作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含卤代烷基的化合物的制作方法

专利名称：作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含卤代烷基的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为半胱氨酸蛋白酶类，特别是作为组织蛋白酶B、K、L、F、和S的抑制剂，并由此可用于治疗由这些蛋白酶介导的疾病的化合物。本发明还涉及包括这些化合物的药学组合物和制备它们的方法。
背景技术：
半胱氨酸蛋白酶代表一类以在酶的催化部位存在半胱氨酸残余物为特征的肽酶。半胱氨酸蛋白酶与正常的蛋白质降解和处理有关。然而，半胱氨酸蛋白酶的异常活性，例如由于表达增加或活化增强引起的，可产生病理学后果。在这方面，某些半胱氨酸蛋白酶与多种疾病状态有关，包括关节炎、肌营养不良、炎症、肿瘤侵犯、血管球性肾炎、疟疾、牙周病、异染性脑白质病变等。例如，在肿瘤中发现增加的组织蛋白酶B水平和酶的重新分布；由此，暗示着酶在肿瘤发病和转移中的作用。另外，在例如类风湿性关节炎、骨关节炎、卡氏肺囊虫病、急性胰炎、炎性气道病以及骨骼和关节病症的疾病状态中涉及异常的组织蛋白酶B活性。
组织蛋白酶K在破骨细胞和破骨细胞相关的多核细胞中的显著表达及其高的溶胶原活性暗示其涉及破骨细胞介导的骨吸收，并因此涉及如骨质疏松症中发生的骨骼异常。另外，组织蛋白酶K在肺中的表达及其溶弹性蛋白活性暗示其也在肺病中起作用。
组织蛋白酶L涉及正常的溶酶体的蛋白质水解以及几种疾病状态，包括但不限于黑素瘤的转移。组织蛋白酶S涉及阿尔茨海默氏病和某些自身免疫病症，包括但不限于少年发病的糖尿病、多发性硬化、寻常天疱疮、突眼性甲状腺肿、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、神经病性疼痛、和桥本氏甲状腺炎。另外，组织蛋白酶S涉及变应性病症，包括但不限于哮喘；和异源性免疫应答，包括但不限于器官移植或组织移植的排斥。
考虑到公认在多种疾病中增加半胱氨酸蛋白酶活性有助于疾病的病理学和/或症候学，抑制这类酶活性的分子，特别是抑制组织蛋白酶B、K、L、F、和/或S的分子将可用作治疗剂。

发明内容
一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐 其中R1为氢、烷基、卤代烷基、或烷氧基烷基；R2为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、氰基、或-亚烷基-X-R9(其中X为-O-、-NR10-、-CONR11-、-S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-、或-C(O)O-，其中n1为0-2，且R9、R10、R11、和R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)其中R2中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Ra取代，Ra独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、或芳基磺酰基，另外其中Ra中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、或烷氧羰基；或
R1和R2与R1和R2所连接的碳原子一起形成(i)选择性地被一个或两个Rb取代的亚环烷基，取代基独立地选自烷基、卤代、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基、或芳氧羰基、(ii)四原子的亚杂环烷基环、或(iii)选择性地被一个到四个Rc取代的亚杂环烷基，Rc独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19、或-亚烷基-CONR20R21(其中n2为0-2，且R14-R17、R18和R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、或杂环基，R19和R21独立地为氢或烷基)，其中与亚环烷基或亚杂环烷基连接的基团中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳氧羰基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R3为氢或烷基；R4为1-烷基环戊基甲基、1-烷基环戊基乙基、1-烷基环己基甲基、1-烷基环己基乙基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22(其中X1为-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24-，其中R23和R24独立地为氢、烷基、或酰基，n3为0-2，R22为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基)其中R4中的亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代并且其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；
R5为氢或烷基；R6为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或-亚烷基-X2-R25(其中X2为-NR26-、-O-、-S(O)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR26CO-、-CONR26-、-NR26SO2-、-SO2NR26-、-NR26COO-、-OCONR26-、-NR26CONR27-、或-NR26SO2NR27-，其中R26和R27独立地为氢、烷基、或酰基，n4为0-2，R25为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)，其中R6中的所述亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代，并且R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自烷基、卤代、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂芳基磺酰基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、或氨基烷基，另外，其中Re中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rf取代，Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；R7为选择性地被烷氧基或烷氧基烷氧基取代的卤代烷基；和R8为氢、烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或R6和R8与它们所连接的碳原子形成亚环烷基或亚杂环烷基，其中所述亚环烷基选择性地被一个到四个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、羟基、或烷氧基，并且亚杂环烷基选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、羟基、或烷氧基。
优选地，式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1为氢或烷基；R2为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、氰基、-亚烷基-X-R9(其中X为-O-、-NR10-、-CONR11-、-S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-、或-C(O)O-，其中n1为0-2，R9、R10、R11、和R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)其中R2中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Ra取代，Ra独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、或芳基磺酰基，并且另外其中Ra中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、或烷氧羰基；或R1和R2与R1和R2所连接的碳原子一起形成(i)选择性地被一个或两个Rb取代的亚环烷基，Rb独立地选自烷基、卤代、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基、或芳氧羰基或(ii)选择性地被一个到四个Rc取代的亚杂环烷基，Rc独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19、或-亚烷基-CONR20R21(其中n2为0-2，R14-R17、R18和R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、或杂环基，R19和R21独立地为氢或烷基)其中与亚环烷基或亚杂环烷基连接的基团中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R3为氢或烷基；R4为1-烷基环戊基甲基、1-烷基环戊基乙基、1-烷基环己基甲基、1-烷基环己基乙基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22(其中X1为-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24、或-NR23SO2NR24-，其中R23和R24独立地为氢、烷基、或酰基，n3为0-2，R22为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基)其中R4中的所述亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代并且其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R5为氢或烷基；R6为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或-亚烷基-X2-R25(其中X2为-NR26-、-O-、-S(O)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR26CO-、-CONR26-、-NR26SO2-、-SO2NR26-、-NR26COO-、-OCONR26-、-NR26CONR27-、或-NR26SO2NR27-，其中R26和R27独立地为氢、烷基、或酰基，n4为0-2，R25为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)其中R6中的所述亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代，R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自烷基、卤代、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、或烷氧羰基，并且另外其中Re中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rf取代，Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；R7为卤代烷基；和R8为氢、烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或R6和R8与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环烷基，其中所述亚环烷基选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、或烷氧基，并且亚杂环烷基选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、或烷氧基。
优选地，R1为氢或烷基；R2为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、氰基、-亚烷基-X-R9(其中X为-O-、-NR10-、-CONR11-、-S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-、或-C(O)O-，其中n1为0-2，和R9、R10、R11、和R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)其中R2中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Ra取代，Ra独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、或芳基磺酰基，并且另外其中Ra中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、或烷氧羰基；或R1和R2与R1和R2所连接的碳原子一起形成(i)选择性地被一个或两个Rb取代的亚环烷基，Rb独立地选自烷基、卤代、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基、或芳氧羰基，或(ii)选择性地被一个到四个Rc取代的亚杂环烷基，Rc独立地为选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19、或-亚烷基-CONR20R21(其中n2为0-2，R14-R17、R18和R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、或杂环基，并且R19和R21独立地为氢或烷基)其中连接于亚环烷基或亚杂环烷基的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R3为氢或烷基；
R4为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22(其中X1为-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24、或-NR23SO2NR24-，其中R23和R24独立地为氢、烷基、或酰基，n3为0-2，和R22为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基)其中R4中的所述亚烷基选择性地被一个到六个卤代取代并且其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R5为氢或烷基；R6为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或-亚烷基-X2-R25(其中X2为-NR26-、-O-、-S(O)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR26CO-、-CONR26-、-NR26SO2-、-SO2NR26-、-NR26COO-、-OCONR26-、-NR26CONR27-或-NR26SO2NR27-，其中R26和R27独立地为氢、烷基、或酰基，n4为0-2，和R25为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)，其中R6中的所述亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代，并且R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自烷基、卤代、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、或烷氧羰基，并且另外其中Re中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个或三个Rf取代，Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；R7为卤代烷基；和R8为氢、烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或R6和R8与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环烷基，其中所述亚环烷基选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、或烷氧基，并且亚杂环烷基选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、或烷氧基。
第二方面，本发明涉及药学组合物，其包括与一种或多种适当的赋形剂混合的式(I)的化合物、其单独的立体异构体或混合物；或其可药用盐。
第三方面，本发明涉及治疗动物中由半胱氨酸蛋白酶类、特别是组织蛋白酶S介导的疾病的方法，该方法包括对动物给药药学组合物，药学组合物包括与一种或多种适当的赋形剂混合的治疗有效量的式(I)的化合物、其单独的立体异构体或混合物；或其可药用盐。
第四方面，本发明涉及制备式(I)的化合物及其可药用盐的方法。
第五方面，本发明涉及治疗患者的方法，所述患者经历着其中治疗引起患者的免疫应答、优选有害免疫应答的治疗，其包括对患者给药式(I)的化合物或其可药用盐。优选地，免疫应答为由MHC-II类介导的。本发明的化合物可在治疗之前、治疗的同时或之后给药。优选地，治疗涉及用生物制品(biologic)治疗。优选地，治疗涉及用小分子治疗。
优选地，生物制品为蛋白质或抗体，优选单克隆抗体。更优选地，生物制品为Remicade、Refacto、Referon-A、Factor VIII、FactorVII、Betaseron、Epogen、Enbrel、干扰素β、Botox、Fabrazyme、Eelspar、Cerezyme、Myobloc、Aldurazyme、Verluma、干扰素α、Humira、Aranesp、Zevalin或OKT3。
优选地，治疗涉及使用肝素、低分子量肝素、普鲁卡因胺、或肼苯哒嗪。
第六方面，本发明涉及治疗动物中由对动物给药生物制品引起的免疫应答的方法，该方法包括对需要这种治疗的动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
第七方面，本发明涉及进行生物制品的临床试验的方法，其包括对单独的临床试验参与者给药式(I)的化合物或其可接受的盐和生物制品。
第八方面，本发明涉及预防性治疗经历使用生物制品治疗的人的方法，其包括用式(I)的化合物或其可药用盐治疗由生物制品引起的人的免疫应答。
第九方面，本发明涉及测定由生物制品引起的免疫应答而使生物制品在动物中的效力损失的方法，其包括在有或没有式(I)的化合物或其可药用盐的存在下对动物给药生物制品。
第十方面，本发明涉及改善生物制品在动物中的效力的方法，其包括将式(I)的化合物或其可药用盐与生物制品一起对动物给药。
第十一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐在生产药物中的应用。优选地，药物用于治疗由组织蛋白酶S介导的疾病。
第十二方面，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐在生产用于与生物制品联合治疗的药物中的应用，其中本发明的化合物治疗由生物制品引起的免疫应答。优选地，在给药生物制剂之前给药本发明的化合物。优选地，本发明的化合物伴随着生物制剂给药。优选地，在给药生物制剂之后给药本发明的化合物。
发明详述定义除非另作说明，说明书和权利要求中使用的以下术语规定为用于本申请，其具有以下含义“脂环族”是指布置碳原子为关闭的非芳环结构为特征的部分，如本文中定义的环烷基环和杂环基环。
除非另外说明，“烷基”本身表示包含一个到六个碳原子的直链或支链的、饱和的脂族烃基，如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
除非另外说明，“亚烷基”是指具有一个到六个碳原子的直链或支链、饱和的脂族二价基，如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-甲基亚丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
“氨基”是指-NH2部分，除非另外说明，包含氨基部分的本发明的化合物包括其受到保护的衍生物。适当的氨基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
“烷基氨基”或“二烷基氨基”分别是指-NHR和-NRR′基团，其中R和R′独立地为如上定义的烷基，如甲基氨基、二甲氨基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R为如上定义的烷基，如甲氧基、乙氧基等。
“烷氧羰基”是指-C(O)OR基团，其中R为如上定义的烷基，如甲氧羰基、乙氧羰基等。
“烷氧羰基烷基”是指-(亚烷基)-C(O)OR残基，其中R为如上定义的烷基，如甲氧羰基甲基、2-、或3-乙氧羰基甲基等。
“烷氧基烷基”是指具有一个到六个碳原子的直链单价烃基或具有三到六个碳原子的支链单价烃基，其具有至少一个如上定义的烷氧基，优选一个或两个烷氧基，如2-甲氧基乙基、1-、2-、或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
“烷氧基烷氧基”是指-OR基团，其中R为如上定义的烷氧基烷基，如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基等。
“烷氧基烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-O-(亚烷基)-OR基团，其中R为如上定义的烷基，如2-甲氧基乙氧基甲基、3-甲氧基丙氧基乙基等。
“氨基烷基”是指被至少一个，优选一个或两个-NRR′取代的具有一个到六个碳原子的直链单价烃基或具有三到六个碳原子的支链单价烃基，其中R为氢、烷基、或-CORa，其中Ra为烷基，R′为氢或如上定义的烷基，如氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、1，3-二氨基丙基、乙酰基氨基丙基等，如氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等。
“氨基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R为-NRR′，其中R为氢、烷基、或-CORa，其中Ra为烷基，R′为氢或如上定义的烷基，如氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等。
“烷基磺酰基”是指-SO2R残基，其中R为如上定义的烷基，如甲烷磺酰基、乙基磺酰基等。
“酰基”是指-COR残基，其中R为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或本文中定义的杂环基，如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、哌啶-1-基甲酰基等。
“动物”包括人、非人哺乳动物(如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(如鸟等)。
“芳香族的”是指其中构成原子形成不饱和环系统的基团，环系统的所有原子为sp2杂化的，并且pi电子总数等于4n+2。
“芳基”是指包含6到10个环碳原子的单环基团或稠合的双环基团，其中每个环为芳香族的，如苯基或萘基。
“芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R为如上定义的芳基，如苄基、苯乙基等。
“芳氧基”是指-OR基团，其中R为如上定义的芳基，如苯氧基等。
“芳烷氧基”是指-OR残基，其中R为如上定义的芳烷基，如苄氧基等。
“芳氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R为如上定义的芳基，如苯氧基甲基、2-、或3-苯氧基甲基等。
“芳氧羰基”是指-C(O)OR基团，其中R为如上定义的芳基，如苯氧羰基等。
“芳基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R为如上定义的芳基，如苯基磺酰基等。
“生物制品”是指最初衍生自活生物的用于治疗或控制疾病的治疗剂。其例子包括但不限于蛋白质(重组体和血浆来源的)、单克隆或多克隆的、人化的或鼠科动物抗体、毒素、激素等。生物制品目前可用于治疗多种疾病如癌症、类风湿性关节炎、和血友病。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
“羧基烷基”是指-(亚烷基)-C(O)OH基团，如羧基甲基、羧基乙基等。
“环烷基”是指包含三个到八个环原子的单价的饱和或部分不饱和的单环环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基等。
“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R为如上定义的环烷基，如环丙基甲基、环丁基乙基、环丁基甲基等。
“亚环烷基”是指包含三个到八个环碳原子的二价的饱和或部分不饱和的单环环。例如，其中“R1和R2与R1和R2所连接的碳原子一起形成亚环烷基”的情况包括但不限于以下 等等。
“1-烷基环戊基甲基和1-烷基环戊基乙基和1-烷基环己基甲基或1-烷基环己基乙基”分别是指下式的基团
如1-甲基环戊基甲基、1-甲基环己基甲基等。
“二取代的氨基”是指-NRR′残基，其中R为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环基，并且R′为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或本文中定义的酰基。其代表性例子包括但不限于二甲基氨基、甲基苯基氨基、苄基甲基氨基、乙酰基甲基氨基等。
“疾病”具体地包括动物或其部分的任何不健康状态，并且包括可能由应用于动物的医疗或兽医治疗引起的不健康状态或容易发生所述不健康状态，即，这种治疗的“副作用”。
“有害的免疫应答”是指阻止患者的有效治疗或引起患者疾病的免疫应答。例如，用鼠科动物抗体作为治疗剂或诊断剂对患者给药引起阻止或妨碍随后治疗的人抗鼠(antimouse)抗体的产生。对抗纯鼠科动物单克隆的抗体生成的发生可超过70％(参见Khazaeli，M.B.et a1.J.Immunother.1994，15，pp 42-52；Dillman R.O.et al.Cancer Biother.1994，9，pp 17-28；and Reinsberg，J.Hybridoma.1995，14，pp 205-208)。受有害免疫应答困扰的已知药物的另外的例子为凝血因子如因子VIII。当对甲型血友病患者给药时，因子VIII恢复血液凝结的能力。虽然因子VIII为人蛋白质，但其仍在血友病患者中引起免疫应答，如内源性因子VIII不存在于血液中，因此其对于免疫系统作为外源性抗原出现，从而引起免疫应答。大约29-33％的新患者会产生结合和抵消治疗给药的因子VIII的抗体(参见Lusher J.M.Semin Thromb Hemost.2002，28(3)，pp 273-276)。这些抗体的中和需要给药大量的因子VIII以保持正常的血液凝固参数；使之成为诱导免疫耐受性的昂贵的治疗方案(参见Briet E et al.Adv.Exp.Med.Bio.2001，489，pp 89-97)。另一个免疫原性的例子为腺病毒载体。逆转录病毒治疗仍是实验性的并具有有限的应用。一个原因在于应用治疗性病毒产生能够阻断其相同或类似病毒的任何随后给药的免疫应答(参见Yiping Yang et al.J.of Virology.1995，69，pp 2004-2015)。这保证逆转录病毒治疗必须基于蛋白质的瞬时表达或病毒序列在宿主基因组中的直接引入。针对性的研究已经鉴定了宿主抗体识别的多种病毒中和表位(参见Hanne，Gahery-Segard et al.J.of Virology1998.72，pp 2388-2397)，表明病毒变体不足以克服这种阻碍。本发明提供能够重复应用腺病毒治疗的方法。引起中和抗体的免疫原性药物的另一个例子为著名的美容药物Botox。肉毒杆菌毒素蛋白质从梭状芽孢杆菌(Clostridium botulinum)的发酵纯化得到。作为治疗剂，除美容应用之外，其用于肌肉病症如子宫颈肌张力障碍。在重复接触之后，患者产生中和抗体降低毒素的效力(参见Birklein F.et al.Ann Neurol.2002，52，pp 68-73 and Rollnik，J.D.et al.Neurol.Clin.Neurophysiol.2001，2001(3)，pp 2-4)。“有害的免疫应答”还包括由治疗药物引起的疾病。其具体例子为对用重组人红细胞生成素(EPO)的治疗的免疫应答。红细胞生成素用于在经历化疗或透析的患者中刺激红细胞生长并恢复红细胞计数。少数患者产生EPO抗体并随后对治疗给药的EPO和他们自身的内源性EPO无应答(参见Casadevall，N.et al.，NEJM.2002，346，pp 469-475)。它们患上了其中红血球产生严重不足的纯红血球发育不全症的病症(参见Gershon S.K.et.al.NEJM.2002，346，pp 1584-1586)。如果未经治疗，EPO治疗的这种并发症是致命的。另一个具体例子为鼠科动物抗体OKT3(a.k.a.，Orthoclone)，一种针对激活的T细胞的CD-3区域的单克隆抗体。在临床试验中，20-40％的给药OKT3的患者产生对抗治疗的抗体。这些抗体除抵消治疗之外还刺激强烈的宿主免疫应答。免疫应答足够严重，以至于具有高低度的人抗小鼠抗体的患者被明确地限制服用药物(参见Orthoclone包装标记)。最后的例子为人抗体治疗。Humira为针对TNF的单克隆抗体并用于治疗类风湿性关节炎患者。当单独使用时，～12％的患者产生中和抗体。另外，给药后小部分患者还患上作为由治疗剂诱导的IgG介导的免疫应答的系统性红斑狼疮状状况(参见Humira包装标记)。
“有害的免疫应答”的另一个例子为对小分子药物的寄主反应。本领域技术人员知道某些化学结构会结合到宿主蛋白质，以刺激免疫识别(参见Ju.C.et al.2002.Current Drug Metabolism 3，pp 367-377 andKimber 1.et al.2002，Toxicologic Pathology 30，pp 54-58.)。这种寄主反应的显著部分为IgG介导的。特定的“有害的免疫应答”为IgG介导的并包括溶血性贫血、Steven-Johnson综合症和药物性狼疮。
“四原子亚杂环烷基”是指具有4个碳原子的饱和二价单环基团，其中环碳原子之一被杂原子代替，杂原子选自-NR-(其中R为氢、烷基、酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基烷基、或烷氧基烷基)、-O-、-S-、-SO-、或-S(O)2-。代表性的例子包括但不限于下示的环，如 等等。
“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
“卤代烷基”是指被一个或多个，优选一个到五个卤原子取代的如上定义的烷基，所述卤原子如本申请中定义的术语。卤代烷基包括单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等，如氯代甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“卤代烷氧基”是指-OR基团，其中R为如上定义的卤代烷基，如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
“杂芳基”作为基团或基团的一部分表示具有5到10个环原子的芳香族单环或多环残基，其中一个或多个，优选一个、两个、或三个环原子选自氮、氧或硫，其余的环原子为碳。代表性的杂芳基环包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻噁基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡唑基等。
“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R为如上定义的杂芳基，如吡啶基甲基、1-或2-呋喃基乙基、咪唑基甲基等。
“杂芳氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R为如上定义的杂芳基，如呋喃氧基甲基、2-、或3-吲哚基氧基乙基等。
“杂芳氧基”是指-OR基团，其中R为如上定义的杂芳基。
“杂芳烷氧基”是指-OR基团，其中R为如上定义的杂芳烷基。
“杂芳基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R为如上定义的杂芳基，如吡啶基磺酰基等。
“杂环基”是指具有5或6个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环或双环基团，其中一个或多个，优选一个、两个、或三个环碳原子被杂原子代替，杂原子选自-N＝、-N-、-O-、-S-、-SO-、或-S(O)2-，并且另外其中一个或两个环原子选择性地被酮基(-CO-)代替。杂环基环环选择性地稠合于本文中定义的环烷基、芳基或杂芳基环。代表性的例子包括但不限于咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-氧代-四氢噻喃基、1，1-二氧代四噻喃基、二氢吲哚基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基等。
“杂环基烷基”是指本申请中定义的-(亚烷基)-杂环基基团。代表性的例子包括但不限于咪唑烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、硫代吗啉-4-基甲基，硫代吗啉-4-基甲基-1-氧化物、二氢吲哚基乙基、哌嗪基甲基或哌嗪基乙基、哌啶基甲基或哌啶基乙基、吡咯烷基甲基或吡咯烷基乙基等。
“亚杂环烷基”是指如本说明书中定义的二价杂环基，例如，在其中R1和R2与R1和R2所连接的碳原子一起形成亚杂环烷基的情况中包括但不限于以下 其中R为发明内容中定义的取代基。
“羟基”是指-OH基团。除非另外说明，包含羟基的本发明的化合物包括其受到保护的衍生物。具体的羟基保护基包括苄基等。
“羟基烷基”是指被一个或两个羟基取代的具有一个到六个碳原子的直链单价烃基或具有三到六个碳的支链单价烃基，条件是如果存在两个羟基，它们不能在同一碳原子上。其代表性的例子包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。
“羟基烷基氧”或“羟基烷氧基”是指-OR残基，其中R为如上定义的羟基烷基，如羟基甲氧基、羟基乙氧基等。
“异构体”是指具有相同的分子式但性质或它们的原子结合顺序或它们的原子在空间排列不同的式(I)的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜象的立体异构体称为“非对应异构体”，镜象不能重叠的立体异构体称为“对映体”或有时称为“光学对映体”。与四个完全不同的取代基结合的碳原子称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两个相反手征性的对映体形式，称为“消旋混合物”。具有超过一个手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n为手性中心的数目。具有超过一个手性中心的混合物可作为单独的非对应异构体或作为称为“非对应异构混合物”的非对应异构体混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体通过手性中心的绝对构型表征。绝对构型是指连接于手性中心的取代基的空间排列。对映体通过其手性中心的绝对构型表征并通过Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则描述。立体化学命名法的惯例、测定立体化学和分离立体异构体的方法为本领域中公知的(例如参见“AdvancedOrganicChemistry”，4th edition，March，Jerry，John Wiley & Sons，New York，1992)。应该理解，用于本申请中描述式(I)的化合物的命名和说明包含所有可能的立体异构体。
“酮基或氧代”是指(＝O)基团。
“单取代的氨基”是指-NHR基团，其中R为如本文中定义的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或酰基。代表性的例子包括但不限于甲基氨基、苯基氨基、苄基氨基、环烷基甲基氨基、乙酰基氨基、三氟乙酰基等。
“硝基”是指-NO2基团。
“选择性的”或“选择性地”或“可能”是指随后描述的现象或事件可能发生或可能不发生，并且这种描述包括其中现象或事件发生的情况和其中不发生的情况。例如，短语“其中Ra中的芳环选择性地被一个或两个独立地选自烷基的取代基取代”是指芳环可以被烷基取代或可以不被烷基取代，以落在本发明的范围内。
本发明还包括式(I)的化合物的N-氧化物衍生物。N-氧化物衍生物是指其中氮原子处于氧化状态(即N→O)的式(I)的化合物，如吡啶N-氧化物，并且其具有所需的药理学活性。
疾病的“病理学”是指疾病的基本性质、诱因和发展以及疾病处理产生的结构功能变化。
“可药用”是指其可用于制备通常为安全的、无毒的并且不是生物学不希望的药学组合物的药物组合物，其包括适用于兽医应用以及人药学应用。
“可药用盐”是指如上定义的可药用的式(I)的化合物的盐，并且其具有所需的药理学活性。这种盐包括与酸形成的酸加成盐，酸如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、等；有机酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-4-羟基苯甲酰基苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
可药用盐还包括当存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、N-甲基葡糖胺等。
本发明还包括(I)的化合物的前药。前药是指可通过代谢手段(如水解)在体内转化为式(I)的化合物的化合物。例如，包含羟基的式(I)的化合物的酯可以通过在体内水解转化为母体分子。或者，包含羧基的式(I)的化合物的酯可以通过在体内水解转化为母体分子。包含羟基的式(I)的化合物的适当的酯为例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基双-b-羟基萘酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯甲酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和喹尼酸酯。包含羧基的式(I)的化合物的适当的酯为例如由Leinweber，F.J.Drug Metab.Res.，1987，1818，，page 379描述的那些。包含羟基的式(I)的化合物的特别有用的酯可由选自Bundgaard et al.，J.Med.Chem.，1989，32，pp 2503-2507的酸部分形成，并且包括取代的(氨基甲基)苯甲酸酯，例如其中两个烷基可连接在一起和/或被氧原子或选择性地取代的氮原子如烷基化的氮原子中断的二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，更具体为(吗啉代甲基)苯甲酸酯，如3-或4-(吗啉代甲基)苯甲酸酯；和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
“受到保护的衍生物”是指其中一个或多个活性部位被保护基封闭的式(I)的化合物的衍生物。式(I)的化合物的受到保护的衍生物可用于制备式(I)的化合物或本身可能是活性组织蛋白酶S抑制剂。适当的保护基的明细表可以在T.W.Greene，Protective Groups inOrganicSynthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，Inc.1999中找到。
发明内容中的表达“…其中R4或R6中的所述亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代”是指-亚烷基-X1-R22和-亚烷基-X2-R25中的亚烷基链分别选择性地被卤代取代。
表达“…其中R2、R4、或R6中的芳香族环或脂环族环分别选择性地被一个到三个Ra、Rd或Re取代...”是指连接于包含芳香族环或脂环族环的R2、R4、或R6的所有基团都分别选择性地被一个到三个Ra、Rd或Re取代。芳香族环或脂环族环可直接连接于R2、R4、或R6或可为直接连接于R2、R4、或R6的基团的一部分。例如，对于R4，其包括选择性地被Rd取代的1-烷基环戊基甲基、1-烷基环戊基乙基、1-烷基环己基甲基、1-烷基环己基乙基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22(其中X1为-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-R23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCOONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24-，其中R23和R24独立地为氢、烷基、或酰基，n3为0-2，R22为环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基)中的芳香族环或脂环族环。
“治疗有效量”是指当对动物给药用于治疗疾病时足以实现对疾病的这种治疗的量。
“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指本发明的化合物的任何给药，其包括(1)预防在可能易感染疾病但还没有经历或表现出该疾病的病理学或症候学的动物中出现疾病，(2)抑制经历或表现出该疾病的病理学或症候学的动物中的疾病(即抑制病理学和/或症候学的进一步发展)，或(3)改善经历或表现出该疾病的病理学或症候学的动物中的疾病(即，逆转病理学和/或症候学)。
相对于联合治疗即与生物制品一起使用的“治疗”是指本发明的化合物的任何给药，其包括(1)预防在可能易感染免疫应答但还没有经历或表现出该免疫应答的病理学或症候学的动物中出现免疫应答，(2)抑制经历或表现出该免疫应答的病理学或症候学的动物中的免疫应答(即抑制病理学和/或症候学的进一步发展)，或(3)改善经历或表现出免疫应答的病理学或症候学的动物中的免疫应答(即，降低免疫应答的程度或严重性、或范围或持续时间、明显的表现形式，或逆转病理学和/或症候学，即，减少MHC-II类分子与抗原肽的结合和呈递、减少T细胞和B细胞的激活、减少体液和细胞介导的应答，并根据特定的免疫应答，减少炎症、充血、疼痛、坏死，降低生物制剂效力的损失，等等)。
优选实施方案在发明内容中阐述的广泛范围和优选实施方案中的某些式(I)的化合物是优选的。例如A.一个优选的化合物的组为其中R1和R2为氢的那些。
B.另一个优选的化合物的组为其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选择性地被一个或两个Rb取代的亚环烷基的那些，Rb独立地选自烷基、卤代、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基、或芳氧羰基。优选地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选择性地被上面刚刚描述的基团取代的亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、或亚环己基。更优选地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚3-苄基环戊基、亚3-环己基甲基环戊基、亚3-环戊基甲基环戊基、亚3-苯基环戊基、亚3-环己基环戊基、亚3-环戊基环戊基、亚3-吡啶-2-基甲基亚环戊基、亚3-吡啶-3-基甲基环戊基、亚3-吡啶-4-基甲基环戊基、亚2-甲基环丙基、亚2，3-二甲基环丙基、亚3-苄基环丁基、亚3-甲基环戊基、亚3，4-二甲基环戊基、亚3-乙基环戊基、亚3-(1，1-二甲基丙基)-环戊基、亚3-正丁基环戊基、亚3-乙氧羰基环戊基、亚3，4-二乙氧羰基-环戊基、或亚3-苄基-4-二甲基氨基环戊基。最优选地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基。
C.另一个优选的化合物的组为其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选择性地被一个到四个Rc取代的亚杂环烷基的那些，Rc独立地选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19、或-亚烷基-CONR20R21(其中n2为0-2，R14-R17、R18和R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、或杂环基，R19和R21独立地为氢或烷基)，其中连接于亚杂环烷基的基团中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基。优选地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选择性地被上述取代基取代的吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃-4-基-1-氧化物、四氢噻喃-4-基-1，1-二氧化物、六氢嘧啶基、或六氢哒嗪基。更优选地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成被一个或两个烷基、卤代烷基、氨基烷基、烷氧羰基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、-亚烷基-CONR20R21、或环烷基取代的哌啶-4-基。最优选地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选择性地在1-位被选自选自甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基的取代基取代的哌啶-4-基、3-吗啉-4-基丙基、3-哌啶-1-基-丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基、4-吗啉-4-基丁基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、4-甲氧基丁基、4-氨基羰基丁基、3-氨基羰基丙基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、1-乙氧羰基哌啶-4-基、1，1-二氧代-四氢噻喃-4-基、羟基、2，2，2-三氟乙基、叔丁基、1，2-二甲基哌啶-4-基、1，2，6-三甲基哌啶-4-基、1，2，2-三甲基哌啶-4-基、1-甲基-2-氧代哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、1-叔丁氧羰基哌啶-4-基、1-环己基哌啶-4-基、1-环丙基甲基吡咯烷-3-基、1-苄基吡咯烷-3-基、1-苄氧羰基吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基、1-羟基吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-乙基吡咯烷-3-基、1-正丙基-吡咯烷-3-基或1-正丁基吡咯烷-3-基、1-环己基吡咯烷-3-基、1-乙基-2，2-二甲基吡咯烷-4-基、1-丙基-2-甲氧羰基哌啶-4-基、2-氧代吡咯烷-3-基、1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-基、吗啉-4-基、1-(1-甲基哌啶-4-基羰基)哌啶-4-基、1-乙氧羰基-哌啶-4-基、1-苄基氮杂环丁烷-3-基、四氢噻喃-4-基-1-氧化物、或四氢噻喃-4-基-1，1-二氧化物。特别优选地，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成在1-位选择性地被选自甲基、乙基、丙基、正丁基、或2，2，2-三氟乙基的取代基取代的哌啶-4-基，四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-4-基-1-氧化物、四氢噻喃-4-基-1，1-二氧化物、或四氢吡喃-4-基。
(a)在上述优选的组(A-C)和其中包含的更优选的组中，更优选的化合物的组为以下的那些R4为芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22(其中X1为-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24、或-NR23SO2NR24-，其中R23和R24独立地为氢、烷基、或酰基，n3为0-2，R22为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基)，其中R4中的所述亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代并且其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；和R3和R5为氢。
优选地，R4为四氢萘基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、4-二甲基氨基丁基、2-二甲基氨基羰基乙基、二甲基氨基羰基甲基、甲氧羰基甲基、3，4-二氯代苄基、2-氯代苄基、4-乙氧基苄基、4-硝基苄基、联苯-4-基甲基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、4-氯代苄基、3-氯代苄基、4-氟代苄基、2-苯乙基、4-羟基苄基、2-(4-羟基苯基)乙基、2，6-二氟代苄基、2，2-二氟代-3-苯基丙基、2，2-二氯代-3-苯基丙基、(氰基甲基甲基氨基甲酰基)甲基、联苯-3-基甲基、萘-2-基、3-苯基丙基、或2，2-二甲基-3-苯基丙基，和R3和R5为氢。
优选地，R4为乙硫基甲基、乙基亚磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、异丙硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-甲基亚磺酰基乙基、2-甲烷磺酰基乙基、2-甲基丙基磺酰基甲基、异丁基硫烷基甲基、叔丁基硫甲基、苯磺酰基甲基、2-苯基硫烷基乙基、2-苯基磺酰基乙基、萘-2-基甲烷磺酰基甲基、联苯-2-基甲烷磺酰基甲基、联苯-4-基甲烷磺酰基甲基、苯基甲烷硫烷基甲基、苯基甲烷亚磺酰基甲基、苯基甲烷磺酰基甲基、2-苯基甲烷磺酰基乙基、4-叔丁基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟苯基甲烷硫烷基甲基、2-氟苯基甲烷磺酰基甲基、3-氟苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟苯基甲烷磺酰基甲基、2-氯苯基甲烷硫烷基甲基、2-氯苯基甲烷磺酰基甲基、3-氯苯基甲烷磺酰基甲基、4-氯苯基甲烷磺酰基甲基、2-甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、3-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲基苯基甲烷硫烷基甲基、2-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氰基苯基甲烷硫烷基甲基、2-氰基苯基甲烷磺酰基甲基、3-氰基苯基甲烷磺酰基甲基、2-溴苯基甲烷磺酰基甲基、2-硝基苯基甲烷硫烷基甲基、2-硝基苯基甲烷磺酰基甲基、2-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-乙基、2-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基、2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、3-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-(4-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、2-(2-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、2-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、3-氯-2-氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，5-二甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3，5-双-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2，5-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，6-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，4-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，4-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，5-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、3，4-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、2，6-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-3-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟-2-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-6-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2，4，6-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，4，5-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3，4-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3，5-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，5，6-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，4，5-三甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、吡啶-3-基甲烷磺酰基甲基、吡啶-4-基-甲烷磺酰基甲基、2-(吡啶-2-基磺酰基)乙基、2-(吡啶-4-基磺酰基)乙基、氧基吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、环己基甲烷硫烷基甲基、环己基亚磺酰基硫甲基、环己基甲烷磺酰基甲基、环丙基甲烷磺酰基甲基、噻吩-2-磺酰基甲基、5-氯噻吩-2-基甲烷磺酰基甲基、或3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲烷磺酰基甲基，优选，2-(二氟甲氧基)-苯基甲烷磺酰基甲基且R3和R5为氢。
优选地，R4为1-乙氧羰基哌啶-4-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-四氢吡喃-4-基乙基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、吗啉-4-甲基、1-吗啉-4-基乙基、硫代吗啉-4-基甲基、1-氧代-硫代吗啉-4-基甲基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基、四氢噻喃-4-基甲基、1-氧代四氢噻喃-4-基甲基、1，1-二氧代四氢噻喃-4-基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、苄氧基甲基、乙氧基甲基、异丙基氧基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-哌啶-1-基-乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、叔丁基氧基甲基、咪唑-4-基甲基、吲哚-3-基甲基、2-吡咯烷-1-基羰基乙基、吡咯烷-1-基羰基甲基、吲哚-2-基甲基、1-苄基-咪唑-4-基甲基、4-乙基-4-甲基哌啶-1-基甲基、吲哚-1-基甲基、1-甲基-哌啶-2-基甲基、2，2-二氟-3-噻吩-2-基甲基、或吡啶-4-基甲基，且R3和R5为氢。
最优选地，R4为异丙基磺酰基甲基、环丙基甲烷磺酰基甲基、2-苯基磺酰基乙基、吡啶-4-基磺酰基甲基、吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、吡啶-3-基甲烷磺酰基甲基、苄基磺酰基甲基(即苯基甲烷磺酰基甲基)、2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氯苯基、或吡啶-4-基甲基，和R3和R5为氢。
(b)在上述优选的组(A-C)和其中包含的更优选的组中，另一个更优选的化合物的组为以下的那些，其中R4为1-甲基环戊基甲基或1-甲基环己基甲基；和R3和R5为氢。
(c)在上述优选的组(A-C)和其中包含的更优选的组中，另一个更优选的化合物的组为以下的那些，其中R4为选择性地被一个、两个、或三个Rd取代的杂芳烷基，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基。优选地，嘧啶基甲基硫烷基甲基、嘧啶基甲烷亚磺酰基甲基、嘧啶基甲烷磺酰基甲基、吡嗪基甲基硫烷基甲基、吡嗪基甲烷亚磺酰基甲基、吡嗪基甲烷磺酰基甲基、哒嗪基甲基硫烷基甲基、哒嗪基甲烷亚磺酰基甲基、或哒嗪基甲烷磺酰基甲基，优选吡嗪-2-基甲烷磺酰基甲基；和R3和R5为氢。
(1)在上述优选的、更优选的、和甚至更优选的组，即A、A(a-c)、B、B(a-c)、C和C(a-c)，及其中包含的优选的组中，特别优选的化合物的组为以下的那些，其中R6为烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、苄基、萘基、烷基SO2烷基、环烷基SO2烷基、芳基SO2烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、吡喃基、噻喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基或氨基；其中R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代；每个Re独立地为烷基、卤代、羟基、氧代、羧基、氰基、硝基、环烷基、苯基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、烷氧基、-COR(其中R为烷基)、烷氧羰基、芳氧羰基，其中Re中的芳香族环或脂环族环可进一步选择性地被一个、两个或三个Rf取代，Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基。
优选地，R6为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、苄基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、或吡嗪基，其中R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自甲基、乙基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氧代、羧基、氰基、硝基、环丙基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、噻吩基、咪唑基、甲氧基、乙酰基、或甲氧羰基，其中Re中的芳香族环或脂环族环进一步选择性地被一个、两个、或三个Rf取代，Rf独立地选自甲基、环丙基、苯基、甲氧基、氟代、氯代、羟基、或羧基。优选地，R6为甲基。
甚至更优选地，R6为苯基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、或吡嗪基，其中R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自甲基、氟代、氯代、苯基、噻吩基、甲氧基、乙酰基、或甲氧羰基。优选地，R6为苯基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、或吡嗪基，其中R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自甲基、氟代、氯代、苯基、噻吩基、甲氧基、乙酰基、或甲氧羰基。最优选地，R6为苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、萘基、哌啶-4-基、呋喃基、噻吩基、吡啶-4-基、或吡嗪基。特别优选地，R6为苯基、4-氟苯基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、2-羟基苯基、1-甲基吡咯-2-基、或吲哚-3-基、优选地，苯基、4-氟苯基、噻吩-2-基、或呋喃-2-基。
(2)在上述优选的、更优选的、和甚至更优选的组，即A、A(a-c)、B、B(a-c)、C和C(a-c)，及其中包含的优选的组中，特别优选的化合物的组为以下的那些，其中R8为氢或卤代烷基，优选氢或三氟甲基。
在上述优选的、更优选的、和甚至更优选的组，即A、A(a-c)、A(a-c)(1)、A(a-c)(2)、B、B(a-c)、B(a-c)(1)、B(a-c)(2)、C、C(a-c)、C(a-c)(1)、C(a-c)(2)，及其中包含的优选的组中，特别优选的化合物的组为以下的那些，其中R7为三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，更优选为三氟甲基；和R8为氢。
(3)在上述优选的、更优选的、和甚至更优选的组，即A、A(a-c)、B、B(a-c)、C和C(a-c)，另一个特别优选的化合物的组为以下的那些，其中R6和R8与它们所连接的碳原子的一起形成亚环烷基，优选亚环戊基、亚环戊-1-烯基、亚环己基、亚环己-1-烯基。
(4)在上述优选的、更优选的、和甚至更优选的组，即A、A(a-c)、B、B(a-c)、C和C(a-c)，另一个特别优选的化合物的组为以下的那些R6和R8与它们所连接的碳原子的一起形成亚杂环烷基，优选四氢吡喃-4-基或3，6-二氢-2H-吡喃-4-基。
在上述优选的、更优选的、和甚至更优选的组，即A(a-c)(3)、A(a-c)(4)、B(a-c)(3)、B(a-c)(4)、C(a-c)(3)、和C(a-c)(4)，及其中包含的优选的组中，另一个特别优选的化合物的组为其中R7为三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，更优选三氟甲基的那些。
(d)在上述优选的、更优选的、和甚至更优选的组(A-C)及其中包含的优选的组中，另一个特别优选的化合物的组为以下的那些R6为苯基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、或吡嗪基，其中R3中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自甲基、氟代、氯代、苯基、噻吩基、甲氧基、乙酰基、或甲氧羰基。最优选地，R6为苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、萘基、哌啶-4-基、呋喃基、噻吩基、吡啶-4-基、或吡嗪基。
在上述优选的、更优选的、和甚至更优选的组，即Ad、Bd、和Cd，及其中包含的优选的组中，更优选的化合物的组为以下的那些，其中R7为三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，更优选三氟甲基；和R3、R5、和R8为氢。
(D)另一个优选的式(I)的化合物的组为以下的那些，其中R4为-亚烷基-S(O)2-R22，其中R22为芳烷基、杂芳烷基、或环烷基烷基，其中R4中的亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代，并且另外其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基。
(i)在组(D)中，更优选的化合物的组为以下的那些，其中R1和R2为氢或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环烷基；R3为氢；R4为-亚烷基-S(O)2-R22，其中R22为芳烷基、杂芳烷基、或环烷基烷基，其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R5为氢；R6为芳基、或杂芳基，其中R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自烷基、卤代、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、羧基、烷氧羰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、或氨基烷基；R7为卤代烷基；和R8为氢。
(ii)在组(D)中，另一个更优选的化合物的组为以下的那些，其中R1和R2为氢或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基，优选亚环丙基；R3为氢；R4为-CH2-SO2-R22，其中R22为芳烷基、杂芳烷基、或环烷基烷基，其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基，优选甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代、氟代、硝基、氰基、羧基、甲氧羰基；R5为氢；R6为芳基、或杂芳基，其中R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自烷基、卤代、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、羧基、烷氧羰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、或氨基烷基；R7为卤代烷基；和R8为氢。
对于组D、D(i)和D(ii)，更优选的化合物的组为以下的那些，其中(a)R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基；和R4为苯基甲烷磺酰基甲基、4-叔丁基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟苯基甲烷磺酰基甲基、3-氟苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟苯基甲烷磺酰基甲基、2-氯苯基甲烷磺酰基甲基、3-氯苯基甲烷磺酰基甲基、4-氯苯基甲烷磺酰基甲基、2-甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、3-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氰基苯基甲烷磺酰基甲基、3-氰基苯基甲烷磺酰基甲基、2-溴苯基甲烷磺酰基甲基、2-硝基苯基甲烷磺酰基甲基、2-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、3-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、3-氯-2-氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，5-二甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3，5-双-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2，5-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，6-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，4-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，4-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，5-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、3，4-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、2，6-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-3-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟-2-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-6-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2，4，6-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，4，5-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3，4-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3，5-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，5，6-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，4，5-三甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、吡啶-3-基甲烷磺酰基甲基、吡啶-4-基甲烷磺酰基甲基、N-氧基吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、2-三氟吡啶-6-基甲烷磺酰基甲基、吡嗪-2-基甲烷磺酰基-甲基、环己基甲烷磺酰基甲基、环己基甲烷磺酰基甲基、环丙基甲烷磺酰基甲基、噻吩-2-磺酰基甲基、5-氯噻吩-2-基-甲烷磺酰基甲基、或3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲烷磺酰基甲基。
对于组D、D(i)、D(ii)、D(i)(a)和D(ii)(a)，更优选的化合物的组为以下的那些，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基；R4为苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟苯基甲烷磺酰基甲基、环丙基甲烷磺酰基甲基、吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲基吡啶-6-基甲烷磺酰基甲基、2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、或吡嗪-2-基甲烷磺酰基甲基；R6为选择性地被一个、两个、或三个Re取代的呋喃-2-基、吲哚-3-基、噻吩-2-基、1-甲基吡咯-2-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、吡啶-2-基、或苯基，Re独立地选自烷基、羟基1、或卤代。优选地，R6为呋喃-2-基、吲哚-3-基、噻吩-2-基、1-甲基吡咯-2-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、吡啶-2-基、苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、或3，4，5-三氟苯基。甚至更优选地，R6为苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、或4-氟苯基；和R7为2，2，3，3，3-五氟乙基、三氟甲基或二氟甲基，优选三氟甲基。
对于组D、D(i)、D(ii)、D(i)(a)和D(ii)(a)，更优选的化合物的组为以下的那些，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基；R4为苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟苯基甲烷磺酰基甲基、环丙基甲烷磺酰基甲基、吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲基吡啶-6-基甲烷磺酰基甲基、2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、或吡嗪-2-基甲烷磺酰基甲基；R6为选择性地被一个、两个、或三个Re取代的呋喃-2-基、吲哚-3-基、噻吩-2-基、1-甲基吡咯-2-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、吡啶-2-基、或苯基，Re独立地选自烷基、羟基、或卤代。优选地，R6为呋喃-2-基、吲哚-3-基、噻吩-2-基、1-甲基吡咯-2-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、吡啶-2-基、苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、或3，4，5-三氟苯基。甚至更优选地，R6为苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、或4-氟苯基；R7为2，2，3，3，3-五氟乙基、三氟甲基或二氟甲基，优选三氟甲基；和连接R4的碳的立体化学为(R)，并且当R6为苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、或4-氟苯基时，连接R6的碳的立体化学为(S)。
除非另外说明，参考上述优选实施方案意味着包括优选和特别优选的组的所有组合。
其中R3、R5和R8为氢，R1、R2、R4、R6和R7如以下表1中定义的式(I)的化合物为

表I



71.N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲烷磺酰基)-2-(2，2，2-三氟-1-苯基-1-三氟甲基乙基氨基)-丙酰胺。
并命名为N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(4-氰基-1-乙基哌啶-4-基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(4-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)-丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-呋喃-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-呋喃-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-溴苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吲哚-3-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-(RS)-吲哚-3-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-甲基乙基氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-1-甲基吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(R)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-2-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-羟基苯基-乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-氯苯基)-2(S)-2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙基氨基)-丙酰胺；N-(I-氰基环丙基)-3-(2-氯苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)-丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-3-氯-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-氯-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-3-氯-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-氯-4-羟基-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2-二氟-1(R)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2-二氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-氟-4-羟基-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吡啶-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-4-吡啶-2-基硫烷基-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丁酰胺；N-(1-氰基环丙基)-4-吡啶-2-基磺酰基-2(S)-2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丁酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吡啶-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2-二氟-1(R)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-噻吩-3-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基四氢吡喃-4-基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3，4-二氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-1-甲基吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-1-氧代-1-甲基-吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3，4，5-三氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基四氢噻喃-4-基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-苯氧基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-1-苯基磺酰基吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺；
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基-乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-三氟甲基吡啶-6-基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-1-苯基-磺酰基吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基四氢吡喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-三氟甲基吡啶-6-基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-氧代吡啶-2-基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；和N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲烷磺酰基)-2-(2，2，2-三氟-1-苯基-1-三氟甲基乙基氨基)-丙酰胺。
通用合成图解可通过以下所示的反应图解中描述的方法制备本发明的化合物。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂或者可购自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)或Sigma(St.Louis，Mo.)，或者通过本领域技术人员根据参考文献如Fieserand Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17(John Wileyand Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5and Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley and Sons，1991)；March′s Advanced OrganicChemistry，(John Wiley and Sons，4th Edition)和Larock′s ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)中所述的方法制备。这些图解只是可以合成本发明的化合物的示例性方法，可由本领域技术人员参考这些公开形成和提出这些图解的多个变体。
如果期望，可使用常规方法分离和纯化反应的起始材料和中间体，所述方法包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这种材料可使用常规方法表征，包括物理常数和光谱数据。除非另外说明为相反的情况，本文中所述的反应在大气压力下在约-78℃到约150℃，更优选约0℃到约125℃，最优选为约室温(或环境温度)如约20℃的温度范围内进行。
在以下描述的反应中，可能需要保护在最终产品中需要的活性官能团如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，以避免它们参与不所需的反应。可根据标准实践使用常规的保护基，例如参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts in“Protective Groups inOrganic Chemistry”John Wiley andSons，1999。
可通过如以下反应图解1进行其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如发明内容中定义的式(I)的化合物的制备。
图解1 其中R6如发明内容中的定义、R7为卤代烷基(优选三氟甲基)的式1的酮与其中R为羧基保护基、优选烷基、优选甲基，R3和R4如发明内容中的定义的式2的α-氨基酯在还原胺化反应条件下的反应提供式3的化合物。反应在适当的脱水剂如TiCl4、硫酸镁、三氟乙酸异丙酯的存在下，在碱如二异丙基乙基胺、吡啶等的存在下，在适当的有机溶剂如二氯甲烷中进行，得到亚胺。亚胺被适当的还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠等在适当的有机溶剂如甲醇、乙醇等中还原。
式1的化合物如2，2，2-三氟甲基苯乙酮和2，2，2-三氟甲基-4-苯基苯乙酮为市售的。其它可以通过本领域中公知的方法制备。式2的丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、和赖氨酸的α-氨基酯为市售的。其它可以根据本领域中公知的方法制备。这种方法的一些在PCT申请公开WO 03075836、WO 00/55144、WO 01/19816、WO 02/20485、WO 03/029200、美国临时申请60/422,337、美国专利6,353,017B1、6,492,662B1、353,017B1、和6,525,036B1、6,229,011B1、6,610,700中有所描述，其都被全文并入本文作为参考。
酯基的水解得到式4的化合物。水解条件取决于保护基的性质。例如，当R为烷基时，水解在水性碱性水解反应条件下进行，以得到相应的式4的酸。典型地，使用碳酸铯、氢氧化锂等在水性醇如甲醇、乙醇等中进行反应。
或者，可以如以下方法(i)中所示制备式4的化合物。
方法(i) 使用Dean-Stark装置将式6的醛与式7的氨基乙醇缩合，得到环状的式8的缩醛胺(aminal)，其与式R6MgX(其中X为卤代)的格氏试剂或式R6Li的有机锂试剂反应得到式9的化合物。用适当的氧化剂如Jones氧化剂或H5IO6/CrO3等将9氧化，然后得到式4的化合物。
可以通过用适当的还原剂如氢化铝锂等在本领域公知的条件下还原其中R为氢的式2的化合物制备化合物7。
##然后，化合物与式5的α-氨基乙腈反应，得到式(I)的化合物。反应典型地在适当的偶联剂如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、O-苯并三唑-1-基-NNN′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑基-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下，选择性地在1-羟基苯并三唑(HOBT)和碱如N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基吗啉等的存在下进行。反应典型地在20到30℃，优选在约25℃进行，并需要进行2到24小时以完成。适当的反应溶剂为惰性的有机溶剂如卤代有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿等)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、醚类溶剂如四氢呋喃、二氧杂环己烷等。
或者，可以通过首先将4转化为羧酸衍生物如琥珀酰亚胺酯，然后使其与式5的胺反应进行上述的偶联步骤。反应典型地需要2到3小时完成。这种反应中的条件取决于活性酸衍生物的性质。例如，如果其为4的酰基氯衍生物，则反应在适当的碱(如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等)的存在下进行。适当的反应溶剂为极性有机溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、或其任何适当的混合物。
上述方法也可用于通过使用R6COH代替式R6R7CO的酮然后用R8Li/R8MgX处理得到的环状缩醛胺，随后氧化，得到游离酸，在上述方法(i)中所述的过程制备其中R8不同于氢的式(I)的化合物。然后游离酸在上述条件下与5缩合，得到化合物(I)。
对于本领域技术人员，显而易见，式(I)的化合物也可通过首先将5与其中R为氢的式2的N-保护的氨基酸缩合，随后除去氨基保护基并如以上图解1中所述使游离的氨基化合物与式1的化合物反映。适当的氨基酸保护基和加上和除去它们的反应条件可在Greene，T.W.；andWuts，P.G.M.；Protecting Groups inOrganic Synthesis；John Wiley &Sons，Inc.1999中找到。
或者，可以通过以下图解2说明和描述的制备式(I)的化合物。
图解2 其中R3和R4如发明内容中的定义并且PG为适当的氧保护基的式7的化合物与其中R7如发明内容中定义的式10的半缩醛反应得到式11的亚胺化合物。用其中R6如发明内容中定义的式R6Li的有机锂化合物处理11得到化合物12。除去氧保护基，随后氧化得到的醇9，得到式4的化合物，其然后如上述图解1中所述转化为式(I)的化合物。适当的氧保护基和加上和除去它们的反应条件可以在Greene，T.W.；和Wuts，P.G.M.；Protecting Groups inOrganic Synthesis；John Wiley & Sons，Inc.1999中找到。
或者，可以如以下图解3中说明和描述的制备其中R6为芳基或杂芳基的式(I)的化合物。
图解3 其中R为烷基并且R3和R4如发明内容中定义的式2的化合物与其中R7如发明内容中定义的式10的半缩醛化合物反应得到式13的2-(1-羟基甲基氨基)乙酸酯化合物。反应在催化量的酸如对甲苯磺酸的存在下在芳香族烃溶剂如甲苯、苯等中进行。
在弗瑞德-克来福特反应条件下用芳基或杂芳基环的式14的化合物处理13，得到式3的化合物，其然后如上所述转化为式(I)的化合物。
或者，可以如以下图解4说明和描述的制备式(I)的化合物。
图解4 其中LG为适当的离去基团如三氟甲磺酸酯等，并且R6、R7、和R8如发明内容中定义的式15的化合物与其中R1-R5如发明内容中定义的式16的化合物反应得到式(I)的化合物。反应在有机碱或无机碱的存在下在适当的有机溶剂中进行，有机溶剂包括但不限于乙醚、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯等、或其混合物。优选地，有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、三甲基吡啶、二异丙基乙基胺等。优选地，无机碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠等。反应选择性地在干燥剂如分子筛的存在下进行。优选地，反应在室温下进行。
可以通过本领域中众所周知的方法制备式15的化合物。例如，可以通过分别从市售的2，2，2-三氟苯乙酮或2，2，2，4′-四氟苯乙酮用适当的还原剂如硼氢化钠、氢化铝锂等将酮基还原为醇基而容易地制备其中R6为苯基或4-氟苯基、R7为三氟甲基、和R8为氢的式15的化合物。使用的溶剂取决于还原剂的类型。例如，当使用硼氢化钠时，反应在醇有机溶剂如甲醇、乙醇等中进行。当使用氢化铝锂时，反应在醚溶剂如四氢呋喃等中进行。2，2，2-三氟-1-苯基乙醇或2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇与三氟甲酸酐反应得到所需的化合物。可通过用适当的还原剂如儿茶酚硼烷或BH3-DMS络合物在适当的催化剂如(S)或(R)-CBS催化剂或(S)或(R)-α，α-二苯基-2-吡咯烷-甲醇的存在下在BBN的存在下还原相应卤代苯乙酮得到光学富集的式15的化合物，以得到手性的醇，其然后如上所述转化为化合物(a)。可以通过上述图解1中所述的通过其中R为氢的式2的化合物与式5的化合物反应制备式16的化合物。
或者，可以通过以下图解5中说明和描述的制备式(I)的化合物。
图解5 活化的酸衍生物其中LG为适当的离去基团如三氟甲磺酸酯等、并且R6、R7、和R8如发明内容中定义的式15的化合物与其中R5如发明内容中定义优选为氢、R3如发明内容中定义、Rz为如发明内容中定义的R4或-(亚烷基)-X1-Z(其中X1如发明内容中的定义、Z为保护基如三苯甲基等)、并且R’为氢或适当的羧基保护基如烷基等的式17的化合物在上述图解中所述的反应条件下反应，得到式18的化合物。其它适当的羧基保护基和Z保护基以及加上和除去它们的反应条件可以在Greene，T.W.；和Wuts，P.G.M.；Protecting Groups inOrganic Synthesis；JohnWiley & Sons，Inc.1999中找到，所述文献的公开被全文并入本文作为参考。
可以通过本领域中公知的方法将其中Rz为-(亚烷基)-X1-Z的式18的化合物转化为相应的其中R4为-(亚烷基)-X1-R22的式18的化合物，其中R22如发明内容中的定义。例如，可以通过除去三苯甲基并将得到的硫醇基与适当的式R22LG(其中LG为离去基团如卤代、甲苯磺酸盐酯、甲磺酸盐、三氟甲磺酸酯等)的烷基化试剂在碱的存在下反应，并选择性地用氧化剂如OXONEX等将硫原子氧化为亚砜或砜，将其中X1为-S(O)n3-(其中n3为0-2)和RZ为三苯甲基保护基的式18的化合物转化为相应的其中RZ为R4的式18的化合物，其中R4为-(亚烷基)S(O)n3-R22，其中R22为烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
类似地，可以通过本领域中公知的方法从市售的式17的化合物如赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、和高丝氨酸制备其中Rz为R4的其它的式18的化合物，其中R4为-(亚烷基)-X1-R22，其中X1为-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCOONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24-，其中R22、R23和R24如发明内容中的定义。某些这种方法在美国专利6,136,844中描述，其公开被全文并入本文作为参考。
式17的化合物或者是市售的，或者它们可以通过本领域中公知的方法制备。例如，丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、组氨酸和赖氨酸为市售的。其它可以通过本领域中公知的方法制备。一些这种方法在PCT申请公开WO 03/075836、WO 00/55144、WO01/19816、WO 02/20485、WO 03/029200、美国临时申请60/422,337、美国专利6,353,017B1、6,492,662B1、353,017 B1和6,525,036B1、6,229,011B1、6,610,700中描述，其公开被全文并入本文作为参考。
从其中R′为保护基的式18的化合物除去羧基保护基得到式19的化合物。除去羧基保护基的条件取决于羧基保护基的性质。例如，如果R′为烷基，其通过在醇溶剂如甲醇、乙醇等中使用碱水溶液如氢氧化锂、氢氧化钠等的碱水解反应条件下除去。
然后将化合物19转化为活化的酸衍生物20(X为离去基团)，并且其与式5的氨基乙腈化合物反应，得到式(I)的化合物。可以以逐步方式制备活化的酸衍生物然后与化合物5反应，或者可以在化合物5的存在下就地产生酸衍生物。例如，如果活化的酸为酰基卤，其首先通过使19与卤化试剂如二氯亚砜、草酰氯等反应制备，然后再与化合物5反应。或者，通过在适当的偶联剂如苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1，3-二环己基-碳二亚胺(DCC)等的存在下，选择性地在1-羟基苯并三唑(HOBT)的存在下，并且在碱如N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基吗啉等的存在下使化合物19与5反应就地产生活化的酸衍生物。适当的反应溶剂为惰性的有机溶剂，如卤代有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿等)；乙腈；N，N-二甲基甲酰胺；醚溶剂如四氢呋喃、二氧杂环己烷等。或者，活化的酸可以与CR1R2(NH2)CONH2反应，其中R1和R2如发明内容中的定义，随后通过本领域中公知的方法将-CONH2基团转化为氰基。
或者，可以通过以下图解6中说明和描述的制备式(I)的化合物。
图解6 其中LG为适当的离去基团如三氟甲磺酸酯等，R6、R7、和R8如发明内容中定义的式15的化合物与其中R3-R8如发明内容中的定义、并且R”为适当的羟基保护基如三烷基甲硅烷基等的式21的化合物在上述图解4中描述的反应条件下反应，得到式22的化合物。适当的羟基保护基和加上和除去它们的条件可以在Greene，T.W.；和Wuts，P.G.M.；Protecting Groups inOrganic Synthesis；John Wiley & Sons，Inc.1999中找到。可以通过本领域中公知的方法从相应的天然和非天然的氨基酸制备式21的化合物。一些这种方法在PCT申请公开WO 03/075836中描述，其被全文并入本文作为参考。
然后通过除去羟基保护基将其中R”为羟基保护基的化合物22转化为相应的其中R”为氢的式23的化合物。适当的除去羟基保护基的反应条件可以在Greene，T.W.；和Wuts，P.G.M.；Protecting GroupsinOrganic Synthesis；John Wiley & amp；Sons，Inc.1999中找到。
然后用适当的氧化剂如Jones氧化剂、H5IO6/CrO3等将其中R”为氢的化合物22、和23转化为式24的化合物。然后如上所述将化合物24转化为式(I)的化合物。
式(I)的化合物可以转化为式(I)的其它化合物。例如其中R6为被卤代取代的芳香环的式(I)的化合物可在钯催化的Suzuki偶联反应条件下与适当的硼酸反应，得到其中R6进一步被芳基或杂芳基环取代的相应的式(I)的化合物。
可以通过烷氧基/苄氧基取代基的脱烷基化/脱苄基化制备包含羟基的式(I)的化合物；通过酯基团的水解制备包含酸基的式(I)的化合物；和通过置换相应的式(I)的化合物上的溴原子制备包含氰基的式(I)的化合物。可以通过用硫代甲醇钠处理将包含卤代基团如氯代的式(I)的化合物转化为包含甲硫基的相应的式(I)的化合物。可以使用适当的氧化剂如OXONE将甲硫基氧化为甲烷磺酰基。可以通过氰基的水解将包含氰基的式(I)的化合物转化为相应的包含羧基的化合物。羧基又可以转化为酯基。
可以通过使式(I)的化合物的游离碱形式与可药用无机酸或有机酸反应将式(I)的化合物制备为可药用酸加成盐。或者，可以通过使式(I)的化合物的游离酸形式与可药用无机碱或有机碱反应将式(I)的化合物制备为可药用碱加成盐。适用于制备式(I)的化合物的可药用盐的无机和有机酸和碱在本申请的定义部分中表述。或者，可以使用起始材料或中间体的盐制备式(I)的化合物的盐形式。
可以从相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备式(I)的化合物的游离酸或游离碱形式。例如，可以通过用适当的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的式(I)的化合物转化为相应的游离碱。可以通过用适当的酸(如盐酸等)处理将碱加成盐形式的式(I)的化合物转化为相应的游离酸。
可以通过本领域技术人员已知的方法制备式(I)的化合物的N-氧化物。例如，通过在适当的惰性有机溶剂(如卤代烃如二氯甲烷)中在约0℃用氧化剂(如三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间氯过氧苯甲酸等)处理式(I)的化合物的未氧化形式制备N-氧化物。或者，可以从适当的起始材料的N-氧化物制备式(I)的化合物的N-氧化物。
可以通过在适当的惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇、水性二氧杂环己烷等)中在0到80℃用还原剂(如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理从式(I)的化合物的N-氧化物制备未氧化形式的式(I)的化合物。
可以通过本领域技术人员已知的方法制备式(I)的化合物的前药衍生物(更多细节参见Saunier et al.(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，可以通过使未衍生化的式(I)的化合物与适当的胺甲酰基化试剂(如1，1-酰氧基烷基羰基氯、对硝基苯基碳酸酯等)的反应制备适当的前药。
可以通过本领域技术人员已知的方法制备式(I)的化合物的受到保护的衍生物。适用于保护基的产生及其除去的技术的详细说明可以在T.W.Greene，Protecting Groups inOrganic Synthesis，3 edition，JohnWiley & Sons，Inc.1999中找到。
本发明的化合物可以在发明过程中方便地制成或形成溶剂化物(如水合物)。本发明的化合物的水合物可以通过使用有机溶剂如二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇从水性/有机溶剂混合物中从结晶而制备。
可以通过使化合物的消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应形成一对非对映异构体化合物、分离非对应异构体并回收光学纯的对映异构体将式(I)的化合物制备为其单独的立体异构体。虽然可以使用式(I)化合物的共价非对映异构体衍生物进行对映异构体的拆分，但优选可离解的络合物(如结晶非对映异构体盐)。非对应异构体具有不同的物理特性(如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，并且可以通过利用这些不同点容易地分离。非对应异构体可以通过色谱法分离，或优选地，通过基于溶解性差异的分离/拆分技术分离。然后通过不会引起外消旋化的任何实用的方法与拆分试剂一起回收光学纯的对映异构体。适用于从化合物的消旋混合物拆分其立体异构体的技术的详细说明可以在Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates andResolutions，John Wiley & Sons Inc.(1981)中找到。
生物制剂的制备在实践本发明时，使用了几种生产和纯化生物制剂的方法。以下讨论本领域技术人员公知的制备生物制剂的方法。
使用本领域公知的标准技术，如通过Kohler and Milstein，Nature1975，256495，或其改进技术如Buck et al.1982 In Vitro 18377中描述的方法制备单克隆抗体。典型地，用共轭结合于蛋白质载体的MenBPS衍生物使小鼠或大鼠免疫，加速并除去脾(和选择性的几个大淋巴结)并分离成单个细胞。如果期望，可(在除去非特异性粘附细胞之后)通过将细胞悬液施加到涂有抗原的板或孔筛选脾细胞。表达抗原特异性膜结合免疫球蛋白的B细胞会与板结合，不会与其余的悬浮液被漂洗掉。然后诱导得到的B细胞、或全部分离的脾细胞与骨髓瘤细胞融合以形成杂交瘤。用于杂化的代表性的鼠骨髓瘤系包括得自AmericanType Culture Collection(ATCC)的那些。
可以从小鼠单克隆抗体分子形成由人和非人氨基酸顺序组成的嵌合抗体以减少其在人中的免疫原性(Winter et al.Nature 1991 349293；Lobuglio et al.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1989 864220；Shaw et al.J.Immunol.1987 1384534；和Brown et al.Cancer Res.1987 473577；Riechmann et al.Nature 1988 332323；Verhoeyen et al.Science 1988 2391534；和Jones et al.Nature 1986 321522；EP公开519,596，publishedDec.23，1992；和英国专利公开GB 2,276,169，published Sep.21，1994)。
可以使用已知的技术产生能够显示母体单克隆抗体分子的免疫学结合性质的抗体分子片段，如F(ab′).sub.2、FV、和sFv分子。Inbar et al.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1972 692659；Hochman et al.Biochem.1976152706；Ehrlich et al.Biochem.1980 194091；Huston et al.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1988 85(16)5879；和美国专利5,091,513和5,132,405，和美国专利4,946,778。
选择性地，可使用噬菌体表面展示(phage-display)系统体外扩大单克隆抗体分子群。Saiki，et al.Nature 1986 324163；Scharf et al.Science 1986 2331076；美国专利4,683,195和4,683,202；Yang et al.J.Mol.Biol.1995 254392；Barbas，III et al.MethodsComp.MethEnzymol.1995 894；Barbas，III et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991887978。
可以分离或合成选自噬菌体表面展示库的Fab分子的重链和轻链部分的编码序列，并克隆到任何适当的带菌体或用于表达的复制子中。可使用任何适当的表达系统，包括例如细菌、酵母菌、昆虫、两栖动物和哺乳动物系统。细菌表达系统包括在Chang et al.，Nature 1978275615，Goeddel et al.Nature 1979 281544；Goeddel et al.NucleicAcids Res.1980 84057；EP 36,776；美国专利4,551,433；deBoer et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1983 8021-25；和Siebenlist et al.Cell 198020269中描述的那些。
酵母菌表达系统包括在Hinnen et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA1978 751929；Ito et al.J.Bacteriol.1983 153163；Kurtz et al.Mol.Cell.Biol.1986 6142；Kunze et al.J.Basic Microbiol.1985 25141；Gleesonet al.J.Gen.Microbiol.1986 1323459；Roggenkamp et al.Mol.Gen.Genet.1986 202302；Das et al.J.Bacteriol.1984 1581165；DeLouvencourt et al.J.Bacteriol.1983 154737；Van den Berg et al.BiolTechnology 1990 8135；Kunze et al.J.Basic Microbiol.1985 25141，Cregg et al.Mol.Cell.Biol.1985 53376；美国专利4,837,148和4,929,555；Beach et al.Nature 1981 300706；Davidow et al.Curr.Genet.1985 10380；Gaillardin et al.Curr.Genet.1985 1049；Ballance et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.1983 112284-289；Tilburn et al.Gene1983 26205-221；Yelton et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984811470-1474；Kelly et al.EMBO J.1985 4475479；EP 244,234，和WO91/00357中描述的那些。
可以如美国专利4,745,051；EP 127,839和EP 155,476；Vlak et al.JGen.Virol.1988 69765-776；Miller et al.Ann.Rev.Microbiol.1988 42177；Carbone et al.Gene 1988 73409；Maeda et al.Nature 1985 315592-594；Lebacq-Verheyden et al.Mol.Cell.Biol.1988 83129；Smith etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1985 828404；Miyajima et al.Gene 198758273；和Martin et al.DNA 1988 799中所述实现在昆虫中异源基因的表达。在Luckow et al.BiolTechnology 1988 647-55；Miller et al.GENETICENGINEERING，Setlow，J.K.et al.eds.，Vol.8，PlenumPublishing，pp.1986 277-279；和Maeda et al.Nature 1985 315592-594中描述了来自宿主的许多杆状病毒菌株和变体和相应的可感染昆虫的宿主细胞。
哺乳动物表达可以如Dijkema et al.EMBO J.1985 4761；Gormanet al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1982 796777；Boshart et al.Cell 198541521；和美国专利4,399,216中所述完成。哺乳动物表达的其它特征可以如Ham et al.Meth.Enz.1979 5844，Barnes et al.Anal.Biochem.1980 102255，美国专利4,767,704、4,657,866、4,927,762、4,560,655和再公开的美国专利RE 30,985；和WO 90/103430、WO 87/00195中所述促进。
重组腺病毒载体的产生如美国专利6,485,958中所述。
可以通过在发酵罐中建立并生长肉毒杆菌(Clostridium botulinum)的培养物、然后根据已知的方法收获并纯化发酵的混合物得到肉毒杆菌毒素A型。
任何上述蛋白质生产方法可用于提供受益于本发明的生物制品。
药理学和应用本发明的化合物为半胱氨酸蛋白酶如组织蛋白酶S、K、B和/或F的选择性抑制剂，特别是组织蛋白酶S的选择性抑制剂，因此可用于治疗其中半胱氨酸蛋白酶活性有助于疾病的病理学和/或症候学的疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗自身免疫紊乱，其包括但不限于少年发病的糖尿病、银屑病、多发性硬化、寻常天疱疮、突眼性甲状腺肿、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎；变应性病症包括但不限于哮喘；异源性免疫应答，包括但不限于器官移植或组织移植和子宫内膜异位。
组织蛋白酶S还涉及过度弹性组织离解病症，如慢性阻塞性肺病(如肺气肿)、细支气管炎、哮喘和支气管炎中的过度呼吸道弹性组织离解、肺炎和心血管疾病如斑块破裂和动脉粥样化。组织蛋白酶S涉及原纤维成形，因此，组织蛋白酶S的抑制剂可用于治疗系统性淀粉样变。
可通过本领域技术人员已知的方法测定式(I)化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制活性。适当的测量蛋白酶活性及试验化合物抑制的体外分析试验为已知的。典型地，分析测量蛋白酶诱导的肽系底物的水解。测量蛋白酶抑制活性的分析试验的细节在以下生物实施例1-5中提出。
给药和药学组合物通常，式(I)的化合物通过本领域中已知的任何通常的和可接受的方式以治疗有效量单独地给药或与一种或多种治疗剂组合给药。治疗有效量可取决于疾病的严重程度、主体的年龄和相对健康程度、使用的化合物的效能和其它因素的变化而广泛地变化。例如，式(I)的化合物的治疗有效量可为每天每千克体重约10微克(μg/kg)到每天每千克体重约100毫克(mg/kg)，典型地为每天每千克体重约100微克(μg/kg)到每天每千克体重约10毫克(mg/kg)。因此，80kg人患者的治疗有效量可为约1mg/天到约8g/天，典型地为约1mg/天到约800mg/天。通常，本领域技术人员根据自身的知识和本申请的公开，能够确定治疗所给疾病的式(I)化合物的治疗有效量。
可将式(I)的化合物作为药学组合物通过以下方法之一给药口腔、系统(如经皮、鼻内或栓剂)或肠胃外(如肌内、静脉内或皮下)。组合物可采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂、或任何其它适当的组成的形式，并且通常包括式(I)的化合物与至少一种可药用赋形剂的组合。可接受的赋形剂为无毒的、有助于给药的、并且对活性成分的治疗益处没有不利影响的。这种赋形剂可为任何固体、液体、半固体、或在气雾剂组合物的情况中为本领域技术人员通常可得到的气态赋形剂。
固体药学赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自水、乙醇、甘油、丙二醇和多种油类，包括石油、动物、植物或合成来源的那些(如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)。优选的液体载体，特别是用于可注射的溶液液体载体，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。
组合物中式(I)化合物的量可取决于制剂类型、单位剂量的大小、赋形剂的种类和药学领域技术人员已知的其它因素的不同而广泛地变化。通常，用于治疗所给疾病的式(I)化合物的组合物包括0.01重量％到10重量％、优选0.3重量％到1重量％的活性成分，其余为一种或多种赋形剂。优选药学组合物以单个单位剂型给药用于连续治疗或当特别地需要减轻症状时以无限制的单个单位剂型给药。包含式(I)化合物的代表性药学制剂如以下实施例1中所述。
实施例通过以下说明本发明的式(I)化合物(实施例)和中间体(参考例)的制备的以下实施例进一步说明本发明，但本发明不限于此。
实施例A2(RS)-苄氧羰基氨基-4(RS)-(2-甲氧基苯基)戊酸的合成 向d，l-2-甲氧基-α-甲基苄醇(0.5g，3.29mmol)中加入48％aq.HBr(2mL)并迅速地搅拌反应混合物1.5小时。用正己烷(30mL)稀释反应混合物、用水洗，MgSO4干燥，过滤、并真空蒸发。将粗的d，l-2-甲氧基-α-甲基苄基溴加入到氢化三丁基锡(0.67mL，2.49mmol)、Z-脱氢丙氨酸甲酯(0.25g，1.06mmol)、和2，2′-偶氮二异丁腈(15mg，0.09mmol)的苯(5mL)溶液中。在氮气氛下在80℃加热反应混合物5小时。真空除去苯并将残余物溶于甲醇(20mL)中。加入2N KOH(5mL)并在室温下迅速地搅拌混合物过夜。真空除去甲醇并用水(20mL)稀释残余物。用乙醚洗水溶液以除去锡副产物。用6N HCl(aq.)酸化水层并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗、MgSO4干燥、过滤并真空蒸发，得到充分纯的非对应异构体混合物形式的2-苄氧羰基氨基-4-(2-甲氧基苯基)戊酸(190mg，0.53mmol)，其不经进一步纯化使用。MS(M++H)358，(M+-H)356。
根据上述方法并利用适当的起始材料制备以下的氨基酸2-苄氧基-羰基氨基-4-(2-甲氧基苯基)己酸；2-苄氧基-羰基氨基-4-(4-氟苯基)戊酸；2-苄氧基-羰基氨基-4-(4-氯苯基)戊酸；2-苄氧基-羰基氨基-4-(4-甲氧基苯基)戊酸；2-苄氧基-羰基氨基-4-(2-三氟甲基苯基)戊酸；2-苄氧基-羰基氨基-4-(3-三氟甲基苯基)戊酸；2-苄氧基-羰基氨基-4-(萘-1-基)戊酸；2-苄氧基-羰基氨基-4-(2，6-二甲基苯基)戊酸；2-苄氧基-羰基氨基-4-(2，4-二氟苯基)戊酸；2-苄氧基-羰基氨基-4-(2，4-二甲基苯基)戊酸；2-苄氧基-羰基氨基-4-(2，5-二甲基苯基)戊酸；和2-苄氧基-羰基氨基-4-(2，4-二氯苯基)戊酸。
可如以下参考例B中所述除去苄氧羰基，得到相应的游离的氨基酸。
参考例B2(S)-2，6-二氟苯基丙氨酸的合成
步骤1N-(苄氧羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(Aldrich No.37，635-3；6.7g，20mmol)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯(Aldrich No.13，900-9；3.3mL，22mmol)溶解于二氯甲烷(11mL)中并在室温下搅拌15分钟，然后冷却＜-30℃。在20分钟内向反应混合物中滴加2，6-二氟苯甲醛(1.9mL，20mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。再搅拌反应混合物20分钟，然后使其升温到室温30分钟。然后将反应混合物倾入到乙醚(300mL)中并用1N HCl、盐水洗，MgSO4干燥。旋转蒸发，得到粗的2-苄氧羰基氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙烯酸甲酯，其通过在Medium Pressure LiquidColumn(MPLC)上色谱纯化，使用20％乙酸乙酯/80％正己烷洗脱，得到纯的产物(5g，72％收率，液体)。
步骤22-苄氧羰基氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙烯酸甲酯(14.4mmol)、和催化剂(+)-1，2-双-[(2S，5S)-2，5-二乙基phopholano)苯(环辛二烯)铑(1)三氟甲磺酸盐(Strem.Chemical No.45-0151；104mg，0.14mmol)的混合物溶解于乙醇(150mL)中。在室温下在50psi H2下氢化2天。然后通过旋转蒸发除去溶剂得到2(S)-苄氧羰基氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙酸甲酯。
步骤3将2(S)-苄氧羰基氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙酸甲酯(5g，14.4mmol)溶解于甲醇(60mL)中并在冰上冷却。在15分钟内滴加1N NaOH(22mL，22mmol)。从冷却浴取出反应混合物并继续在室温下搅拌4小时。然后旋转蒸发除去溶剂并用水(100mL)处理残余物，然后用1N HCl调节pH到4。用乙酸乙酯(300mL，200mL)提取产物。蒸发溶剂并将残余物从二氯甲烷/正己烷结晶，得到2(S)-苄氧羰基氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙酸(4.6g，13.7mmol，94％收率)。
步骤4在5％钯-活性碳(600mg)的存在下将2(S)-苄氧羰基氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙酸在50psi在乙醇(25mL)中氢化24小时。通过Celite过滤除去催化剂并蒸发溶剂，得到残余物，其从乙醚结晶得到2(S)-2，6-二氟苯基丙氨酸(2.2g，11mmol，80％收率)。1H NMR(DMSO-d6)67.28(m，1H)，7.0(t，J＝7.6Hz，2H)，2.77(m，2H).MS202.2(M+1)，199.7(M-1)。
参考例C2(RS)-氨基-4-甲基-4-苯基戊酸的合成 步骤1根据Cella，J.Org.Chem.，1982，47，2125-2130的方法将2-苯基-2-丙醇与3-(三甲基甲硅烷基)丙烯反应制备4-甲基-4-苯基-1-戊烯。
步骤2在-78℃下将4-甲基-4-苯基-1-戊烯在二氯甲烷中臭氧化，随后用二甲硫醚猝灭得到粗产物，其通过硅胶色谱法纯化得到3-甲基-3-苯基丁醛，随后通过PCT申请公开WO 2004/052921(参考文献C，在申请的第68页)中所述过程将其转化为标题化合物。
参考例D2(S)-苄氧羰基氨基-3-吡唑-1-基丙酸的合成
通过在60℃下在乙腈中用吡唑处理S-苄氧羰基丝氨酸-β-内酯16小时制备标题化合物(参见J.Am.Chem.Soc.，1985，107，7105-7109)。
根据上述方法，但是用1，2，4-三唑和1，2，3-三唑代替吡唑分别得到2(S)-苄氧羰基氨基-3-[1.2.4]-三唑-1-基丙酸和2(S)-苄氧羰基氨基-3-[1.2.3]-三唑-1-基丙酸。
参考例E2(S)-(叔丁氧羰基)氨基-3-噻唑-2-基丙酸的合成 向2-叔丁氧羰基氨基-3-噻唑-2-基丙酸甲酯(500mg，1.75mmol)在乙腈(6mL)和0.2M NaHCO3水溶液(12mL)的混合物中的溶液中加入Alcalase(2.4L，0.08mL)，并在室温下剧烈搅拌溶液约2.5h。在30℃蒸发反应混合物以除去乙腈，并用乙醚洗含水残余物。水相用6N HCl酸化为pH 3，并用乙酸乙酯萃取溶液。然后干燥合并的有机层并蒸发，得到2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-噻唑-2-基丙酸(204mg)。
参考例F4-氨基-4-氰基-1-乙基哌啶的合成
在室温下搅拌1-乙基-4-哌啶酮(13.2mL，100mmol)、氯化铵(21.4g，400mmol)、氰化钠(19.6g，400mmol)和水(550mL)的混合物48小时。调节反应混合物的pH为10.1并用乙酸乙酯萃取产物。有机萃取液用盐水洗并硫酸镁干燥。旋转蒸发溶剂，得到4-氨基-4-氰基-1-乙基哌啶和4-羟基-4-氰基-1-乙基哌啶(7.67g)的混合物。用7M的氨-甲醇溶液(20mL)处理产物混合物并在室温下静置24小时。真空除去甲醇和过量的氨并将残余物冷却，得到4-氨基-4-氰基-1-乙基哌啶，为结晶固体(7.762g)。
参考例G2(S)-苄氧羰基氨基-3-(1-甲基环戊基)丙酸的合成 步骤1在室温下将1-甲基环戊醇(20g，0.2mol)加入到氢溴酸(40mL)中，搅拌1小时之后，用正己烷萃取溶液并用盐水洗正己烷，用硫酸镁干燥。浓缩有机层之后，得到20.5g的1-甲基环戊基溴。
步骤2在回流下将氢化三丁基锡(37.8g，130mmol)加入到装有苯(200mL)的500mL烧瓶中，加入Z-脱氢-丙氨酸甲酯(15g，64mmol)、1-甲基环戊基溴(20.5g)和AIBN(1.9g)。2小时之后，除去溶剂并通过柱色谱纯化残余物，得到2-苄氧羰基氨基-3-(1-甲基环戊基)丙酸甲酯(7.9g)。
步骤3将2-苄氧羰基氨基-3-(1-甲基环戊基)丙酸甲酯(7.6g，23.8mmol)溶解于乙腈(82mL)和0.2M NaHCO3水溶液(158mL)的混合物中，并加入Alcalase 2.4L(1.1mL)，并剧烈搅拌反应混合物8小时。然后在30℃蒸发反应混合物以除去乙腈，并将含水残余物用乙醚洗。浓缩醚层得到(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(1-甲基环戊基)丙酸甲酯(1.9g)。水相通过Celite过滤并用6N HCl调节pH到3，用乙酸乙酯萃取溶液。乙酸乙酯层干燥并蒸发，得到2(S)-苄氧羰基氨基-3-(1-甲基环戊基)丙酸(1.4g)。
参考例H三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酯的合成 步骤1在0℃下向搅拌的2，2，2，4′-四氟苯乙酮(acetophone)(10g，52.1mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入NaBH4(0.98g，26.5mmol)。在25℃搅拌2小时之后，通过加入1N HCl(100mL)猝灭反应混合物，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液用盐水洗，MgSO4干燥并浓缩，得到2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇(11.32g)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤2用正己烷(20mL)洗涤NaH(640mg，6mmol，60％在矿物油中)两次，然后悬浮在无水乙醚(20mL)中。在0℃下加入2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇(1.94g，10mmol)的乙醚(10mL)溶液。在室温下搅拌2小时之后，加入三氟甲烷磺酰氯(1.68g，10mmol)的乙醚(10mL)溶液。2小时之后，通过加入NaHCO3的溶液猝灭反应混合物并用乙醚萃取产物。萃取液用盐水洗并干燥，除去溶剂，得到三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酯(3.3g)。
根据上述实施例H进行，制备了三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1-苯基乙酯。
参考例I2，2，2-三氟-1(R)-(4-氟苯基)乙醇的合成 向-78℃的2，2，2，4′-四氟苯乙酮(2.5g，13.01mmol)和1M S-CBS催化剂(1.3mL，1.3mmol)的甲苯(25mL)/二氯甲烷(25mL)溶液中加入新蒸馏的儿茶酚硼烷(1.66mL，15.62mmol)。将反应混合物保持在-78℃ 16小时，然后加入4N HCl(5mL的二氧杂环己烷溶液)并使反应混合物升温到室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和盐水溶液洗。硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到固体。将固体悬浮在正己烷中并过滤。浓缩包含所需产物的正己烷滤液并将残余物经过急骤色谱法(10正己烷∶1乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色油状物(2.2g，87％收率)。通过手性的HPLC(Chiralcel OD柱，95正己烷∶5异丙醇流动相；主要产物的保留时间6.757分钟，次要异构体的保留时间为8.274分钟)测定异构体比例为95∶5。
参考例J2(R)-3-环丙基甲烷硫烷基-2-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯基-乙基氨基)丙烷-1-醇的合成
步骤1用溴代甲基环丙烷(50g，370mmol)处理冰水浴冷却的L-半胱氨酸在1N氢氧化钠(740mL)和二氧杂环己烷(740mL)的混合物中的溶液。使反应混合物升温到室温并搅拌16小时。减压除去二氧杂环己烷并用6N HCl调节pH到6并置于冰箱中20小时。通过真空过滤收集产物，用正己烷洗并冻干，得到2(R)-氨基-3-环丙基甲基硫烷基丙酸(57.28g)，为白色固体。
步骤2向冰水冷却的氢化铝锂(200mL的1.0M溶液)中加入固体2(R)-氨基-3-环丙基甲基硫烷基丙酸。通过漏斗分批加入，加入方式为控制氢气放出。除去冰浴，并加热回流反应混合物16小时。停止加热反应混合物并在冰水浴中冷却。加入乙醚(110mL)，随后滴加水(5mL)、15％的氢氧化钠水溶液(5mL)、和水(15mL)。在冰水浴中搅拌1.5小时之后，过滤反应混合物。无水硫酸钠干燥滤液并浓缩，得到2(R)-氨基-3-环丙基甲基硫烷基-丙烷-1-醇(14.9g)。
步骤3向搅拌的2(R)-氨基-3-环丙基甲基硫烷基丙烷-1-醇(80.5mg，0.5mmol)在无水THF(3mL)的溶液中加入活化的4A分子筛(250mg)和N-甲基吗啉(51mg，0.5mmol)。搅拌10分钟之后，加入三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1-苯基乙酯(190.5mg，0.5mmol)并在室温下搅拌反应2天，过滤反应混合物并浓缩滤液。残余物通过急骤色谱法纯，得到期望的2(R)-3-环丙基甲烷硫烷基-2-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙基氨基)-丙烷-1-醇的非对应异构体混合物。LC-MS318.3(M-1)，320.8(M+1)。
参考例K1-氨基环丙腈盐酸盐的合成 步骤1在室温下在氮气下在2L锥形烧瓶中搅拌二苯甲酮亚胺(25g，0.138mol，Aldrich)和氨基乙腈盐酸盐(25g，0.270mol，Lancaster)在二氯甲烷(1000mL)中的混合物5天。过滤反应混合物以除去沉淀的氯化铵并在真空中蒸干滤液。将得到的残余物溶解于乙醚(400mL)中，用水(200mL)和盐水洗。在硫酸镁干燥之后，蒸发溶液，得到(二苯甲基氨基)-乙腈(47.89g)。
步骤2在氮气下冰冷却2L烧瓶中的氢氧化钠(91g，2.275mol)的水溶液(91mL)，然后用甲苯(100mL)中的苄基三乙基氯化铵(2.0g，0.0088mol，Aldrich)和(二苯甲基氨基)乙腈(47.89g)处理。然后在25分钟内向反应混合物中滴加1，2-二溴乙烷(23mL，122.4mmol，Aldrich)，在机械搅拌和冷却下进行以保持内部温度接近+10℃。然后在室温下剧烈地搅拌反应混合物24小时，并倾入到冰水中，用甲苯萃取。合并的萃取液用盐水洗然后用MgSO4和Norite处理。过滤之后，旋转蒸发除去甲苯，得到油状物(67g)。将残余物溶解于沸腾的正己烷(400mL)中，用Norite处理，趁热过滤并使其冷却。分离深色的油状物并通过移液管除去(～2ml)。在冰上冷却的剩余的溶液中刮擦诱导结晶2小时。通过过滤收集浅黄色的晶体并用冷的正己烷洗得到1-(二苯甲基氨基)环丙腈(30.56g)。
步骤3
在室温下搅拌在水(100mL)和乙醚(100mL)中搅拌1-(二苯甲基氨基)环丙腈(30.56g，0.124mol)在浓盐酸(12mL)中的混合物15小时。弃去乙醚层并用乙醚洗水层。然后冻干水层得到标题化合物，为棕黄色粉末(13.51g)。
参考例L2(R)-氨基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基甲烷硫烷基]丙酸的合成 将L-半胱氨酸(5.1g，42.2mmol)在2N NaOH(42.2mL)中的溶液在冰水中冷却。加入纯的1-溴代甲基-2-二氟甲氧基苯(10g，42.2mmol)并搅拌反应混合物并使反应混合物在4小时内升温到室温。反应混合物在冰浴中冷却并用3N HCl、然后用1N HCl调节pH为6，这时形成的沉淀物变得太稠而不能搅拌。真空过滤收集沉淀物，用正己烷洗并冷冻干燥，得到标题化合物(11.14g)，为白色固体。
参考例M4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-腈盐酸盐的合成 步骤1在0℃下向1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(14.3g，100mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入Et3N(15.2g，150mmol)、DMAP(30mg)和三氟乙酸酐(25.2g，150mmol)，然后使其升温到室温并搅拌12小时。反应混合物用水猝灭并用1N HCl和盐水洗，MgSO4干燥。除去溶剂得到1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2，2，2-三氟乙酮(35g)。将粗产物用于下一步反应。
步骤2在0℃下在1-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2，2，2-三氟乙酮(20g，83.7mmol)的THF溶液中加入硼烷-二甲硫醚络合物(83.7mL，2M的THF溶液)。反应混合物回流12小时之后，将反应冷却并用MeOH猝灭。除去THF之后，残余物用乙酸乙酯萃取并用盐水洗，MgSO4干燥并浓缩，得到8-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(19g)。
步骤3将8-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(3.7g，16mmol)加入到5％ HCl(45mL)和丙酮(8mL)的溶液中。回流12小时之后，除去溶剂，得到粗的1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-酮盐酸盐，其用于下一步反应。
步骤4在水(25mL)中制备氯化铵(3.2g，60mmol)和氰化钾(2.94g，60mmol)的溶液，加入1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-酮盐酸盐(3.5g，15mmol)并搅拌反应混合物2天。然后用碳酸钠使溶液为pH 11并用乙酸乙酯萃取反应混合物。Na2SO4干燥之后，除去溶剂，得到4-羟基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-腈和4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-腈的混合物。然后在室温下用7N氨-甲醇溶液处理混合物12小时。除去溶剂之后，将残余物溶于乙醚并用4N HCl的二氧杂环己烷溶液处理。过滤固体并真空干燥得到4-氨基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-腈盐酸盐(2.5g)。
实施例1N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺的合成 步骤1向冷的(0℃)、搅拌的2(R)-氨基-3-苯基甲烷硫烷基丙酸(市售的)(4.01g，19.0mmol)的甲醇(100mL)溶液中引入HCl气体15分钟，密封反应混合物并连续在室温下搅拌过夜。然后在真空下蒸发溶剂，以定量的收率得到2(R)-氨基-3-苯基甲烷硫烷基丙酸甲酯盐酸盐(4.98g)。
步骤2在室温下搅拌苯(60mL)中的包含对甲苯磺酸(0.19g)的2(R)-氨基-3-苯基甲烷硫烷基丙酸甲酯盐酸盐(4.95g，18.9mmol)和三氟乙醛甲基半缩醛(3.12g，24.0mmol)混合物过夜。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用100％碳酸氢钠洗，然后水洗。干燥有机相(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-羟基乙基氨基)-丙酸甲酯，为约3∶2比例的非对应异构体混合物。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤3通过微型注射器向冷的(0℃)搅拌的3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-羟基乙基氨基)丙酸甲酯(524mg，1.65mmol)和噻吩(415mg，4.95mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加BF3.Et2O(0.25mL，1.98mmol)并使反应混合物在1小时内升温到室温。在室温下再搅拌4小时之后，通过加入约0.2mL甲醇猝灭反应混合物。搅拌反应混合物5分钟，用二氯甲烷稀释然后用水分配。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩并通过急骤色谱法在硅胶(用1∶6 EtOAc∶正己烷洗脱)上纯化残余物，得到3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酸甲酯(200mg)，为3∶2的非对应异构体混合物。
步骤4在室温下向搅拌的3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)-丙酸甲酯(200mg，0.514mmol)在甲醇(3mL)的溶液中加入1N KOH水溶液(0.77mL)。搅拌过夜之后，反应混合物浓缩，用水(5mL)稀释，用1N HCl酸化(pH＝约3)然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)-丙酸(191mg)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤5在室温下向3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酸(190mg，0.52mmol)、1-氨基环丙腈盐酸盐(92mg，0.78mmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(237mg，0.624mmol)，随后加入二异丙基乙基胺(0.45mL，2.6mmol)。在室温搅拌过夜之后，减压浓缩反应混合物，然后在乙酸乙酯和盐水之间分配。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩，并用急骤色谱法在硅胶上(用1∶2 EtOAc/正己烷洗脱)纯化，得到3-苯基甲烷硫烷基-N-(1-氰基环丙基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)-丙酰胺(164mg)，为3∶2的非对应异构体混合物。主要的异构体的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.8-6.95(9H，m)4.39(1H，q)，3.78(2H，s)，3.35(1H，s)，2.82(2H，m)，1.65-1.01(4H，m)。MS440.1(M+1)。
步骤6将OXONEX(290mg，0.47mmol)的水(1.5mL)溶液加入到3-苯基甲烷硫烷基-N-(1-氰基环丙基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺(159mg，0.362mmol)的甲醇(3mL)溶液中。在室温搅拌反应混合物4小时，然后减压除去溶剂。将得到的残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩。通过将粗产物通过短的Celite垫纯化，得到标题化合物，为3∶2的非对应异构体混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(1H，s)，7.40-7.25(6H，m)，7.00(1H，d)，6.89(1H，t)，4.58(1H，q)，4.48-4.19(2H，m)，3.69(1H，m)，3.30(1H，dd)，3.09(1H，dd)，1.45-0.79(4H，m)。MS472.5(M+1)。
如上所述过程进行，制备以下化合物N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-呋喃-2-基乙基氨基)丙酰胺，为3∶2的非对应异构体混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(1H，s)，7.63(1H，s)，7.39(5H，m)，6.60-6.40(2H，m)，4.58(2H，m)，4.45(1H，m)，3.69(1H，m)，3.80-3.05(3H，m)，3.09(1H，dd)，1.45-0.79(4H，m)。MS456.0(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基氨基]丙酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.35(6H，m)，6.56(1H，m)，6.06(1H，m)，4.45(2H，m)，4.22(1H，q)，3.73(1H，dd)，3.33(1H，dd)，3.04(1H，dd)，1.55-1.00(4H，m)。MS469.2(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-羟基-苯基)乙基氨基]丙酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(1H，s)，9.02(1H，s)，7.40(5H，m)，7.18(2H，m)，6.73(2H，m)，4.70(IH，d)，4.50(1H，d)，4.21(m，1H)，3.69(1H，m)，3.45-3.09(3H，m)，1.40-0.60(4H，m).MS482.1(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基]丙酰胺，为5∶4的非对应异构体混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.60-7.0(10H，m)，4.58(1H，m)，4.38-4.05(2H，m)，3.62(1H，m)，3.80-2.95(4H，m)，1.40-0.69(4H，m).MS505.4(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-1-苯基磺酰基吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺(使用市售的1-苯基磺酰基吡咯)。MS559.3(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-1-苯基磺酰基吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS661.6(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-1-甲基吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS432.9(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS436.2(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS538.2(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-氟-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺。MS428.1(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-氯-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺。MS516.3(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-羟基-苯基乙基氨基)丙酰胺。MS410.2(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-2-羟基-苯基乙基氨基)丙酰胺。MS410.2(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(R)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS400.2(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-甲基乙基氨基)丙酰胺。MS404.1(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-羟基-苯基乙基氨基)丙酰胺。MS450.2(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-呋喃-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS424.0(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吲哚-3-基-乙基氨基)丙酰胺。MS473.4(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS440.1(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS472.5(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS422.4(M+23)。
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-羟基-苯基乙基氨基)丙酰胺。MS410.2(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-3-氯-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺。MS484.2(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-氯-4-羟基-苯基乙基氨基)丙酰胺。MS484.2(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-3-氯-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺。MS516.3(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS506.3(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS404.1(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-1-氧代-1-甲基吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS449.2(M+1)。
如上所述过程进行，但用二氟乙醛乙基缩醛代替三氟乙醛甲基半缩醛和用2(S)-苄氧羰基氨基-3-(1-甲基环戊基)丙酸代替2(R)-氨基-3-苯基甲烷硫烷基丙酸得到N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2-二氟-1(R)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(1H，s)，7.56(1H，dd)，7.08(1H，m)，7.03(1H，m)，6.07(1H，dt)，4.15(1H，m)，3.23(1H，m)，1.50(12H，m)，0.95(2H，m)，0.94(3H，s)。
如上所述过程进行，但用二氟乙醛乙基缩醛代替三氟乙醛甲基半缩醛得到N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2-二氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δ8.92-8.88(1H，s)，7.61-7.55(1H，d)，7.30(5H，m)，7.10(2H，m)，6.11(1H，dt)，4.35-4.20(1H，m)，3.30-3.20(1H，m)，2.88-2.81(1H，m)，2.64(1H，m)，2.58(2H，m)，1.52-1.45(2H，m)，1.16(1H，m)，1.00(1H，m)。LC/MSM+1422.2。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2-二氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺被如上所述氧化，和N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2-二氟-1(R)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺。1H NMRδ9.01-9.04(1H，s)，7.62-7.56(1H，dd)，7.40(5H，m)，7.14(1H，m)，7.09-7.05(1H，m)，6.18(1H，dt)，4.73(1H，m)，4.55(1H，m)，4.40-4.25(1H，m)，3.40-3.25(1H，m)，3.40(3H，m)，3.20(1H，m)1.50(2H，m)，1.10(2H，m)。LC/MS，M+1454.1。
实施例2N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺的合成 步骤1用溴代甲基环丙烷(50g，370mmol)处理冰水浴冷却的L-半胱氨酸在1N氢氧化钠(740mL)和二氧杂环己烷(740mL)中的溶液。将反应混合物升温到室温并搅拌16小时。减压除去二氧杂环己烷并用6N HCl调节得到的水溶液的pH为6，置于冰箱中20小时。通过真空过滤收集产物，用正己烷洗并冻干，得到2(R)-氨基-3-环丙基甲基硫烷基丙酸(57.28g)，为白色固体。
步骤2向冰水冷却的氢化铝锂溶液(200mL的1.0M溶液)中加入固体2(R)-氨基-3-环丙基甲基硫烷基丙酸。加入通过漏斗分批进行，加入方式为控制气放出。除去冰浴并加热反应混合物回流16小时。反应混合物停止加热并在冰水浴中冷却。加入乙醚(110mL)，随后滴加水(5mL)、15％氢氧化钠水溶液(5mL)、和水(15mL)。在冰水浴中搅拌1.5小时之后，过滤反应混合物。滤液用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到2(R)-氨基-3-环丙基甲基硫烷基-丙烷-1-醇(14.9g)。
步骤3在室温下搅拌2(R)-氨基-3-环丙基甲基硫烷基丙烷-1-醇(14.9g，93mmol)、叔丁基二甲基氯代甲硅烷(15.4g，102mmol)、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(182mg，1.49mmol)和三乙胺(20.7mL，149mmol)的二氯甲烷(190mL)溶液3.5小时，加入饱和氯化铵(300mL)并分液。水层用二氯甲烷萃取，用盐水洗合并的有机层，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2(R)-环丙基甲基硫烷基甲基乙胺(24.06g)。
步骤4将1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2(R)-环丙基甲基硫烷基-甲基乙胺(24g，87.5mmol)、三氟乙醛甲基半缩醛(11.4g，87.5mmol)和甲苯(90mL)的混合物加热回流并用Dean Stark分水22小时。浓缩反应混合物并在硅胶上色谱分离，使用9∶1的正己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2(R)-环丙基甲基硫烷基甲基乙基]-(2，2，2-三氟-亚乙基)胺(22.5g)，为棕黄色油状物。
步骤5向干冰丙酮浴中冷却的苯基锂(6mL，1.8M的二正丁基醚溶液，10.8mmol)和无水四氢呋喃(19.5mL)的溶液中滴加1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2(R)-环丙基甲基硫烷基甲基乙基]-(2，2，2-三氟亚乙基)胺(3.55g，10.0mmol)的无水四氢呋喃(4.9mL)溶液。然后将反应混合物转移到乙腈干冰浴中并搅拌2.5小时。然后在冷冻器中保持12小时。将反应混合物倾入到冰和饱和氯化铵中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-2(R)-环丙基甲基-硫烷基乙基]-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基)胺和[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-2(R)-环丙基甲基-硫烷基乙基]-(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙基)胺(5.65g)，为约2∶1的混合物，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤6向冰水浴冷却的[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-2(R)-环丙基甲基-硫烷基乙基]-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基)胺和[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)-2(R)-环丙基甲基-硫烷基乙基]-(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙基)胺的无水四氢呋喃溶液(25mL)中滴加四丁基氟化铵(10mL，1.0M溶液)的四氢呋喃溶液。将反应混合物置于4℃冷冻器中16小时，然后倾入到冷的饱和氯化铵中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗，无水硫酸钠干燥并浓缩为液体产物，其通过硅胶色谱法进一步纯化，使用4∶1的正己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到3-环丙基-甲基硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙烷-1-醇和3-环丙基甲基硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙基氨基)丙烷-1-醇(1.91g)的混合物，为浅黄色油状物。
步骤7向冰水浴冷却的3-环丙基甲基硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1S-苯基乙基氨基)丙烷-1-醇和3-环丙基甲基硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙基氨基)丙烷-1-醇(1.75g，5.5mmol)的无水乙腈(26mL)的溶液中加入H5IO6/CrO3(26.3mL的0.41M)的乙腈溶液[注释在使用之前在室温下搅拌H5IO6(11.4g，50mmol)、CrO3(23mg)和无水乙腈(114mL)3小时]。除去冷却浴并搅拌反应混合物4小时。加入另外的氧化剂溶液(5mL)并再搅拌反应混合物0.5小时。加入饱和KH2PO4水溶液(50mL)并用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的有机层用1∶1的水∶盐水、然后用1∶1的稀NaHSO3、盐水洗，无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物溶解于饱和碳酸氢钠中，用乙醚洗。乙醚层包含某些未反应的醇起始材料。用6N HCl调节水层pH到4.3并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到3-环丙基甲烷-磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)-丙酸和3-环丙基-甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙基氨基)-丙酸的混合物(150mg)。
步骤8在室温下搅拌3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)-丙酸和3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙基氨基)-丙酸(140mg，0.38mmol)、1-氨基环丙腈盐酸盐(45mg，0.38mmol)、HATU(173mg，0.46mmol)和N-甲基吗啉(100uL，0.91mmol)的无水DMF(0.75mL)溶液16小时。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。再次用乙酸乙酯萃取水层。合并的乙酸乙酯层用盐水洗，无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用1∶1的正己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到级分，其通过从乙醚和正己烷结晶进一步纯化，得到N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基-甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺(6.77mg)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(1H，br s)，7.44(3H，m)，7.39(2Hm)，4.38(1H，q，J＝6.8Hz)，3.68(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝14.0Hz，6.4Hz)，3.39(1H，dd，J＝14.4Hz，4.0Hz)，3.03(2H，d，J＝7.2Hz)，1.57(2H，m)，1.21(3H，m)，0.79(2H，m)，0.49(2H，m)。
如上所述过程进行，但使用市售的2(R)-氨基-3-苄基硫烷基丙烷-1-醇制备N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺。MS466.2(M+1)；488.1(M+23)；464.1(M-1)。
如上所述过程进行，但使用4-氨基-4-氰基-1-乙基哌啶盐酸盐代替1-氨基环丙腈盐酸盐和使用2(R)-氨基-3-苄基硫烷基丙烷-1-醇代替2(R)-氨基-3-环丙基甲基硫烷基-丙烷-1-醇得到N-(4-氰基-1-乙基哌啶-4-基)-3-环丙基苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺。
如上述实施例2中所述过程进行，但使用1-氨基四氢噻喃-4-基腈(如J.Med.Chem.，1978，1070制备或PCT申请公开WO 01/19816在第141页，实施例2中所述，用四氢噻喃-4-酮代替四氢吡喃-4-酮)代替1-氨基环丙腈和用2(R)-氨基-3-苄基硫烷基丙烷-1-醇代替2(R)-氨基-3-环丙基甲基硫烷基丙烷-1-醇得到N-(4-氰基四氢噻喃-4-基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)-丙酰胺，其如实施例3所述氧化，得到N-(4-氰基-1-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)-丙酰胺。MS526.3(M+1)；548.1(M+23)；524.2(M-1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-溴苯基乙基氨基)丙酰胺。MS508(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺。MS484.0(M+1)N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-噻吩-3-基乙基氨基)丙酰胺。MS435.9(M+1)。
N-(1-氰基四氢吡喃-4-基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺。MS492.0(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺。MS502.2(M+1)N-(1-氰基四氢噻喃-4-基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基-乙基氨基)丙酰胺。MS562.1(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-苯氧基苯基乙基氨基)丙酰胺。MS476.1(M+1)N-(1-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺。MS494.2(M+1)。
实施例3N-(4-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺的合成 用水(3mL)中的OXONE(245mg)处理N-(4-氰基四氢噻喃-4-基)-3-环丙基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)-丙酰胺(0.131mmol)的甲醇(3mL)溶液并在室温下搅拌30小时。用乙醚萃取反应混合物并用盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用正己烷中的50％乙酸乙酯到100％乙酸乙酯梯度洗脱，在与乙醚研磨之后得到标题化合物(9mg)。M+1＝558.4；M+23＝580.7；M-1＝556.4。
实施例4N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺的合成
步骤1在20分钟内向(Boc-Cys-OH)2(20g，45.4mmol)和P(CH2CH2COOH)3.HCl(15.61g，54.47mmol)的DMF(162mL)溶液中缓慢地加入5N KOH(109mL)。在搅拌过夜之后，一次性加入2-吡啶甲基氯盐酸盐(22.34g，136.2mmol)并在室温下搅拌反应混合物2.5小时。用10N HCl调节溶液的pH到3并用二氯甲烷萃取产物。合并的有机萃取液用饱和NaHCO3洗，MgSO4干燥过滤并浓缩，得到2(R)-N-叔丁氧羰基氨基-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)丙酸，其从二氯甲烷和正己烷混合物结晶，得到纯的产物(13.70g)，为白色固体。
步骤2将2(R)-N-叔丁氧羰基氨基-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)丙酸(3.12g，10mmol)溶解于甲醇(10mL)和苯(10mL)的混合物中。缓慢加入三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(10mL，2.0M的正己烷溶液，20mM)。1小时之后，除去溶剂，得到2(R)-N-叔丁氧羰基氨基-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯，为黄色油状物。
步骤3将2(R)-N-叔丁氧羰基氨基-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-丙酸甲酯溶解于二氧杂环己烷中并加入3当量的4M HCl-二氧杂环己烷溶液。在室温下搅拌3小时之后，减压除去溶剂，得到2(R)-氨基-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)丙酸甲酯盐酸盐，为吸湿性固体。
步骤4向2(R)-氨基-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)丙酸甲酯盐酸盐(1.31g，5mmol)、2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮(0.875g)、DIPEA(2.39g，18.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中在5分钟内滴加四氯化钛(4.65mmol)。在环境温度下搅拌3小时之后，加入另外的四氯化钛(0.3mmol)。再搅拌1小时之后，加入甲醇(10mL)中的NaCNBH4(0.973g，15.5mmol)。1小时之后，用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物并倾入到硫酸镁上。过滤并浓缩之后，通过急骤色谱法纯化残余物，得到3-(吡啶-2-基-甲基硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]-丙酸甲酯(640mg，1.59mmol)。
步骤5向3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酸甲酯(0.64g，1.59mmol)的甲醇(9mL)溶液中加入1N氢氧化钠(4.77mL)。在环境温度下搅拌得到的溶液2小时，然后真空除去甲醇。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。水层再用乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机层用硫酸镁干燥。除去溶剂得到3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酸(0.410g，1.06mmol)，为白色固体，其是非对映异构体的混合物。通过以上实施例2步骤8中所述将3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酸转化为N-(1-氰基-环丙基)-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)-乙基氨基]丙酰胺。通过急骤色谱法从非对映异构体混合物中得到N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基-乙基氨基)丙酰胺(95mg)并通过以上实施例1步骤6中所述过程进行，将其转化为标题化合物(50mg)。
NMR(CDCl3)1.16(q，2H)，1.54(q，2H)，3.50(dd，2H)，3.72(dd，1H)，3.80(b，1H)，4.37(q，1H)，4.57(d，1H)，4.75(d，IH)，7.13(t，2H)，7.41(t，2H)，7.47(t，1H)，7.56(d，1H)，7.69(s，1H)，7.90(t，1H)，8.67(d，1H)。MS507.0(M+23)，484.9(M+1)，483.2(M-1)。
如上述实施例4中所述进行，制备本发明的以下化合物。
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙基氨基)丙酰胺。MS467(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基-氨基)丙酰胺。MS467(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙基氨基)丙酰胺。MS467(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺。MS485(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吡啶-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS437(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-4-吡啶-2-基硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟-苯基乙基氨基)丁酰胺。MS453(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-4-吡啶-2-基磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟-苯基乙基氨基)丁酰胺。MS485(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吡啶-2-基乙基氨基)丙酰胺。MS467(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟-苯基乙基氨基)丙酰胺。MS453(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟-苯基乙基氨基)丙酰胺。MS453(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟-苯基乙基氨基)丙酰胺。MS485(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-(1-氧代吡啶-2-基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺。MS501(M+1)；499(M-1)。
实施例5N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲烷硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙基氨基)丙酰胺的合成 步骤1将2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)丙酸(1.644g，5.3mmol)溶解于DMF中，加入1-氨基环丙腈盐酸盐(747mg，6.3mmol)、HATU(2.4g，6.3mmol)和N-甲基吗啉(2.3mL，21.2mmol)并在室温下搅拌反应混合物4小时。在室温下搅拌20分钟之后加入饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并在减压下除去溶剂。通过急骤柱色谱(乙酸乙酯)纯化得到[1-(1-氰基环丙基-氨基甲酰基)-2(R)-(吡啶-2-基甲基硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.28g)。
步骤2[将[1-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-2(R)-(吡啶-2-基甲基硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.28g，3.4mmol)溶解于THF中，加入甲烷磺酸(0.65mL，10mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。加入水(1mL)和固体NaHCO3直到观察没有气泡。用乙酸乙酯萃取产物。有机层用MgSO4干燥并减压除去溶剂，得到2(R)-氨基-N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-丙酰胺，为油状物(100％收率)。
步骤3向搅拌的2(R)-氨基-N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲基-硫烷基)丙酰胺(110mg，0.4mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入活化的4A分子筛(250mg)和N-甲基吗啉(40mg，0.4mmol)。在10分钟之后，加入三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1-苯基乙酯(152mg，0.4mmol)并在室温下搅拌反应混合物2天。过滤反应混合物并浓缩滤液，通过急骤柱色谱纯化残余物，得到N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙基氨基)丙酰胺和N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺的混合物(65mg)。LC-MS433.3(M-1)，435.1(M+1)，457.1(M+Na)。
实施例6N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酰胺的合成 步骤1在N2下向干燥的50mL烧瓶中加入氢化钠(60％，分散在矿物油中)(624mg，15.6mmol)，然后用无水正己烷(20mL)洗涤两次，加入无水乙醚(10mL)并在0℃下加入2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙醇(90％ee)(2.5g，12.89mmol)的乙醚(10mL)溶液。在加入完成之后，使反应混合物升温到室温并搅拌1小时。在0℃下加入三氟甲烷磺酰氯(3.28g，19.5mmol)的乙醚(10mL)溶液。在加入完成之后，使反应升温到室温并搅拌1小时。旋转蒸发除去溶剂并用正己烷(150mL)稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗。在用MgSO4干燥之后，除去有机溶剂，得到三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙酯(3.15g)(90％ee)，为无色油状物，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤2在25℃下向搅拌的2(R)-氨基-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷硫烷基)-丙酸(277mg，1mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液中加入DIPEA(323mg，2.5mmol)和三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙酯(489mg，1.5mmol)(90％ee)。在12小时之后，HPLC表示两个主要产品3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]-丙酸和1(RS)-(4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙烷3-(2-二氟甲氧基-苯基甲烷硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)-乙基氨基]丙酸酯(t＝4.177，t＝4.852)的非对映体混合物。用乙醚(150mL)稀释反应混合物并用1N HCl溶液和盐水洗。在用MgSO4干燥之后，除去溶剂并通过制备HPLC纯化残余物，得到3-(2-二氟甲氧基-苯基甲烷硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酸(178mg)和1(RS)-(4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙烷3-(2-二氟甲氧基-苯基甲烷硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)-乙基氨基]丙酸酯(203mg)。
步骤3在25℃下向1(RS)-(4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙烷3-(2-二氟甲氧基-苯基甲烷硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酸酯在THF(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液加入1N LiOH溶液(1mL)。在30分钟之后，除去溶剂并用水(10mL)稀释残余物，用正己烷萃取以除去醇。通过1N HCl酸化水相到pH＝1-2并用乙醚(120mL)萃取。在用MgSO4干燥之后，旋转蒸发除去溶剂，得到3-(2-二氟甲氧基-苯基甲烷硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]-丙酸。
步骤4
在室温下向搅拌的3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酸(153mg，0.338mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入OXONE(314mg，0.51mmol)的水(10mL)溶液。搅拌30分钟之后，除去甲醇并用乙酸乙酯(100mL)萃取，然后用盐水洗并用MgSO4干燥。除去溶剂得到3-(2-二氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基-氨基]丙酸(157mg)。
步骤5向3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酸(157mg，0.325mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1-氨基环丙腈盐酸盐(46.4mg，0.39mmol)、HATU(186.3mg，0.49mmol)和DIPEA(63.2mg，0.49mmol)。1小时后，用乙酸乙酯(100mL)萃取反应混合物并用饱和NaHCO3和盐水洗。在用MgSO4干燥之后，除去溶剂并通过柱色谱纯化残余物得到标题化合物(125mg)。
1H NMR(CDCl3)7.69(1H，s)，7.5-7(8H，m)，6.5(1H，t，J＝58.8Hz)，4.47(2H，dd)，4.25(1H，dd)，3.65-3.6(1H，m)，3.45-3.35(1H，m)，3.3-3.1(1H，m)，1.2-1.1(2H，m)，1.01-0.9(2H，m)。LC-MS548(M-1)，550.1(M+1)，572(M+Na)。
实施例7N-(4-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺的合成 如上述实施例6步骤5中过程进行，但是用4-氨基-4-氰基四氢噻喃代替1-氨基环丙腈盐酸盐得到N-(4-氰基-四氢噻喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺，其通过如上述实施例3中所述转化为N-(4-氰基四氢噻喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基-乙基氨基)丙酰胺。通过柱色谱法分离标题化合物。
1H NMR(CDCl3)7.69(1H，s)，7.5-7(8H，m)，6.5(1H，t，J＝74Hz)，4.6(2H，dd)，4.2(1H，d)，3.8(1H，m)，3.5-2.8(4H，m)，2.7-1.9(3H，m)，1.8-1.4(2H，m)，1.2-1.1(2H，m)。LC-MS640.2(M-1)，641.8(M+1)。
实施例8N-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺的合成 如上述实施例6步骤5中所述过程进行，但是用4-氨基-4-氰基四氢吡喃(如PCT申请公开WO 01/19816，第141页，实施例2所述制备)代替1-氨基环丙腈盐酸盐得到N-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺，其通过如上述实施例3中所述转化为N-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺。通过柱色谱法分离标题化合物。
1H NMR(CDCl3)7.69(1H，s)，7.5-7(8H，m)，6.6(1H，t，J＝73.6Hz)，4.63(2H，dd)，4.38(1H，m)，4-3.2(8H，m)，2.3-2.1(2H，dd)，1.8-1.5(2H，m)。LC-MS592.2(M-1)，593.8(M+1)，615.7(M+Na)。
实施例9N-(1-氰基环丙基)-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺的合成 步骤1如Schlosser，M and Marull，M.Eur.J.Org.Chem.2003，1569-1575中所述制备6-三氟甲基吡啶-2-羧酸。
步骤2向冷却到-5℃的6-三氟甲基吡啶-2-羧酸(2.53g，13.2mmol)的THF(50mL)的溶液中加入三乙胺(1.84mL，13.2mmol)，随后加入氯甲酸乙酯(1.26mL，13.2mmol)并在0℃搅拌反应混合物30分钟。分批加入硼氢化锂(718mg，33mmol)，保持温度低于-5℃。在加入完成之后，使反应升温到室温并搅拌1小时。将温度降低到-5℃并加入甲醇(10mL)，随后加入氢氧化钠水溶液(10mL，10％)。在加入乙酸乙酯(50mL)和水(40mL)之后，加入稀盐酸使pH为5.0。在用乙酸乙酯彻底地洗涤水层之后，合并的有机萃取液用MgSO4干燥并浓缩。急骤色谱(30％EtOAc-正己烷)纯化得到(6-三氟甲基吡啶-2-基)甲醇(760mg)，为油状物。
步骤3在室温下将(6-三氟甲基吡啶-2-基)甲醇(760mg，4.3mmol)溶解于CH2Cl2中并缓慢加入二氯亚砜。反应混合物在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，调节pH为5，并用EtOAc萃取产物，通过急骤色谱(5％EtOAc-正己烷)纯化得到2-氯代甲基-6-三氟甲基吡啶(200mg)，为白色固体。
步骤4如实施例4步骤1中所述制备2(R)-N-叔丁氧羰基氨基-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)丙酸。
步骤5将2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲基硫烷基)-丙酸(760mg，2mmol)溶解于DMF中并加入1-氨基环丙腈盐酸盐(284mg，2.4mmol)、HATU(912mg，2.4mmol)和N-甲基吗啉(0.9mL，8mmol)。在室温下搅拌4小时之后，加入饱和NaHCO3和乙酸乙酯并继续搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物并用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩。通过急骤色谱(100％ CH2Cl2)纯化得到[1-(1-氰基-环丙基氨基甲酰基)-2(R)-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲基硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(340mg)，为油状物。
步骤6将[1-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-2(R)-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲基硫烷基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(340mg)溶解于THF中并加入3当量的甲烷磺酸。在搅拌过夜之后，加入水(1mL)和固体NaHCO3直到观察到没有气泡。用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2(R)-氨基-N-(1-氰基环丙基)-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲基硫烷基)丙酰胺，为油状物。
步骤7将2(R)-氨基-N-(1-氰基环丙基)-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲基硫烷基)-丙酰胺(86mg，0.25mmol)、NMM(0.054mL，0.5mmol)和分子筛加入到THF中。在5分钟之后，在室温下加入三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酯(122mg，0.37mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。减压除去溶剂并通过急骤色谱(30％ EtOAc-正己烷)纯化N-(1-氰基环丙基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲基-硫烷基)丙酰胺，得到(40mg)的纯产物，为油状物。LC-MS521(M+1)，543(M+23)，519(M-1)。如上述实施例3中所述将其转化为N-(1-氰基环丙基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]-3-(6-三氟甲基吡啶-2-基甲基-磺酰基)丙酰胺化合物。通过急骤色谱(1％MeOH-CH2Cl2)分离两个非对应异构体得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)0.74(1H，m)，0.97(1H，m)，1.33(2H，m)，3.27(1H，m)，3.45(2H，m)，3.72(1H，m)，4.39(1H，m)，4.93(2H，m)，7.19(2H，t)，7.42(2H，m)，7.77(1H，d)，7.92(1H，d)，8.15(1H，t)，9.01(1H，s)。LC-MS553(M+1)，575(M+23)，551(M-1)。
实施例10(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺和N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷-磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺的合成 和 步骤1将2-甲基吡嗪(7.0g，74.4mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(12.6g，94.4mmol)、和过氧化苯甲酰(0.1g，0.41mmol)在四氯化碳(200mL)中的混合物加热回流16小时。过滤得到的深色非均质溶液，浓缩滤液，并通过急骤色谱法(EtOAC/正己烷)纯化残余物，得到2-氯代甲基-吡嗪。
步骤2
将(Boc-NH-Cys-OH)2(1.04g，2.35mmol)溶解于DMF(8.5mL)中并在加入三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(0.81g，2.82mmol)之后，搅拌得到的轻微悬浮液10分钟。在20分钟内滴加5N KOH(5.65ml)(注意轻微放热)并在环境温度下搅拌得到的溶液6小时。加入2-氯代甲基吡嗪(1.16g，7.07mmol)的DMF(2mL)溶液并搅拌反应混合物过夜。用1N HCl调节pH为4并用乙酸乙酯萃取产物。合并的有机层用盐水洗并MgSO4干燥。浓缩之后，将粗的2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(吡嗪-2-基甲烷磺酰基)-丙酸(1.42g，4.53mmol)直接用于下一步。
步骤3将2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(吡嗪-2-基甲烷磺酰基)丙酸(1.42g，4.53mmol)溶解于MeOH(10mL)和甲苯(33mL)的混合物中并在10分钟内滴加Me3SiCHN2(2.0M的正己烷溶液，3.06ml)。在搅拌反应混合物过夜之后，除去溶剂并通过急骤色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc/正己烷作为洗脱剂，得到2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(吡嗪-2-基甲烷磺酰基)丙酸甲酯(0.755g)。
步骤4将2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(吡嗪-2-基甲烷磺酰基)丙酸甲酯溶解于THF(5mL)中并加入HCl/二氧杂环己烷(4.0M，2.9mL)。在搅拌48小时之后，真空除去溶剂并用乙醚沉淀残余物，真空干燥得到2(R)-氨基-3-(吡嗪-2-基甲烷磺酰基)丙酸甲酯，使用上述实施例4中所述的方法将其转化为标题化合物。
N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)9.1(s，1H)，8.75(d，6.5Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.27(m，2H)，4.92(m，2H)，4.42(m，2H)，3.80(m，1H)，3.90(dd，4.5，11.2Hz，2H)，3.45(m，2H)，1.40(m，2H)，1.05(m，1H)，0.87(m，1H)。MS484.0(M-1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷-磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO)9.05(s，IH)，8.75(d，6.5Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.32(m，2H)，4.95(dd，2H)，4.45(m，2H)，3.80(m，1H)，3.45(m，2H)0，95-1.40(m，4H)。MS484.0M-1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基-乙基氨基)丙酰胺。MS454(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基-乙基氨基)丙酰胺。MS454(M+1)。
实施例11N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲烷磺酰基)-2-(2，2，2-三氟-1-苯基-1-三氟甲基乙基氨基)丙酰胺的合成 步骤1将氢化钾(1.05g，26.2mmol)悬浮在乙醚(100mL)中并在冰水浴中冷却。在5分钟内加入乙醚(20mL)中的1，1，1，3，3，3-六氟代-2-苯基丙烷-2-醇(4.0g，16.4mmol)并搅拌溶液一小时。在5分钟内加入纯的三氟甲磺酸酐(4.62g，16.4mmol)并使反应混合物升温到环境温度过夜。用水猝灭反应混合物并用乙醚(300mL)稀释。用饱和碳酸氢钠和盐水洗有机层并硫酸镁干燥，得到三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1-苯基-1-三氟甲基-乙酯。
步骤2使用上述参考例J步骤3中所述的方法将2(R)-氨基-N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)丙酰胺和三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1-苯基-1-三氟甲基-乙酯转化为N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1-苯基-1-三氟甲基乙基氨基)丙酰胺。
步骤3使用上述实施例1步骤5中所述的方法，将N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲基硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1-苯基-1-三氟甲基乙基氨基)丙酰胺氧化为标题化合物。
实施例12N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺的合成 步骤1将如上述实施例2步骤1和2中所述制备的2(R)-氨基-3-环丙基甲基硫烷基丙烷-1-醇(3.2g，20.0mmol)、和三氟乙醛甲基半缩醛(2.6g，20.0mmol)的甲苯(20mL)溶液在Dean Stark分水条件下加热回流24小时。浓缩反应混合物得到4-环丙基甲基硫烷基甲基-2-三氟甲基噁唑烷(4.18g)，为浅黄色油状物。
步骤2部分A将4-环丙基甲基硫烷基甲基-2-三氟甲基噁唑烷(4.18g，17.0mmol)的无水四氢呋喃(34mL)溶液在冰水浴中冷却并用三甲基氯硅烷(2.58mL，20.4mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(20.4mL，1.0M的四氢呋喃溶液)处理。在冰浴冷却下搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌1小时。
部分B将4-氟代溴代苯(5.6mL，51mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液冷却到-78℃，用正丁基锂(31.9mL，1.6M的正己烷溶液)处理并搅拌15分钟。在-78℃下在10分钟内通过套管将部分A的溶液转移到该反应混合物中。在-78℃搅拌2小时，随后加入HCl(34mL，1N)，然后使其升温到室温。加入氢氧化钾(9mL，25％水溶液)，但是得到的混合物看起来仍有未反应的三甲基甲硅烷基醚保护基。因此，用用更多的1N HCl(20mL)酸化混合物，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩并色谱分离，使用8∶1到5∶1的正己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱，得到3-环丙基甲基硫烷基-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟-苯基)-乙基氨基]丙烷-1-醇(2.36g)和3-环丙基甲基硫烷基-2(R)-[2，2，2-三氟-1(R)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙烷-1-醇(370mg)。
步骤3在前3小时在室温下搅拌制备0.41M高碘酸的无水乙腈溶液和0.0.2M三氧化铬的无水乙腈溶液。在冰/丙酮浴中冷冻高碘酸溶液(36.5mL)并首先用三氧化铬溶液(3.6mL)处理，然后用3-环丙基甲基硫烷基-2(R)-[2，2，2-三氟-1S-(4-氟苯基)-乙基氨基]丙烷-1-醇的乙腈(18mL)溶液处理。通过反相HPLC监控反应并在2小时反应时间加入三氧化铬溶液(2mL，在4小时反应时间加入2mL)。再过1小时的反应时间之后，HPLC分析发现反应完成。加入异丙醇(50mL)。使反应混合物升温到室温然后浓缩。将得到的固体在乙酸乙酯(30mL)和饱和KH2PO4水溶液(30mL)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取并用盐水洗合并的有机层，无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酸(0.82g)，为琥珀色油状物，其如以上实施例2步骤8中所述转化为标题化合物。
NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(1H，br s)，7.42(2H，dd，J＝8.4hz，5.6Hz)，7.15(2H，t，J＝8.8Hz)，4.41(1H，q，J＝7.2Hz)，3.68(1H，m)，3.62(1H，dd，J＝14.4Hz，6.4Hz)，3.41(1H，dd，J＝14.4Hz，4.0Hz)，3.06(2H，d，J＝6.8Hz)，1.60(2H，m)，1.24(3H，m)，0.81(2H，m)，0.48(2H，m)。MS448.3(M+1)。M+1＝429.9；M+23＝451.9；M-1＝428.0。
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3，4-二氟苯基乙基氨基)丙酰胺。MS466.1(M+1)。
N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3，4，5-三氟-苯基乙基氨基)丙酰胺。MS484.0(M+1)。
实施例13N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-甲基乙基氨基)丙酰胺的合成 通过微量调节注射器向冷的(0℃)搅拌的如上述实施例1中制备的3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-羟基乙基氨基)丙酸甲酯(162mg，0.5mmol)的二氯甲烷(2mL)中的混合物中滴加甲苯中的2.0M的三甲基铝并使反应在2小时内升温到室温。在室温搅拌2小时之后，用水猝灭反应并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，减压浓缩，并通过急骤色谱法在硅胶上纯化残余物(用1∶6 EtOAc/正己烷洗脱)得到标题化合物(55mg)，为8∶2的非对应异构体混合物。MS404.1(M+1)。
实施例14N-(4-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺的合成
步骤1将L-半胱氨酸(15.97g)溶解于1.0M氢氧化钠水溶液(265mL)和1，4-二氧杂环己烷(265mL)的混合物中。在30分钟内滴加4-氟代苄基溴(24.85g)。在搅拌过夜之后，除去二氧杂环己烷并用3M盐酸调节残余水溶液的pH为pH～6。在开始加入酸时立即开始形成白色沉淀，加入水(150mL)以帮助搅拌浓稠悬浮物。将反应混合物冷却到0℃1小时并通过过滤收集沉淀物，用冷水、Et2O、和正己烷洗，高真空干燥，得到2(R)-氨基-3-(4-氟代苄基硫烷基)-丙酸(28.68g)，为白色固体。
步骤2向装有机械搅拌器、回流冷凝器、加料口、和氮气进口的1000mL3颈圆底烧瓶中加入1.0M的氢化铝锂-THF溶液(200mL)和无水THF(200mL)。将溶液在15分钟内在冰/水浴中冷却并在迅速搅拌下少量多次加入2(R)-氨基-3-(4-氟代苄基硫烷基)-丙酸(24.08g)。除去冰浴并加热反应混合物回流过夜。在将反应混合物冷却到室温之后，在1小时内滴加饱和碳酸钾水溶液(50mL)。滤出固体并用THF洗滤饼。合并的滤液用无水MgSO4干燥并浓缩，得到2(R)-氨基-3-(4-氟代苄基硫烷基)-丙烷-1-醇(16.16g)，为浅琥珀色树脂。
步骤3将2(R)-氨基-3-(4-氟代苄基硫烷基)丙烷-1-醇(16.15g)、4-二甲基氨基吡啶(554mg)、和三乙胺(16.7mL)称重到装有搅拌棒、250毫升加料漏斗、隔膜、和氮气进口的1000mL圆底烧瓶中。加入二氯甲烷(150mL)，得到清澈的浅琥珀色溶液。在40分钟内滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12.54g)的CH2Cl2(100mL)溶液。搅拌过夜之后，将反应混合物倾入到水中并分离有机相，无水MgSO4干燥并旋转蒸发除去溶剂，得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1(R)-(4-氟-苄基硫烷基甲基)乙胺(25.92g)，为清澈的黄色油状物。
步骤4将2(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1(R)-(4-氟代苄基硫烷基甲基)乙胺(25.92g)和三氟乙醛甲基半缩醛[10.78g，Avocado，95％工业级]称重到装有带冷凝器的Dean-Stark分水器的1000mL圆底烧瓶中。加入甲苯(500mL)并在无水条件下回流反应混合物过夜。除去溶剂并通过急骤色谱法在硅胶上纯化残余物，使用9∶1的正己烷∶EtOAc洗脱，得到[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1(R)-(4-氟代苄基硫烷基甲基)乙基]-(2，2，2-三氟甲基-亚乙基)胺(21.25g)，为清澈的黄色液体。
步骤5将称重在装有搅拌棒、隔膜、和氮气进口的烘干的100mL烧瓶中的4-氟-1-溴代吡啶(1.88g)的无水THF(20mL)溶液冷却到-78℃。在-78℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液(4.2mL，2.5M溶液)并在-78℃搅拌搅拌反应混合物30分钟。在15分钟内滴加[2-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)-1(R)-(4-氟将4-氟代苄基硫烷基甲基)乙基]-(2，2，2-三氟甲基-亚乙基)胺的无水THF(13.7mL，0.366M溶液)溶液。在-78℃搅拌2小时之后，将反应混合物倾入到剧烈搅拌的250mL水、250mL碎冰、25mL饱和NH4Cl水溶液、和250mL EtOAc的混合物中。分离有机层并用EtOAc萃取水相。合并的萃取液用盐水洗并用MgSO4干燥。除去溶剂并将残余物溶解于THF(20mL)中并在冰/水浴中搅拌。在15分钟内滴加四丁基氟化铵(5.25mL，1.0M的THF溶液)。在冰浴中搅拌2小时之后，将反应混合物倾入到剧烈搅拌的250mL水、250mL碎冰、25mL饱和氯化铵水溶液和250mL EtOAc的混合物中并使其静置过夜。分离有机层，用盐水洗并用MgSO4干燥。浓缩之后，通过急骤色谱法在250cm3硅胶上纯化残余物，使用5％ Et2O/CH2Cl2洗脱，得到3-(4-氟代苄基硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]-丙烷-1-醇(822mg)，为清澈的黄色树脂。
步骤6向500mL圆底烧瓶中加入25mg氧化铬(VI)在包含0.75％ v/v水的25mL HPLC级乙腈中的10.2mL原液和10.0g高碘酸在包含0.75％ v/v水的100mL HPLC级乙腈中的46mL原液。加入HPLC级乙腈(50mL，0.001％ H2O)和包含0.75％ v/v水的HPLC级乙腈(50mL)并将溶液在冰/水浴中冷却。在30分钟内加入3-(4-氟代苄基硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基氨基]-丙烷-1-醇(530mg)的HPLC级乙腈(8.2mL，含0.001％ H2O)溶液，并保持温度低于5℃。在0℃搅拌3小时之后，用2-丙醇(10mL)猝灭反应并在0℃搅拌30分钟。加入磷酸盐缓冲液(50mL，0.40M，pH 4)并从冰浴上取下烧瓶，在旋转蒸发器上在20℃下除去有机溶剂。将含水混合物与EtOAc和足够的水搅拌以溶解固体。分离有机相，无水MgSO4干燥，除去溶剂得到3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)-乙基氨基]丙酸(489mg)，为琥珀色树脂。
步骤7将3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)-乙基氨基]丙酸(76mg)和1-氨基环丙腈盐酸盐(23mg)称重到装有搅拌棒和封头的4mL小瓶中。加入DMF(600μL)并搅拌反应混合物以得到清澈的琥珀色溶液。加入二异丙基乙基胺(105μL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(83mg)并用氮气清洗小瓶并用封头密封。在2小时之后，用15mL EtOAc稀释反应混合物并用1.0M KHSO4水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液、和盐水洗，并用MgSO4干燥。除去溶剂并通过急骤色谱在22cm3硅胶上纯化残余物，使用3∶1的CH2Cl2∶EtOAc洗脱，得到标题化合物(44mg)，为白色固体。
实施例15N-(4-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-(4-氟苯基甲烷-磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺的合成 步骤1将3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)-乙基氨基]丙酸(146mg)和4-氨基四氢噻喃-4-腈(104mg)称重到装有搅拌棒和封头的4mL小瓶中并加入DMF(2mL)，得到深琥珀色溶液。加入二异丙基胺(0.23mL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(271mg)，用氮气清洗小瓶并用封头密封。1小时之后，用9∶1的CH2Cl2∶EtOAc混合物(40mL)稀释反应混合物并用1.0M KHSO4水溶液、水、1∶1的H2O∶饱和NaHCO3水溶液、和盐水洗，MgSO4干燥。浓缩之后，通过急骤色谱法在20cm3硅胶上纯化残余物，使用9∶1的CHCl3∶EtOAc洗脱，得到N-(4-氰基四氢噻喃-4-基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基-乙基氨基)丙酰胺(30mg)，为浅褐色的固体。
步骤2将N-(4-氰基四氢噻喃-4-基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺(24mg)称重到装有搅拌棒和排气封头的25mL梨形瓶中。加入甲醇(4.75mL)并在50℃搅拌，得到清澈的无色溶液。加入OXONE(0.43mL，0.30M的水溶液)。形成白色沉淀，2小时之后，在旋转蒸发器上除去甲醇并将残余物在10mL水和10mL二氯甲烷之间分配。分离有机相，用水和盐水洗，无水MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(16mg)，为白色固体。
实施例16
N-(4-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-苯氧基苯基乙基氨基)丙酰胺的合成 步骤1将3-苯氧基溴代苯(552mg，购自Apollo Scientific)称重到装有搅拌棒、隔膜、和氮气入口的烘干的20mL小瓶中并加入无水THF(8mL)，搅拌得到清澈无色溶液。将反应混合物冷却到-78℃并滴加正丁基锂(0.84mL，2.5M的正己烷溶液)。30分钟之后，在15分钟内滴加[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1(R)-(4-氟代苄基硫烷基甲基)乙基]-(2，2，2-三氟甲基亚乙基(2.75mL，0.366M的无水THF溶液)。2小时之后，将反应混合物倾入到剧烈搅拌的50mL水、50mL碎冰、5mL饱和NH4Cl水溶液、和25mL EtOAc的混合物中。分离有机层并用盐水洗，在MgSO4干燥之后，浓缩并将残余物溶解于10mL无水THF中并在冰水浴中搅拌。在15分钟内滴加四丁基氟化铵的THF溶液(1.10mL)。在冰浴中搅拌2小时之后将反应混合物倾入到剧烈搅拌的50mL水、50mL碎冰、5mL饱和氯化铵水溶液和50mL EtOAc的混合物中，并静置过夜。分离有机层并用盐水洗，MgSO4干燥。在浓缩之后，通过急骤色谱法在70cm3硅胶上纯化残余物，用5％ Et2O/CH2Cl2洗脱，得到3-(4-氟代苄基硫烷基)-2(R)-[2，2，2-三氟-1(S)-(3-苯氧基苯基)乙基氨基]丙烷-1-醇(237mg)，为清澈的无色树脂，通过上述实施例14步骤6和7中所述的方法将其转化为标题化合物。
实施例17N-(4-氰基环丙基)-3-(2-氯苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-3-苯基乙基氨基)丙酰胺的合成 步骤1将2(S)-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸(1g，市售的)溶解于甲醇(10mL)中并使HCl气体鼓入通过溶液5分钟。在室温下搅拌反应混合物3小时并使用旋转蒸发蒸发溶剂，得到2(S)-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸甲酯盐酸盐(1.2g)。
步骤2将2，2，2-三氟-1-苯基乙酮(305mg，1.75mmol)和2(S)-氨基-3-(2-氯苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(500mg，1.75mmol)溶解于DCM(10mL)中。加入N，N-二异丙基乙胺(1.2mL，7mmol)并随后加入1M的TiCl4的DCM溶液(1.75mL，1.75mmol)，在室温下搅拌溶液18小时。再加入TiCl4(0.9mL，0.9mmol)并在室温下搅拌溶液3小时。加入NaCNBH3(330mg，5.25mmol)的MeOH(5mL)溶液。并在搅拌2小时之后加入1N NaOH溶液(5mL)。30分钟之后，将悬浮液通过celeite过滤并用乙酸乙酯萃取滤液。有机层用盐水洗并用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到3-(2-氯苯基)-2(59-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙基氨基)丙酸甲酯(600mg)，为黄色固体，其直接用于下一步。
步骤3将3-(2-氯苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙基氨基)丙酸甲酯溶解于MeOH(2mL)和THF(5mL)的混合物中，加入1N NaOH(4mL)并在室温下搅拌反应混合物4小时。使用旋转蒸发蒸发溶剂并用1N HCl调节pH到6。过滤沉淀的黄色固体并干燥，得到3-(2-氯苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙基氨基)-丙酸(500mg)。
步骤4将3-(2-氯苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙基氨基)丙酸(100mg，0.3mmol)溶解于DMF(1mL)中并加入HATU(133mg，0.35mmol)、NMM(96μl，0.87mmol)和1-氨基环丙基腈(41.3mg，0.35mmol)，在室温下搅拌溶液4小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释溶液并用水、饱和碳酸氢钠溶液、和盐水洗。有机层用MgSO4干燥并蒸发溶剂，粗产物通过HPLC纯化，得到标题化合物(40mg)，为粘稠的固体。LCMS420.2(M-1)-1，422.2(M+1)+1。
根据上述实施例17进行，但是使用2，2，2-三氟-(4-氟苯基)乙酮代替2，2，2-三氟-苯基乙酮，得到N-(4-氰基环丙基)-3-(2-氯苯基)-2(S)-[2，2，2-三氟-1(RS)-3-(4-氟苯基)乙基氨基]丙酰胺。LCMS438.3(M-1)-1，440.2(M+1)+1。
实施例18N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺 步骤1在室温下向S-三苯甲基-L-半胱氨酸(4.86g，13.37mmol)在二氯甲烷(97mL，20mL/g AA)中的淤浆中加入二异丙基乙胺(9.32mL，53.48mmol)，随后通过注射器一次性加入三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙酯(5.32g，16.04mmol)(主要的对映异构体(S)，90ee)的二氯甲烷溶液(15mL)。在19小时之后，在旋转蒸发上浓缩反应混合物，得到油状物。加入乙醚并用1N HCl和盐水洗溶液。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过急骤色谱纯化，用2正己烷/1乙酸乙酯/.25％乙酸作为洗脱剂，得到2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]-3-三苯甲基硫烷基-丙酸(6g)(主要的非对应异构体(R，S)，90de)，为油状物/泡沫。
步骤2在室温下向搅拌的2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]-3-三苯甲基硫烷基丙酸(1.93g，3.58mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(489mg，4.29mmol)和三乙基甲硅烷(498.9mg，4.29mmol)。在16小时之后，反应完成并在真空下除去溶剂。将残余物溶解于1NNaOH溶液(15mL)中并用正己烷萃取以除去副产物。在室温下向水溶液中加入环丙基甲烷溴化物(482.9mL，3.58mmol)的二氧杂环己烷(15mL)中的溶液。在16小时之后，真空除去有机溶剂并用1N HCl酸化水层，然后用乙醚(150mL)萃取。有机层用盐水洗，用MgSO4干燥并浓缩，得到2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]-3-环丙基-甲烷硫烷基丙酸(1.32g)。
步骤3在室温下向2(R)-[2，2，2-三氟-1(RS)-(4-氟苯基)乙基氨基]-3-环丙基-甲烷硫烷基丙酸(1.32g)的DMF(10mL)溶液中加入1-氨基环丙腈盐酸盐(428.4mg，3.6mg)、HATU(1.64g，4.32mmol)、和DIPEA(1.39g，10.8mmol)。2小时之后，用乙醚(150mL)稀释反应混合物并用饱和NaHCO3和盐水洗，MgSO4干燥并浓缩，得到N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基-甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基-乙基氨基)丙酰胺(1.03g)。LC-MS414.1(M-1)，416.2(M+1)，438.1(M+Na)。
步骤4在室温下向N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺(1.03g)的MeOH(10mL)溶液中加入OXONE(2.29g，3.72mmol)的水(10mL)溶液。2小时之后，真空除去有机物并将产物萃取到乙酸乙酯(150mL)中。合并的有机萃取液用盐水洗，MgSO4干燥并浓缩，得到白色固体产物(1.1g)。固体从热的乙酸乙酯(10mL)和正己烷(10mL)混合物中结晶，得到标题化合物(622mg)，为白色结晶性产物。
H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H，s，NH)，8.35-8.25(2H，m)，8.1-8(2H，m)，5.26(1H，ab)，4.65-4.55(1H，m)，4.46(1H，ab)，4.25(1H，ab)，4(2H，d)，2.48-2.4(3H，m)，2.12-2(3H，m)，1.7-1.6(2H，m)，1.4-1.3(2H，m).LC-MS446(M-1)，448(M+1)，470.3(M+Na)。
生物实施例实施例1组织蛋白酶B分析试验在10μL二甲基亚砜(DMSO)中制备测试化合物的不同浓度溶液，然后稀释在试验用缓冲液中(40uL，包括N，N-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，50mM(pH 6)；聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，0.05％；和二硫苏糖醇(DTT)，2.5mM)中。向稀释液中加入人组织蛋白酶B(0.025pMoles，在25μL试验用缓冲液中)。将试验用溶液在振荡板上混合5-10秒，覆盖并在室温培养30分钟。将Z-FR-AMC(20nMoles，在25μL试验用缓冲液中)加入到试验用溶液中并在(λ460nm)通过分光光度法跟踪水解5分钟。使用标准数学模型从酶发展曲线计算表观抑制常数(Ki)。
通过上述分析试验测试本发明的化合物，并观察到表现出组织蛋白酶B抑制活性。
实施例2组织蛋白酶K分析试验在10μL二甲基亚砜(DMSO)中制备测试化合物的不同浓度溶液，然后稀释在试验用缓冲液中(40uL，包括MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中。向稀释液中加入人组织蛋白酶K(0.0906pMoles，在25μL试验用缓冲液中)。将试验用溶液在振荡板上混合5-10秒，覆盖并在室温培养30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(4nMoles，在25μL试验用缓冲液中)加入到试验用溶液中并在(λ460nm)通过分光光度法跟踪水解5分钟。使用标准数学模型从酶发展曲线计算表观抑制常数(Ki)。
通过上述分析试验测试本发明的化合物，并观察到表现出组织蛋白酶K抑制活性。
实施例3组织蛋白酶L分析试验在10μL二甲基亚砜(DMSO)中制备测试化合物的不同浓度溶液，然后稀释在试验用缓冲液中(40uL，包括MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中。向稀释液中加入人组织蛋白酶L(0.05pMoles，在25μL试验用缓冲液中)。将试验用溶液在振荡板上混合5-10秒，覆盖并在室温培养30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(1nMoles，在25μL试验用缓冲液中)加入到试验用溶液中并在(λ460nm)通过分光光度法跟踪水解5分钟。使用标准数学模型从酶发展曲线计算表观抑制常数(Ki)。
通过上述分析试验测试本发明的化合物，并观察到表现出组织蛋白酶L抑制活性。
实施例4组织蛋白酶S分析试验在10μL二甲基亚砜(DMSO)中制备测试化合物的不同浓度溶液，然后稀释在试验用缓冲液中(40uL，包括MES，50mM(pH 6.5)；EDTA，2.5mM；NaCl，100mM；β-巯基乙醇，2.5mM；和BSA，0.00％)中。向稀释液中加入人组织蛋白酶S(0.05pMoles，在25μL试验用缓冲液中)。将试验用溶液在振荡板上混合5-10秒，覆盖并在室温培养30分钟。将Z-Val-Val-Arg-AMC(4nMoles，在包含10％ DMSO的25μL试验用缓冲液中)加入到试验用溶液中并在(λ460nm)通过分光光度法跟踪水解5分钟。使用标准数学模型从酶发展曲线计算表观抑制常数(Ki)。
通过上述分析试验测试本发明的化合物，并观察到表现出小于100nm的组织蛋白酶S抑制活性。
实施例5组织蛋白酶F分析试验在10μL二甲基亚砜(DMSO)中制备测试化合物的不同浓度溶液，然后稀释在试验用缓冲液中(40uL，包括MES，50mM(pH 6.5)；EDTA，2.5mM；NaCl，100mM)；DTT，2.5mM；和BSA，0.01％中。向稀释液中加入人组织蛋白酶F(0.1pMoles，在25μL试验用缓冲液中)。将试验用溶液在振荡板上混合5-10秒，覆盖并在室温培养30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(2nMoles，在包含10％ DMSO的25μL试验用缓冲液中)加入到试验用溶液中并在(λ460nm)通过分光光度法跟踪水解5分钟。使用标准数学模型从酶发展曲线计算表观抑制常数(Ki)。
通过上述分析试验测试本发明的化合物，并观察到表现出组织蛋白酶F抑制活性。
实施例1
包含式(I)化合物的代表性的药学制剂口服制剂式(I)的化合物 10-100mg柠檬酸一水合物105mg氢氧化钠 18mg调味剂水定量到100mL静脉内制剂式(I)的化合物 0.1-10mg葡萄糖一水合物定量为等渗的柠檬酸一水化物1.05mg氢氧化钠 0.18mg注射用水 定量到1.0mL片剂式(I)的化合物 1％微晶纤维素73％硬脂酸25％胶态二氧化硅 1％为了明晰和理解，已经通过说明和实施例相当详细地描述了前述的本发明。对于别录于技术人员来说，显而易见，可在附加的权利要求范围内进行变化和改进。因此，应该理解，上述说明书只是示例性的，而不是限制性的。因此，本发明的范围不应参考上述说明书而决定，而应该参考以下附加的权利要求以及这种权利要求授权的等价物的全部范围决定。
权利要求
1.式(I)的化合物、或其可药用盐 其中R1为氢、烷基、卤代烷基、或烷氧基烷基；R2为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、氰基、或-亚烷基-X-R9(其中X为-O-、-NR10-、-CONR11-、-S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-、或-C(O)O-，其中n1为0-2，且R9、R10、R11、和R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)其中R2中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Ra取代，Ra独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、或芳基磺酰基，并且另外其中Ra中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、或烷氧羰基；或R1和R2与R1和R2所连接的碳原子一起形成(i)选择性地被一个或两个Rb取代的亚环烷基，Rb独立地选自烷基、卤代、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基、或芳氧羰基、(ii)四原子的亚杂环烷基环、或(iii)选择性地被一个到四个Rc取代的亚杂环烷基，Rc独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19、或-亚烷基-CONR20R21(其中n2为0-2，且R14-R17、R18和R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、或杂环基，R19和R21独立地为氢或烷基)，其中与亚环烷基或亚杂环烷基连接的基团中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳氧羰基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R3为氢或烷基；R4为1-烷基环戊基甲基、1-烷基环戊基乙基、1-烷基环己基甲基、1-烷基环己基乙基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22(其中X1为-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24-、或-NR23SO2NR24-，其中R23和R24独立地为氢、烷基、或酰基，n3为0-2，R22为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基)其中R4中的亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代并且其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R5为氢或烷基；R6为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或-亚烷基-X2-R25(其中X2为-NR26-、-O-、-S(O)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR26CO-、-CONR26-、-NR26SO2-、-SO2NR26-、-NR26COO-、-OCONR26-、-NR26CONR27-、或-NR26SO2NR27-，其中R26和R27独立地为氢、烷基、或酰基，n4为0-2，R25为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)，其中R6中的所述亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代并且R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自烷基、卤代、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂芳基磺酰基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、或氨基烷基，并且另外其中Re中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rf取代，Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；R7为选择性地被烷氧基或烷氧基烷氧基取代的卤代烷基；和R8为氢、烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或R6和R8与它们所连接的碳原子形成亚环烷基或亚杂环烷基，其中所述亚环烷基选择性地被一个到四个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、羟基、或烷氧基，并且亚杂环烷基选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、羟基、或烷氧基。
2.式(I)的化合物、或其可药用盐 其中R1为氢或烷基；R2为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、氰基、-亚烷基-X-R9(其中X为-O-、-NR10-、-CONR11-、-S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-、或-C(O)O-，其中n1为0-2，R9、R10、R11、和R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)其中R2中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Ra取代，Ra独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、或芳基磺酰基，并且另外其中Ra中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、或烷氧羰基；或R1和R2与R1和R2所连接的碳原子一起形成(i)选择性地被一个或两个Rb取代的亚环烷基，Rb独立地选自烷基、卤代、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基、或芳氧羰基或(ii)选择性地被一个到四个Rc取代的亚杂环烷基，Rc独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19、或-亚烷基-CONR20R21(其中n2为0-2，R14-R17、R18和R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、或杂环基，R19和R21独立地为氢或烷基)其中与亚环烷基或亚杂环烷基连接的基团中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R3为氢或烷基；R4为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22(其中X1为-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24、或-NR23SO2NR24-，其中R23和R24独立地为氢、烷基、或酰基，n3为0-2，R22为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基)其中R4中的所述亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代并且其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R5为氢或烷基；R6为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或-亚烷基-X2-R25(其中X2为-NR26-、-O-、-S(O)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR26CO-、-CONR26-、-NR26SO2-、-SO2NR26-、-NR26COO-、-OCONR26-、-NR26CONR27-、或-NR26SO2NR27-，其中R26和R27独立地为氢、烷基、或酰基，n4为0-2，R25为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)其中R6中的所述亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代且R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自烷基、卤代、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、或烷氧羰基，并且另外其中Re中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rf取代，Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；R7为卤代烷基；和R8为氢、烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或R6和R8与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环烷基，其中所述亚环烷基选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、或烷氧基，并且亚杂环烷基选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、或烷氧基。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2为氢。
4.权利要求2的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成选择性地被一个或两个Rb取代的亚环烷基，Rb独立地选自烷基、卤代、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基、或芳氧羰基。
5.权利要求2的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基。
6.权利要求2的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成亚杂环烷基。
7.权利要求2的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成吡咯烷基、在1-位被甲基、乙基、丙基、正丁基、或2，2，2-三氟甲基取代的哌啶-4-基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃-4-基-1-氧化物、或四氢噻喃-4-基-1，1-二氧化物。
8.权利要求2、4或5任一项的化合物，其中R4为芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22(其中X1为-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24、或-NR23SO2NR24-，其中R23和R24独立地为氢、烷基、或酰基，n3为0-2，R22为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基)其中R4中的所述亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代并且另外其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；和R3和R5为氢。
9.权利要求6或7任一项的化合物，其中R4为芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X1-R22(其中X1为-NR23-、-O-、-S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24、或-NR23SO2NR24-，其中R23和R24独立地为氢、烷基、或酰基，n4为0-2，R22为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基)其中R4中的所述亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代并且另外其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；和R3和R5为氢。
10.权利要求2、4或5任一项的化合物，其中R4为乙硫基甲基、乙基亚磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、异丙硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-甲基亚磺酰基乙基、2-甲烷磺酰基乙基、2-甲基丙基磺酰基甲基、异丁基硫烷基甲基、叔丁基硫甲基、苯磺酰基甲基、2-苯基硫烷基乙基、2-苯基磺酰基乙基、萘-2-基甲烷磺酰基甲基、联苯-2-基甲烷磺酰基甲基、联苯-4-基甲烷磺酰基甲基、苯基甲烷硫烷基甲基、苯基甲烷亚磺酰基甲基、苯基甲烷磺酰基甲基、2-苯基甲烷磺酰基乙基、4-叔丁基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟苯基甲烷硫烷基甲基、2-氟苯基甲烷磺酰基甲基、3-氟苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟苯基甲烷磺酰基甲基、2-氯苯基甲烷硫烷基甲基、2-氯苯基甲烷磺酰基甲基、3-氯苯基甲烷磺酰基甲基、4-氯苯基甲烷磺酰基甲基、2-甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、3-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲基苯基甲烷硫烷基甲基、2-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氰基苯基甲烷硫烷基甲基、2-氰基苯基甲烷磺酰基甲基、3-氰基苯基甲烷磺酰基甲基、2-溴苯基甲烷磺酰基甲基、2-硝基苯基甲烷硫烷基甲基、2-硝基苯基甲烷磺酰基甲基、2-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-乙基、2-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基、2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、3-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-(4-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、2-(2-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、2-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、3-氯-2-氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，5-二甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3，5-双-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2，5-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，6-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，4-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，4-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，5-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、3，4-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、2，6-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-3-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟-2-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-6-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2，4，6-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，4，5-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3，4-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3，5-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，5，6-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，4，5-三甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、吡啶-3-基甲烷磺酰基甲基、吡啶-4-基-甲烷磺酰基甲基、2-(吡啶-2-基磺酰基)乙基、2-(吡啶-4-基磺酰基)乙基、氧基吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、环己基甲烷硫烷基甲基、环己基甲烷硫烷基甲基、环丙基甲烷磺酰基甲基、噻吩-2-磺酰基甲基、5-氯噻吩-2-基甲烷磺酰基甲基、或3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲烷磺酰基甲基；且R3和R5为氢。
11.权利要求7的化合物，其中R4为乙硫基甲基、乙基亚磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、异丙硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-甲基亚磺酰基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-甲基丙基磺酰基甲基、异丁基硫烷基甲基、叔丁基硫甲基、苯磺酰基甲基、2-苯基硫烷基乙基、2-苯基磺酰基乙基、萘-2-基甲烷磺酰基甲基、联苯-2-基甲烷磺酰基甲基、联苯-4-基甲烷磺酰基甲基、苯基甲烷硫烷基甲基、苯基甲烷亚磺酰基甲基、苯基甲烷磺酰基甲基、2-苯基甲烷磺酰基乙基、4-叔丁基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟苯基甲烷硫烷基甲基、2-氟苯基甲烷磺酰基甲基、3-氟苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟苯基甲烷磺酰基甲基、2-氯苯基甲烷硫烷基甲基、2-氯苯基甲烷磺酰基甲基、3-氯苯基甲烷磺酰基甲基、4-氯苯基甲烷磺酰基甲基、2-甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、3-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲基苯基甲烷硫烷基甲基、2-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氰基苯基甲烷硫烷基甲基、2-氰基苯基甲烷磺酰基甲基、3-氰基苯基甲烷磺酰基甲基、2-溴苯基甲烷磺酰基甲基、2-硝基苯基甲烷硫烷基甲基、2-硝基苯基甲烷磺酰基甲基、2-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)乙基、2-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)乙基、2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、3-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-(4-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、2-(2-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、2-(3-二氟甲氧基苯磺酰基)乙基、3-氯-2-氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，5-二甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3，5-双-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2，5-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，6-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，4-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，4-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，5-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、3，4-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、2，6-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-3-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟-2-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-6-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2，4，6-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，4，5-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3，4-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3，5-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，5，6-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，4，5-三甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、吡啶-3-基甲烷磺酰基甲基、吡啶-4-基-甲烷磺酰基甲基、2-(吡啶-2-基磺酰基)乙基、2-(吡啶-4-基磺酰基)乙基、氧基吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、环己基甲烷硫烷基甲基、环己基亚磺酰基硫甲基、环己基甲烷磺酰基甲基、环己基甲烷磺酰基甲基、环丙基甲烷磺酰基甲基、噻吩-2-磺酰基甲基、5-氯噻吩-2-基甲烷磺酰基甲基、或3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲烷磺酰基甲基；和R3和R5为氢。
12.权利要求10或11的化合物，其中R6为烷基、卤代烷基、环烷基、苯基、苄基、萘基、烷基SO2烷基、环烷基SO2烷基、芳基SO2烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、吡喃基、噻喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基或氨基；其中R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代；每个Re独立地为烷基、卤代、羟基、氧代、羧基、氰基、硝基、环烷基、苯基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、烷氧基、-COR(其中R为烷基)、烷氧羰基、芳氧羰基，其中Re中的芳香族环或脂环族环可进一步选择性地被一个、两个或三个Rf取代，Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基。
13.权利要求10或11的化合物，其中R6为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、苄基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、或吡嗪基，其中R3中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自甲基、乙基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氧代、羧基、氰基、硝基、环丙基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、噻吩基、咪唑基、甲氧基、乙酰基、或甲氧羰基，其中Re中的芳香族环或脂环族环进一步选择性地被一个、两个、或三个Rf取代，Rf独立地选自甲基、环丙基、苯基、甲氧基、氟代、氯代、羟基、或羧基。
14.权利要求10或11的化合物，其中R6为甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、苄基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、或吡嗪基，其中R3中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自甲基、乙基、氟代、氯代、溴代、碘代、羟基、氧代、羧基、氰基、硝基、环丙基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻吩基、咪唑基、甲氧基、乙酰基、或甲氧羰基，其中Re中的芳香族环或脂环族环进一步选择性地被一个、两个、或三个Rf取代，Rf独立地选自甲基、环丙基、苯基、甲氧基、氟代、氯代、羟基、或羧基。
15.权利要求10或11的化合物，其中R6为苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、萘基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、呋喃基、噻吩基、吡啶-4-基、或吡嗪基，且R8为氢或卤代烷基。
16.权利要求15的化合物，其中R7为三氟甲基，R8为氢。
17.权利要求2的化合物，其中R6和R8与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基。
18.权利要求2的化合物，其中R6和R8与它们所连接的碳原子一起形成亚杂环烷基。
19.权利要求2的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起亚环丙基；R3和R5为氢；R4为异丙基磺酰基甲基、环丙基甲基磺酰基甲基、2-苯基磺酰基乙基、吡啶-4-基磺酰基甲基、吡啶-2-基甲基磺酰基甲基、吡啶-3-基甲基磺酰基甲基、苯基甲烷磺酰基甲基、2-(二氟甲氧基)苄基磺酰基甲基、2-氯苯基、或吡啶-4-基甲基；R6为苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、萘基、哌啶-4-基、呋喃基、噻吩基、吡啶-4-基、或吡嗪基；和R8为氢或卤代烷基。
20.式(I)的化合物或其可药用盐， 其中R1为氢、烷基、卤代烷基、或烷氧基烷基；R2为氢、烷基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、氰基、或-亚烷基-X-R9(其中X为-O-、-NR10-、-CONR11-、-S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-、或-C(O)O-，其中n1为0-2，且R9、R10、R11、和R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)其中R2中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Ra取代，Ra独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、或芳基磺酰基，并且另外其中Ra中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、或烷氧羰基；或R1和R2与R1和R2所连接的碳原子一起形成(i)选择性地被一个或两个Rb取代的亚环烷基，Rb独立地选自烷基、卤代、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基、或芳氧羰基、(ii)四原子的亚杂环烷基环、或(iii)选择性地被一个到四个Rc取代的亚杂环烷基，Rc独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨基烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)n2R14、-亚烷基-S(O)n2-R15、-COOR16、-亚烷基-COOR17、-CONR18R19、或-亚烷基-CONR20R21(其中n2为0-2，且R14-R17、R18和R20独立地为氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、或杂环基，R19和R21独立地为氢或烷基)，其中与亚环烷基或亚杂环烷基连接的基团中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳氧羰基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R3为氢或烷基；R4为-亚烷基-S(O)2-R22，其中R22为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基，其中R4中的亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代，并且另外其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R5为氢或烷基；R6为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或-亚烷基-X2-R25(其中X2为-NR26-、-O-、-S(O)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR26CO-、-CONR26-、-NR26SO2-、-SO2NR26-、-NR26COO-、-OCONR26-、-NR26CONR27-、或-NR26SO2NR27-，其中R26和R27独立地为氢、烷基、或酰基，n4为0-2，R25为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)，其中R6中的所述亚烷基链选择性地被一个到六个卤代取代，并且R6中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Re取代，Re独立地选自烷基、卤代、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂芳基磺酰基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、或氨基烷基，并且另外其中Re中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rf取代，Rf独立地选自烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；R7为选择性地被烷氧基或烷氧基烷氧基取代的卤代烷基；和R8为氢、烷基、烷氧基烷基或卤代烷基；或R6和R8与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环烷基，其中所述亚环烷基选择性地被一个到四个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代烷基、羟基、或烷氧基，并且亚杂环烷基选择性地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、环烷基、羟基、或烷氧基。
21.权利要求20的化合物，其中R1和R2为氢，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成亚环烷基；R3为氢；R4为-CH2-S(O)2-R22，其中R22为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、或环烷基烷基，其中R4中的芳香族环或脂环族环选择性地被一个、两个、或三个Rd取代，Rd独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、卤代烷氧基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、或酰基；R5为氢；R6为选择性地被一个、两个、或三个Re取代的芳基或杂芳基，Re独立地选自烷基、卤代、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、硝基、酰基、羧基、烷氧羰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、或氨基烷基；R7为卤代烷基；和R8为氢。
22.权利要求21的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成亚环丙基；R4为苯磺酰基甲基、萘-2-基甲烷磺酰基甲基、苯基甲烷硫烷基甲基、苯基甲烷磺酰基甲基、2-苯基甲烷磺酰基乙基、4-叔丁基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟苯基甲烷磺酰基甲基、3-氟苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟苯基甲烷磺酰基甲基、2-氯苯基甲烷磺酰基甲基、3-氯苯基甲烷磺酰基甲基、4-氯苯基甲烷磺酰基甲基、2-甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、3-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氰基苯基甲烷磺酰基甲基、3-氰基苯基甲烷磺酰基甲基、2-溴苯基甲烷磺酰基甲基、2-硝基苯基甲烷磺酰基甲基、2-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、3-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、4-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、3-氯-2-氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，5-二甲基苯基甲烷磺酰基甲基、3，5-双-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2，5-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，6-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，4-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，4-二氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，5-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、3，4-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、2，6-二氯苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-3-甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟-2-三氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-6-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氟-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基、2，4，6-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，4，5-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3，4-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，3，5-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、2，5，6-三氟苯基甲烷磺酰基甲基、3，4，5-三甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、吡啶-3-基甲烷磺酰基甲基、吡啶-4-基-甲烷磺酰基甲基、N-氧基吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、2-三氯吡啶-6-基甲烷磺酰基、吡嗪-2-基甲烷磺酰基甲基、环己基甲烷磺酰基甲基、环丙基甲烷磺酰基甲基、噻吩-2-磺酰基甲基、5-氯噻吩-2-基甲烷磺酰基甲基、或3，5-二甲基异噁唑-4-基甲烷磺酰基甲基。
23.权利要求22的化合物，其中R4为苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟苯基甲烷磺酰基甲基、环丙基甲烷磺酰基甲基、吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲基吡啶-6-基甲烷磺酰基甲基、2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、或吡嗪-2-基甲烷磺酰基甲基；和R6为呋喃-2-基、吲哚-3-基、噻吩-2-基、1-甲基吡咯-2-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、吡啶-2-基，或选择性地被一个、两个、或三个Re取代的苯基，Re独立地选自烷基、羟基、或卤代。
24.权利要求22的化合物，其中R4为苯基甲烷磺酰基甲基、4-氟苯基甲烷磺酰基甲基、环丙基甲烷磺酰基甲基、吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基、2-三氟甲基吡啶-6-基甲烷磺酰基甲基、2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基甲基、或吡嗪-2-基甲烷磺酰基甲基；和R6为苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、或3，4，5-三氟苯基；和R7为三氟甲基或二氟甲基。
25.选自下组中的化合物、或其可药用盐N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(4-氰基-1-乙基哌啶-4-基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(4-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)-丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-呋喃-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-呋喃-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-溴苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吲哚-3-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吲哚-3-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-甲基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-1-甲基吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(R)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-2-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-氯苯基)-2(S)-2，2，2-三氟-1(RS)-苯基乙基氨基)-丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-氯苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)-丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-3-氯-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-氯-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-3-氯-4-羟基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-氯-4-羟基-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2-二氟-1(R)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2-二氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-甲基环戊基)-2(S)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-氟-4-羟基-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吡啶-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-4-吡啶-2-基硫烷基-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丁酰胺；N-(1-氰基环丙基)-4-吡啶-2-基磺酰基-2(S)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丁酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-吡啶-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-苯基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2-二氟-1(R)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷硫烷基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-二氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-噻吩-3-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-噻吩-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基四氢吡喃-4-基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3，4-二氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-1-甲基吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-1-氧代-1-甲基-吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3，4，5-三氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基四氢噻喃-4-基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3-苯氧基苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-1-苯基磺酰基吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基-乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-三氟甲基吡啶-6-基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(RS)-1-苯基-磺酰基吡咯-2-基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基四氢吡喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基-1，1-二氧代六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-(2-二氟甲氧基苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-三氟甲基吡啶-6-基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷硫烷基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(1-氧代吡啶-2-基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；和N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-2-基甲烷磺酰基)-2-(2，2，2-三氟-1-苯基-1-三氟甲基乙基氨基)-丙酰胺。
26.选自下组中的化合物、或其可药用盐N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡啶-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-三氟甲基吡啶-6-基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(2-三氟甲基吡啶-6-基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-环丙基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-3，4-二氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-(4-氟苯基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷磺酰基-2(R)-(2，2，2-三氟-1(R)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺；和N-(1-氰基环丙基)-3-吡嗪-2-基甲烷磺酰基)-2(R)-(2，2，2-三氟-1(S)-4-氟苯基乙基氨基)丙酰胺。
27.药学组合物，包括与一种或多种适当赋性剂混合的权利要求1-24中任一项的化合物。
28.药学组合物，包括与一种或多种适当赋性剂混合的权利要求25的化合物。
29.药学组合物，包括与一种或多种适当赋性剂混合的权利要求26的化合物。
30.治疗动物中由组织蛋白酶S介导的疾病的方法，该方法包括对动物给用包括与一种或多种适当赋性剂混合的权利要求1的化合物的药学组合物。
31.治疗动物中由组织蛋白酶S介导的疾病的方法，该方法包括对动物给用包括与一种或多种适当赋性剂混合的权利要求25的化合物的药学组合物。
32.治疗动物中由组织蛋白酶S介导的疾病的方法，该方法包括对动物给用包括与一种或多种适当赋性剂混合的权利要求26的化合物的药学组合物。
33.权利要求31或32的方法，其中疾病为类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、寻常天疱疮、突眼性甲状腺肿、重症肌无力、系统性红斑狼疮、哮喘、疼痛、和动脉粥样硬化。
34.经历引起患者免疫应答的治疗的患者的治疗方法，该方法包括对患者给用权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及下式(I)的被卤代烷基取代的化合物，其中R
文档编号C07D309/00GK1809530SQ200480015833
公开日2006年7月26日 申请日期2004年9月17日 优先权日2003年9月18日
发明者约翰·O·林克, 克雷格·J·莫斯曼, 禹顺亨, 希拉·M·齐普费尔 申请人:Axys药物公司