吡唑烷二酮衍生物的制作方法

专利名称：吡唑烷二酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及亚烷基吡唑烷二酮衍生物，其是一种有效的血小板ADP受体拮抗剂，并且可以用于与血小板凝聚相关的末梢血管、心脏-、肝脏-和肾-血管、心血管和脑血管疾病和病症(包括人和其他哺乳动物的血栓形成)的治疗和/或预防。
止血是一种在血管损伤之后保持血管系统中的血液流动性同时允许固体血块的迅速形成以防止过渡失血(出血)的复杂的、相互关联的事件的合作。在血管损伤之后，会立即引发一系列的过程，例如血管的收缩。血小板粘着和聚集、凝结串连的活化以及随后的纤维蛋白溶解系统的活化。止血是通过如下方法进行的将血小板或凝血细胞粘合到暴露的、高度凝血酶原的损伤血管的内皮下结缔组织上并聚集，以形成一个用于止血的血小板塞。
止血的病理障碍可以导致发展成一种不希望的、在某些情况下危急生命的血管内血栓。一些疾病，例如在患病血管中的湍流血流、基础血管壁的破裂，通常可归因于动脉硬化、受损内皮细胞的暴露和从循环细胞释放介体、导致动脉血栓形成的活化血小板的粘着和聚集，并因而阻断动脉血管引起严重疾病。静脉中的淤滞或缓慢血流也可以导致形成血栓。血栓可以容易地发生栓塞，这意味着它们的一部分分离并穿过循环系统，最终阻断其他的脉管。静脉血栓形成血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉和大脑动脉血栓形成、非稳定咽痛、心肌梗塞、中风、脑栓塞、肾和肺栓塞都是通常导致血管病病人死亡和残疾的严重疾病。
初始刺激，例如凝血酶、胶原、血管性假性血友病因子(vWf)、促血栓素A2(TxA2)和ADP、活化血小板是通过它们分别与细胞表面受体的结合来实现的。许多这些受体属于七个包含G蛋白-偶联受体跨膜螺旋族，并且它们在血小板活化已经显示出重要性(Offermans S.等，Nature 1998，389(11)，183-185)。在活化时，血小板的形状从圆盘状变成了一种带有伪足的圆形，这种伪足促进了随后的血小板粘着。聚集的最终的普通事件在通过纤维蛋白原与其受体，糖蛋白IIb-IIIa(GPIIb-IIIa，整联蛋白αIIbβ3)受体，的结合的血小板的交联中达到顶点。
在过去几年来，已经开发了一系列的抗血小板试剂(参阅，Dogné等，Curr.Med.Chem.2002，9(5)，577-589)。在抗血小板治疗中第一个且目前最广泛使用的试剂之一为阿斯匹林，它能够不可逆地抑制酶环加氧酶-1并从而影响TxA2通道。尽管并非最有効的，使用阿斯匹林进行的治疗仍然是一种标准疗法，并相对于该疗法，对新的疗法仍然进行比较和判断。在阿斯匹林之后，还已经使用磷酸二酯酶抑制剂潘生丁和西洛他唑作为抗血小板试剂。还可以使用相对于GPIIb/IIIa受体的抗体获得抗血小板功效(TheEPIC investigators，New Engl.J.Med.1994，330，956-961)。现在，在市场上可以获得三种可静脉内应用的、有效的阻断血小板凝聚的GPIIb/IIIa受体拮抗剂(阿昔单抗、埃替非巴肽(eptifibatide)、和替诺非邦(tirofiban)。此外，口服活性的GPIIb/IIIa拮抗剂，例如西拉非班(sibrafiban)、珍米洛非班(xemilofiban)、和奥波非班(orbofiban)尚处于临床评价之中，但到目前为止还未获得成功。间接或直接凝血抑制因子，例如未分离的肝素、低分子量肝素、水蛭素也已经显示出能够作为高度有效的抗血栓形成的试剂(Wong G.C.等，JAMA 2003.01.05，289(3)，331-42；Antman E.M.，Circulation 1994，90，1624-1630，(GUSTO)IIa Investigators，Circulation 1994，90，1631-1637，Neuhaus K.L.等，Circulation 1994，90，1638-1642)。
腺苷5’-磷酸氢盐(ADP)被认为是一种在血小板活化和聚集中对至少两个G蛋白偶联P2受体族的血小板ADP受体的关键性介体(Shaver S.R.，Curr.Opin.Drug Dicovery & Development 2001，4(5)，665-670)。P2Y1受体通过活化钙储存引起聚集并且是血小板形变所需要的。新近鉴定的P2Y12受体，也被表示为P2YADP、P2YAC、P2Ycyc、P2T、P2TAC(参阅，BarnardE.A.和Simon J.，Trends Pharmacol.Sci.2001，22(8)，388-391)，介导了腺苷酸环化酶的抑制并且是对ADP的完全聚集相应和聚集的稳定必不可少的(Gachet Ch.，Thromb Hemost.2001，86，222-32；Turner N.A.等，Blood 2001，98(12)，3340-3345；Remijin J.A.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2002，22，686-691)。
已经报导了各种显示出抑制血小板凝聚和抗血栓形成活性的血小板ADP受体的拮抗剂。迄今为止，已知的最有效的拮抗剂为噻吩并吡啶噻氯匹定、氯吡格雷和CS-747，这些药物已经在临床尚被用作抗血栓形成试剂(Kam和Nethery，Anaesthesia 2003，58，28-35，CAPRIE Steering Committee，The Lancet 1996，348，1329-39；Doggrell S.A.，Drugs of the Future 2001，26(9)835-840)。已经证明，这些药物经由它们的的反应性代谢物不可逆转地阻断腺苷5’-磷酸氢盐(ADP)受体亚型P2Y12。
内源性拮抗剂ATP的一些类似物，例如AR-C(此前称为FPL或ARL)67085MX和AR-C69931MX(Cangrelor)已经进入了II期临床研究。这些抑制剂是选择性的血小板ADP受体拮抗剂，它能够抑制ADP-依赖性血小板凝聚，并且在体内是有效的(参阅，Chattaraj S.C.，Curr.Opin.Invest.Drugs，2001，2(2)，250-255)。
Laibelman A.M.等(PCT申请WO99/36425，
公开日1999年7月22日)公开了一种作为有效的血小板ADP受体抑制剂的稠合杂三环化合物。
Hardern D.等(PCT申请WO 01/36438，
公开日2001年5月25日)公开了一系列的作为活性ADP受体拮抗剂的三唑[4，5-d]嘧啶。
Scarborough和Marlowe(PCT申请WO 01/85722，
公开日2001年11月15日)公开了一种血小板ADP受体(P2Y12)的有效抑制剂的三环苯并噻唑[2，3-c]噻二嗪衍生物。
Boyer等(PCT申请WO 02/16381，
公开日2002年2月28日和US2002/0052377，
公开日2002年5月2日)公开了作为P2Y12受体拮抗剂的单核苷和双核苷多磷酸盐。
Bryant J.等(PCT申请WO 02/098856，
公开日2002年12月12日)公开了可以用作经由血小板ADP受体的抑制作为抗血栓形成试剂的喹啉衍生物。
Scarborough R.M.等(PCT申请WO 03/011872，
公开日2003年2月13日)公开了作为有效的血小板ADP受体抑制剂的磺酰脲和磺酰胺衍生物。
本发明所述的一类化合物，亚烷基3，5-吡唑烷二酮，也是很久以前就已知的了(Michaelis A.和Burmeister R.Ber.1892，1502-1513)。然而，本发明所述的衍生物显示了迄今为止未知的生物学效果，并且它们中的一部分是新化合物。
Bombrun A.等(PCT申请WO 02/102359，
公开日2002年12月27日)公开了亚烷基吡唑烷二酮衍生物经由磷酸酪氨酸磷酸酯酶(PTPs)，特别是PTP1B、TC-PTP、SHP和GLEPP-1的抑制，用于治疗和/或预防I型和/或II型糖尿病、削弱葡糖耐量、胰岛素抵抗力、高血糖、肥胖、和多囊卵巢综合症的用途。
Hassan S.(加拿大专利CA2,012,634，
公开日1991年9月20日)请求保护阻断血小板活化因子(PAF)和白细胞三烯D4(LTD4)的亚烷基吡唑烷二酮衍生物。
Krogdal T.G.(PCT申请WO 00/54771，
公开日2000年9月21日)公开了用于治疗病毒感染的3，5-吡唑烷二酮衍生物。
总之，中等程度的口服效力和诸如严重的出血问题等不利影响限制了目前已知的抗血小板试剂和抗凝血剂的用途。仍然公开需要可被用于预防和/或治疗血管疾病，特别是与血栓形成相关的血管疾病的更有效的、口服活性的且具有最小副作用的治疗形式。特别地，需要有效的、选择性的、和口服活性的血小板ADP受体(P2Y12)受体拮抗剂。本发明提供了具有这种重要的药理学特性的化合物。
本发明的一个方面涉及如下通式的吡唑烷二酮衍生物的用途 其中R1为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或烷酰基；和R2为芳基或杂芳基；及其互变异构体；其几何异构体和这些几何异构体的互变异构体，包括各个的式(I)化合物、或其互变异构体与几何异构体、或其互变异构体的混合物；碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐；
包含酸性团的化合物与碱的药学上可接受的盐；包含羟基或羧基的化合物的药学上可接受的酯；其中存在前药形成性基团的化合物的前药；及其水合物或溶剂化物；作为用于预防和/或治疗与血小板凝聚相关的末梢血管、心脏-、肝脏-和肾-血管、心血管和脑血管疾病和病症，包括血栓形成，以及用于制造相应药物，的血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂。
上述式(I)化合物的几何异构体具有下式(II)结构 式(I)和式(II)的两个几何异构体的上述互变异构体分别具有下式(IA)和(IIA)结构 在式(I)化合物中，R1优选为氢、烷基、芳基、杂芳基或烷酰基、特别优选氢、烷基、苯基、溴苯基、氯苯基、氟苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、烷氧基羰基苯基、吡啶基或烷酰基，更优选氢、甲基、苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-乙氧基羰基苯基或乙酰基。
R2优选为萘基、噻吩基或吡啶基、特别优选萘-2-基、吡啶-3-基或噻吩-3-基。
特别优选如下通式化合物的用途
包括它们的几何异构体和互变异构体及其混合物，以及它们的盐、酯和上文所述的前药，其中R1定义同上；R3为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基或烷基磺酰氧基；R4为氢、卤素，羟基、烷基或烷氧基；和R5为氢、卤素，羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、二羟基烷氧基、烷酰氧基烷氧基、羧基烷氧基、羧基-羟基烷氧基、羧基-二羟基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基-羟基烷氧基、烷氧基羰基-二羟基烷氧基、氨基甲酰基烷氧基、N-烷基氨基甲酰基烷氧基、N，N-二烷基氨基烷氧基、吗啉-4-基烷氧基、哌啶-1-基烷氧基、吗啉-4-基羰基烷氧基、2，2-二烷基[1，3]二氧戊环-4-基烷氧基或2，2-二烷基-4-羧基[1，3]二氧戊环-5-基烷氧基；或R4和R5与它们所连接的苯环一起形成一个稠合的、任选取代的碳环或杂环系统。
一方面，式(III)中的R3可以是烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基，并且R4和R5均可以是氢，或者R4可以是卤素，烷基或烷氧基且R5可以是氢，或者R4和R5可以各自独立地为烷基或烷氧基。在该方面，R3优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、3-甲基-丁氧基、戊氧基、环戊氧基、己氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基，并且优选R4和R5都为氢，或者R4为氯、溴、甲基或甲氧基，且R5为氢，或者R4与R5各自独立地为甲基或甲氧基。
又一方面，式(III)中的R3可以是氢或烷氧基，且R4与R5可以与它们所连接的苯环一起形成一个任选取代的萘、四氢萘、茚满、1H-茚、异喹啉、二氢苯并[1，4]二喔星或苯并[1，3]二噁茂残基。在这一方面，R3优选为丙氧基，且R4与R5可以与它们所连接的苯环一起优选形成一个萘-1-基、茚满-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基、2-烷氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基或5，6，7，8-四氢萘-1-基残基。
在-个优选的方面，式(III)中的R3、R4和R5分别为氢；或R3和R5各自为氢并且R4为甲氧基；或R3和R4各自为氢并且R5为甲氧基；或R4和R5各自为氢并且R3为叔丁基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；或R3为氢，R4为甲氧基，并且R5为羟基；或R4为氢，R3为甲氧基或丙氧基和R5为甲氧基或丙氧基；或R5为氢，R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、3-甲基丁氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、环丙基甲氧基或环丁基甲氧基和R4为甲基、甲氧基、氯或溴；或R3为甲氧基、丙氧基、环戊氧基、戊-1-炔基或乙磺酰氧基；R4为甲基；R5为羟基、甲基、戊基、甲氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、2，3-二羟基丙氧基、4-乙酰氧基丁氧基、羧基甲氧基、3-羧基丙氧基、4-羧基丁氧基、3-羧基-2-羟基丙氧基、3-羧基-2，3-二羟基丙氧基、乙氧基羰基甲氧基、3-乙氧基羰基丙氧基、4-乙氧基羰基丁氧基、3-乙氧基羰基-2-羟基丙氧基、3-乙氧基羰基-2，3-二羟基丙氧基、氨基甲酰基甲氧基3-N-乙基氨基甲酰基丙氧基、4-N-乙基氨基甲酰基丁氧基、2-N，N-二甲基氨基乙氧基、3-N，N-二甲基氨基丙氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、2-(哌啶-1-基)-乙氧基、3-(吗啉-4-基)-羰基丙氧基、4-(吗啉-4-基)-羰基丁氧基、2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基或2，2-二甲基-4-羧基[1，3]二氧戊环-5-基甲氧基；或R4和R5与它们所连接的苯环一起形成一个萘-1-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基、茚满-4-基、1，2，3，4，-四异喹啉-8-基或2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，-四异喹啉-8-基残基。
特别优选如下化合物的用途4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-乙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-乙氧基-3-甲氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，4-二甲氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-萘-2-基亚甲基-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-叔丁基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-甲氧基亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，4-二甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3-溴-4-甲氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-(4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-丁氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-乙氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3-甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-丁氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-己氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3-甲基-4-戊氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-环丁基甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[3-甲基-4-(3-甲基-丁氧基)-亚苄基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-异丁氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-亚苄基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；
4-(3-氯-4-丙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-亚苄基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-环丙基甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-环戊氧基-2，3-二甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-(4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-(4-丙氧基-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-[1-(7-丙氧基-茚满-4-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-[1-(5-丙氧基-异喹啉-8-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-[1-(8-丙氧基-异喹啉-5-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2-叔丁氧基羰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-乙磺酰氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2，4-二丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2，6-二丙氧基-吡啶-3-基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(3-甲基-2，4-二丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(乙氧基羰基-甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(羧基-甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-羧基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-乙基氨基-4-氧代-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[3-甲基-2-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-乙氧基羰基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-羧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(5-乙基氨基-5-氧代-戊氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[3-甲基-2-(5-吗啉-4-基-5-氧代-戊氧基)-4-内氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-[1-[3-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-[1-[3-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-[1-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-[1-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2R)-3-乙氧基羰基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2R)-3-羧基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S)-3-羧基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((4R，5S)-4-羧基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-5-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-[1-(5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮及其甲酸盐；
4-[1-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S，3R)-2，3-二羟基-3-乙氧基羰基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S，3R)-3-羧基-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-亚苄基-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基)苯甲酸乙酯；4-[4-(2-羟基-3-甲氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯甲酸乙酯；4-[4-(2-甲氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯甲酸乙酯；4-[4-(3-甲氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯甲酸乙酯；4-(3，5-二氧代-4-吡啶-3-基亚甲基-吡唑烷-1-基)苯甲酸乙酯；4-(3，5-二氧代-4-噻吩-3-基亚甲基-吡唑烷-1-基)苯甲酸乙酯；4-[4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯甲酸乙酯；4-(3-甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮；1-(4-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-甲氧基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-[4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯基氰；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-氟-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；1-(2-氯-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(2-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-环戊氧基-2，3-二甲基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-丙氧基-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(7-丙氧基-茚满-4-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3-甲基-2，4-二丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-甲基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-4-基-吡唑烷-3，5-二酮；和1-乙酰基-4-[1-(2，3-二甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮。
除了1-苯基-4-(2，3，4-三甲氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮之外，其中R3、R4和R5不为氢的通式(III)的化合物为新化合物。因此本发明的一个特别的方面涉及这些新化合物本身以及用作药物活性成分；涉及包含一个或多个这些新化合物的药物组合物；涉及这些新化合物作为作为血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂，以分别用于与血小板凝聚相关的末梢血管、心脏-、肝脏-和肾-血管、心血管和脑血管疾病和病症，包括血栓形成的预防和/或治疗，以及用于相应的药剂的制造；并涉及这些新化合物的制造。
本发明提供的新化合物为下述通式的化合物 包括它们的几何异构体和互变异构体及其混合物，以及它们的盐、酯和上文所述的前药，其中R1定义同上；R3’为烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基或烷基磺酰氧基；R4’为卤素、羟基、烷基或烷氧基；和R5’为卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、二羟基烷氧基、烷酰氧基烷氧基、羧基烷氧基、羧基-羟基烷氧基、羧基-二羟基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基-羟基烷氧基、烷氧基羰基-二羟基烷氧基、氨基甲酰基烷氧基、N-烷基氨基甲酰基烷氧基、N，N-二烷基氨基1烷氧基、吗啉-4-基烷氧基、哌啶-1-基烷氧基、吗啉-4-基羰基烷氧基、2，2-二烷基[1，3]二氧戊环-4-基烷氧基或2，2-二烷基-4-羧基[1，3]二氧戊环-5-基烷氧基；或R4’和R5’与它们所连接的苯环一起形成一个稠合的、任选取代的碳环或杂环系统；条件是，如果R1为苯基且R3’为甲氧基，R4’和R5’不能同时为甲氧基。
在这些新化合物的一个亚组中，R3’可以为烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基，R4’可以为卤素，烷基或烷氧基和R5’可以为烷基或烷氧基。优选R3’为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、3-甲基-丁氧基、戊氧基、环戊氧基、己氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基，R4’为氯、溴、甲基或甲氧基，并且R5’为甲基或甲氧基。
在这些新化合物的另一个亚组中，R3’可以为烷氧基并且R4’和R5’可以与它们所连接的苯环一起形成一个任选取代的萘，四氢萘，茚满，1H-茚，异喹啉，二氢苯并[1，4]二喔星或苯并[1，3]二噁茂环系统。优选R3’为丙氧基和R4’和R5’与它们所连接的苯环一起形成一个萘-1-基、茚满-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基、2-烷氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基或5，6，7，8-四氢萘-1-基残基。
在这些新化合物的一个优选的亚组中，R3’为甲氧基、丙氧基、环戊氧基、戊-1-炔基或乙磺酰氧基；R4’为甲基；R5’为羟基、甲基、戊基、甲氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、2，3-二羟基丙氧基、4-乙酰氧基丁氧基、羧基甲氧基、3-羧基丙氧基、4-羧基丁氧基、3-羧基-2-羟基丙氧基、3-羧基-2，3-二羟基丙氧基、乙氧基羰基甲氧基、3-乙氧基羰基丙氧基、4-乙氧基羰基丁氧基、3-乙氧基羰基-2-羟基丙氧基、3-乙氧基羰基-2，3-二羟基丙氧基、氨基甲酰基甲氧基3-N-乙基氨基甲酰基丙氧基、4-N-乙基氨基甲酰基丁氧基、2-N，N-二甲基氨基乙氧基、3-N，N-二甲基氨基丙氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、2-(哌啶-1-基)-乙氧基、3-(吗啉-4-基)-羰基丙氧基、4-(吗啉-4-基)-羰基丁氧基、2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基或2，2-二甲基-4-羧基[1，3]二氧戊环-5-基甲氧基；或R4’和R5’，与它们所连接的苯环一起形成一个萘-1-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基、茚满-4-基、1，2，3，4，-四异喹啉-8-基或2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，-四异喹啉-8-基残基。
优选的新化合物包括
1-苯基-4-(4-丙氧基-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[3-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-(2，4-二甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-乙磺酰氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-甲氧基亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-丙氧基-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-[4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯基氰；4-[1-(2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；1-(2-氯-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-4-基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-环戊氧基-2，3-二甲基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-环戊氧基-2，3-二甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；
4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-甲氧基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；1-(4-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(2-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-甲基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯甲酸乙酯；和1-乙酰基-4-[1-(2，3-二甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮。
特别优选的化合物包括1-苯基-4-[1-(5-丙氧基-异喹啉-8-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-乙基氨基-4-氧代-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-乙氧基羰基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2R)-3-乙氧基羰基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[3-甲基-2-(5-吗啉-4-基-5-氧代-戊氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-[1-(8-丙氧基-异喹啉-5-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[3-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-[1-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((4R，5S)-4-羧基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-5-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮4-[1-[2-((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；1-苯基-4-[1-(7-丙氧基-茚满-4-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-(4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-[1-(5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮及其甲酸盐；4-[1-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-[1-[2-(羧基-甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3-甲基-2，4-二丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(3-甲基-2，4-二丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(7-丙氧基-茚满-4-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2-叔丁氧基羰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；和4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-氟-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮。
最优选的新化合物包括4-[1-[2-((2S)-3-羧基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2R)-3-羧基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-羧基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-羧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S，3R)-3-羧基-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(5-乙基氨基-5-氧代-戊氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；
4-[1-[2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S，3R)-2，3-二羟基-3-乙氧基羰基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(乙氧基羰基-甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；和4-[1-[3-甲基-2-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮。
根据本发明，可以通过缩合通式(IV)的吡唑烷二酮与上述通式(IV)的醛来制造上述新化合物，如下述反应路线所示 在式IV和V化合物中所存在的任何反应性基团可以是被适当保护的，并且，如果需要，将任何不需要的保护基从该缩合产物上脱去。
一些上述通式(IV)和(V)的起始原料是新化合物，并且也构成了本发明的一个部分。这些新的起始原料包括下列通式(IV)的吡唑烷二酮1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3，5-二氧代-吡唑烷-1-基)苯基氰；和1-吡啶-4-基-吡唑烷-3，5-二酮。
及下列通式(V)的醛4-环戊氧基-2，3-二甲基-苯甲醛；4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-醛；
2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-苯甲醛；2，3-二甲基-4-戊基-苯甲醛；7-丙氧基-茚满-4-醛；5-丙氧基-异喹啉-8-醛；8-丙氧基-异喹啉-5-醛；2-叔丁氧基羰基-8-甲酰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，3-二甲基-4-乙磺酰氧基苯甲醛；2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酸乙酯；(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酸；2-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酰胺；4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸乙酯；4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸；4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸乙酰胺；3-甲基-2-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁氧基)-4-丙氧基-苯甲醛；5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸乙酯；5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸；5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸乙酰胺；3-甲基-2-(5-吗啉-4-基-5-氧代-戊氧基)-4-丙氧基-苯甲醛；2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛及其盐酸盐；3-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯甲醛及其盐酸盐；3-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯甲醛及其盐酸盐；2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛及其盐酸盐；2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-((4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；(3R)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸乙酯；(3R)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸；(3S)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸乙酯；(3S)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸；(4R，5S)-5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羧酸甲酯；(4R，5S)-5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羧酸。
除非另外清楚说明，在上文和下文中所使用的一般术语和名称在本发明的内容中优选具有下述含义这里所单独或组合使用的术语“烷基”是指一个包括含有1～8个碳原子的直链或支链烃链的饱和脂肪基。烷基的代表性的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基(或2-甲基丙基)、环丙基甲基、正戊基(n-pentyl)、异戊基(iso-pentyl)、异戊基(iso-amyl)、正戊基(n-amyl)、正己基、正庚基、正辛基等。该烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、亚烷基二氧基、烷基亚硫酰基、烷基硫酰基、烷硫基、炔基、氨基、氨基羰基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚硫酰基、芳基硫酰基、芳硫基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、杂环基、羟基、巯基、硝基等，其连接在烷基残基的任意碳原子上。
这里所单独或组合使用的术语“低级烷基”a是指带有1～4个碳原子的烷基。低级烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
这里所单独或组合使用的术语“烯基”是指一个含有2～8个碳原子且带有至少一个碳-碳双键(RaRbC＝CRcRd)的直链或支链烃。Ra-Rd表示取代基，其各自独立地选自氢和烷基、烷氧基、烷氧基烷基等。烯基的代表性的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
这里所单独或组合使用的术语“亚烷基二氧基”是指-O(CH2)nO-基团，其中n优选为1或2，并且其中氧原子连接在母体分子残基的两个相邻的碳原子上。亚烷基二氧基的代表性的实例包括但不限于亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等。
这里所单独或组合使用的术语“炔基”指一个含有2～8个碳原子且带有是至少一个碳-碳三键(Ra-C≡C-Rb，Ra和Rb表示取代基，其各自独立地选自氢和烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷基等)的直链或支链烃。炔基的代表性的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷氧基是指通过氧桥连接到母体分子残基上的烷基。烷氧基的代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷氧基烷基”是指通过烷基连接到母体分子残基上的烷氧基。烷氧基烷基的代表性的实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷氧基羰基”通过羰基连接到母体分子残基上的烷氧基。烷氧基羰基的代表性的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷氧基羰基烷基”，是指通过烷基连接到母体分子残基上的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性的实例包括但不限于甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基丁基、2-叔丁氧基羰基乙基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷基羰基”或“酰基”是指通过羰基连接到母体分子残基上的烷基。烷基羰基的代表性的实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、1-氧代戊基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷基羰基烷基”是指通过烷基连接到母体分子残基上的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性的实例包括但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基、3-氧代戊基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷基羰氧基”是指通过一个氧桥连接到母体分子残基上的烷基羰基。烷基羰氧基的代表性的实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰氧基、叔丁基羰氧基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷基亚硫酰基”是指通过亚硫酰基连接到母体分子残基上的烷基。烷基亚硫酰基的代表性的实例包括但不限于甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷基亚硫酰基烷基”是指通过烷基连接到母体分子残基上的烷基亚硫酰基。烷基亚硫酰基烷基的代表性的实例包括但不限于甲基亚硫酰基甲基、乙基亚硫酰基甲基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷基硫酰基”是指通过硫酰基连接到母体分子残基上的烷基。烷基硫酰基的代表性的实例包括但不限于甲基硫酰基、乙基硫酰基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷基硫酰基烷基”是指通过烷基连接到母体分子残基上的烷基硫酰基。烷基硫酰基烷基的代表性的实例包括但不限于甲基硫酰基甲基、乙基硫酰基甲基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷硫基”是指通过硫基连接到母体分子残基上的烷基。烷硫基的代表性的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基、己硫基等。
这里所单独或组合使用的术语“烷硫基烷基”是指通过烷基连接到母体分子残基上的烷硫基。烷硫基烷基的代表性的实例包括但不限于甲硫基甲基、2-(乙硫基)乙基等。
这里所单独或组合使用的术语“氨基”是指-NReRf基团，其中Re和Rf为取代基，其各自独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基、酰基、烷基羰基、芳基羰基、氨基甲酰基、脲基、甲酰基、烷基硫酰基、芳基硫酰基等。氨基的代表性的实例包括但不限于二甲基氨基、乙基氨基、苯甲基-(甲基)氨基等。
这里所单独或组合使用的术语“氨基烷基”是指通过烷基连接到母体分子残基上的氨基。氨基烷基的代表性的实例包括但不限于氨基甲基、2-(氨基)乙基、苯甲基-(甲基)氨基甲基、二甲基氨基甲基等。
这里所单独或组合使用的术语“氨基羰基”或“酰胺基”是指通过羰基连接到母体分子残基上的氨基。氨基羰基的代表性的实例包括但不限于二甲基氨基羰基、苯甲基-氨基羰基、乙基氨基羰基等。
这里所单独或组合使用的术语“氨基羰基烷基”是指通过烷基连接到母体分子残基上的氨基羰基。氨基羰基烷基的代表性的实例包括但不限于2-氨基-2-氧代乙基、2-(苯甲基氨基)-2-氧代乙基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙基、4-氨基-4-氧代丁基、4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基等。
这里所单独或组合使用的术语“芳基”是指具有至少一个芳环的碳环基，例如苯基或联苯基，或其中至少一个环为芳环的多稠环系统，例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基、菲基、芴基等。芳基可以被一个或多个选自下述基团的官能团所取代烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、亚烷基二氧基、烷基亚硫酰基、烷基亚硫酰基烷基、烷基硫酰基、烷基硫酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亚硫酰基、芳基亚硫酰基烷基、芳基硫酰基、芳基硫酰基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基等。
这里所单独或组合使用的术语“芳基烯基”是指通过烯基连接到母体分子残基上的芳基。该芳基可以是未取代的或取代的。芳基烯基的代表性的实例包括但不限于2-苯基乙烯基、3-苯基并丙烯-2-基、2-萘-2-基乙烯基等。
这里所单独或组合使用的术语“芳基烷氧基”是指通过烷氧基连接到母体分子残基上的芳基。该芳基可以是未取代的或取代的。芳基烷氧基的代表性的实例包括但不限于2-苯基乙氧基、5-苯基戊氧基、3-萘-2-基丙氧基等。
这里所单独或组合使用的术语“芳基烷基”是指通过烷基连接到母体分子残基上的芳基。该芳基可以是未取代的或取代的。芳基烷基的代表性的实例包括但不限于苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘-2-基乙基等。
这里所单独或组合使用的术语“芳氧基”是指通过一个氧桥连接到母体分子残基上的芳基。该芳基可以是未取代的或取代的。芳氧基的代表性的实例包括但不限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3，4-二甲氧基苯氧基等。
这里所单独或组合使用的术语“氨基甲酰基”是指-C(O)NReRf基团。Re和Rf为取代基，其各自独立地选自氢、烷基、芳基烷基等。
类似地，这里所单独或组合使用的术语“硫氨基甲酰基”是指-C(S)NReRf基团。
这里所单独或组合使用的术语“羰基”是指-C(O)基团。
这里所单独或组合使用的术语“羧基”是指-CO2H基团。
这里所单独或组合使用的术语“羧基烷基”是指通过烷基连接到母体分子残基上的羧基。羧基烷基的代表性的实例包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
这里所单独或组合使用的术语“氰基”是指-C≡N基团。
这里所单独或组合使用的术语“氰基烷基”是指通过烷基连接到母体分子残基上的氰基。氰基烷基的代表性的实例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基等。
这里所单独或组合使用的术语“环烷基”指包含3～15个碳原子的饱和的环烃基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、亚烷基二氧基、烷基亚硫酰基、烷基亚硫酰基烷基、烷基硫酰基、烷基硫酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亚硫酰基、芳基亚硫酰基烷基、芳基硫酰基、芳基硫酰基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基等。环烷基的代表性的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。在多环环烷基中，末端环之一可以为芳香性的，例如，1-茚满基、2-茚满基、四氢萘等。
这里所单独或组合使用的术语“环烯基”和“环炔基”分别是指包含至少一个碳-碳双键或碳-碳三键的不饱和环烃残基。这种残基可以任选地被一个或多个上述环烷基中所讨论的基团取代。
这里所单独或组合使用的术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
这里所单独或组合使用的术语“甲酰基烷基”指通过烷基连接到母体分子残基上的甲酰基。甲酰基烷基的代表性的实例包括但不限于甲酰基甲基、2-甲酰基乙基等。
这里所单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、溴、氯、和碘。
这里所单独或组合使用的术语“卤代烷基“是指至少一个氢原子被卤素原子替换的烷基。卤代烷基的代表性的实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基等。
这里所单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”是指至少一个氢原子被卤素原子替换的烷氧基。卤代烷氧基的代表性的实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、五氟乙氧基等。
这里所单独或组合使用的术语“杂环基”是指包含至多15个环原子，且至少一个杂环原子独立地选自氮、氧或硫的单环、二环或多环系统。该环可以是饱和的、部分饱和的、不饱和的或芳香性的。杂环基的代表性的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烯基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、喹啉基等。所定义的杂环残基可以任选地被一个或多个基团所取代，所述基团各自独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、亚烷基二氧基、烷基亚硫酰基、烷基亚硫酰基烷基、烷基硫酰基、烷基硫酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳基亚硫酰基、芳基亚硫酰基烷基、芳基硫酰基、芳基硫酰基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂芳基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基等。
这里所单独或组合使用的术语“杂芳基”是杂环基的一个特殊情形，并且是指其中至少一个杂环为芳香性的单环-、二环-或多环芳环系统。
这里所单独或组合使用的术语“杂环基烯基”是指通过烯基连接到母体分子残基上的杂环基。杂环基烯基的代表性的实例包括但不限于2-吡啶-3-基乙烯基、3-喹啉-3-基丙烯-2-基、5-吡啶-4-基戊烯-4-基等。
这里所单独或组合使用的术语“杂环基烷氧基”是指通过烷氧基连接到母体分子残基上的杂环基。杂环基烷氧基的代表性的实例包括但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基、5-吡啶-4-基戊氧基等。
这里所单独或组合使用的术语“杂环基烷基”是指通过烷基连接到母体分子残基上的杂环基。杂环基烷基的代表性的实例包括但不限于2-吡啶-3-基甲基、2-嘧啶-2-基丙基等。
这里所单独或组合使用的术语“杂环氧基”是指通过氧基连接到母体分子残基上的杂环基。杂环氧基的代表性的实例包括但不限于吡啶-3-氧基、喹啉-3-氧基等。
这里所单独或组合使用的术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH基团。
这里所单独或组合使用的术语“羟基烷基”是指至少一个氢原子被羟基替换的烷基。羟基烷基的代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-乙基-4-羟基庚基等。
这里所单独或组合使用的术语“硝基”是指-NO2基团。
这里所单独或组合使用的术语“氧代”是指＝O基团。
这里所单独或组合使用的术语“氧基”是指-O-基团。
这里所单独或组合使用的术语“巯基”和“硫醇”是指-SH基团。
这里所单独或组合使用的术语“硫代”、“亚硫酰基”和“硫酰基”是指n分别为0、1和2的-S(O)n基团。
在本发明的范围内，除非另外说明，式(I)和(III)的化合物、后者包括式(III’)、或其药学上可接受的盐包括以异构体形式存在或分离的。包括顺式或反式异构体或及其混合物、和互变异构体。本发明的其他的化合物可包含一个或多个立体或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子，并因而得到光学纯的对映体、对映体的混合物、消旋物、对映体纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、差向异构体及其他可按照绝对立体化学被定义成(R)-、(S)-或(R，S)-构型，优选(R)-或(S)-构型的立体异构体形式。可以在不超过本领域技术人员的知识的范围内得到这种异构体，例如通过使用手性合成或手性试剂的立体化学控制的合成；色谱的或通过经典的分离工艺，例如色谱法或结晶法；或通过本领域已知的其他方法，例如通过形成非对映的盐，例如通过与一个对映异构纯的手性酸形成盐；或者通过色谱法，例如通过使用手性配体改性的色谱材料。此外，本发明涉及包含任何几何不对称性，例如不对称取代的烯基双键(包括E或Z几何异构体及其混合物)的化合物。通常，相对于异构体混合物而言，更优选式(I)和(III)的化合物的纯异构体。
在本发明中，式(I)和(III)的化合物可以“药学上可接受的盐”的形式使用。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的、无机或有机酸和碱加成盐，其中保持母体化合物的生物有效性和特性，并且不是生物学或其他方面不希望的(参阅例如，Berge等，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)。
本发明的某些化合物可以包含一个或多个碱性官能团，例如氨基、烷基氨基、或芳基氨基，并因而能够形成药学上可接受的酸加成盐。这些酸加成盐可以是在适当的溶剂中，通过标准的方法，从式(I)或(III)的母体化合物与适当的量的无机酸(包括但不限于例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、或磷酸)或有机酸(包括但不限于乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或其他的酸式有机化合物)得到。
另一方面，本发明的某些化合物可以包含一个或多个酸式官能团，并因而能够形成药学上可接受的碱加成盐。这些盐可以通过向溶于适当溶剂中的游离酸中加入适宜的量的，通常化学计量比的，包含适宜的阳离子的碱性试剂，例如氢氧化物、碳酸盐或醇盐，来制备。优选的无机盐包括但不限于铵盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐、或锌盐等。优选的来源于有机碱的盐包括但不限于伯、仲、叔胺、取代的胺、环胺、以及碱离子交换树脂，例如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。
同时包含酸性和碱性基团的本发明的化合物还可以形成内盐(两性离子)。
为了分离和纯化，还可以使用药物上不可接受的盐，例如高氯酸盐、皮考啉盐、苦味酸盐等。为了在治疗上使用，紧紧可以使用药学上可接受的盐或游离化合物，其中可以药物制剂的形式应用，并因而优选它们。
某些式(I)和(III)的化合物，包括它们的盐，可以溶剂化的或未溶剂化的形式(例如水合物形式)存在，或者它们的晶体可以包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶型。本发明包含所有这些溶剂化的或未溶剂化的形式。
本发明还涉及式(I)和(III)的母体化合物的前药衍生物。术语“前药”是指可以在体内，在生理条件下，例如当在血液中或细胞中进行溶剂分解或酶催降解时，可以转化为治疗上活性的形式的药物的药学上非活性的前体(Bundgard H.，“Design of Prodrugs”，p7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam(1985)；Silverman R.B.，“The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction”，p352-401，Academic Press，San Diego，CA(1992)；Higuchi T.等，“Pro-drug as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，Vol.14)。术语“前药”还包括任何共价结合的载体，当向哺乳动物给药时，该载体在体内释放该母体化合物。一种化合物的前药修饰常常提供了溶解度、生物利用率、吸收、组织兼容性、组织分布、或在哺乳动物有机体中的延迟释放的优点。前药是在新陈代谢条件下，具有可切断的基团的式(I)和(III)的化合物的变化或衍生物，例如药学上可接受的酯、或酰胺。这些基团可以通过酶解地或非酶解地、或水解地切断，并得到活性母体化合物的游离的羟基、羧基、或氨基。在另一个具体实例中，前药是一种在体内被氧化成治疗化合物的还原形式，例如被氧化成磺酸酯或硫酸酯硫醇、被氧化成羧酸的醇。
其他的包括在本发明的范围内的是式(I)和(III)的化合物的药学上可接受的酯。术语“药学上可接受的酯”是指母体化合物的相对无毒性的、酯化的产品。可以在最后化合物的分离或纯化期间在原位制备这些酯，或者使游离酸或羟基形式的精制化合物与适宜的酯化剂单独反应来制备这些酯。可以使用醇，在催化剂的存在下将羧酸转化为酯。可以经过使用酯化剂(例如烷酰卤化物)处理将含羟基衍生物转化成酯。该术语进一步包含能够在生理条件下被溶剂化的低级烃基团，例如烷酯，优选甲酯、乙酯和丙酯、甲氧基甲酯、甲硫基甲酯、特戊酰基氧基甲酯等(参阅例如，Berge等，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)。
本发明的化合物具有有用的，特别是药理学上有用的特性。它们能够在其血小板ADP受体，P2Y12受体上，特异性地拮抗内源性ADP的效果。血小板ADP受体P2Y12在使用ADP活化时引起血小板聚集。因此式(I)和(III)的化合物能够用于与P2Y12受体的阻断相关的血管疾病的治疗或预防。
本发明的化合物或药物组合物可被用作用于预防和/或治疗与血小板凝聚相关的、特别是与人类及其他哺乳动物中的血栓形成相关的末梢血管、心血管和脑血管疾病或病症的预防和/或治疗的药物(医药)。这种化合物可被用作血小板活化、聚集和去粒的抑制剂，作为抗血栓剂，或者用于例如任何血栓形成，特别是血小板依赖性血栓形成的病症，包括但不限于，急性心肌梗塞、非稳定咽痛、冠状动脉血管成形术(PTCA)、外周溶栓(perithrombolysis)、动脉粥样硬化的原发性动脉血栓形成并发症(例如血栓性或栓性中风)、慢性稳定型心绞痛、暂时性缺血性发作、中风、末梢血管病、带有或不带有血栓溶解的心肌梗塞、先兆子痫/惊厥、静脉血栓形成(例如深处静脉血栓形成)、静脉闭塞症、栓塞、弥漫性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、肝素诱发性血小板减少症、溶血性尿毒症、败血病的血栓性并发症、成人呼吸窘迫综合征、抗磷脂综合症、血液疾病，例如骨髓增生殖性疾病，包括血小板增多症；在侵入性手术(例如血管成形术、颈动脉内膜切除术、柱冠状动脉旁路手术接枝手术、血管接枝手术、血管内装置和假体的扩张放置和插入)之后的血栓性和再狭窄并发症、外科或机械损伤(例如在意外或手术外式后的组织补救、包括皮肤和肌瓣的再造手术)的血栓性并发症，的治疗和预防。
本发明的化合物还可以用于预防体内机械地引起血小板活化，例如用于防止心肺支路中的的微观血栓栓塞；或者用于血液制品(例如血小板浓缩物)的体外保存；或者防止例如在肾透析和血浆除去法中的动静脉瘘管闭塞、对血管损伤损伤/炎症(例如脉管炎、动脉炎、血管球性肾炎、炎症性肠病和器官移植排斥)的继发性血栓症，例如偏头痛雷诺氏现象、粥样斑块形成/发展、血管狭窄/再狭窄和哮喘，其中血小板衍生的因子在疾病过程中扮演了重要的作用。
另一方面，式(I)和(III)的化合物可被用作涉及血小板ADP受体P2Y12的抑制的测试或评价的标准品或参照化合物。这种化合物可向市场供应以用于例如当开发涉及P2Y12活性评价或规程时，在医药制品研究中用作参照品、质量标准品或对照品。
如上所述，式(I)和(III)的化合物、或其盐或前药对血小板ADP受体P2Y12的ADP依赖性活化产生拮抗。这种化合物的生物效应可以通过各种体外，不包括体内评价，来测定。
式(I)和(III)的化合物与P2Y12受体结合的能力可以通过类似于GachetC.等，Br.J.Hematol.1995，91，434-444以及下文实施例16所述的方法来测量。
通过这种评价，发现式(I)和(III)的测试化合物的IC50值(即，发现相互作用的半数最大抑制的浓度)为0.001～10μM，优选低于1μM，特别优选低于0.05μM。在该测试中的示例性的IC50值如下述实施例17所示。
本发明的化合物抑制ADP-诱发的血小板的聚集的能力可以通过类似于Born G.V.R.，和Cross M.J.，J.Physiol.1963，168，178-195以及下文实施例18所述的方法来测量。
通过这种评价，发现式(I)和(III)的测试化合物的ED50值(即，发现聚集的半数最大抑制的有效剂量)为0.005～5μM，优选低于1μM，特别优选低于0.1μM。
可以通过一种使用人类P2Y12受体表达的细胞的功能评价来检测在化合物治疗之后的胞内钙浓度的水平的变化。在加入该化合物之后，使用ADP诱发该细胞。在一个荧光成像板读数器(FLIPRTM，分子装置，Sunnyvale，加利福尼亚)中，记录在两次加入期间的荧光发射，将ADP加入后的基准水平上的发射峰值导出，并将其正态化至低对照(无ADP)和高对照(非活性化合物)。使用剩余活性的相对值并通过将它们曲线拟合成一个四-参数比例的S形曲线以测定IC50值。
计算式 该化合物经由P2Y12抑制ADP引起的胞内钙水平的能力可以通过本领域技术人员已知的方法或者通过下述实施例19的方法来测量。
通过该评价，得到式(I)和(III)的测试化合物的IC50值(即，剩余50％活性时的化合物的浓度)为0.001～10μM，优选低于0.5μM。
这些评价的结果清楚地证明，本发明提供了抑制血小板凝聚的P2Y12受体的功能性拮抗剂，并因而可以用于血管疾病，特别是血栓症的治疗。
基于上述生物学研究，本发明的式(I)或(III)的化合物可以显示出对本文提及的血管疾病，特别是对血栓性疾病的治疗效果。
式(I)或(III)的化合物、其药学上可接受的盐或其前药可以纯的形式给药，或者以与一种或多种其他的治疗剂混合的形式给药，采用固定混合的形式的可能的联合治疗，或者分别或交替服用本发明的化合物和一种或多种其他的治疗剂，或者与一种或多种其他的治疗剂的固定混合的混合给药。还可以另外或额外地服用式(I)或(III)的化合物以用于与其他的血管疾病的抗血栓性治疗。如上所述，作为其他的治疗策略的辅助治疗的长期治疗也是可能的。其他的可能的治疗是预防治疗，例如用于易感患者的治疗。
本发明还涉及包含式(III)化合物的药物组合物，它们在治疗上的用途，在本发明的一个更宽的方面，还涉及上述疾病的预防性治疗或治疗方法，涉及用于所述用途的化合物，并涉及药物制剂(医药)的制备。
本发明的药学上可接受的化合物可以用于例如包含有效量的活性成分和或混合显著量的一种或多种无机、有机、固体或液体药学上可接受的载体的药物组合物的制备。
本发明还涉及适合给温血动物，特别是人(特别是来源于温血动物，特别是人的细胞或细胞株，例如血小板)给药的药物组合物，其用于治疗，或者在本发明的一个更宽的方面，用于预防(即预防性防止)通过应答血小板腺苷二磷酸酯(ADP)受体与ADP的相互作用的阻断疾病，其包括一定量的式(I)或(III)化合物或药学上可接受的盐或其能有效用于所述的抑制的前药，并含有至少一种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物为用于给温血动物，特别是人，肠内给药的药物组合物，例如经鼻给药、面颊给药、直肠给药、真皮给药或者，特别是口服给药和肠道外给药，例如肌内给药、静脉内给药或皮下给药、胸骨内给药、玻璃体内(intravitreal)给药、注射或浸渍给药。这种组合物单独包括一种有效剂量的该药物活性成分，或者与显著量的药学上可接受的载体混合。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体条件、个体的代谢数据，所治疗的疾病和给药模式。
本发明还涉及一种用于治疗上文中所述的病理状况，特别是应答阻断血小板腺苷二磷酸酯(ADP)受体与ADP的相互作用疾病，特别是血栓症的过程或方法。式(I)和(III)的化合物或其盐或前药可以直接服用或者特别地以药物组合物的形式服用。
给温血动物，例如70kg体重的人类服用的剂量优选为大约3毫克～大约30g，更优选大约10mg～大约1000mg每人每天，并分成可以是相同大小的1～3次剂量。实际服用的化合物的量将通常由医师根据实际的情况来决定，这包括所治疗的疾病、所选择的给药途径、所服用的实际化合物、年龄重量、和个体患者的反应、患者症状的严重程度，例如儿童通常使用成人剂量的减半剂量。
该药物组合物包括大约1％～大约95％，优选大约20％～大约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂型形式，例如糖衣或无糖衣的药片、药丸、安瓿、小瓶、栓剂、糖锭剂或胶囊。另外的剂型为例如膏剂、乳膏、浆糊、乳剂、泡沫、口香糖、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂或气雾剂、糖浆或酏剂、分散液、透皮作用的膏药或药片、或经由一个持续释放化合物的intravitreal装置。实例为包含大约0.05g～大约1.0g活性成分的胶囊。
本发明的药物组合物是通过一种本身已知的方式，例如通过常规的混合、粒化、涂布、溶解、冻干或成型处理来制备的。
优选使用活性成分的溶液，以及悬浮液，特别是等渗水溶液或悬浮液，例如，在单独包含活性成分或同时含有其他的载体(例如甘露糖醇)的冻干组合物的情形中，可以在使用之前制造这种溶液或悬浮液。可以将该药物组合物杀菌和/或可以包括赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂，用于调节渗透压力的盐和/或缓冲剂，并且是通过本身已知的方式，例如通过传统的溶解或冻干处理来制备的。所述溶液或悬浮液可以包括增粘物质，例如羧基甲基纤维素钠、羧基甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或白明胶。
悬浮于油中的悬浮液包含通常用于注射目的的油蔬菜油、合成或半合成油作为油组分。还可以被提及的作为酸组分的液体脂肪酸为含有8～22个碳原子、特别是12～22个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、顺芥子酸、brasidic酸或亚油酸，如果需要，还可以加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。那些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，并且为单羟基或多羟基，例如单羟基、二羟基或三羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、或戊醇及其异构体，特别为乙二醇和甘油。因此脂肪酸酯的如下实例被提及油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M2375”(聚氧亚乙基三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(含有C8～C12的长链的饱和脂肪酸的三甘油酯，Hüls AG，德国)，但特别为植物油，例如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油等等，特别是花生油。
注射或浸渍组合物是按照常规方式在无菌条件下制备的；对于将组合物放在安瓿或小瓶中并密封该容器的情况也是一样的。
可以通过将活性成分与固体载体混合，如果需要，粒化所得到的所得到的混合物，以及如果需要或必要，在向药片、糖锭剂或胶囊中加入适当的赋形剂之后，处理该混合物，得到用于口服的药物组合物。还可以包括塑料载体，以允许该活性成分扩散或者以可测量的量释放。
适宜的载体特别为填充剂，例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如使用例如玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉、白明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮的浆糊，和/或、如果需要，崩解剂，例如上述淀粉和/或羧基甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，例如海藻酸钠。赋形剂特别为流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁钙硬脂酸钙、和/或聚乙二醇。糖锭剂核具有适宜的、任选的肠衣、糖衣，并且尤其使用浓缩的可以包括阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化钛的糖溶液，或者溶于适当的有机溶剂的糖衣溶液，或者，肠溶衣的制剂、适当的纤维素制剂的溶液，例如乙基纤维素邻苯二甲酸盐或羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐。胶囊为白明胶制成的干填充胶囊或者由白明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。该干填充胶囊可以包括颗粒形式的活性成分，例如含有填充剂(例如乳糖)、粘结剂(例如淀粉)、和/或助流剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)，并且如果需要，含有稳定剂。在软胶囊中，优选将活性成分溶解或悬浮在适宜的油赋形剂，例如脂肪油类、石蜡油或液体聚乙二醇中，还可以加入稳定剂和/或抗菌剂。例如处于识别的目的或者为了活性成分的不同剂量，可以在药片或糖锭剂糖衣或胶囊包装中加入染料或颜料。
对于肠道外给药而言，可溶于水的形式的活性成分(例如水溶性盐)的水溶液、或者包含粘度增强物质或稳定剂的水性注射悬浮液是特别合适的。该活性成分，任选地与赋形剂一起，还可以是冻干形式并在肠道外给药之前通过加入溶剂制成溶液。
可以通过应用或修改已知的方法，例如迄今为止文献中所使用的折衷的方法，例如Larock R.C.在“Comprehensive organic transformationsa guide tofunctional group preparations”，VCH publishers，1999年版中所述的方法，来制备本发明的化合物。
在下文所述的反应中，当最终产品中需要这些反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基时，对这些反应性官能团进行保护可能是必要的，以避免它们参与不希望的反应。可以使用常规做法中的常见的保护基，例如参阅Greene T.W.和Wuts P.G.M.，“Protective groups in organicsynthesis”，Wiley-Interscience，1999。
通常，可以通过如下方法制造式(I)的亚烷基吡唑烷二酮任选的在适宜的碱(例如吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、三乙基胺)的存在下，在适当的溶剂(例如乙醇、甲醇、1-丁醇或乙酸)中，将式(V)吡唑烷二酮与式(V)的醛缩合，如下述路线1所示。优选的条件为在乙醇中将式(V)的吡唑烷二酮与式(V)的醛加热到60～80℃。
在步骤a中得到的在式(I)结构中的某些R2残基，例如包含受保护的反应性的取代基的残基，可以允许进一步的合成修饰(步骤b)，例如脱保护步骤，得到一个式(I’)的化合物。
路线1 因此，可以通过例如HCl除去存在于4-[1-(2-叔丁氧基羰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮中的叔丁氧基羰基得到1-苯基-4-[1-(5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；或者可以通过HCl除去存在于4-[1-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮中的缩酮，得到4-[1-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮。
可以通过类似于Conrad M.and Zart A.，Ber.1906，2282-2288所述的方法，并且，如下文路线2所示，在适当的溶剂(例如甲醇或乙醇)中，在碱例如甲醇钠或乙醇钠的存在或不存在的条件下，式1的肼与式2的丙二酸衍生物的环缩合，其中LG1和LG2各自表示适宜的离去基团，例如卤素，优选氯；或烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；或芳氧基，制备式(VI)的吡唑烷二酮。
路线2 在另一个优选的方法中，可以如下文路线3所示，通过一种类似于Michaelis A.和Burmeister R.，Ber.1892，1502-1513所述的方法，通过在适宜的碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、或氢化钠)的存在下，在适当的溶剂(例如醇，例如乙醇、或甲醇；四氢呋喃；或N，N-二甲基甲酰胺)中，环化式3化合物，制备式(IV)的化合物。
在优选的条件下，通过将这种化合物溶解在溶剂(例如乙醇)中，并在氢氧化钠的存在下在室温下搅拌该溶液，环化式3化合物。
优选，式3化合物是例如在偶联试剂，例如1，3-二环己基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯，或卤素，优选氯，在碱(三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺或吡啶)的存在下，在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二氧六环、或N，N-二甲基甲酰胺)中，在较低的温度下(优选低于室温)，通过式1的肼与式2的丙二酸衍生物的缩合制备的，其中LG1为离去基团，例如OH；并且LG2表示烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；或芳氧基。
路线3 制备式(IV)的吡唑烷二酮的其他的方法是-在适当的溶剂(例如THF)中，通过一种类似于WO02/102359所述的方法缩合式1的肼与丙二酰二氯。
-在磷酰氯的存在下，通过一种类似于Michaelis A.和Schenk K.，Ber.1907，3568-3569所述的方法，缩合N’-乙酰肼与丙二酸(即，式2化合物，其中LG1和LG2均表示羟基)。
-通过一种类似于van Alphen J.，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1924，823-866所述的方法，缩合与式1的肼与1，2-丙二烯-1，3-二酮。
-通过一种类似于Weissberger A.和Porter H.D.，J.Am.Chem.Soc.1943，52-54所述的方法，缩合与式1的肼与氰基乙酸乙酯，随后酸解。
式(V)的醛以市售的，或者可以根据本领域熟练技术人员已知的方法来制备，或者通过下文所述的方法来制备。
本发明的一个优选的具体实例提供了式(V)的三取代的苯甲醛(其中R3表示烷氧基，优选丙氧基；并且R4和R5定义同上)的制备方法，如下文的路线4所示。可以通过如路线4所述的方法得到这种三取代的苯甲醛，通过一种类似于Carreno M.C.等，J. Org.Chem.1995，5328-5331所述的方法，从相应的式4b的三取代的苯开始，通过在乙腈中在室温下使用N-溴琥珀酰胺进行溴化，得到式5的溴苯衍生物(步骤a)。在第二个步骤(步骤b)中，首先通过使用一种烷基锂试剂(优选丁基锂)，在像四氢呋喃这样的溶剂中，在低于0℃的温度下，优选-78℃，将式5的溴苯衍生物转化成相应的芳基-锂中间体，然后使用二烷基甲酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)或甲酸烷酯(例如甲酸甲酯)冷凝反应，得到式(V)的醛。
路线4 本发明的另一个具体实例提供了式4b的三取代的苯衍生物(其中R3为烷氧基，优选丙氧基；并且R4和R5与它们所连接的苯环一起形成一个苯环，优选任选取代的碳环或杂环环系统)的制备方法在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在碱(例如碳酸钾或氢化钠)的存在下，在30℃～100℃的高温下，使用烷基卤化物(优选1-溴丙烷)，将相应的式4a的苯酚(其中R3表示羟基)烷基化。
式4b的二环化合物特别优选的实例如下文所述
可以通过在溶剂(例如醇，优选甲醇)中，使用还原剂(例如硼氢化钠)还原式7a的酮得到式7b的苯甲醇(其中R6表示氢)。
可以通过还原式7b的苯甲醇(其中R6表示氢)，例如通过在金属催化剂(例如炭负载钯)的存在下氢化，得到式7d的化合物，该化合物是上述式4b的三取代的苯的代表性化合物。
可以通过在碱的存在下，使用烷基卤化物对式7b的苯甲醇(其中R6表示氢)进行进一步的修饰，以得到式7c化合物(其中R6表示烷基)，该化合物也代表了上述式4b的三取代苯的一个实例。
式8a和9a的异喹啉衍生物中的吡啶环的还原，例如通过在金属催化剂(例如氧化铂)的存在下进行氢化，分别得到相应的5-烷氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉和8-烷氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，随后在偶联试剂、或甲酰氯的存在，在碱的存在下，使用-CO-R7转移试剂(例如羧酸卤化物或酸酐、或羧酸)后处理，分别得到式8b和9b的四氢-异喹啉衍生物，其中R7优选表示烷氧基羰基或烷基羰基。
使用烷基卤化物或使用烷基硫酰基卤化物处理上述5-烷氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉或8-烷氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉分别得到对应于式8b和9b的化合物，但其中氮原子连接一个烷基或烷基硫酰基而不是-CO-R7基团。
式9a的异喹啉衍生物(该化合物为上述式4b的三取代苯的的代表性实例)可以通过类似于Hendrickson J.B.等，J.Org.Chem.1983，3346-3347所述的分别从2-烷氧基-苯甲醛来制备。
式(V)的苯甲醛的亚组的代表性实例为式(VI)和(VI’)，如下述路线6所示，其中R8和R9各自表示烷基，且R4表示甲基。这种化合物可以通过路线6所示的方法来制备。
根据Nielsen S.F.等，J.Med.Chem.1998，4819-4832所述，在一个已知的甲酰化反应，Vilsmeier甲酰化中，可以将式10的苯酚转化为式11的苯甲醛(步骤a)。随后可以通过将式11的醛与一个R8-转移试剂(例如烷基卤化物、甲磺酸烷酯、或甲苯磺酸烷酯，优选1-溴丙烷)，在溶剂(例如乙腈)中，在碱(例如碳酸钾)的存在下，在室温至回流温度的温度范围内，优选50℃，将位于对位的羟基烷基化成甲酰基(步骤b)。可以通过使用一个R9-转移试剂(例如烷基卤化物、甲磺酸烷酯或甲苯磺酸烷酯)，在弱碱(例如碳酸铯或碳酸钾)的存在下，任选地在碘化钠或碘化钾的存在下，在室温到140℃的温度范围内，处理所述的式12的醛，将位于式12的醛中的甲酰基的邻位的羟基烷基化，得到一个式(VI)的三取代的苯甲醛，随后在R9上进一步化学修饰，例如除去任何保护剂(步骤d)，得到式(VI’)的苯甲醛。
路线6 在下式实施例中，描述了本发明的特别的具体实例，这些实施例用于更具体地说明本发明，而不是对本发明的范围的任何方式的限制。
实施例温度是以摄氏度(℃)表示的。除非另外说明，反应是在室温下发生的。
在混合物中，除非另外说明，液体中的溶剂或洗脱剂或反应试剂混合的份数的关系是以体积关系(v/v)表示的。
所使用的略语和简称
AcOH乙酸，br宽峰(波谱)，BSA牛血清清蛋白，正丁基锂正丁基锂，CH2Cl2二氯甲烷，d双重峰(波谱)，DIPEAN，N-二异丙基乙基胺，DMFN，N-二甲基甲酰胺，DMSO二甲亚砜，EDTA乙二胺四乙酸，ESI电喷雾离子化，Et3N三乙基胺，EtOAc乙酸乙酯，EtOH乙醇，g克，h小时，HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯，H2O水，HCl盐酸，HPLC高效液相色谱，k千，K2CO3碳酸钾，l升，LiOH氢氧化锂，μ微，m毫，mol摩尔，M摩尔的，MeOH甲醇，Me甲基，min分钟，MS质谱，N溶液的正态，NMR核磁共振，NaCl氯化钠，NaHCO3碳酸氢钠，Na2CO3碳酸钠，NaOH氢氧化钠，Na2SO4硫酸钠，10％Pd/C负载在活性炭上的10重量％的钯，Pd(PPh3)2Cl2二氯双(三苯基膦)钯(II)，ppm每百万分子份，q四重峰(波谱)，s单峰(波谱)，SDS十二烷基磺酸钠，t三重峰(波谱)，THF四氢呋喃，TBAF四丁基氟化铵，tR保留时间。
仪器和分析-HPLC/MS分析是在装备有Waters 996光二极管矩阵检测器的WatersAlliance HPLC和Micromass ZQTMWaters质谱仪(ESI)上完成的。
-分析性HPLC条件LC-A分析性HPLC是在XterraTMMS C18柱(2.1×50mm，5μm，Waters)上进行的。
线性梯度为水/0.06％甲酸(A)和乙腈/0.06％甲酸(B)在6分钟内从5％达到95％，然后保持最终条件1分钟，流速0.25ml/min。
LC-B分析性HPLC是在XterraTMMS C18柱(2.1×50mm，5μm，Waters)上进行的。
线性梯度为水/0.06％甲酸(A)和乙腈/0.06％甲酸(B)在2分钟内从5％达到95％，然后保持最终条件0.5分钟，流速0.75ml/min。
LC-C分析性HPLC是在Zorbax SB-Aq(4.6×50mm，5μm，Agilent)上进行的。
线性梯度为水/0.06％甲酸(A)和乙腈/0.06％甲酸(B)在1分钟内从5％达到95％，然后保持最终条件0.25分钟，流速3ml/min。
-制备HPLC条件XterraTMPrep MS C18柱(19×50mm，5μm，Waters)。
-1H NMR波谱是在Varian Mercury 300VX FT-NMR波谱仪上记录的。化学位移(δ)是以不完全氘代的NMR溶剂的质子共振吸收峰(例如二甲亚砜δ(H)2.49ppm，氯仿δ(H)7.24ppm)为参照，以百万分之(ppm)为单位来表示的。
实施例1(R1为苯基)4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮在绝对乙醇(4ml)中，在惰性气氛中，将1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮(53mg，0.30mmol，根据Conrad M.和Zart A.，Ber.，1906，2282-2288的方法制备的)和2，3-二甲基-4-丙氧基苯甲醛(实施例2b1b，87mg，0.45mmol)的混合物加热回流16小时。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀。使用绝对乙醇(3×2ml)洗涤该固体并在真空中干燥，得到暗红色固体状的标题化合物(80mg，76％)作为起始原料tR＝7.45min(LC-A)；MS(正离子方式)m/z 351.3[M+H]+；MS(负离子方式)m/z 349.5[M-H]-。
实施例2(R1为苯基)2a)下述产品2a1-2a65是通过类似于实施例1所述的方法制备的，但是分别使用醛代替2，3-二甲基-4-丙氧基苯甲醛2a1)4-(4-甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲醛(Fluka)作为起始原料tR＝6.48min(LC-A)；MS(正离子)m/z 309.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 307.5[M-H]-。
2a2)4-(4-乙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-乙氧基苯甲醛(Aldrich)作为起始原料tR＝6.47min(LC-A)；MS(正离子)m/z 309.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 307.5[M-H]-。
2a3)4-(4-乙氧基-3-甲氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛(Aldrich)作为起始原料tR＝6.16min(LC-A)；MS(正离子)[M+H]+339.3；MS(负离子)[M-H]-337.5。
2a4)4-(2，4-二甲氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2，4-二甲氧基苯甲醛(Aldrich)作为起始原料tR＝6.21min(LC-A)；MS(正离子)m/z 325.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 323.5[M-H]-。
2a5)4-萘-2-基亚甲基-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用萘-2-醛(Aldrich)作为起始原料制备tR＝6.91min(LC-A)；MS(正离子)m/z 315.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 313.3[M-H]-。
2a6)4-(4-叔丁基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-叔丁基-苯甲醛(Fluka)作为起始原料tR＝7.35min(LC-A)；MS(正离子)m/z 321.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 319.6[M-H]-。
2a7)4-(2，3-二甲基-4-甲氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2，3-二甲基-4-甲氧基苯甲醛(Aldrich)作为起始原料tR＝6.78min(LC-A)；MS(正离子)m/z 323.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 321.3[M-H]-。
2a8)4-(2，4-二甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2，4-二甲氧基-3-甲基苯甲醛(Aldrich)作为起始原料tR＝6.67min(LC-A)；MS(正离子)m/z 339.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 337.3[M-H]-。
2a9)4-(3-溴-4-甲氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用3-溴-4-甲氧基苯甲醛(Acros)作为起始原料tR＝6.48min(LC-A)；MS(正离子)m/z 373.3，375.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 371.3，373.4[M-H]-。
2a10)1-苯基-4-(4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-丙氧基苯甲醛(Aldrich)作为起始原料tR＝6.86min(LC-A)；MS(正离子)m/z 323.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 321.5[M-H]-。
2a11)4-(4-丁氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-丁氧基苯甲醛(Acros)作为起始原料tR＝7.21min(LC-A)；MS(正离子)m/z 337.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 335.6[M-H]-。
2a12)4-(4-乙氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-乙氧基-3-甲基苯甲醛(实施例2b2)作为起始原料tR＝6.86min(LC-A)；MS(正离子)m/z 323.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 321.5[M-H]-。
2a13)4-(3-甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用3-甲基-4-丙氧基苯甲醛(实施例2b3)作为起始原料tR＝7.35min(LC-A)；MS(正离子)m/z 337.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 335.6[M-H]-。
2a14)4-(4-丁氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-丁氧基-3-甲基苯甲醛(实施例2b4)作为起始原料tR＝7.82min(LC-A)；MS(正离子)m/z 351.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 349.3[M-H]-。
2a15)4-(4-己氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-己氧基-3-甲基苯甲醛(实施例2b5)作为起始原料tR＝8.53min(LC-A)；MS(正离子)m/z 379.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 377.3[M-H]-。
2a16)4-(3-甲基-4-戊氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用3-甲基-4-戊氧基苯甲醛(实施例2b6)作为起始原料tR＝7.98min(LC-A)；MS(正离子)m/z 365.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 363.6[M-H]-。
2a17)4-(4-环丁基甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-环丁基甲氧基-3-甲基苯甲醛(实施例2b7)作为起始原料tR＝8.02min(LC-A)；MS(正离子)m/z 363.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 361.3[M-H]-。
2a18)4-[3-甲基-4-(3-甲基-丁氧基)-亚苄基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用3-甲基-4-(3-甲基丁氧基)苯甲醛(实施例2b8)作为起始原料tR＝8.14min(LC-A)；MS(正离子)m/z 365.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 363.3[M-H]-。
2a19)4-(4-异丁氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-异丁氧基-3-甲基苯甲醛(实施例2b9)MS(正离子)作为起始原料tR＝7.86min(LC-A)；m/z 351.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 349.3[M-H]-。
2a20)4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-亚苄基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯甲醛(实施例2b10)作为起始原料tR＝6.31min(LC-A)；MS(正离子)m/z 353.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 351.5[M-H]-。
2a21)4-(3-氯-4-丙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用3-氯-4-丙氧基苯甲醛(实施例2b11)作为起始原料tR＝7.18min(LC-A)；MS(正离子)m/z 357.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 355.5[M-H]-。
2a22)4-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-亚苄基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯甲醛(实施例2b12b)作为起始原料tR＝5.57min(LC-A)；MS(正离子)m/z 339.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 337.5[M-H]-。
2a23)4-(4-环丙基甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯甲醛(实施例2b13)作为起始原料tR＝7.39min(LC-A)；MS(正离子)m/z 349.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 347.3[M-H]-。
2a24)4-(4-环戊氧基-2，3-二甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-环戊氧基-2，3-二甲基-苯甲醛(实施例2b14)作为起始原料tR＝7.79min(LC-A)；MS(正离子)m/z 377.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 375.6[M-H]-。
2a25)1-苯基-4-(4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-醛(实施例2b15c)作为起始原料tR＝7.97min(LC-A)；MS(正离子)m/z 377.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 375.4[M-H]-。
2a26)4-(2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-苯甲醛(实施例2b16b)作为起始原料tR＝7.77min(LC-A)；MS(正离子)m/z 359.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 357.3[M-H]-。
2a27)4-(2，3-二甲基-4-戊基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2，3-二甲基-4-戊基-苯甲醛(实施例2b16c)作为起始原料tR＝8.10min(LC-A)；MS(正离子)m/z 363.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 361.4[M-H]-。
2a28)1-苯基-4-(4-丙氧基-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-丙氧基-1-萘甲醛(实施例2b17)作为起始原料tR＝7.63min(LC-A)；MS(正离子)m/z 373.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 371.3[M-H]-。
2a29)1-苯基-4-[1-(7-丙氧基-茚满-4-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮，使用7-丙氧基-茚满-4-醛(实施例2b18e)作为起始原料tR＝7.64min(LC-A)；MS(正离子)m/z 363.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 361.4[M-H]-。
2a30)1-苯基-4-[1-(5-丙氧基-异喹啉-8-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮，使用5-丙氧基-异喹啉-8-醛(实施例2b19c)作为起始原料tR＝6.03min(LC-A)；MS(正离子)m/z 374.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 372.4[M-H]-。
2a31)1-苯基-4-[1-(8-丙氧基-异喹啉-5-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮，使用8-丙氧基-异喹啉-5-醛(实施例2b20d)作为起始原料tR＝5.61min(LC-A)；MS(正离子)m/z 374.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 372.2[M-H]-。
2a32)4-[1-(2-叔丁氧基羰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-叔丁氧基羰基-8-甲酰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例2b21d)作为起始原料tR＝2.69min(LC-B)；MS(负离子)m/z 476.5[M-H]-。
2a33)4-(2，3-二甲基-4-乙磺酰氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2，3-二甲基-4-乙磺酰氧基苯甲醛(实施例2b22)作为起始原料tR＝6.47min(LC-A)；MS(正离子)m/z 401.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 399.2[M-H]-。
2a34)4-[1-(2，4-二丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2，4-二丙氧基-苯甲醛(实施例2b23)作为起始原料tR＝1.18min(LC-C)；MS(正离子)m/z 381.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 379.3[M-H]-。
2a35)4-[1-(2，6-二丙氧基-吡啶-3-基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2，6-二丙氧基-吡啶-3-醛(实施例2b24b)作为起始原料tR＝1.21min(LC-C)；MS(正离子)m/z 382.0[M+H]+；MS(负离子)m/z 380.3[M-H]-。
2a36)4-[1-(2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25)作为起始原料tR＝7.09min(LC-A)；，MS(正离子)m/z 353.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 351.2[M-H]-。
2a37)4-[1-(2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b26)作为起始原料tR＝7.39min(LC-A)；MS(正离子)m/z 367.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 365.4[M-H]-。
2a38)4-[1-(3-甲基-2，4-二丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用3-甲基-2，4-二丙氧基-苯甲醛(实施例2b27)作为起始原料tR＝8.07min(LC-A)；MS(正离子)m/z 395.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 393.5[M-H]-。
2a39)4-[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b28)作为起始原料tR＝7.32min(LC-A)；MS(正离子)m/z 411.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 409.3[M-H]-。
2a40)4-[1-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b29b)作为起始原料tR＝6.67min(LC-A)；MS(正离子)m/z 397.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 395.3[M-H]-。
2a41)4-[1-[2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b30b)作为起始原料tR＝6.96min(LC-A)；MS(正离子)m/z 411.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 409.2[M-H]-。
2a42)4-[1-[2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b31)作为起始原料tR＝7.72min(LC-A)；MS(正离子)m/z 467.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 465.3[M-H]-。
2a43)4-[1-[2-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b32)作为起始原料tR＝6.85min、6.98min(LC-A)；MS(正离子)m/z 425.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 423.3[M-H]-。
2a44)4-[1-[2-(乙氧基羰基-甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(实施例2b33)作为起始原料tR＝7.44min(LC-A)；MS(正离子)m/z 439.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 437.3[M-H]-。
2a45)4-[1-[2-(羧基-甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酸(实施例2b34)作为起始原料tR＝6.58min(LC-A)；MS(正离子)m/z 411.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 409.3[M-H]-。
2a46)4-[1-[2-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酰胺(实施例2b35)作为起始原料tR＝6.34min(LC-A)；MS(正离子)m/z 410.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 408.3[M-H]-。
2a47)4-[1-[2-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸乙酯(实施例2b36)作为起始原料tR＝7.86min(LC-A)；MS(正离子)m/z 467.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 465.3[M-H]-。
2a48)4-[1-[2-(3-羧基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸(实施例2b37)作为起始原料tR＝6.95min(LC-A)；MS(正离子)m/z 439.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 437.3[M-H]-。
2a49)4-[1-[2-(4-乙基氨基-4-氧代-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸乙酰胺(实施例2b38)作为起始原料tR＝7.16min(LC-A)；MS(正离子)m/z 466.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 464.3[M-H]-。
2a50)4-[1-[3-甲基-2-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用3-甲基-2-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁氧基)-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b39)作为起始原料tR＝7.16min(LC-A)；MS(正离子)m/z 508.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 506.4[M-H]-。
2a51)4-[1-[2-(4-乙氧基羰基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸乙酯(实施例2b40)作为起始原料tR＝8.37min(LC-A)；MS(正离子)m/z 481.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 479.4[M-H]-。
2a52)4-[1-[2-(4-羧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸(实施例2b41)作为起始原料tR＝7.34min(LC-A)；MS(正离子)m/z 453.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 451.3[M-H]-。
2a53)4-[1-[2-(5-乙基氨基-5-氧代-戊氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸乙酰胺(实施例2b42)作为起始原料tR＝7.42min(LC-A)；MS(正离子)m/z 480.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 478.4[M-H]-。
2a54)4-[1-[3-甲基-2-(5-吗啉-4-基-5-氧代-戊氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用3-甲基-2-(5-吗啉-4-基-5-氧代-戊氧基)-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b43)作为起始原料tR＝7.29min(LC-A)；MS(正离子)m/z 522.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 520.4[M-H]-。
2a55)4-[1-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮盐酸盐，使用2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛盐酸盐(实施例2b44)作为起始原料tR＝4.93min(LC-A)；MS(正离子)m/z 424.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 422.3[M-H]-。
2a56)4-[1-[3-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮盐酸盐，使用3-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯甲醛盐酸盐(实施例2b45)作为起始原料tR＝5.05min(LC-A)；MS(正离子)m/z 466.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 464.3[M-H]-。
2a57)4-[1-[3-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮盐酸盐，使用3-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯甲醛盐酸盐(实施例2b46)作为起始原料tR＝5.20min(LC-A)；MS(正离子)m/z 464.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 462.3[M-H]-。
2a58)4-[1-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮盐酸盐，使用2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛盐酸盐(实施例2b47)作为起始原料tR＝5.09min、5.27min(LC-A)；MS(正离子)m/z 438.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 436.3[M-H]-。
2a59)4-[1-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b48)作为起始原料tR＝7.68min(LC-A)；MS(正离子)m/z 467.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 465.3[M-H]-。
2a60)4-[1-[2-((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b49)作为起始原料tR＝7.65min(LC-A)；MS(正离子)m/z 467.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 465.3[M-H]-。
2a61)4-[1-[2-((4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-((4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b50)作为起始原料tR＝7.66min(LC-A)；MS(正离子)m/z 467.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 465.3[M-H]-。
2a62)4-[1-[2-((2R)-3-乙氧基羰基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用(3R)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸乙酯(实施例2b51b)作为起始原料tR＝6.97min、7.11min(LC-A)；MS(正离子)m/z 483.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 481.3[M-H]-。
2a63)4-[1-[2-((2R)-3-羧基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用(3R)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸(实施例2b52)作为起始原料tR＝6.18min、6.41min(LC-A)；MS(正离子)m/z 455.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 453.3[M-H]-。
2a64)4-[1-[2-((2S)-3-羧基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用(3S)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸(实施例2b54)作为起始原料tR＝6.15min、6.39min(LC-A)；MS(正离子)m/z 455.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 453.2[M-H]-。
2a65)4-[1-[2-((4R，5S)-4-羧基-2，2-二甲基-[1，3]二氢戊环-5-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，使用(4R，5S)-5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羧酸(实施例2b56)作为起始原料tR＝6.92min、7.09min(LC-A)；MS(正离子)m/z 511.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 509.3[M-H]-。
2a66)1-苯基-4-[1-(5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮甲酸酯向4-[1-(2-叔丁氧基羰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮(实施例2a32，30mg，0.063mmol)的THF(5ml)混合物中加入2N HCl的乙醚(628μl，1.25mmol)溶液。在室温下保存1小时，然后在真空中蒸发挥发物，并通过制备HPLC精制所得到的残渣，得到乳白色固体状的标题化合物(2mg，8％)tR＝1.68min(LC-B)；MS(正离子)m/z 378.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 376.3[M-H]-。
2a67)4-[1-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮向25％的HCl水溶液(280μl，2.25mmol)和EtOH(6ml)的混合物中加入4-[1-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮(实施例2a59，210mg，0.45mmol)。将反应混合物加热至80℃1小时。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀。使用EtOH(2×3ml)洗涤固体，并在真空中干燥，得到橙色固体状的标题化合物(98mg，51％)tR＝6.04min、6.26min(LC-A)；MS(正离子)m/z 427.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 425.2[M-H]-。
2a68)4-[1-[2-((2S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮按照实施例2a67的所述的方法的类似方式，但使用4-[1-[2-((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮(实施例2a60)代替4-[1-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，得到标题化合物tR＝6.05min、6.27min(LC-A)；MS(正离子)m/z 427.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 425.2[M-H]-。
2a69)4-[1-[2-((2R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮按照实施例2a67的所述的方法的类似方式，但使用4-[1-[2-((4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮(实施例2a61)代替4-[1-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，得到标题化合物tR＝6.02min、6.24min(LC-A)，MS(正离子)m/z 427.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 425.2[M-H]-。
2a70)4-[1-[2-((2S，3R)-2，3-二羟基-3-乙氧基羰基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮按照实施例2a67的所述的方法的类似方式，但使用4-[1-[2-((4R，5S)-4-羧基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-5-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮(实施例2a65)代替4-[1-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，得到标题化合物tR＝6.72min、6.85min(LC-A)；MS(正离子)m/z499.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 497.3[M-H]-。
2a71)4-[1-[2-((2S，3R)-3-羧基-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮向1NHCl水溶液(160μl，0.16mmol)与THF(1ml)的混合物中加入4-[1-[2-((4R，5S)-4-羧基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-5-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮(实施例2a65，20mg，0.04mmol)。将反应混合物加热至70℃16小时。冷却至室温，然后在真空中蒸发挥发物，并使用二异丙醚(4ml)粉碎所得到的残渣。通过过滤收集悬浮的沉淀，并使用二异丙醚(2×4ml)洗涤该固体，然后在真空中干燥，得到红色固体状的标题化合物(12.5mg，80％)tR＝6.04min、6.31min(LC-A)，MS(正离子)m/z 471.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 469.3[M-H]-。
2b)实施例1和2a12-2a65中所使用的醛是通过如下方法制备的2b1)2，3-二甲基-4-丙氧基苯甲醛的制备2b1a)2，3-二甲基-4-羟基苯甲醛在-78℃下，经由注射器逐滴加入纯的三溴化硼(7.56ml，80mmol)，处理2，3-二甲基-4-甲氧基苯甲醛(6.40g，40mmol)的无水CH2Cl2(160ml)溶液。在-78℃下搅拌该溶液10分钟，温热至室温并搅拌48小时。该反应混合物为冷却至0℃和冷凝通过该加成的水(100ml)。使用CH2Cl2(3×100ml)萃取所分离的水相。使用盐水(100ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，精制所得到的残渣，得到浅黄色固体状的标题化合物(2.43g，40％)tR＝5.15min(LC-A)；MS(正离子)m/z 151.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 149.3[M-H]-。
2b1b)2，3-二甲基-4-丙氧基苯甲醛相2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛(实施例2b1a，2.43g，16.2mmol)的无水DMF(33ml)溶液中加入K2CO3(2.24g，24.3mmol)。在室温下搅拌该混合物10分钟，并加入1-溴丙烷(1.47ml，17.8mmol)。在50℃下加热该混合物-整夜。冷却至室温后，使用H2O(150ml)稀释该混合物，并使用EtOAc(3×100ml)萃取。使用H2O(100ml)、盐水(100ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，精制所得到的残渣，得到乳白色色固体状的标题化合物(2.74g，88％)tR＝7.24min(LC-A)；MS(正离子)m/z 193.3[M+H]+。
2b2)4-乙氧基-3-甲基苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-3-甲基苯甲醛(Aldrich)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛and溴乙烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝6.36min(LC-A)；MS(正离子)m/z165.2[M+H]+。
2b3)3-甲基-4-丙氧基苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-3-甲基苯甲醛代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝6.89min(LC-A)；MS(正离子)m/z 179.3[M+H]+。
2b4)4-丁氧基-3-甲基苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-3-甲基苯甲醛代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用1-溴丁烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝7.42min(LC-A)；MS(正离子)m/z 193.2[M+H]+。
2b5)4-己氧基-3-甲基苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-3-甲基苯甲醛代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用1-溴己烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝8.25min(LC-A)；MS(正离子)m/z 221.3[M+H]+。
2b6)4-戊氧基-3-甲基苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-3-甲基苯甲醛代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用1-溴戊烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝7.85min(LC-A)；MS(正离子)m/z 207.3[M+H]+。
2b7)4-环丁基甲氧基-3-甲基苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-3-甲基苯甲醛代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用溴甲基环丁烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝7.57min(LC-A)；MS(正离子)m/z 205.2[M+H]+。
2b8)3-甲基-4-(3-甲基-丁氧基)苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-3-甲基苯甲醛代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用1-溴-3-甲基丁烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝7.73min(LC-A)；MS(正离子)m/z 207.3[M+H]+。
2b9)4-异丁氧基-3-甲基苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-3-甲基苯甲醛代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用1-溴-2-甲基丙烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝7.38min(LC-A)；MS(正离子)m/z 193.2[M+H]+。
2b10)4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-3-甲基苯甲醛代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝5.71min(LC-A)；MS(正离子)m/z 195.2[M+H]+。
2b11)3-氯-4-丙氧基苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-3-氯苯甲醛(ABCR)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝6.80min(LC-A)；MS(正离子)m/z 199.2[M+H]+。
2b12)4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯甲醛的制备2b12a)4-[2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-乙氧基]-3-甲基苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-3-甲基苯甲醛代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用(2-溴甲氧基)-叔丁基-二甲基硅烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝8.39min(LC-A)；MS(正离子)m/z 295.3[M+H]+。
2b12b)4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯甲醛向4-[2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-乙氧基]-3-甲基苯甲醛(实施例2b12a，500mg，1.70mmol)，和AcOH(60μl，1.0mmol)的THF(5ml)溶液中逐滴加入1NTBAF(2ml，2mmol)的THF溶液。在室温下搅拌该反应混合物一整夜。然后使用H2O(20ml)稀释该混合物并使用EtOAc(3×20ml)萃取。使用H2O(20ml)、盐水(20ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，精制所得到的残渣，得到无色油状的标题化合物(259mg，85％)tR＝4.68min(LC-A)；MS(正离子)m/z 181.2[M+H]+。
2b13)4-环丙基甲氧基-3-甲基-苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-3-甲基苯甲醛代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用(溴甲基)环丙烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝6.89min(LC-A)；MS(正离子)m/z 191.2[M+H]+。
2b14)4-环戊氧基-2，3-二甲基-苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用溴代环戊烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝7.68min(LC-A)；MS(正离子)m/z219.6[M+H]+。
2b15)4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-醛的制备2b15a)5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用5，6，7，8-四氢萘-1-酚(Acros)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝8.40min(LC-A)；MS(正离子)m/z 191.4[M+H]+。
2b15b)5-溴-8-丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘向搅拌的5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘(实施例2b15a，1.14g，6mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入N-溴琥珀酰胺(1.17g，6.6mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。然后在减压条件下蒸去溶剂，并向所得到的残渣中加入水(20ml)。然后使用EtOAc(3×25ml)萃取该水溶液。使用H2O(20ml)、盐水(20ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，精制所得到的残渣，得到无色油状的标题化合物(1.60g，99％)tR＝9.02min(LC-A)。
2b15c)4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-醛在-78℃下，向5-溴-8-丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘(实施例2b15b，1.60g，.9mmol)的THF(12.9ml)溶液中在5分钟内逐滴加入1.6N正丁基锂的己烷(4.4ml，7.1mmol)溶液。在-78℃下搅拌该反应混合物5分钟，然后加入DMF(2.5ml，32.2mmol)。在30分钟内温热至室温，并在该温度下搅拌30分钟，使用水(20ml)稀释反应混合物并使用EtOAc(3×50ml)萃取。使用盐水(50ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，精制所得到的残渣，得到浅黄色油状(800mg，57％)标题化合物tR＝7.81min(LC-A)；MS(正离子)m/z 219.1[M+H]+。
2b16)2，3-二乙基-4-戊基-苯甲醛的制备2b16a)2，3-二甲基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛在室温下将2，3-二甲基-4-羟基苯甲醛(实施例2b1a，1.0g，6.7mmol)、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(2.38g，6.7mmol)和DIPEA(1.14ml，6.7mmol)的CH2Cl2(10ml)混合物搅拌一整夜。使用CH2Cl2(50ml)稀释该反应混合物。然后使用NaHCO3饱和水溶液(2×30ml)和盐水(30ml)连续地冲洗所得到的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，精制所得到的残渣，得到无色油状的标题化合物(1.50g，80％)tR＝7.09min(LC-A)；MS(正离子)m/z 283.0[M+H]+。
2b16b)2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-苯甲醛向溶于DMF(5ml的)包含Pd(PPh3)2Cl2(362mg，0.52mmol)、碘化铜(98mg，0.52mmol)，2，3-二甲基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛(实施例2b16a，1.47g，5.2mmol)和DIPEA(2.83ml，16.5mmol)的脱气溶液中加入1-戊炔(1.02ml，10.3mmol)。在室温下保存24小时后，将反应混合物倒入水中(50ml)并使用EtOAc(2×50ml)萃取。使用盐水(50ml)洗涤所混合的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到浅黄油状标题化合物(971mg，94％)tR＝7.78min(LC-A)；MS(正离子)m/z 201.4[M+H]+。
2b16c)2，3-二甲基-4-戊基-苯甲醛在室温下，在氢气中，将溶于EtOAc(4ml)的2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-苯甲醛(实施例2b16b，300mg，1.50mmol)和10％Pd/C(45mg)混合物搅拌1小时30分钟。在硅藻土垫上过滤，并使用EtOAc洗涤，真空浓缩滤液得到无色油状标题化合物(285mg，93％)tR＝8.12min(LC-A)；MS(正离子)m/z 205.4[M+H]+。
2b17)4-丙氧基-1-萘甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-1-萘甲醛(Aldrich)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝7.38min(LC-A)；MS(正离子)m/z 215.3[M+H]+。
2b18)7-丙氧基-茚满-4-醛的制备2b18a)4-丙氧基-茚满-1-酮按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用4-羟基-茚满-1-酮(TCI)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝6.50min(LC-A)；MS(正离子)m/z 191.4[M+H]+。
2b18b)4-丙氧基-茚满-1-醇在0℃下向4-丙氧基-茚满-1-酮(实施例2b18a，2.77g，14.6mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入少部分的硼氢化钠(275mg，7.3mmol)。在0℃下搅拌该溶液，并温热至室温。在室温下保持48小时之后，通过加入乙酸(2.5ml)破坏过量的氢化硼钠。然后使用水(100ml)稀释反应混合物并使用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。使用H2O(50ml)、盐水(50ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体状标题化合物(1.80g，64％)tR＝6.00min(LC-A)。
2b18c)4-丙氧基-茚满在室温下，在氢气下，将溶于0.5N HCl的乙醇溶液(50ml)的4-丙氧基-茚满-1-醇(实施例2b18b，2.35g，12.2mmol)和10％Pd/C(235mg)的混合物搅拌1小时。在硅藻土垫上过滤，并使用EtOAc洗涤，真空浓缩滤液得到浅棕色油状标题化合物(1.81g，84％)tR＝8.01min(LC-A)；MS(正离子)m/z 177.3[M+H]+。
2b18d)4-溴-7-丙氧基-茚满按照类似于实施例2b15b所述的方法的方式，但使用4-丙氧基-茚满(实施例2b18c)代替5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘，得到标题化合物tR＝8.59min(LC-A)。
2b18e)7-丙氧基-茚满-4-醛按照类似于实施例2b15c所述的方法的方式，但使用4-溴-7-丙氧基-茚满(实施例2b18d)代替5-溴-8-丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘，得到标题化合物tR＝7.40min(LC-A)；MS(正离子)m/z 205.3[M+H]+。
2b19)5-丙氧基-异喹啉-8-醛2b19a)5-丙氧基-异喹啉在0℃下，向溶于无水DMF(45ml)的5-羟基-异喹啉(3.0g，20.6mmol，Aldrich)溶液中加入少部分的氢化钠(779mg，32.432.4mmol)。在0℃下搅拌该混合物5分钟，并加入1-溴丙烷(2.10ml，20.6mmol)。然后将该混合物温热至室温。在室温下保存14小时后，使用H2O(50ml)稀释该混合物并使用EtOAc(2×50ml)萃取。使用1N NaOH水溶液(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到紫色油状的标题化合物(3.23g，83％)tR＝1.63min(LC-B)；MS(正离子)m/z 188.3[M+H]+。
2b19b)8-溴-5-丙氧基-异喹啉按照类似于实施例2b15b所述的方法的方式，但使用5-丙氧基-异喹啉(实施例2b19a)代替5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘，得到标题化合物tR＝2.37min(LC-B)；MS(正离子)m/z 266.2、268.2[M+H]+。
2b19c)5-丙氧基-异喹啉-8-醛在-78℃下，在5分钟内，向溶于THF(5ml)的8-溴-5-丙氧基-异喹啉(实施例2b19b，174mg，0.65mmol)溶液中逐滴加入溶于己烷(262μl，0.65mmol)的2.5N的正丁基锂溶液。在-78℃下搅拌该反应混合物5分钟，然后加入无水甲酸甲酯(65μl，1.05mmol)。在-78℃下搅拌20分钟，然后加入NH4Cl饱和水溶液，并将反应混合物温热至室温。然后使用水(50ml)稀释反应混合物并使用EtOAc(2×50ml)萃取。使用水(50ml)、盐水(50ml洗涤所混合的有机相)，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到棕色固体状油状标题化合物(50mg，36％)tR＝1.67min(LC-B)；MS(正离子)m/z 216.3[M+H]+。
2b20)8-丙氧基-异喹啉-5-醛的制备2b20a)2-丙氧基-苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用2-羟基苯甲醛(Acros)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝6.59min(LC-A)；MS(正离子)m/z 165.3[M+H]+。
2b20b)8-丙氧基-异喹啉按照类似于Hendrickson J.B.和Rodriguez C.，J.Org.Chem.1983，3346-3347所述的方法的方式，但使用2-丙氧基-苯甲醛(实施例2b20a)作为起始原料，得到标题化合物tR＝1.44min(LC-B)；MS(正离子)m/z 188.4[M+H]+。
2b20c)5-溴-8-丙氧基-异喹啉按照类似于实施例2b15b所述的方法的方式，但使用8-丙氧基-异喹啉(实施例2b20b)代替5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘，得到标题化合物tR＝2.11min(LC-B)；MS(正离子)m/z 266.2，268.2[M+H]+。
2b20d)8-丙氧基-异喹啉-5-醛按照类似于实施例2b19c的方法的方式，但使用5-溴-8-丙氧基-异喹啉(实施例2b20c)代替8-溴-5-丙氧基-异喹啉，得到标题化合物tR＝1.67min(LC-B)；MS(正离子)m/z 216.6[M+H]+。
2b21)2-叔丁氧基羰基-8-甲酰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备2b21a)5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐在室温下，将溶于乙醇的5-丙氧基-异喹啉(实施例2b19a，2.0g，10.7mmol)、浓HCl水溶液(1.5ml)和氧化铂的混合物氢化一整夜。在硅藻土垫上过滤，并使用乙醇洗涤，真空浓缩滤液得到乳白色固体状标题化合物(2.32g，95％)tR＝0.37min、1.46min(LC-B)；MS(正离子)m/z 192.3[M+H]+。
2b21b)2-叔丁氧基羰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉在室温下将溶于1，4-二氧六环-H2O(12.5ml-12.5ml)的5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸盐(实施例2b21a，1.16g，5.1mmol)、Et3N(0.71ml，5.1mmol)、碳酸氢二叔丁酯(1.12g，5.40mmol)搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残渣溶于EtOAc(100ml)，并使用H2O(50ml)和盐水(50ml)冲洗。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到白色固体状标题化合物(1.05g，75％)tR＝2.75min(LC-B)；MS(正离子)m/z 292.4[M+H]+。
2b21c)8-溴-2-叔丁氧基羰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉按照类似于实施例2b15b所述的方法的方式，但使用2-叔丁氧基羰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例2b21b)代替5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-萘，得到标题化合物tR＝2.97min(LC-B).
2b21d)2-叔丁氧基羰基-8-甲酰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉按照类似于实施例2b19c的方法的方式，但使用8-溴-2-叔丁氧基羰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(实施例2b21c)代替8-溴-5-丙氧基-异喹啉，得到标题化合物tR＝2.63min(LC-B)；MS(正离子)m/z 320.3[M+H]+。
2b22)2，3-二甲基-4-乙磺酰氧基苯甲醛在0℃下，向溶于CH2Cl2(30ml)的2，3-二甲基-4-羟基苯甲醛(实施例2b1b，1g，6.7mmol)、和Et3N(4.5ml，32.6mmol)的溶液中逐滴加入乙硫酰氯。将反应混合物温热至室温。2小时后，使用CH2Cl2(50ml)洗涤反应混合物。然后使用1N NaOH水溶液(30ml)、水(2×30ml)连续地冲洗所得到的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到无色油状标题化合物(1.50g，80％)tR＝6.04min(LC-A)；MS(正离子)m/z 243.3[M+H]+。
2b23)2，4-二丙氧基-苯甲醛向溶于无水DMF(2ml)的2，4-二羟基-苯甲醛(300mg，2.2mmol，Acros)的溶液中加入K2CO3(913mg，6.6mmol)。在室温下搅拌该混合物10分钟，并加入1-溴丙烷(454μl，5mmol)。在60℃下将该混合物加热一整夜。冷却至室温后，使用H2O(10ml)洗脱该混合物，并使用EtOAc(3×10ml)萃取。使用H2O(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到浅黄色固体状标题化合物(412mg，84％)tR＝1.13min(LC-C)；MS(正离子)m/z 223.1[M+H]+。
2b24)2，6-二丙氧基-吡啶-3-醛的制备2b24a)2，6-二丙氧基-吡啶在0℃下将氢化钠(1.08g，27.0mmol)逐滴加入到溶于无水DMF(8ml)的正丙醇(2.03ml，27.0mmol)中。然后将该反应混合物温热至室温。在该温度下保持30分钟后，加入溶于DMF(5ml)的2，6-二氯吡啶(1g，6.8mmol)并将反应混合物加热至100℃1小时30分钟。冷却后，使用H2O(50ml)稀释，使用EtOAc(3×50ml)萃取该反应混合物。使用H2O(2×50ml)、盐水(2×20ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到浅棕色油状标题化合物tR＝1.15min(LC-C)；MS(正离子)m/z 196.6[M+H]+，该化合物被直接用于下一步骤，而无需进一步纯化。
2b24b)2，6-二丙氧基-吡啶-3-醛在0℃下，向无水DMF(1.03ml，13.3mmol)逐滴加入磷酰氯(1.22ml，13.3mmol)。然后将反应混合物温热至室温。30分钟后，逐滴加入溶于DMF(3ml)的2，6-二丙氧基-吡啶(实施例2b24a)溶液。然后将反应混合物加热至70℃1小时30分钟，并在室温下搅拌一整夜，然后倒入2N NaOH水溶液(25ml)中。所以EtOAc(50ml)萃取水溶液。使用H2O(2×25ml)、盐水(2×25ml)冲洗所得到的水相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到黄色油状标题化合物(230mg，15％)tR＝1.17min(LC-C)；MS(正离子)m/z 224.0[M+H]+。
2b25)2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛向溶于无水乙腈(300ml)的按照Nielsen S.F.等，J.Med.Chem.1998，4819-4832所述的方法制备的3-甲基-2，4-二羟基苯甲醛(9.2g，60.4mmol)溶液中加入K2CO3(8.76g，63.5mmol)。在室温下搅拌该混合物10分钟，并加入1-溴丙烷(11.0ml，121mmol)。在50℃下加热该反应混合物60小时。冷却至室温后，在真空中将蒸发挥发物。使用H2O(200ml)稀释所得到的残渣，并通过1N HCl水溶液将水溶液的pH值调节到1。然后EtOAc(2×200ml)使用萃取该混合物。使用H2O(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到浅黄色固体状标题化合物(8.34g，85％)tR＝7.26min(LC-A)；MS(正离子)m/z 195.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 193.2[M-H]-。
2b26)2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛向溶于无水DMF(6ml)的2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25，400mg，2.06mmol)溶液中加入K2CO3(427mg，3.09mmol)。然后在室温下搅拌该混合物10小时，然后加入碘甲烷(193μl，3.09mmol)。在室温下搅拌该混合物3小时，并使用H2O(40ml)稀释，然后使用CH2Cl2(3×20ml)萃取。使用H2O(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤所混合的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到浅黄色油状标题化合物(332mg，77％)tR＝6.92min(LC-A)；MS(正离子)m/z 209.4[M+H]+。
2b27)3-甲基-2，4-二丙氧基-苯甲醛按照类似于实施例2b23所述的方法的方式，但使用按照Nielsen S.F.等，J.Med.Chem.1998，4819-4832所述的方法制备的3-甲基-2，4-二羟基苯甲醛代替2，4-二羟基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝7.76min(LC-A)；MS(正离子)m/z 237.4[M+H]+。
2b28)2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝6.90min(LC-A)；MS(正离子)m/z 253.3[M+H]+。
2b29)2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛的制备2b29a)2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用(2-溴甲氧基)-叔丁基-二甲基硅烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝9.15min(LC-A)；MS(正离子)m/z 353.6[M+H]+。
2b29b)2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛按照类似于实施例2b12b所述的方法的方式，但使用2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b29a)代替4-[2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-乙氧基]-3-甲基苯甲醛，得到标题化合物tR＝6.06min(LC-A)；MS(正离子)m/z 239.3[M+H]+。
2b30)2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛的制备2b30a)2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙氧基]-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用(3-溴丙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝3.24min(LC-B)；MS(正离子)m/z 367.2[M+H]+。
2b30b)2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛按照类似于实施例2b12b所述的方法的方式，但使用2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙氧基]-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b30a)代替4-[2-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-乙氧基]-3-甲基苯甲醛，得到标题化合物tR＝6.14min(LC-A)；MS(正离子)m/z 253.2[M+H]+。
2b31)2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用4-溴丁基乙酸酯代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝2.46min(LC-B)；MS(正离子)m/z 331.3[M+Na]+。
2b32)2-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛向溶于THF(2ml)的2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b31，200mg，0.65mmol)的溶于中加入2N LiOH水溶液(648μl，1.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时，在60℃下加热3小时，然后冷却至室温。使用1N HCl水溶液酸化之后，使用H2O(1Oml)洗涤反应混合物，并使用EtOAc(10ml)萃取。使用H2O(1×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤该有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到浅黄色油状标题化合物(124mg，72％)tR＝2.15min(LC-B)；MS(正离子)m/z 289.1[M+Na]+。
2b33)(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酸乙酯按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用溴乙酸乙酯代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝7.00min(LC-A)；MS(正离子)m/z 281.3[M+H]+。
2b34)(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酸按照类似于实施例2b32所述的方法的方式，但使用(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(实施例2b33)代替2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝6.00min(LC-A)；MS(正离子)m/z 253.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 251.3[M-H]-。
2b35)2-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酰胺按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用2-溴乙酰胺代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝1.95min(LC-B)；MS(正离子)m/z 274.3[M+Na]+。
2b36)4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸乙酯按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用乙基4-溴丁酸酯代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝2.56min(LC-A)；MS(正离子)m/z 331.2[M+Na]+。
2b37)4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸按照类似于实施例2b32所述的方法的方式，但使用4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸乙酯(实施例2b36)代替2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝2.16min(LC-B)；MS(正离子)m/z 303.2[M+Na]+；MS(负离子)m/z 279.3[M-H]-。
2b38)4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸乙酰胺向溶于无水DMF(0.5ml)的4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸(实施例2b37，50mg，0.18mmol)的溶液中连续地加入DIPEA(122μl，0.71mmol)和HATU(71mg，0.19mmol)。10分钟后，加入盐酸乙胺(18mg，0.22mmol)，并将反应混合物搅拌一整夜。然后使用H2O(10ml)稀释反应混合物，并使用EtOAc(10ml)萃取。使用H2O(1×10ml)、盐水(2×5ml)洗涤该有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到浅黄色油状标题化合物(124mg，72％)tR＝2.18min(LC-B)；MS(正离子)m/z 308.2[M+H]+。
2b39)3-甲基-2-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁氧基)-4-丙氧基-苯甲醛按照类似于实施例2b38所述的方法的方式，但使用吗啉代替盐酸乙胺，得到标题化合物tR＝2.22min(LC-B)；MS(正离子)m/z 372.2[M+Na]+。
2b40)5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸乙酯按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用乙基5-溴戊酸酯代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝2.62min(LC-B)；MS(正离子)m/z 345.2[M+Na]+。
2b41)5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸按照类似于实施例2b32所述的方法的方式，但使用5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸乙酯(实施例2b40)代替2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝2.27min(LC-B)；MS(正离子)m/z 317.1[M+Na]+。
2b42)5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸乙酰胺按照类似于实施例2b38所述的方法的方式，但使用5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸(实施例2b41)代替4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸，得到标题化合物tR＝2.24min(LC-B)；MS(正离子)m/z 322.2[M+H]+。
2b43)3-甲基-2-(5-吗啉-4-基-5-氧代-戊氧基)-4-丙氧基-苯甲醛按照类似于实施例2b38所述的方法的方式，但使用5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸(实施例2b41)代替4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸，并使用吗啉代替盐酸乙胺，得到标题化合物tR＝2.24min(LC-B)；MS(正离子)m/z 386.2[M+Na]+。
2b44)2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛盐酸盐向溶于无水DMF(3ml)的2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25，200mg，1.0mmol)溶液中连续地加入K2CO3(356mg，2.58mmol)、碘化钾(17mg，0.1mmol)和(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐(163mg，1.10mmol)。在60℃下加热将该混合物-整夜。冷却至室温后，使用H2O(10ml)洗脱该混合物，并使用EtOAc(2×100ml)萃取。使用H2O(2×5ml)、盐水(2×5ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。使用薄层色谱法，在硅胶上。使用CH2Cl2/MeOH/Et3N 100/10/1作为洗脱液，得到浅黄色油状2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(139mg，50％)。
向溶于1，4-二氧六环的2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(139mg，0.52mmol)的溶液中加入溶于1，4-二氧六环(0.20ml，0.8mmol)的4N HCl溶液。然后在真空中蒸发挥发物，得到棕色固体状标题化合物(159mg，100％)tR＝0.99min、4.44min(LC-A)；MS(正离子)m/z 266.2[M+H]+。
2b45)3-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯甲醛盐酸盐按照类似于实施例2b44所述的方法的方式，但使用4-(2-氯-乙基)-吗啉盐酸盐代替(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐，得到标题化合物tR＝0.37min、1.52min(LC-B)；MS(正离子)m/z 308.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 306.3[M-H]-。
2b46)3-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯甲醛盐酸盐按照类似于实施例2b44所述的方法的方式，但使用1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐代替(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐，得到标题化合物Method B tR＝0.36min、1.56min(LC-B)；MS(正离子)m/z 306.3[M+H]+。
2b47)2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛盐酸盐按照类似于实施例2b44所述的方法的方式，但使用(3-氯-丙基)-二甲基-胺盐酸盐代替(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐，得到标题化合物方法B tR＝0.37min、1.58min(LC-B)；MS(正离子)m/z 280.3[M+H]+。
2b48)2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛向溶于无水DMF(4ml)的2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25，400mg，2.1mmol)溶液中连续地加入K2CO3(427mg，3.09mmol)、碘化钾(35mg，0.21mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基对甲苯磺酸酯(650mg，2.27mmol)。在90℃下将该反应混合物加热一整夜。冷却至室温后，使用洗脱该混合物H2O(20ml)，并使用萃取EtOAc(2×30ml)。使用洗涤所混合的有机相H2O(2×10ml)、盐水(2×10ml)，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到浅黄色油状标题化合物(340mg，54％)tR＝2.51min(LC-B)；MS(正离子)m/z 331.2[M+Na]+。
2b49)2-((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛按照类似于实施例2b48所述的方法的方式，但使用(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基对甲苯磺酸酯代替2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基对甲苯磺酸酯，得到标题化合物tR＝2.45(LC-B)；MS(正离子)m/z 331.2[M+Na]+。
2b50)2-((4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛按照类似于实施例2b48所述的方法的方式，但使用(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基对甲苯磺酸酯代替2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基对甲苯磺酸酯，得到标题化合物tR＝2.46(LC-B)；MS(正离子)m/z 331.2[M+Na]+。
2b51)(3R)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸乙酯的制备2b51a)(3R)-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸乙酯按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用按照Hareau G.P-J.等，J.Am.Chem.Soc.1999，3640-3650所述的方法制备的乙基(3R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-碘-丁酸酯代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝3.15min(LC-B)；MS(正离子)m/z 461.4[M+Na]+。
2b51b)(3R)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸乙酯在室温下，向溶于THF(0.8ml)的(3R)-3-(叔丁基二甲基siloxy)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸乙酯(实施例2b51a，200mg，0.46mmol)溶液中加入溶于THF(684μl，0.68mmol)的1M TBAF溶液。然后将反应混合物搅拌一整夜，并使用H2O(15ml)稀释。使用EtOAc(25ml)萃取之后，使用H2O(2×5ml)、盐水(2×5ml)冲洗有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到浅黄色油状标题化合物(78mg，53％)tR＝2.24min(LC-B)；MS(正离子)m/z 347.3[M+Na]+。
2b52)(3R)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸按照类似于实施例2b32所述的方法的方式，但使用(3R)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸乙酯(实施例2b51b)代替2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝1.96min(LC-B)；MS(正离子)m/z 319.2[M+Na]+；MS(负离子)m/z 295.2[M-H]-。
2b53)(3S)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸乙酯的制备2b53a)(3S)-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸乙酯按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛)(实施例2b25)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用(3S)-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-4-溴丁酸乙酯代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝3.19min(LC-B)；MS(正离子)m/z 461.4[M+Na]+。
2b53b)(3S)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸乙酯按照类似于实施例2b51b所述的方法的方式，但使用乙基(3S)-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸酯(实施例2b53a)代替乙基(3R)-3-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸酯，得到标题化合物tR＝2.24min(LC-B)；MS(正离子)m/z 347.3[M+Na]+。
2b54)(3S)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸按照类似于实施例2b32所述的方法的方式，但使用(3S)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸乙酯(实施例2b53b)代替2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝2.33min(LC-B)；MS(正离子)m/z 319.2[M+Na]+；MS(负离子)m/z 295.2[M-H]-。
2h55)(4R，5S)-5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羧酸甲酯按照类似于实施例2b1b所述的方法的方式，但使用2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b25)代替2，3-二甲基-4-羟基-苯甲醛，并使用甲基(4R，5S)-5-甲磺酰氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸酯(其中，该化合物是按照Batsanov A.S.等，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，1995，1281-1294和Ortuno R.M.等，Tetrahedron 1997，2191-2198所述的方法，以2，3-O-亚异丙基-L-酒石酸二甲酯为其实原料，分两步反应制备的)代替1-溴丙烷，得到标题化合物tR＝2.48min(LC-B)；MS(正离子)m/z 389.2[M+Na]+。
2b56)(4R，5S)-5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羧酸按照类似于实施例2b32所述的方法的方式，但使用(4R，5S)-5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羧酸甲酯(实施例2b55)代替2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛，得到标题化合物tR＝2.48min(LC-B)；MS(负离子)m/z 351.3[M-H]-。
实施例3(R1为4-乙氧基羰基苯基)3a)下述产品3a1-3a7是按照类似于实施例1所述的方法的方式制备的，但使用4-(3，5-二氧代-吡唑烷-1-基)苯甲酸乙酯(实施例3b2)代替1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，并分别使用不同的醛3a1)4-(4-亚苄基-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基)苯甲酸乙酯，使用苯甲醛(Fluka)作为起始原料tR＝6.73min(LC-A)；MS(正离子)m/z 337.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 335.5[M-H]-。
3a2)4-[4-(2-羟基-3-甲氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯甲酸乙酯，使用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(Acros)作为起始原料tR＝6.34min(LC-A)；MS(正离子)m/z 383.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 381.5[M-H]-。
3a3)4-[4-(2-甲氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯，使用2-甲氧基苯甲醛(Acros)作为起始原料tR＝6.77min(LC-A)；MS(正离子)m/z 367.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 365.5[M-H]-。
3a4)4-[4-(3-甲氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯，使用3-甲氧基苯甲醛(Acros)MS(正离子)作为起始原料tR＝6.84min(LC-A)；m/z 367.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 365.5[M-H]-。
3a5)4-(3，5-二氧代-4-吡啶-3-基亚甲基-吡唑烷-1-基)-苯甲酸乙酯，使用3-吡啶甲醛(Acros)作为起始原料tR＝5.64min(LC-A)；MS(正离子)m/z 338.5[M+H]+；MS(负离子)m/z 336.5[M-H]-。
3a6)4-(3，5-二氧代-4-噻吩-3-基亚甲基-吡唑烷-1-基)-苯甲酸乙酯，使用3-硫代苯甲醛(Aldrich)作为起始原料tR＝6.59min(LC-A)；MS(正离子)m/z 343.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 341.5[M-H]-。
3a7)4-[4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]-苯甲酸乙酯，使用2，3-二甲基-4-丙氧基苯甲醛(实施例2b1b)作为起始原料tR＝7.89min(LC-A)；MS(正离子)m/z 423.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 421.6[M-H]-。
3b)4-(3，5-二氧代-吡唑烷-1-基)苯甲酸乙酯的制备3b1)4-[N’-(2-乙氧基羰基-乙酰基)-肼基]苯甲酸乙酯在室温下，在10％的Na2CO3水溶液(100ml)和CH2Cl2(200ml)的混合物中，将(4-肼基)乙基苯甲酸酯盐酸盐(12g，551.4mmol，按照Coquet G.等，Tetrahedron 2000，，56，2975-2984所述的方法制备的)搅拌15分钟。使用CH2Cl2(3×200ml)萃取所分离的水溶液。在Na2SO4上干燥所混合的有机相，过滤并浓缩。将残渣溶于无水THF(100ml)并加入Et3N(8.11ml，58.3mmol)。将反应混合物冷却至-10℃并逐滴加入溶于无水THF(50ml)的乙基丙二酰氯(7.12ml，56.6mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。使用H2O(100ml)洗涤反应混合物，并使用EtOAc(3×100ml)萃取。使用H2O(100ml)、盐水(100ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到粗品标题化合物的棕色残渣(16.3g)tR＝5.34min(LC-A)；MS(正离子)m/z 295.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 293.3[M-H]-。
3b2)4-(3，5-二氧代-吡唑烷-1-基)苯甲酸乙酯将粗品4-[N’-(2-乙氧基羰基-乙酰基)-肼基]苯甲酸乙酯(实施例3b1，16.3g)溶于EtOH(100ml)，并加入1N NaOH的乙醇溶液(110ml，110mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后通过加入1N HCl水溶液酸化该反应混合物。通过过滤收集所形成的沉淀，使用H2O(3×20ml)洗涤，在烧结玻璃上、在真空中进行干燥，得到乳白色固体状标题化合物(8.27g，60％)tR＝4.50min(LC-A)；MS(正离子)m/z 249.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 247.3[M-H]-。
实施例4(R1为2-吡啶基)4a)下述产品4a1和4a2是按照类似于实施例1所述的方下列的方式制备的，但使用1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮(实施例4b2)代替1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，并分别使用不同的醛4a1)4-(3-甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮，使用3-甲基-4-丙氧基苯甲醛(实施例2b3)作为起始原料tR＝7.30min(LC-A)；MS(正离子)m/z 338.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 336.3[M-H]-。
4a2)4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮，使用2，3-二甲基-4-丙氧基苯甲醛(实施例2b1b)作为起始原料tR＝7.44min(LC-A)；MS(正离子)m/z 352.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 350.3[M-H]-。
4b)1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮的制备4b1)(N’-吡啶-2-基-肼基羰基)-乙酸乙酯向冷却至-10℃的溶于无水THF(30ml)的2-肼基吡啶(2.0g，18.3mmol)和Et3N(2.68ml，19.2mmol)的溶液中逐滴加入乙基丙二酰氯(2.35ml，18.7mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。使用H2O(20ml)洗涤反应混合物，并使用EtOAc(2×20ml)萃取。使用盐水(20ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到棕色固体状标题化合物(2.11g，52％)tR＝0.98min(LC-A)；MS(正离子)m/z 224.5[M+H]+；MS(负离子)m/z 222.5[M-H]-。
4b2)1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮将(N’-吡啶-2-基-肼基羰基)-乙酸乙酯(实施例4b1，1.0g，4.48mmol)溶于1N NaOH乙醇溶液(9ml，9mmol)中。在室温下搅拌该反应混合物30分钟，使用AcOH酸化，然后使用H2O(20ml)稀释，并使用CH2Cl2(2×30ml)萃取。使用H2O(30ml)洗涤所混合的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体状标题化合物(500mg，63％)tR＝2.26min(LC-A)；MS(正离子)m/z 178.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 176.3[M-H]-。
实施例5(R1为4-溴苯基)5a)1-(4-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例1所述的方法的方式，但使用1-(4-溴-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮(实施例5b2)代替1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，得到标题化合物tR＝7.95min(LC-A)；MS(正离子)m/z 429.3，431.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 427.5，429.4[M-H]-。
5b)1-(4-溴-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮的制备5b1)乙基[N’-(4-溴-苯基)-肼基羰基]-乙酸酯按照类似于实施例4b1所述的方法的方式，但使用4-溴苯基肼盐酸盐代替2-肼基吡啶，得到标题化合物tR＝5.53min(LC-A)；MS(正离子)m/z 301.0，303.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 299.1，301.2[M-H]-。
5b2)1-(4-溴-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例3b2所述的方法的方式，但使用乙基[N’-(4-溴-苯基)-肼基羰基]-乙酸酯(实施例5b1)代替4-[N’-(2-乙氧基羰基-乙酰基)-肼基]苯甲酸乙酯，得到标题化合物tR＝4.96min(LC-A)；MS(正离子)m/z 255.3，257.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 253.4，255.4[M-H]-。
实施例6(R1为4-甲氧基苯基)6a)1-(4-甲氧基-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例1所述的方法的方式，但使用1-(4-甲氧基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮(实施例6b2)代替1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，得到标题化合物tR＝7.22min(LC-A)；MS(正离子)m/z 381.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 379.6[M-H]-。
6b)1-(4-甲氧基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮的制备6b1)[N’-(4-甲氧基-苯基)-肼基羰基]-乙酸乙酯按照类似于实施例4b1所述的方法的方式，但使用4-甲氧基苯基肼盐酸盐代替2-肼基吡啶，得到标题化合物MS(正离子)m/z 253.1[M+H]+。
6b2)1-(4-甲氧基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例4b2所述的方法的方式，但使用[N’-(4-甲氧基-苯基)-肼基羰基]-乙酸乙酯(实施例6b1)代替(N’-吡啶-2-基-肼基羰基)-乙酸乙酯，得到标题化合物tR＝3.85min(LC-A)；MS(正离子)m/z 206.9[M+H]+。
实施例7(R1为4-氰基苯基)7a)4-[4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯基氰按照类似于实施例1所述的方法的方式，但使用4-(3，5-二氧代-吡唑烷-1-基)苯基氰(实施例7b2)代替1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，得到标题化合物tR＝7.58min(LC-A)；MS(正离子)m/z 376.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 374.6[M-H]-。
7b)4-(3，5-二氧代-吡唑烷-1-基)苯基氰的制备7b1)[N’-(4-氰基-苯基)-肼基羰基]-乙酸乙酯按照类似于实施例4b1所述的方法的方式，但使用4-氰基苯基肼盐酸盐代替2-肼基吡啶，得到标题化合物tR＝4.67min(LC-A)；MS(正离子)m/z 247.8[M+H]+；MS(负离子)m/z 245.9[M-H]-。
7b2)4-(3，5-二氧代-吡唑烷-1-基)苯基氰按照类似于实施例4b2所述的方法的方式，但使用[N’-(4-氰基-苯基)-肼基羰基]-乙酸乙酯(实施例7b1)代替(N’-吡啶-2-基-肼基羰基)-乙酸乙酯，得到标题化合物tR＝4.17min(LC-A)；MS(正离子)m/z 201.9[M+H]+；MS(负离子)m/z 199.9[M-H]-。
实施例8(R1为4-氟苯基)8a)4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-氟-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例1所述的方法的方式，但使用1-(4-氟-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮(实施例8b2)代替1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，得到标题化合物tR＝7.51min(LC-A)；MS(正离子)m/z 369.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 367.6[M-H]-。
8b)1-(4-氟-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮的制备8b1)[N’-(4-氟-苯基)-肼基羰基]-乙酸乙酯按照类似于实施例4b1所述的方法的方式，但使用4-氟苯基肼盐酸盐代替2-肼基吡啶，得到标题化合物tR＝4.55min(LC-A)；MS(负离子)m/z 238.9[M-H]-。
8b2)1-(4-氟-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例4b2所述的方法的方式，但使用[N’-(4-氟-苯基)-肼基羰基]-乙酸乙酯(实施例8b1)代替(N’-吡啶-2-基-肼基羰基)-乙酸乙酯，得到标题化合物tR＝3.93min(LC-A)；MS(正离子)m/z 195.0[M+H]+；MS(负离子)m/z 193.0[M-H]-。
实施例9(R1为4-甲基苯基)9a)4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例1所述的方法的方式，但使用1-(4-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮(实施例9b2)代替1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，得到标题化合物tR＝7.65min(LC-A)；MS(正离子)m/z 365.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 363.6[M-H]-。
9b)1-(4-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮的制备9b1)乙基[N’-(4-甲基-苯基)-肼基羰基]-乙酸酯按照类似于实施例4b1所述的方法的方式，但使用4-甲基苯基肼盐酸盐代替2-肼基吡啶，得到标题化合物tR＝5.18min(LC-A)；MS(负离子)m/z 235.0[M-H]-。
9b2)1-(4-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例4b2所述的方法的方式，但使用乙基[N’-(4-甲基-苯基)-肼基羰基]-乙酸酯(实施例9b1)代替(N’-吡啶-2-基-肼基羰基)-乙酸乙酯，得到标题化合物tR＝4.34min(LC-A)；MS(正离子)m/z 190.8[M+H]+；MS(负离子)m/z 188.9[M-H]-。
实施例10(R1为2-氯苯基)10a)1-(2-氯-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮在惰性气氛下，在回流下，将溶于绝对乙醇(4ml)的1-(2-氯-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮(实施例10b，64mg，0.3mmol)和2，3-二甲基-4-丙氧基苯甲醛(实施例2b1，87mg，0.45mmol)的混合物加热16小时。冷却至室温后，在真空下蒸去溶剂。通过快速色谱法，在硅胶上，使用EtOAc/庚烷梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到橙红色固体状标题化合物(62mg，54％)tR＝7.16min(LC-A)；MS(正离子)m/z 385.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 383.5[M-H]-。
10b)1-(2-氯-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮向溶于绝对乙醇(22ml)的乙醇钠(42mmol)溶液中加入丙二酸二乙酯(2.12ml，14.0mmol)和2-氯苯基肼盐酸盐(2.5g，14.0mmol)。在大气压下立即蒸馏挥发物，并在140℃下进一步加热所得到的残渣至干燥。冷却至室温后，将残渣溶于水(50ml)。通过使用乙醚(2×100ml)萃取将中性物从水溶液中除去。通过添加1N HCl水溶液将水相酸化至pH值为1。并使用EtOAc(3×100ml)萃取。使用H2O(50ml)、盐水(50ml)洗涤所混合的有机相，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法，在硅胶上，使用MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，对所得到的残渣进行精制，得到浅棕色固体状标题化合物(500mg，17％)tR＝3.48min(LC-A)；MS(正离子)m/z 211.1[M+H]+；MS(负离子)m/z 208.8[M-H]-。
实施例11(R1为2-甲基苯基)11a)4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(2-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例10a所述的方法的方式，但使用1-(2-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮(实施例11b)代替1-(2-氯-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮，得到标题化合物tR＝7.16min(LC-A)；MS(正离子)m/z 365.5[M+H]+；MS(负离子)m/z 363.6[M-H]-。
11b)1-(2-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例10b所述的方法的方式，但使用2-甲基苯基肼盐酸盐代替2-氯苯基肼盐酸盐，得到标题化合物tR＝3.45min(LC-A)；MS(正离子)m/z 191.3[M+H]+。
实施例12(R1为H)下述产品12a1-12a9是按照类似于实施例1所述的方法的方式制备的，但使用吡唑烷-3，5-二酮(该化合物是按照Fritsch G.等，Arch.Pharm.，Weinheim Ger.1986，70-78所述的方法制备的)代替1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，以及分别使用不同的醛12a1)4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮，使用2，3-二甲基-4-丙氧基苯甲醛(实施例2b1b)作为起始原料tR＝5.91min(LC-A)；MS(正离子)m/z 275.4[M+H]+；MS(负离子)m/z 273.5[M-H]-。
12a2)4-(4-环戊氧基-2，3-二甲基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-环戊氧基-2，3-二甲基-苯甲醛(实施例2b14)作为起始原料tR＝6.29min(LC-A)；MS(正离子)m/z 301.5[M+H]+；MS(负离子)m/z 299.6[M-H]-。
12a3)4-(4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-醛(实施例2b15c)作为起始原料tR＝6.36min(LC-A)；MS(正离子)m/z 301.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 299.3[M-H]-。
12a4)4-(2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮，使用2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-苯甲醛(实施例2b16b)作为起始原料tR＝6.32min(LC-A)；MS(正离子)m/z 283.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 281.3[M-H]-。
12a5)4-(2，3-二甲基-4-戊基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮，使用2，3-二甲基-4-戊基-苯甲醛(实施例2b16c)作为起始原料tR＝6.64min(LC-A)；MS(正离子)m/z 287.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 285.3[M-H]-。
12a6)4-(4-丙氧基-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮，使用4-丙氧基-1-萘甲醛(实施例2b17)作为起始原料tR＝6.13min(LC-A)；MS(正离子)m/z 297.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 295.3[M-H]-。
12a7)4-(7-丙氧基-茚满-4-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮，使用7-丙氧基-茚满-4-醛(实施例2b18e)作为起始原料tR＝6.11min(LC-A)；MS(正离子)m/z 287.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 285.3[M-H]-。
12a8)4-(2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮，使用2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛(实施例2b26)作为起始原料tR＝6.02min(LC-A)；MS(正离子)m/z 291.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 289.4[M-H]-。
12a9)4-(3-甲基-2，4-二丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮，使用3-甲基-2，4-二丙氧基-苯甲醛(实施例2b27)作为起始原料tR＝6.59min(LC-A)；MS(正离子)m/z 319.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 317.4[M-H]-。
实施例13(R1为甲基)13a)4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-甲基-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例1所述的方法的方式，但使用1-甲基-吡唑烷-3，5-二酮(实施例13b)代替1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮，得到标题化合物tR＝6.15min(LC-A)；MS(正离子)m/z 289.5[M+H]+；MS(负离子)m/z 287.5[M-H]-。
13b)1-甲基-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例10b所述的方法的方式，但使用甲基肼代替2-氯苯基肼盐酸盐，得到标题化合物tR＝0.93min(LC-A)；MS(正离子)m/z 115.2[M+H]+；MS(负离子)m/z 113.3[M-H]-。
实施例14(R1为4-吡啶基)14a)4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-4-基-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例10a所述的方法的方式，但使用1-吡啶-4-基-吡唑烷-3，5-二酮(实施例14b)代替1-(2-氯-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮，得到标题化合物tR＝5.56min(LC-A)；MS(正离子)m/z 352.5[M+H]+；MS(负离子)m/z 350.6[M-H]-。
14b)1-吡啶-4-基-吡唑烷-3，5-二酮按照类似于实施例10b所述的方法的方式，但使用4-吡啶基肼盐酸盐(该化合物是按照Mann F.G.等，J.Chem.Soc.1959，3830-3834所述的方法制备的)代替2-氯苯基肼盐酸盐，得到标题化合物tR＝0.93min(LC-A)；MS(负离子)m/z 176.4[M-H]-。
15)1-乙酰基-4-[1-(2，3-二甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮在室温下，将溶于乙酸(1.5ml)和乙酸酐(200μl)的吡唑烷-3，5-二酮(50mg，0.5mmol，按照Fritsch G.等，Arch.Pharm.，Weinheim Ger.1986，70-78所述的方法制备的)和2，3-二甲基-4-丙氧基苯甲醛(实施例2b1b，96mg，0.5mmol)的混合物搅拌3天。通过过滤收集所形成的沉淀。使用H2O(2×4ml)洗涤该固体，再使用乙醇(2×4ml)洗涤，并在真空中干燥，得到黄色固体状标题化合物(26mg，16％)tR＝6.87min(LC-A)；MS(正离子)m/z 317.3[M+H]+；MS(负离子)m/z 315.4[M-H]-。
所选择的方法的NMR数据如下所示。
实施例16P2Y12受体结合评价在一个24孔-细胞培养板中培养带有人类P2Y12受体的重组体表达的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。使用结合缓冲液(50mM Tris pH7.4，100mMNaCl，1mM EDTA，0.5％BSA)冲洗细胞三次。然后使用0.5ml/孔的含有结合缓冲液的氚-标记的2-甲基-硫代-腺苷5’-二磷酸酯(2-甲基-S-ADP)(100'000～300'000dpm/孔)和不同浓度的测试化合物培养该细胞。在室温下培养2小时后，使用结合缓冲液冲洗该细胞3次。然后，通过加入0.5ml增溶缓冲液(SDS、NaOH、EDTA)将细胞溶液化。然后将每个孔的内容物转移到β-计数瓶中，并加入Ultima Gold闪烁液。对细胞相关的信号进行定量，然后计算相对于通过加入过量的冷2-甲基-S-ADP所显示的最大可能的抑制的抑制的程度。
实施例17与血小板ADP受体P2Y12结合的拮抗剂的测试通过上文所述的方法进行测试。在该测试中，式I化合物显示的IC50值介于大约0.001和大约10μM之间。优选的化合物显示的IC50值低于1μM，特别优选的化合物显示的IC50值低于0.1μM，更优选的化合物显示的IC50值低于0.01μM。示例性的IC50值如下所示。
实施例18ADP诱发的血小板凝聚18a)富-血小板的血浆(PRP)的制备在得取得正式的同意之后，使用108mM的最后浓度的柠檬酸钠作为抗凝血剂，通过从健康志愿者静脉穿刺得到血液。在20℃下，在160g下，对富-血小板的血浆(PRP)进行离心分离10分钟。在5000g下将部分血液离心分离10分钟，得到贫-血小板血浆(PPP)。
18b)ADP诱发的血小板凝聚在37下，使用带搅拌(900rpm)的Chronolog荧光聚集度仪测量血小板凝聚。将PRP放入比色皿中，并在37℃下平衡2分钟。在第一个阶段，测定每个授体的PRP的得到最佳程度的聚集的ADP浓度。在第二阶段，在37℃下使用抑制剂孵化PRP 2分钟，然后加入最后浓度为1～5μM的拮抗剂ADP。
在5分钟内，对指示持续进行的聚集的光吸收的变化进行监测。相对于PRP(未聚集)和PPP(完全聚集)的光吸收计算血小板凝聚的程度。
实施例19功能性测试(FLIPR)在巨细胞病毒促进剂的控制下，在表达载体pcDNA3(Invitrogen)中，稳定地表达人类P2Y12受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，在标准的哺乳动物细胞培养条件(37℃和5％二氧化碳)下，生长至接近补充有10％胎牛血清(均由瑞士Bioconcept公司制造)的Ham’s F-12中的汇合点。使用溶于磷酸酯缓冲剂盐水(PBS，Gibco)的0.02％EDTA处理细胞10分钟，通过穿刺分离，并通过在200g下离心5分钟收集，上述操作全部都是在室温下进行的。在37℃和5％CO2下，使用溶于评价缓冲液(相同份量的Hank’sBSS(HBSS，Bioconcept)和Ham’s F-12)中的4μM Fluo-3、0.04％普流罗尼F-127(均为分子探针)、5mM羟苯磺丙胺(Sigma)、20mM HEPES(Gibco)孵化1小时。然后使用评价缓冲液洗涤并再悬浮于评价缓冲液中。将60μl的50,000个细胞转移到384-孔FLIPR评价板(格雷纳)中，并通过离心分离沉积。按照制造商的标准指令操作FLIPR384仪器(分子装置)，加入以10mM的浓度溶解于DMSO的10μl的化合物，并在评价缓冲液的试验之前稀释至所得到的最终浓度。然后加入溶于补充有牛血清清蛋白(脂肪酸含量＜0.02％，Sigma公司制造)的评价缓冲液的10μl的ADP溶液，从而分别得到3μM和0.1％的最终浓度。在两次加入期间记录荧光发射。
实施例20白明胶溶液将上述实施例(例如实施例8a)中所述的式(III)的化合物之一作为活性成分的、且含有2％的环糊精作为增溶剂的灭菌-过滤水溶液，在无菌条件下、在加热条件下，与一种包含苯酚作为防腐剂的灭菌白明胶溶液混合，1.0ml的溶液具有下列组成
活性成分3mg白明胶 150.0mg苯酚4.7mg含20％环糊精作为增溶剂的蒸馏1.0ml水实施例21用于注射的灭菌干燥物质将5mg上述实施例(例如实施例12a1)中所述的式(III)化合物之一溶于1ml的含有20mg甘露糖醇和20％环糊精作为增溶剂的水溶液中。将该溶于灭菌-顾虑，并在无菌条件下将其加入到一个2ml的安瓿中，深度-凝固并冻干。使用前，将冻干物溶于1ml蒸馏水或1ml生理盐溶液中。该溶液是通过肌肉注射或静脉注射给药的。还可以将该制剂放入一个双-腔室注射安瓿中。
实施例22薄膜-糖衣片剂下述成分用于制备10,000片各自包含100mg活性成分的药片活性成分1000g玉米淀粉680g胶体氧化硅 200g硬脂酸镁20g硬脂酸 50g羧基甲基钠淀粉 250g水 适量使用一种由250g玉米淀粉和2.2kg脱矿物质水制成的淀粉糨糊处理上述实施例(例如实施例4a2)中所述的通式(III)的化合物之一作为活性成分、50g米淀粉和胶体氧化硅的混合物，从而形成一个湿块。然后将其加压通过一个筛眼尺寸未3mm的筛子，并在45℃下在沸腾床干燥器中干燥30分钟。将该干燥颗粒加压通过一个筛眼尺寸为1mm的筛子，并且与330g玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸和羧基甲基钠淀粉的预筛(1mm的筛子)混合物混合，并压缩形成一个稍微两面凸药片。
实施例23软胶囊按照如下方式制备5000粒软胶囊，其分别包含0.05g上述实施例中所述的通式(III)的化合物之一作为活性成分活性成分250glauroglycol 2升将所粉碎的活性成分悬浮在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GlattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中并在湿式粉碎机中粉碎以制造1～3μm的粒径。然后使用胶囊填充机器将0.42g份的混合物加入到软明胶胶囊中。
权利要求
1.下述通式的吡唑烷二酮衍生物的用途 其中R1为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或烷酰基；和R2为芳基或杂芳基；及其互变异构体；其几何异构体和这些几何异构体的互变异构体，包括各个的式(I)化合物、或其互变异构体与几何异构体、或其互变异构体的混合物；碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐；包含酸性基团的化合物与碱的药学上可接受的盐；包含羟基或羧基的化合物的药学上可接受的酯；其中存在前药形成性基团的化合物的前药；及其水合物或溶剂化物；作为用于预防和/或治疗与血小板凝聚相关的末梢血管、心脏-、肝脏-和肾-血管、心血管和脑血管疾病和病症，包括血栓形成，以及用于制造相应药物，的血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂。
2.如权利要求1所述的用途，其中R1不为烷酰基。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中该疾病或病症为血栓症。
4.如权利要求1或3所述的用途，其中R1为氢、烷基、芳基、杂芳基或烷酰基。
5.如权利要求4所述的用途，其中R1为氢、烷基、苯基、溴苯基、氯苯基、氟苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、烷氧基羰基苯基、吡啶基或烷酰基。
6.如权利要求5所述的用途，其中R1为氢、甲基、苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-乙氧基羰基苯基或乙酰基。
7.如权利要求1～6任-项所述的用途，其中R2为萘基、噻吩基或吡啶基。
8.如权利要求7所述的用途，其中R2为萘-2-基、吡啶-3-基或噻吩-3-基。
9.如权利要求1～3任一项所述的用途，其中该化合物为下述通式化合物 包括如权利要求1所述的它们的几何异构体和互变异构体及其混合物，以及它们的盐、酯和前药，其中R1定义如权利要求1、2和4～6任一项；R3为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基或烷基磺酰氧基；R4为氢、卤素，羟基、烷基或烷氧基；和R5为氢、卤素，羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、二羟基烷氧基、烷酰氧基烷氧基、羧基烷氧基、羧基-羟基烷氧基、羧基-二羟基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基-羟基烷氧基、烷氧基羰基-二羟基烷氧基、氨基甲酰基烷氧基、N-烷基氨基甲酰基烷氧基、N，N-二烷基氨基烷氧基、吗啉-4-基烷氧基、哌啶-1-基烷氧基、吗啉-4-基羰基烷氧基、2，2-二烷基[1，3]二氧戊环-4-基烷氧基或2，2-二烷基-4-羧基[1，3]二氧戊环-5-基烷氧基；或R4和R5与它们所连接的苯环一起形成一个稠合的任选取代的碳环或杂环环系统。
10.如权利要求9所述的用途，其中R1不为烷酰基；R3为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烯氧基、环烷氧基或环烷基烷氧基；和R4和R5各自独立地为氢、卤素，羟基、烷基或烷氧基；或R4和R5，与它们所连接的苯环一起形成一个稠合的任选取代的碳环或杂环环系统。
11.如权利要求9或10所述的用途，其中R3为烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基，并且R4和R5都为氢，或者R4为卤素、烷基或烷氧基和R5为氢，或者R4和R5各自独立地为烷基或烷氧基。
12.如权利要求11所述的用途，其中R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、3-甲基-丁氧基、戊氧基、环戊氧基、己氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基，并且R4和R5都为氢，或者R4为氯、溴、甲基或甲氧基和R5为氢，或者R4和R5各自独立地为甲基或甲氧基。
13.如权利要求9或10所述的用途，其中R3为氢或烷氧基和R4与R5可以与它们所连接的苯环一起形成一个任选取代的萘、四氢萘、茚满、1H-茚、异喹啉、二氢苯并[1，4]二喔星(戴奥辛dioxine)或苯并[1，3]二噁茂(二氧戊烷dioxole)残基。
14.如权利要求13所述的用途，其中R3为丙氧基和R4与R5可以与它们所连接的苯环一起形成一个萘-1-基、茚满-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基、2-烷氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基或5，6，7，8-四氢萘-1-基残基。
15.如权利要求9或10所述的用途，其中R3、R4和R5各自为氢；或者R3和R5各自为氢并且R4为甲氧基；或R3和R4各自为氢并且R5为甲氧基；或R4和R5各自为氢并且R3是叔丁基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；或者R3为氢、R4为甲氧基，并且R5为羟基；或R4为氢、R3为甲氧基或丙氧基和R5为甲氧基或丙氧基；或者R5为氢、R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、3-甲基丁氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、环丙基甲氧基或环丁基甲氧基和R4为甲基、甲氧基、氯或溴。
16.如权利要求9或10所述的用途，其中R3为甲氧基、丙氧基、环戊氧基、戊-1-炔基或乙磺酰氧基；R4为甲基；R5为羟基、甲基、戊基、甲氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、2，3-二羟基丙氧基、4-乙酰氧基丁氧基、羧基甲氧基、3-羧基丙氧基、4-羧基丁氧基、3-羧基-2-羟基丙氧基、3-羧基-2，3-二羟基丙氧基、乙氧基羰基甲氧基、3-乙氧基羰基丙氧基、4-乙氧基羰基丁氧基、3-乙氧基羰基-2-羟基丙氧基、3-乙氧基羰基-2，3-二羟基丙氧基、氨基甲酰基甲氧基3-N-乙基氨基甲酰基丙氧基、4-N-乙基氨基甲酰基丁氧基、2-N，N-二甲基氨基乙氧基、3-N，N-二甲基氨基丙氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、2-(哌啶-1-基)-乙氧基、3-(吗啉-4-基)-羰基丙氧基、4-(吗啉-4-基)-羰基丁氧基、2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基或2，2-二甲基-4-羧基[1，3]二氧戊环-5-基甲氧基；或R4和R5，，与它们所连接的苯环一起形成一个萘-1-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基、茚满-4-基、1，2，3，4，-四异喹啉-8-基或2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，-四异喹啉-8-基残基。
17.如权利要求1或3所述的用途，其中所述的化合物为4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-乙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-乙氧基-3-甲氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，4-二甲氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-萘-2-基亚甲基-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-叔丁基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-甲氧基亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，4-二甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3-溴-4-甲氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-(4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-丁氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-乙氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3-甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-丁氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-己氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3-甲基-4-戊氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-环丁基甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[3-甲基-4-(3-甲基-丁氧基)-亚苄基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-异丁氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-亚苄基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3-氯-4-丙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-亚苄基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-环丙基甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-环戊氧基-2，3-二甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-(4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-(4-丙氧基-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-[1-(7-丙氧基-茚满-4-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-[1-(5-丙氧基-异喹啉-8-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-[1-(8-丙氧基-异喹啉-5-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2-叔丁氧基羰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-乙磺酰氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2，4-二丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2，6-二丙氧基-吡啶-3-基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(3-甲基-2，4-二丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(乙氧基羰基-甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(羧基-甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-羧基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-乙基氨基-4-氧代-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[3-甲基-2-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-乙氧基羰基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-羧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(5-乙基氨基-5-氧代-戊氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[3-甲基-2-(5-吗啉-4-基-5-氧代-戊氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-[1-[3-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-[1-[3-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-[1-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-[1-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2R)-3-乙氧基羰基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2R)-3-羧基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S)-3-羧基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((4R，5S)-4-羧基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-5-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-[1-(5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮及其甲酸盐；4-[1-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S，3R)-2，3-二羟基-3-乙氧基羰基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S，3R)-3-羧基-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-亚苄基-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基)苯甲酸乙酯；4-[4-(2-羟基-3-甲氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯甲酸乙酯；4-[4-(2-甲氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯甲酸乙酯；4-[4-(3-甲氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯甲酸乙酯；4-(3，5-二氧代-4-吡啶-3-基亚甲基-吡唑烷-1-基)苯甲酸乙酯；4-(3，5-二氧代-4-噻吩-3-基亚甲基-吡唑烷-1-基)苯甲酸乙酯；4-[4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯甲酸乙酯；4-(3-甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮；1-(4-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-甲氧基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-[4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯基氰；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-氟-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；1-(2-氯-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(2-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-环戊氧基-2，3-二甲基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-丙氧基-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(7-丙氧基-茚满-4-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3-甲基-2，4-二丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-甲基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-4-基-吡唑烷-3，5-二酮；1-乙酰基-4-[1-(2，3-二甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮。
18.下述通式的化合物 包括如权利要求1所述的它们的几何异构体和互变异构体及其混合物，以及它们的盐、酯和前药，其中R1定义如权利要求1、2和4～6任一项；R3’为烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基或烷基磺酰氧基；R4’为卤素、羟基、烷基或烷氧基；和R5’为卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、二羟基烷氧基、烷酰氧基烷氧基、羧基烷氧基、羧基-羟基烷氧基、羧基-二羟基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基-羟基烷氧基、烷氧基羰基-二羟基烷氧基、氨基甲酰基烷氧基、N-烷基氨基甲酰基烷氧基、N，N-二烷基氨基烷氧基、吗啉-4-基烷氧基、哌啶-1-基烷氧基、吗啉-4-基羰基烷氧基、2，2-二烷基[1，3]二氧戊环-4-基烷氧基或2，2-二烷基-4-羧基[1，3]二氧戊环-5-基烷氧基；或R4’和R5’与它们所连接的苯环-起形成-个稠合的、任选取代的碳环或杂环系统；条件是R1为苯基和R3’为甲氧基，R4’和R5’不能同时为甲氧基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R1不为烷酰基；R3’为烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烯氧基、环烷氧基或环烷基烷氧基；和R4’和R5’各自独立地为卤素，羟基、烷基或烷氧基；或R4’和R5’，与它们所连接的苯环一起形成一个稠合的任选取代的碳环或杂环环系统。
20.如权利要求18或19所述的化合物，其中R3’为烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基，R4’为卤素、烷基或烷氧基和R5’为烷基或烷氧基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R3’为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、3-甲基-丁氧基、戊氧基、环戊氧基、己氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、2-羟基-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基，R4’为氯、溴、甲基或甲氧基，并且R5’为甲基或甲氧基。
22.如权利要求18或19所述的化合物，其中R3’为烷氧基并且R4’和R5’与它们所连接的苯环共同形成一个任选取代的萘、四氢萘、茚满、1H-茚、异喹啉、二氢苯并[1，4]二喔星或苯并[1，3]二噁茂环系统.
23.如权利要求22所述的化合物，其中R3’为丙氧基和R4’和R5’与它们所连接的苯环一起形成一个萘-1-基、茚满-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基、2-烷氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-基或5，6，7，8-四氢萘-1-基残基。
24.如权利要求18或19所述的化合物，其中R3’为甲氧基、丙氧基、环戊氧基、戊-1-炔基或乙磺酰氧基；R4’为甲基；R5’为羟基、甲基、戊基、甲氧基、丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、2，3-二羟基丙氧基、4-乙酰氧基丁氧基、羧基甲氧基、3-羧基丙氧基、4-羧基丁氧基、3-羧基-2-羟基丙氧基、3-羧基-2，3-二羟基丙氧基、乙氧基羰基甲氧基、3-乙氧基羰基丙氧基、4-乙氧基羰基丁氧基、3-乙氧基羰基-2-羟基丙氧基、3-乙氧基羰基-2，3-二羟基丙氧基、氨基甲酰基甲氧基3-N-乙基氨基甲酰基丙氧基、4-N-乙基氨基甲酰基丁氧基、2-N，N-二甲基氨基乙氧基、3-N，N-二甲基氨基丙氧基、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、2-(哌啶-1-基)-乙氧基、3-(吗啉-4-基)-羰基丙氧基、4-(吗啉-4-基)-羰基丁氧基、2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基或2，2-二甲基-4-羧基[1，3]二氧戊环-5-基甲氧基；或R4’和R5’，与它们所连接的苯环一起形成一个萘-1-基、5，6，7，8-四氢萘-1-基、茚满-4-基、1，2，3，4，-四异喹啉-8-基或2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，-四异喹啉-8-基残基。
25.化合物，其选自4-[1-[2-((2S)-3-羧基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2R)-3-羧基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-羧基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-羧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S，3R)-3-羧基-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(5-乙基氨基-5-氧代-戊氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2S，3R)-2，3-二羟基-3-乙氧基羰基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(乙氧基羰基-甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；和4-[1-[3-甲基-2-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮。
26.化合物，其选自1-苯基-4-[1-(5-丙氧基-异喹啉-8-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-乙基氨基-4-氧代-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-乙氧基羰基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((2R)-3-乙氧基羰基-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[3-甲基-2-(5-吗啉-4-基-5-氧代-戊氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-[1-(8-丙氧基-异喹啉-5-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(2-氨基-2-氧代-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[3-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-[1-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((4R，5S)-4-羧基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-5-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；1-苯基-4-[1-(7-丙氧基-茚满-4-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-(4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；1-苯基-4-[1-(5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮及其甲酸盐；4-[1-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-[1-[2-(羧基-甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[2-((4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3-甲基-2，4-二丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(3-甲基-2，4-二丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(7-丙氧基-茚满-4-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-(2-叔丁氧基羰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；和4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-氟-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮。
27.化合物，其选自1-苯基-4-(4-丙氧基-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-[1-[3-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯基]-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮及其盐酸盐；4-(2，4-二甲氧基-3-甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-乙磺酰氧基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-甲氧基亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-丙氧基-萘-1-基亚甲基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-[4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯基氰；4-[1-(2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；1-(2-氯-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-吡啶-4-基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-环戊氧基-2，3-二甲基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(4-环戊氧基-2，3-二甲基-亚苄基)-1-苯基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(4-甲氧基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；1-(4-溴-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-(2-甲基-苯基)-吡唑烷-3，5-二酮；4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-1-甲基-吡唑烷-3，5-二酮；4-[4-(2，3-二甲基-4-丙氧基-亚苄基)-3，5-二氧代-吡唑烷-1-基]苯甲酸乙酯；和1-乙酰基-4-[1-(2，3-二甲基-4-丙氧基-苯基)-亚甲基]-吡唑烷-3，5-二酮。
28.用作药物活性成分的如权利要求18～27任一项所述的化合物。
29.一种药物组合物，其包含如权利要求18～27任一项所述的化合物以及药学上惰性的载体。
30.如权利要求1或3所述的用途，其中所述的化合物为权利要求18～23任一项所述的化合物。
31.一种制备如权利要求18～27任一项所述的化合物的方法，其包括如下述反应路线所示，将通式(IV)的吡唑烷二酮与通式(V)的醛缩合，其中R1，R3’，R4’和R5’定义如权利要求18， 式IV和V的化合物中所可能存在的任何反应性的基团被适当地保护，并且，如果需要，将任何不需要的保护基团从缩合产物中脱去。
32.如权利要求31的通式(IV)的吡唑烷二酮，其选自1-吡啶-2-基-吡唑烷-3，5-二酮；4-(3，5-二氧代-吡唑烷-1-基)苯基氰；和1-吡啶-4-基-吡唑烷-3，5-二酮。
33.如权利要求31所述的通式(V)的醛，其选自4-环戊氧基-2，3-二甲基-苯甲醛；4-丙氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-醛；2，3-二甲基-4-戊-1-炔基-苯甲醛；2，3-二甲基-4-戊基-苯甲醛；7-丙氧基-茚满-4-甲醛；5-丙氧基-异喹啉-8-甲醛；8-丙氧基-异喹啉-5-甲醛；2-叔丁氧基羰基-8-甲酰基-5-丙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2，3-二甲基-4-乙磺酰氧基苯甲醛；2-羟基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-甲氧基-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-(4-乙酰氧基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-(4-羟基-丁氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酸乙酯；(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酸；2-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-乙酰胺；4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸乙酯；4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸；4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-丁酸乙酰胺；3-甲基-2-(4-吗啉-4-基-4-氧代-丁氧基)-4-丙氧基-苯甲醛；5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸乙酯；5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸；5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-戊酸乙酰胺；3-甲基-2-(5-吗啉-4-基-5-氧代-戊氧基)-4-丙氧基-苯甲醛；2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛及其盐酸盐；3-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯甲醛及其盐酸盐；3-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-丙氧基-苯甲醛及其盐酸盐；2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛及其盐酸盐；2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-((4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；2-((4S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-甲基-4-丙氧基-苯甲醛；(3R)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸乙酯；(3R)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸；(3S)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸乙酯；(3S)-4-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基)-3-羟基-丁酸；(4R，5S)-5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羧酸甲酯；(4R，5S)-5-(6-甲酰基-2-甲基-3-丙氧基-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-羧酸。
全文摘要
下述通式(I)的吡唑烷二酮衍生物，其中R
文档编号C07D401/04GK1812782SQ200480017717
公开日2006年8月2日 申请日期2004年6月16日 优先权日2003年6月24日
发明者海因茨·弗雷兹, 托马斯·格勒, 克特·希尔伯特, 奥利弗·豪伊勒, 马库斯·雷德里尔, 奥利弗·维尔丹奈尔 申请人:埃科特莱茵药品有限公司