制备适于治疗丙型肝炎病毒感染的大环二肽的方法

专利名称：制备适于治疗丙型肝炎病毒感染的大环二肽的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备大环化合物的改善的方法，所述大环环合物可作为用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物。
背景信息下述式(I)的大环化合物及其制备方法公开于Tsantrizos等人，U.S.专利No.6,608,027 B1(Attorney Docket No.13/076-1-C1)；Llinas Brunet等人，U.S.申请公开号No.2003/0224977 A1(Attorney Docket No.13/092-1-C1)；Llinas Brunet等人，WO 2004/037855(Attny Docket 13/117)；Llinas Brunet等人，U.S.申请No.10/945,518，2004年9月20日申请；(Attorney Docket No.13/124)；Brandenburg等人.，WO 2004/092203 Attorney Docket 9/265)；和Samstag等人，U.S.申请公开号No.2004/0248779 A1(Attorney Docket1/1434)
其中Q为下式的取代基 其它变量同本文中的定义。
式(I)的化合物公开于上述的专利文献中，其被作为治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的活性药物。公开的用于制备这些化合物的方法包括许多合成步骤，其可包括某些活性基的保护和脱保护。本发明要解决的问题是提供一种采用技术标准上(technical scale)最少的步骤来制备这些化合物的方法，并且具有足够的总产率。

发明内容
令人惊奇地是，已经发现在喹诺酮“Q”取代基存在下，可成功地进行一种关键性的闭环易位“RCM”反应步骤，该“Q”取代基可能起配体的作用而干涉催化剂活性。基于该发现，已经发现如果该合成是使用下述如本文描述的步骤的一般顺序进行，上述的式(I)的化合物可使用少量合成步骤来制备。
步骤1 步骤2
步骤3 步骤4 步骤5 当A为受保护的羧基(carboxylic acid group)时，任选地使式(I)的化合物经过脱保护条件以得到其中A为羧基的式(I)的化合物；并且，当在得到的式(I)化合物中A为羧基时，在存在适宜的偶联剂例如碳二亚胺试剂、TBTU或HATU时，任选地该化合物与式R11ASO2NH2的磺酰胺偶联，得到其中A为-C(O)-NH-SO2R11A的式(I)化合物。
因此，本发明涉及使用如本文描述的合成顺序制备式(I)化合物的多步骤合成方法；涉及该多步骤方法中的具体各个步骤；和在该多步骤方法中的具体各个中间体。
本

发明内容
使用的术语和惯用语的定义根据公开的内容和上下文，本文没有特别定义的术语应当被赋予本领域普通技术人员给出的含义。然而，除非有相反的说明，在说明书中使用的下述的术语具有指定的含义，下述惯用语也具有指定的含义。
在下述定义的基团、基(radicals)或基团(moieties)中，通常在基团前指明碳原子的数目，例如C1-6烷基指具有1至6个碳原子的烷基团或基。通常，对于包含两个或多个侧链的基团而言，最后命名的基团为原子团的附着点，例如“硫烷基”指式HS-Alk-的单价基团。除非下文另有说明，假定对照术语的常规定义和常规的稳定原子价，适用于所有结构式和基团。
如本文使用的术语“C1-6烷基”，无论是单独的还是与其它取代基结合，指含有1至6个碳原子的非环状的、直链或支链烷基取代基，包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
如本文使用的术语“C3-6环烷基”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指含有3至6个碳原子的环烷基取代基，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文使用的术语“饱和的亚烷基链”指通过从饱和的直链或支链的脂肪烃的每一端除去一个氢原子而衍生的二价烷基取代基，包括，例如-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-。
如本文使用的术语“C1-6烷氧基”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指取代基C1-6烷基-O-，其中烷基如上定义，包含最多6个碳原子。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基和1，1-二甲基乙氧基。最后的取代基也通常称为叔-丁氧基。
如本文使用的术语“C3-6环烷氧基”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指含有3至6个碳原子的取代基C3-6环烷基-O-。
如本文使用的术语“C2-7烷氧基-C1-6烷基”指取代基C2-7烷基-O-C1-6烷基，其中烷基为如上定义的，至多含有6个碳原子。
如本文定义的术语“卤素”指卤素取代基，选自溴、氯、氟或碘。
如本文使用的术语“卤代烷基”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指具有一个或多个氢被卤素取代的非环状的、直链或支链的烷基取代基，所述卤素选自溴、氯、氟或碘。
如本文使用的术语“硫烷基(thioalkyl)”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指包含硫醇基(HS)作为取代基的非环状的、直链或支链烷基取代基。硫烷基的实例为丙硫醇基(thiopropyl)，例如HS-CH2CH2CH2-为丙硫醇基的一个实例。
如本文使用的术语“C6或C10芳基”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指含有6个碳原子的芳香单环体系或含有10个碳原子的芳香双环体系。例如芳香基包括苯基或萘基环体系。
如本文使用的术语“C7-16芳烷基”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指连接有烷基的如上定义的芳基，其中烷基如上定义包含1至6个碳原子。芳烷基包括例如苄基和丁基苯基。
如本文使用的术语″Het″，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指通过从五元、六元或七元饱和的或不饱和的(包括芳香的)杂环中除去氢原子而衍生的单价取代基，所述杂环包含碳原子和1至4个选自氮、氧或硫的环杂原子。适宜的杂环的实例包括四氢呋喃、噻吩、二氮杂、异噁唑、哌啶、二噁烷、吗啉、嘧啶或 术语″Het″还包括与一个或多个其它的杂环或碳环稠合的如上定义的杂环，其中的每个可以是饱和的或不饱和的。一个这样的实例包括噻唑并[4，5-b]-吡啶。虽然如本文定义的术语″杂芳基″通常包括在术语″Het″范围内，但是其还明确定义其中双键形成芳香环的不饱和的杂环。适宜的杂芳基体系的实例包括喹啉；吲哚；吡啶；
术语“氧代”指作为取代基连接的双键基团(＝O)。
术语“硫”指作为取代基连接的双键基团(＝S)。
通常，本文包括所有的化学结构或化合物的互变异构型和同分异构形式及其混合物，无论是单一的几何异构体还是光学异构体还是异构体的消旋或非消旋混合物，除非在化合物名称或结构中特别指明特定的立体化学或同分异构形式。
如本文使用的术语“可药用酯”，无论是单独的还是与其它取代基结合的，指分子中任一个羧基官能团，优选是羧基终端被烷氧基羰基功能基取代的式I化合物的酯 其中酯的R基团选自烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正-丁基)；烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)；烷氧基酰基(例如乙酰氧基甲基)；芳烷基(例如苄基)；芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)；芳基(例如苯基)，任选地被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。其它适宜的前药的酯参见Design of Prodrugs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)，本文将其引入作为参考。当将这样的可药用酯注射给哺乳动物中时，其通常在体内水解，转化为式I化合物的酸形式。关于上述的酯，除非另有说明，该任意烷基基团有利地包含1至16个碳原子，尤其是1至6个碳原子。在这样的酯中存在的任意芳基基团有利地包含苯基。
具体而言，所述酯可以是C1-16烷基酯、未取代的苄基酯或被至少一个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苄基酯。
如本文使用的术语“可药用盐”包括由可药用碱衍生的那些。适宜的碱的实例包括胆碱、乙醇胺和乙二胺。Na+、K+和Ca++盐也包括在本发明的范围内(也参见Pharmaceutical Salts，Birge，S.M.等，J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19，本文将其引入作为参考)。
下述的化学试剂可参照这些缩写


本发明的实施方案在下述的合成路线中，除非另有说明，化学式中的所有取代基应当具有和式(I)相同的意义。在下述合成路线中使用的反应物可通过如本文描述的方式得到，或者如果在本文中没有描述，它们可以由市售得到或者也可通过本领域已知的方法由市售得到的材料制备得到。某些起始原料，例如可通过国际专利申请WO 00/59929、WO 00/09543和WO 00/09558、U.S.专利6,323,180 B1和US专利6,608,027 B1中描述的方法得到。
最佳的反应条件和反应时间可根据使用的具体反应物改变。除非另有说明，本领域普通技术人员可易于选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。在合成实例部分提供了特定的制备方法。典型地，如果需要，反应进程可由高效液相色谱(HPLC)检测，中间体和产物可通过硅胶柱色谱和/或重结晶纯化。
I.一般的多步骤合成方法在一个实施方案中，本发明涉及一般的用于制备式(I)的化合物的多步骤合成方法。特别地，该实施方案涉及制备下式(I)的化合物的方法
其中Q为下式的取代基 其中W为CH或N，L0为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R23)2，其中每个R23独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；L1、L2每个都独立地为H、卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-S-C1-4烷基(硫可以是任意氧化态)；或L0和L1或L0和L2可以与它们连接的两个C-原子共价结合形成4-、5-或6-元碳环，其中没有互相直接结合的一个或两个(在5-或6-元环的情况下)-CH2-基团可以各自独立地被-O-或NRa取代，其中Ra为H或C1-4烷基，其中所述环任选地被C1-4烷基单取代或二取代；R2为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧基-C1-6烷基、C6或C10芳基或Het，其中Het为含有1至4个选自氮、氧和硫的5元、6元或7元饱和的或不饱和的杂环；所述的环烷基、芳基或Het被R6取代，
其中R6为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7；或NH-C(O)-NH-R7，其中每个R7独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；或R6为NH-C(O)-OR8，其中R8为C1-6烷基或C3-6环烷基；R3为羟基、NH2或式-NH-R9的基团，其中R9为C6或者C10芳基、杂芳基、-C(O)-R10、-C(O)-NHR10或-C(O)-OR10，其中R10为C1-6烷基或C3-6环烷基；D为3至7-原子饱和的亚烷基链；R4为H，或者在所述D链上的任意碳原子上的一个或三个取代基，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、氧代、硫代和C1-6硫烷基；和A为式-C(O)-NH-R11的酰胺，其中R11选自C1-8烷基、C3-6环烷基、C6或C10芳基；C7-16芳烷基和SO2R11A，其中R11A为C1-8烷基、C3-7环烷基或C1-6烷基-C3-7环烷基；或者A为羧酸或其可药用盐或酯；所述方法包括下述步骤(i)式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，得到式(IV)的化合物 其中PG为氨基保护基，X为卤原子，Q为下式的取代基 (ii)式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，得到式(VI)的化合物
其中A为式-C(O)-NH-R11的酰胺，其中R11选自基团C1-8烷基、C3-6环烷基、C6或C10芳基，C7-16芳烷基和SO2R11A，其中R11A为C1-8烷基、C3-7环烷基或C1-6烷基-C3-7环烷基；或者A为保护的羧基；(iii)除去式(VI)化合物中的氮保护基，得到式(VII)化合物 (iv)式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应，得到式(IX)化合物
(v)在存在适宜的催化剂下环化得到的式(IX)的二烯化合物，得到式(I)的化合物 当A为保护的羧基时，任选地使式(I)的化合物经过脱保护(例如水解)条件，得到其中A为羧基的式(I)的化合物；
当在得到的式(I)化合物中A为羧基时，在存在适宜的偶联剂例如TBTU或HATU时，任选地使该化合物与式R11ASO2NH2的磺酰胺偶联，得到其中A为-C(O)-NH-SO2R11A的式(I)化合物。
II.合成方法的各个步骤本发明的另一个实施方案涉及上述一般的多步骤合成方法的各个步骤，和在这些步骤中的各个中间体。本发明的各步骤和中间体在下面详细描述。所有的取代基如在上述的一般的多步骤方法中定义的。
步骤(i)该步骤涉及制备式(IV)化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物与式(III)的化合物反应 式(II)和(III)的化合物之间的偶联反应典型地在碱存在下在适宜溶剂中进行。用于该反应的适宜碱的实例包括t-BuOK、t-BuONa、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、KDMO，t-BuOK为优选的碱。用于该反应的适宜溶剂的实例包括极性非质子性溶剂，例如DMSO、DMF、NMP或其它常用的极性非质子溶剂。
氨基保护基PG可以是本领域众所周知的任意适宜的氨基保护基。参见，例如在WO 00/09543、WO 00/09558中描述的那些。可使用的保护基的典型实例为氨基甲酸酯保护基，例如Boc或CBZ基团。
通式(III)中的X基团为任意卤原子，但优选氯。
作为起始原料使用的式(II)的化合物可以是市售的，例如Boc-4(R)-羟基脯氨酸，或者可以使用常规技术由已知的原料制备。在一个实施例中，式(II)的化合物可以用式(X)的氨基保护的4-羟基脯氨酸化合物制备
在第一步中，使用常规的方法将适宜的氨基保护基引入式(X)化合物的4-羟基脯氨酸的环氮原子上。例如，可以将式(X)的化合物溶解在适宜的溶剂中，并与适宜的氨基保护基引入试剂反应。例如，但不限于该范围，当Boc(叔丁氧基羰基)为想要的保护基时，化合物(X)与酸酐Boc2O(或Boc-ON)在溶剂混合物例如丙酮/水、MIBK/水或THF/水中反应，所述溶剂混合物中加入碱例如NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基-吡咯烷酮，反应可以在20-60℃的温度下进行。
卤素-取代的式(III)的喹啉化合物可由相应的式(III’)羟基取代的喹啉化合物通过下述已知的卤化方法使用各种卤化试剂在本领域已知的多种条件下制备。每个试剂的实例包括通常使用的POX3和PX5，其中X＝F、Cl、Br或I，其中这些试剂可在某些情况下用作溶剂或与极性非质子溶剂例如DMF或乙腈结合。
例如可采用的卤化条件，参见氯化Outt，P.E.等人，J Org Chem 1998，63(17)，5762-5768和其中的参考文献；溴化Nakahara，S.等人，Tetrahedron Lett 1998，39(31)，5521-5522和其中的参考文献；
其它的溶剂Nomoto，Y.；等人，Chem Pharm Bull 1990，38(8)，2179-2183。
式(III’)的羟基取代的喹啉化合物可由市售材料使用描述于WO00/59929、WO 00/09543和WO 00/09558、U.S.专利6,323,180 B1、US专利6,608,027 B1和U.S.专利申请公开号2005/0020503 A1中的技术合成。
步骤(ii)步骤(ii)涉及制备式(VI)化合物的方法，所述方法包括使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应 其中A为式-C(O)-NH-R11的酰胺，其中R11选自C1-8烷基、C3-6环烷基、C6或C10芳基；C7-16芳烷基和SO2R11A，其中R11A为C1-8烷基、C3-7环烷基或C1-6烷基-C3-7环烷基；或A为保护的羧基；在该步骤中，式(IV)和(V)的化合物可通过已知的多肽偶联技术连接。参见，例如该技术公开于WO 00/09543、WO 00/09558和US 6,608,027 B1。式(IV)和(V)的多肽偶联可在例如多种本领域已知的条件下，在非质子溶剂例如二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、NMP、DMSO中，使用常规的多肽偶联试剂例如DCC、EDC、TBTU、HBTU、HATU、DMTMM、HOBT或HOAT得到。
式(V)的化合物公开于WO 00/09543、WO 00/09558和US 6,608,027 B1，并通过用其中描述的技术制备。
步骤(iii)
步骤(iii)涉及从式(VI)化合物中除去氮保护基以得到式(VII)的化合物的方法 式(VI)化合物中氮保护基的除去步骤还可通过众所周知的技术完成，例如，如在00/09543、WO 00/09558和US 6,608,027 B1中描述的技术。在特定的实施方案中，这一方法包括在多种质子或极性非质子溶剂例如醇类、醚类、ACN或DCM中用有机或无机酸酸解式(VI)化合物，所述无机酸或有机酸例如HCl、H2SO4、TFA、AcOH、MeSO3H。
步骤(iv)步骤(iv)涉及制备式(IX)化合物的方法，所述方法包括使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物反应 在这一步骤中，式(VII)和(VIII)的化合物可通过用于式(IV)和(V)的多肽偶联的如在上述步骤(ii)中描述的相同的已知多肽偶联技术连接。示范性的条件与上述用于步骤(ii)描述的相同。
用作起始原料的式(VIII)的取代的酸化合物公开于US专利6,608,027B1中，并可使用其中描述的技术由市售材料得到。
步骤(v)步骤(v)涉及制备式(I)化合物的方法，所述方法包括在适宜的催化剂存在下环化得到的式(IX)的二烯化合物，得到式(I)的化合物 当A为保护的羧基时，任选地使式(I)的化合物经过脱保护(例如水解)条件以得到其中A为羧基的式(I)的化合物。
在得到的式(I)化合物中当A为羧基时，任选地在适宜的偶联剂例如TBTU或HATU存在下，该化合物与式R11ASO2NH2的磺酰胺偶联以得到其中A为-C(O)-NH-SO2R11A的式(I)化合物。
用于该步骤的适宜的闭环催化剂包括钌基催化剂。例如，在烯烃易位(metathesis)反应中使用的任意众所周知的钌基催化剂，例如Grubb催化剂(第一代和第二代)、Hoveyda催化剂(第一代和第二代)和Nolan催化剂，可用于适当地调节允许进行闭环反应所必需的条件，这种选择取决于特定的催化剂。
用于环化步骤的适宜的钌催化剂包括，例如式A、B、C、D或E的化合物
其中X1和X2各自独立地表示阴离子配体，L1表示中性电子供体配体，其与钌原子键合，并任选地键合到苯基上，和L2表示中性电子供体配体，其与钌原子键合；和R5选自苯环上的一个或多个取代基，每个取代基独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、HS-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、全氟代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、亚胺基、氧代、硫或芳基；和其中X2和L2可任选地形成螯合的二齿配体。
在一个更具体的实施方案中，钌催化剂为式(A-1)或(A-2)的化合物 其中L1为式PR3的三取代的膦基，其中R选自C1-6烷基和C3-8环烷基，L2为式PR3的三取代的膦基，其中R选自C1-6烷基和C3-8环烷基，或L2为式A或B的基团 其中R7和R8各自独立地表示氢原子或C1-6烷基、C2-6链烯基,C6-12芳基或C6-12芳基-C1-6烷基；和R9和R10各自独立地表示氢原子或C1-6烷基、C2-6链烯基、C6-12芳基或C6-12芳基-C1-6烷基，各自任选地被一个、两个或三个选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、HS-C1-6烷基、HO-C1-6烷基、全氟代C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、硝基、亚胺基、氧代、硫或芳基的基团取代；X1和X2各自独立地表示卤原子；R5表示氢或硝基；和R6表示C1-6烷基。
在另一个更具体的实施方案中，钌催化剂选自 第一代Hoveyda催化剂 第二代Hoveyda催化剂
第一代Grubb催化剂 第二代Grubb催化剂 其中Ph为苯基，且Mes为2，4，6-三甲基苯基。
用于易位环化步骤的钌基催化剂，例如上述的那些都是众所周知的催化剂，其可通过已知的合成技术得到。例如，参见下述适宜钌基催化剂的实例的参考文献Organometallics 2002，21，671；1999，18，5416；和1998，17，2758；J.Am.Chem.Soc.2001，123，6543；1999，121，791；1999，121，2674；2002，124，4954；1998，120，2484；1997，119，3887；1996，118，100；和1996，118，9606J.Org.Chem.1998，63，9904；和1999，64，7202；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998，37，2685；1995，34，2038；2000，39，3012和2002，41，4038；U.S.专利5,811,515；6,306,987 B1；和6,608,027 B1在本发明的另一个实施方案中，步骤(v)的闭环反应是在稀释剂存在下在约30°至约120℃，优选约90°至约108℃，更尤其是在约100℃下进行。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(v)的闭环反应是在存在选自烷烃例如正-戊烷、正-己烷或正-庚烷、芳香烃例如苯、甲苯或二甲苯、氯化的烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或二氯乙烷、醚溶剂例如四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、3-甲基-四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基-叔-丁基醚、二甲醚、二乙醚或二噁烷和甲醇的稀释剂下进行。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(v)的闭环反应以其中式IX的二烯化合物与催化剂的摩尔比例为1000∶1至100∶1，优选500∶1至110∶1，尤其是250∶1至150∶1来进行。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(v)的闭环反应以式IX的二烯化合物与稀释剂的比例为1∶400重量至1∶25重量，优选1∶200重量至1∶50重量，尤其是1∶150重量至1∶75重量来进行。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(v)的闭环反应通过分批次(portionwise)加入2至6份，优选3-5份，具体是4份的催化剂来进行。
本领域技术人员可易于通过选择和调节适宜的用于特定的选择的闭环催化剂的条件来最优化环化步骤。例如，根据选择的催化剂，尽管将激活剂例如卤化酮(CuX，其中X为卤素)加入至反应混合物还可在低温进行环化，但优选在高温例如高于90℃进行环化步骤。
在另一个特定的实施方案中，进行该步骤(v)的闭环反应使用第二代Hoveyda催化剂，在室温为约90°至约108℃，例如约100℃，在芳族烃稀释剂例如甲苯存在下，使用分批次加入2至6份，例如3-5份，具体是4份的催化剂。
另外，进行步骤(v)的闭环反应可使用第二代Hoveyda催化剂，在室温为约30°至约45℃，例如约40℃，在适宜的激活剂例如碘化酮存在下，在氯化烃稀释剂或芳族烃稀释剂例如二氯甲烷中，使用一次加入或分批次加入2至4份的催化剂，优选是一次加入。
在该步骤中的具体实施方案中，将式(IX)的化合物溶解在除去气体的有机溶剂中(例如甲苯或二氯甲烷)，至浓度低于约0.02M，然后在约40℃至约110℃的温度下用钌-基催化剂例如Hoveyda催化剂处理，至完成反应。用适宜的重金属清除剂处理来清除反应混合物中的一些或全部的钌金属，所述重金属清除剂例如THP或其它已知的清除重金属的药物。用水洗涤反应混合物，然后用部分浓度的有机溶剂洗涤(例如，用蒸馏法)。有机溶剂可以脱色，例如加入活性炭，然后过滤，之后在适宜的温度加入适宜的溶剂，例如预先冷却的甲基环己烷，其导致过滤收集的式(I)的产物化合物沉淀。
在式(I)中当A为羧酸酯基时，酯化的式(I)的化合物可任选地经过水解条件，得到相应的游离羧酸化合物。水解可以使用常规的本领域已知的水解条件进行。在具体的实施方案中，例如，将酯化的式(I)的化合物溶于有机溶剂例如THF中，先加入水，再加入适宜的水解试剂例如氢氧化锂一水合物(LiOH·H2O)。在约35℃至约50℃下搅拌生成的溶液。在反应结束时，冷却溶液，收集有机层。将适宜的溶剂例如乙醇加入到有机层中，调节pH为约pH 5至约pH 6。然后温热混合物至约40℃至约50℃的温度，在此时加入水，当式(I)的化合物开始沉淀时搅拌溶液。当沉淀结束后，将溶液冷却至环境温度，过滤收集式(I)的化合物，洗涤并干燥。
III.式(I)化合物的优选的实施方案优选的实施方案包括如上述定义的式(I)的化合物，其中环丙基部分RB选自2个不同的非对映异构体，其中环丙基的1-碳中心具有结构(i)和(ii)表示的R构型 对于酰胺为顺式构型(i)，或对于A基团为顺式构型(ii)。
在式(I)的化合物的一个具体的实施方案中，烯基处于上述结构式(ii)表示的对于A基团是顺式的构型；W为N；L0选自H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)C2H5、-N(CH3)C3H7和-N(CH3)CH(CH3)2。
L1和L2各自独立地选自氢、氟、氯、溴、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7和-OCH(CH3)2，R2为H、C1-6硫烷基、C1-6烷氧基、苯基或选自下述的Het 其中R6为H、C1-6烷基、NH-R7、NH-C(O)-R7、NH-C(O)-NH-R7，其中每个R7独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；或者R6为NH-C(O)-OR8，其中R8为C1-6烷基；R3为NH-C(O)-R10、NH-C(O)-OR10或NH-C(O)-NR10，其中在每种情形下，R10为C1-6烷基或C3-6环烷基；和D为4至6-原子饱和的亚烷基链；R4为H或C1-6烷基；且A为羧酸或其可药用盐或酯。
在式(I)的化合物的另一个具体的实施方案中，烯基处于上述结构式(ii)表示的对于A基团是顺式的构型；W为N；
L0选自H、-OH、-OCH3和-N(CH3)2；L1和L2中的一个为-CH3、-F、-Cl或-Br，L1和L2中的另一个为H，或者L1和L2两者都为H；R2为 其中R6为NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地为C1-6烷基，或C3-6环烷基；R3为NH-C(O)-OR10，其中R10为C1-6烷基，或C3-6环烷基；R4为H或C1-6烷基；D为5原子饱和的亚烷基链；和A为羧酸或其可药用盐或酯。
在式(I)化合物的另一个特定的实施方案中，烯基处于上述结构式(ii)表示的对于A基团是顺式的构型；W为N；L0为-OCH3；L1为-CH3、-F、-Cl或-Br，L2为H，或者L1和L2都为H；R2为 其中R6为NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地为C1-6烷基，或C3-6环烷基；R3为NH-C(O)-OR10，其中R10为丁基、环丁基或环戊基；R4为H或C1-3烷基；D为5原子饱和的亚烷基链；和A为羧酸或其可药用盐或酯。
下表列出了式(I)的化合物的代表性的化合物。下式的化合物
其中L0、L1、L2和R2为如下的定义
下表列出了式(I)化合物的另外的代表性的化合物。下式的化合物 其中从位置14至环丙基的键对于COOH为顺式，所述的13、14双键为顺式，R13、R4和R2为如下的定义

另外的式(I)化合物的代表性的特定化合物可以参见U.S.Patent6,608,027 B1。
权利要求
1.制备下式(I)化合物的方法 其中Q为下式的取代基 连接到环丙基环上的烯基对于如下式结构表示的A基团为顺式构型 W为N；L0选自H、-OH、-OCH3和-N(CH3)2，L1和L2中一个为-CH3、-F、-Cl或-Br，L1和L2中另一个为H，或者L1和L2两个都为H，R2为 其中R6为NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地为C1-6烷基，或C3-6环烷基，R3为NH-C(O)-OR10，其中R10为C1-6烷基，或C3-6环烷基；R4为H或C1-6烷基；D为5-原子饱和的亚烷基链，和A为羧酸或其可药用盐或酯；所述的方法包含在存在适宜的催化剂下环化式(IX)的二烯化合物以得到式(I)化合物的步骤 当A为保护的羧基时，任选地使式(I)化合物脱保护基(例如水解)，得到其中A为羧基的式(I)的化合物；和当在得到的式(I)化合物中A为羧基时，任选地在存在适宜的偶联剂例如TBTU或HATU下，该化合物与式R11ASO2NH2的磺酰胺偶联，得到其中A为-C(O)-NH-SO2R11A的式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述催化剂为钌基催化剂。
3.根据权利要求1的方法，其中所述反应是在温度范围约30°至约120℃下于稀释剂存在下进行。
4.根据权利要求3的方法，其中稀释剂选自烷、芳香烃、氯化的烃、醚溶剂和甲醇。
5.根据权利要求1的方法，其中所述催化剂为第2代Hoveyda催化剂，反应在下列条件下进行从约90°至约108℃的温度下，在存在芳香烃稀释剂下，并使用分批次加入2至6份的催化剂。
6.根据权利要求1的方法，其中催化剂为第2代Hoveyda催化剂，反应在下列条件下进行约30°至约45℃的温度下，在存在适宜的活化剂下，在氯化的烃稀释剂或芳香烃稀释剂中，使用一次加入催化剂或分批次加入2至4份催化剂。
7.根据权利要求1的方法，其中二烯化合物(IX)通过包括下述步骤的方法制备(i)式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，得到式(IV)的化合物 其中PG为氨基保护基，X为卤原子，Q为下式的取代基 (ii)式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，得到式(VI)的化合物 其中A为式-C(O)-NH-R11的酰胺，其中R11选自基团C1-8烷基、C3-6环烷基、C6或C10芳基；C7-16芳烷基和SO2R11A，其中R11A为C1-8烷基、C3-7环烷基或C1-6烷基-C3-7环烷基；或者A为保护的羧基；(iii)除去式(VI)的化合物中的氮保护基，得到式(VII)的化合物 (iv)式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物反应，得到式(IX)的化合物 其中在上述每个步骤中的W、L0、L1、L2、R2、R3、R4、D和A如权利要求1中的定义。
8.根据权利要求1的方法，其中W为N，L0为-OCH3；L1为-CH3、-F、-Cl或-Br，且L2为H，或者L1和L2都为H；R2为 其中R6为NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地为C1-6烷基或C3-6环烷基；R3为NH-C(O)-OR10，其中R10为丁基、环丁基或环戊基；R4为H或C1-3烷基；D为5原子饱和的亚烷基链；和A为羧酸或其可药用盐或酯。
9.下式(IV)的化合物 其中PG为氨基保护基，Q为下式的取代基 其中W为N；L0选自H、-OH、-OCH3和-N(CH3)2；L1和L2中一个为-CH3、-F、-Cl或-Br，L1和L2中另一个为H，或者L1和L2两者都为H；和R2为 其中R6为NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地为C1-6烷基，或C3-6环烷基。
10.根据权利要求9的式(IV)的化合物，其中W为N；L0为-OCH3；L1为-CH3、-F、-Cl或-Br，且L2为H，或者L1和L2都为H；R2为 其中R6为NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地为C1-6烷基，或C3-6环烷基；R3为NH-C(O)-OR10，其中R10为丁基、环丁基或环戊基；R4为H或C1-3烷基；D为5原子饱和的亚烷基链；和A为羧酸或其可药用盐或酯。
11.制备根据权利要求9的式(IV)化合物的方法，所述的方法包括步骤使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，得到式(IV)的化合物 其中PG为氨基保护基，X为卤原子，Q为下式的取代基 其中W、L0、L1、L2和R2如权利要求9中的定义。
12.下式(IX)的化合物 其中Q为下式的取代基 连接到环丙基环上的烯基对于如下式结构表示的A基团为顺式构型 W为N；L0选自H、-OH、-OCH3和-N(CH3)2；L1和L2中的一个为-CH3、-F、-Cl或-Br，L1和L2中的另一个为H，或者L1和L2都为H；R2为 其中R6为NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地为C1-6烷基，或C3-6环烷基；R3为NH-C(O)-OR10，其中R10为C1-6烷基，或C3-6环烷基；R4为H或C1-6烷基；D为5原子饱和的亚烷基链；和A为羧酸或其可药用盐或酯。
13.根据权利要求12的式(IX)的化合物，其中W为N；L0为-OCH3；L1为-CH3、-F、-Cl或-Br，且L2为H，或者L1和L2都为H；R2为 其中R6为NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地为C1-6烷基，或C3-6环烷基；R3为NH-C(O)-OR10，其中R10为丁基、环丁基或环戊基；R4为H或C1-3烷基；D为5原子饱和的亚烷基链；和A为羧酸或其可药用盐或酯。
全文摘要
公开了制备式(I)的大环化合物的多步骤方法；其中Q为式(II)的基团；其它的变量同本文中的定义。式(I)化合物为用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的有效活性药物。
文档编号C07K5/06GK1934130SQ200580008361
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月11日 优先权日2004年3月15日
发明者卡尔·A·巴萨卡, 维托里奥·法里纳, 法布里斯·加卢, 奈扎尔·哈达德, 王晓军, 魏旭东, 许京华, 许义波, 内森·K·伊, 张丽 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司