(97％，906mg)。
步骤E3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-哒嗪将3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基硫基)-哒嗪(2.5mmol，800mg)、MCPBA(75％，7.5mmol，1.7g)和CHCl3(20mL)的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物过滤，滤液用H2O(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗洗涤，收集CHCl3层，干燥，过滤，蒸发至干，得到3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-哒嗪-3-酮(96％，850mg)。
步骤F6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰)-2H-哒嗪-3-酮3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰)-哒嗪(2.4mmol，850mg)、浓HCl(1.5mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却并蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中，收集得到的固体，用热异丙基醚(55％，102mg)研磨。收集沉淀的白色固体，6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮，(41％，336mg)；mp 240℃-241℃。
实施例396-(吲哚-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(N-磺酰基苯基-吲哚-3-磺酰基)-哒嗪将溴化乙基镁(1M的THF溶液，1.8mmol，1.8mL)加到冰-冷的3-碘-N-磺酰基苯基-吲哚(1.5mmol，575mg，按照Tetrahedron Letters 1998，6849-6852中描述的方法制备)的THF(10mL)溶液中，反应混合物用30分钟恢复至室温。向该反应液中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基哒嗪(2.25mmol，192mg)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用H2O(10mL)终止反应，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。干燥乙酸乙酯萃取物，过滤，滤液蒸发得到粘稠液体，用硅胶色谱纯化(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到3-甲氧基-6-(N-磺酰基苯基-吲哚-3-磺酰基)-哒嗪(22％，142mg)。
步骤B3-甲氧基-6-(吲哚-3-磺酰基)-哒嗪向金属钠(3mmol，70mg)的甲醇(1mL)溶液中，加入3-甲氧基-6-(N-磺酰基苯基-吲哚-3-磺酰基)-哒嗪(0.3mmol，130mg)的四氢呋喃(2mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌15分钟。将冷水(5mL)加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)，并干燥萃取物，过滤，滤液蒸发至干，得到残留物，用硅胶色谱纯化(洗脱液乙酸乙酯∶己烷，1∶1)，得到3-甲氧基-6-(吲哚-3-磺酰基)-哒嗪(90％)；质谱，m+，289。
步骤C6-(吲哚-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例39的标题化合物按照实施例1中方法类似的方式，从3-甲氧基-6-(吲哚-3-磺酰基)-哒嗪制备得到(76％)；mp 248℃-250℃。
实施例406-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A6-(吲哚-N-甲基-2-磺酰基)-3-甲氧基-哒嗪将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，0.83mmol，0.52mL)用15分钟滴加到冷却至-30℃的3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(0.69mmol，200mg)的DMF(5mL)的溶液中。将碘甲烷(1.38mmol，0.1mL)加到溶液中，反应混合物继续搅拌10分钟。反应混合物用H2O(10mL)和乙酸乙酯(20mL)终止反应，收集乙酸乙酯层，干燥，并蒸发得到6-(吲哚-N-甲基-2-磺酰基)-3-甲氧基-哒嗪，为浅黄色的固体(97％，203mg)。
步骤B6-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮将6-(吲哚-N-甲基-2-磺酰基)-3-甲氧基-哒嗪(6.6mmol，303mg)、浓HCl(0.5mL)和二噁烷(5mL)的混合物在100℃加热2小时。反应物冷却，蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中，收集得到的固体，得到6-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(87％，166mg)；mp 233℃-235℃。
实施例416-(吡咯-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺酰基)-哒嗪向冰-冷的氢化钠(1.86mmol，74mg)的DMF(1mL)混悬液中，加入吡咯(1.86mmol，125mg)的DMF(2mL)溶液。向该反应液中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基哒嗪(1.55mmol，298mg)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用H2O(20mL)和乙酸乙酯(20mL)终止反应，收集乙酸乙酯层，干燥，过滤，并蒸发得到残留物。残留物用硅胶色谱纯化(洗脱液己烷∶乙酸乙酯，9∶1)，得到3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺酰基)-哒嗪(30％，112mg)。
步骤B6-(吡咯-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮将3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺酰基)-哒嗪(0.46mmol，112mg)、浓HCl(1mL)和二噁烷(3mL)的混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却，蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中，收集得到的固体，得到6-(吡咯-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(69％，73mg)；mp 140℃-145℃。
实施例426-(咪唑-1-磺酰基)2H-哒嗪-3-酮实施例42的标题化合物按照实施例41类似的方式从咪唑制备得到(73％)；mp 55℃-60℃。
实施例436-(吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例43的标题化合物按照实施例41类似的方式从吲哚制备得到(87％)；mp169-170℃。
实施例446-(3-氯-吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例44的标题化合物按照实施例41类似的方式从3-氯吲哚制备得到(73％)；mp＞220℃。
实施例456-(3-氯-吲唑-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例45的标题化合物按照实施例41类似的方式从3-氯-吲唑制备得到(32％)；mp 238℃-239℃。
实施例466-(3-甲基-吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例46的标题化合物按照实施例41类似的方式从3-甲基-吲哚制备得到(32％)；mp＞220℃。
实施例476-(四氢喹啉-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(四氢喹啉-1-磺酰基)-哒嗪将3-氟磺酰基-6-甲氧基哒嗪(2mmol，384mg)以及四氢喹啉(4mmol，532mg)的混合物在140℃加热2小时。反应混合物冷却，用乙酸乙酯(20mL)萃取，干燥乙酸乙酯萃取物，过滤，并蒸发得到3-甲氧基-6-(四氢喹啉-1-磺酰基)-哒嗪(73％，451mg)。
步骤B6-(四氢喹啉-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮将3-甲氧基-6-(四氢喹啉-1-磺酰基)-哒嗪(1.14mmol，112mg)、浓HCl(2mL)和二噁烷(5mL)的混合物在100℃加热2小时。冷却反应混合物并蒸发至干。将水(10mL)加到残留物中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用水洗，收集，干燥，过滤，滤液蒸发得到残留物，从乙醚中结晶得到6-(四氢喹啉-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(33％，11mg)；mp 200℃。
实施例486-(2，3-四氢-吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮实施例48的标题化合物按照类似实施例47的方法从2，3-四氢-吲哚制备(44％)；mp＞220℃。
实施例496-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2H-哒嗪-3-酮6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2H-哒嗪-3-酮(按照实施例2，步骤B的方法制备)(5.0g，17.0mmol)、过氧乙酸(1.9g，25.0mmol)和乙酸(20mL)的混合物搅拌在室温下2小时。反应混合物用冰-冷水(30mL)终止反应，并过滤沉淀固体。固体残留物用水洗(2×10mL)，然后空气干燥得到实施例50的标题化合物(3.55g，73％)；mp 234℃-236℃。
实施例506-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮钠盐向6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(2mmol，696mg)的丙酮(200mL)溶液中加入粉末状的氢氧化钠(2mmol，80mg)。在澄明溶液中形成沉淀后，过滤固体得到实施例50的标题化合物(90％，628mg)。mp＞260℃。
实施例51
醛糖还原酶抑制测定方案受试化合物(TC)溶液的通过下述方法配制将TC溶解在20μl的20％二甲基亚砜(DMSO)中，用100mM磷酸钾缓冲液(pH＝7.0)稀释，得到各种TC浓度，典型地从5mM到1μM。“零TC”溶液用只有20μl二甲基亚砜(无TC)的起始液进行配制。
醛糖还原酶活性的分析在96-孔板中进行。反应开始(加底物)之前，在24℃将200μl 100mM磷酸钾缓冲液(pH＝7.0，包含125μM NADPH和12.5nM重组人醛糖还原酶(Wako Chemicals，Inc.，#547-00581))与25μl TC溶液预孵育10分钟。通过加入25μl 20mM D-甘油醛(Sigma，St.Louis)启动反应。在24℃，在340 ATTC读板仪(SLT Lab Instruments，奥地利)中监控OD340降低速率15分钟。TC抑制测定为相对于无TC样品的NADPH氧化速率下降百分比。
制备13-氟磺酰基-6-甲氧基哒嗪步骤A3-巯基-6-甲氧基哒嗪将3-氯-6-甲氧基哒嗪(0.69mol，100g)、硫脲(1.38mol，105g)和乙基甲基酮(1.8L)的混合物回流3小时。冷却反应物，将上清倾入水中，并用1M氢氧化钠萃取(4×100mL)。氢氧化钠溶液用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤，水相萃取物用足量浓HCl酸化将pH降低到5，收集得到的黄色固体并空气干燥得到3-巯基-6-甲氧基哒嗪(24％，23g)；mp198℃-200℃。
步骤B3-氟磺酰基-6-甲氧基哒嗪将3-巯基-6-甲氧基哒嗪(50mmol，7.1g)、甲醇(100mL)、水(100mL)和氟化氢钾(500mmol，39g)的混合物冷却到-10℃，并搅拌30分钟。氯气以保证反应混合物温度不高于-10℃的速度鼓入反应混合物中。将黄白色(whitish-yellow)的反应混合物倾入冰-冷水(50mL)中。将白色固体过滤，干燥，得到3-氟磺酰基-6-甲氧基哒嗪(74％，7.1g)；mp 87℃-88℃。
制备23-苄氧基-6-氟磺酰基-哒嗪步骤A3-苄氧基-6-氯-哒嗪将金属钠(130mmol，3.1g)加到苄醇(75mL)中，以30分钟温热至50℃，直到所有的金属钠溶解。向该反应液中加入3，6-二氯哒嗪(135mmol)的苄醇(75mL)溶液。反应在100℃加热24小时。蒸发过量的苄醇，残留物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。乙酸乙酯萃取物用H2O洗。收集乙酸乙酯层，干燥，过滤，滤液蒸发得到3-苄氧基-6-氯-哒嗪(90％，26.7g)；mp 77℃-78℃。
步骤B3-苄氧基-6-巯基-哒嗪将3-苄氧基-6-氯-哒嗪(18.2mmol，4g)、硫脲(36.3mmol，2.8g)和乙基甲基酮(75mL)的混合物回流过夜。蒸发除去过量的乙基甲基酮，残留物用2M氢氧化钠(25mL)萃取，氢氧化钠溶液用乙酸乙酯(2×30mL)洗涤。收集水层，加入足量的浓HCl将pH调节到5，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。收集乙酸乙酯萃取物，干燥，过滤，滤液蒸发得到3-苄氧基-6-巯基-哒嗪(15％，605mg)；mp 155℃-157℃。
步骤C3-苄氧基-6-氟磺酰基-哒嗪将3-苄氧基-6巯基-哒嗪(2.34mmol，510mg)、甲醇(10mL)、水(10mL)和氟氢化钾(23.4mmol，1.83g)的混合物冷却到-10℃，并搅拌30分钟。将氯气以保证反应混合物温度不高于-10℃的速率鼓入混合物中。将黄白色的反应混合物倾入冰-冷水(50mL)中，过滤得到的白色固体，并空气干燥得到3-苄氧基-6-氟磺酰基-哒嗪(89％，560mg)。mp 85℃-86℃。
制备32-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃制备3的标题化合物按照Tetrahedron Letters，1988，29，4687-4690中描述的方法制备。
制备44-氟苯基-苯并呋喃向3-coumaranone(10mmol，1.34g)在乙醚(20mL)中的冰-冷溶液中加入溴化4-氟-苯基镁(2M的乙醚溶液，20mmol，10mL)，将反应物搅拌3.5小时。用H2O(10mL)终止反应，用足量的10％HCI将pH调节到7，并用乙醚萃取(3×10mL)。收集乙醚萃取物，干燥，过滤，蒸发至干，残留物用硅胶色谱纯化(洗脱液己烷)得到4-氟苯基-苯并呋喃。
权利要求
1.式I化合物， 其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，其中A为S、SO或SO2；R1及R2每个独立地为氢或甲基；R3为Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4为氢或(C1-C3)烷基；R6为(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7为Het3；Het1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、肉啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het1任选被至多4个取代基取代，每个取代基独立地选自卤原子、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)环烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、苄基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C6)烷基或任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het1取代基定义中的所述苄基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基和噻吩氧基任选被至多3个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤原子、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、任选被至多5个氟取代的(C1-C6)烷基和任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；Het1取代基定义中的所述咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基任选被至多2个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤原子、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-苯基，其中苯基部分任选被一个Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代，其中所述SO2-苯基在其苯基部分任选被被一个Cl、Br、OMe、Me、任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷基或任选被至多3个氟取代的(C1-C4)烷氧基取代；R12和R13每个独立地为氢或(C1-C4)烷基；Het2和Het3每个独立地为咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基；Het2和Het3每个独立地任选被至多4个取代基取代，每个取代基独立地选自卤原子、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)链烯氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基羰基酰胺基、(C3-C7)环烷基羰基酰胺基、苯基羰基酰胺基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基、噻吩氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、任选被至多3个氟取代的(C1-C4)烷基或任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het2和Het3取代基定义中的所述苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶基磺酰基、呋喃基、苯氧基和噻吩氧基任选被至多3个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤原子、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷基和任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷氧基；在Het2和Het3取代基定义中的所述咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基任选被至多2个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤原子、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、任选被至多5个氟取代的(C1-C4)烷基和任选被至多3个氟取代的(C1-C4)烷氧基；并且R18和R19每个独立地为氢或(C1-C4)烷基，前提条件是当R3为NR6R7，那么A为SO2。
2.权利要求1的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，其中A为SO2，R1和R2每个为氢，R3为任选被至多4个取代基取代的Het1。
3.权利要求2的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，其中Het1为5H-呋喃并[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑并-1-基、吲唑-1-基、四氢喹啉-1-基或四氢吲哚-1-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基或苯基；所述苄基和苯基每个任选独立地被至多3个卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基硫基、三氟甲基或羟基取代。
4.权利要求3的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，其中Het1为吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基或咪唑并[1，2a]吡啶-4-基，其中所述Het1任选独立地被至多2个取代基取代，每个取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或苯基；所述苯基任选被至多2个取代基取代，取代基独立地选自氟、氯和(C1-C6)烷基。
5.权利要求4的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，其中Het1为任选被至多2个取代基取代的苯并呋喃-2-基，每个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基、苯基和羟基。
6.权利要求5的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，其中Het1为5-氯-苯并呋喃-2-基、5，7-二氯-苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基、5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基、3-甲基-5-三氟甲基-苯并呋喃-2-基、5-氯-3-苯基-苯并呋喃-2-基、3-苯基-苯并呋喃-2-基、3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基、5-氯-苯并呋喃-2-基、3-乙基-5-甲基-苯并呋喃-2-基或3-甲基-苯并呋喃-2-基。
7.权利要求5的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，其中Het1为3-甲基苯并呋喃-2-基，其任选被至多另一个取代基取代，每个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟、乙基、4-氟苯基、三氟甲基、异丙基、苯基和羟基。
8.权利要求7的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，其中所述另一个取代基为5-氯。
9.权利要求5的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，选自6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮和6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。
10.化合物，其选自6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3，5-二甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-异丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(6-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-苯基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、2-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-5H-呋喃并[3.2-c]吡啶-4-酮、6-(5-氯-3-乙基苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(6-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-甲氧基-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(6-氟-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5，6-亚甲基二氧基-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(7-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-苯基-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-甲基磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(吲哚-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(吡咯-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(咪唑-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-氯-吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-氯-吲唑-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-甲基-吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(四氢喹啉-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮、6-(咪唑并[1，2a]吡啶-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮和6-(2，3-四氢-吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐，和可药用赋形剂、载体或稀释剂。
12.一种治疗哺乳动物心脏组织缺血的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物、其前体药物或其可药用盐。
13.一种治疗患有一种或多种糖尿病并发症的哺乳动物的一种或多种糖尿病并发症的方法，包括给所述哺乳动物服用有效量的权利要求1的化合物、其前体药物或所述化合物或所述前体药物的可药用盐。
14.3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-哒嗪，3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪或3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-亚磺酰基)-哒嗪。
15.6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮的钠盐。
全文摘要
本发明涉及新型哒嗪酮化合物，包括那些化合物的药物组合物，以及所述化合物和组合物在哺乳动物中抑制醛糖还原酶，降低山梨(糖)醇水平从而降低果糖水平，和/或治疗或预防糖尿病并发症例如糖尿病性神经病、糖糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌症、糖尿病性微血管病以及糖尿病性巨血管病的应用。本发明还涉及向不患糖尿病的患者提供心脏保护的方法。本发明还涉及药物组合物以及试剂盒，其包含本发明的醛糖还原酶抑制剂(ARI)和山梨(糖)醇脱氢酶抑制剂的组合，以及涉及利用所述组合物或试剂盒治疗或预防哺乳动物中的上述糖尿病并发症的方法。本发明还涉及本发明的ARI的其他组合物，包括与腺苷激动剂、NHE－1抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、选择性5－羟色胺重摄取抑制剂、GABA激动剂、抗高血压药、3－羟基－3－甲基戊二酰基辅酶A还原酶－抑制剂、磷酸二酯酶－5抑制剂的组合物；以及降葡萄糖药。
文档编号C07D405/12GK1500087SQ02807600
公开日2004年5月26日 申请日期2002年1月31日 优先权日2001年3月30日
发明者巴纳瓦拉·L·迈拉里, 巴纳瓦拉 L 迈拉里 申请人:辉瑞产品公司