适合用作aurora激酶抑制剂的噻吩并嘧啶的制作方法

专利名称：适合用作aurora激酶抑制剂的噻吩并嘧啶的制作方法
技术领域：
无
背景技术：
近年来，对与疾病相关的酶和其它生物分子的结构的更好了解极大地帮助了对新型治疗剂的探索。作为广泛研究对象的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的大家族。(参看Hardie，G.和Hanks，S.The Protein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press，SanDiego，CA1995)。由于蛋白激酶的结构和催化功能的保守性，认为蛋白激酶是从共同的祖先基因演化而来。几乎所有的激酶都含有类似的250-300个氨基酸催化域。可根据激酶磷酸化作用的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)将激酶分类为许多家族。通常对应于这些激酶家族中每一者的序列基元已经得到确定(例如参看Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBOJ.1994，13，2352-2361)。
一般而言，蛋白激酶通过实现从三磷酸核苷到信号转导路径中所涉及的蛋白受体的磷酰基转移而介导胞内信号转导。这些磷酸化事件充当可调节或调控靶蛋白生物功能的分子on/off开关。这些磷酸化事件是回应于各种胞外和其它刺激而最终引发。所述刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透压休克、热休克、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。胞外刺激可影响一种或一种以上与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成控制和细胞周期调控有关的细胞应答。
许多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞应答有关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫疾病、发炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经系统疾病和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)和与激素相关的疾病。因此，已经在医学化学中投入实质努力以发现可有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
Aurora家族的丝氨酸/苏氨酸激酶在细胞增殖中起重要作用。三种已知的哺乳动物家族成员Aurora-A(″1″)、B(″2″)和C(″3″)是负责染色体分离、有丝分裂纺锤体功能和胞质分裂的高度同源的蛋白。在静止细胞中Aurora表达很低或检测不到，而在循环细胞中的G2期和有丝分裂期中表达作用和活性达到最高。在多种肿瘤细胞系中观察到所有Aurora家族成员的含量升高。举例而言，已经发现Aurora-2蛋白在人类结肠癌组织中过量表达[Bischoff等人，EMBO J.1998，17，3052-3065；Schumacher等人，J.Cell Biol.1998，143，1635-1646；Kimura等人，J.Biol.Chem.1997，272，13766-13771]。Aurora-2已经牵涉于人类癌症中，例如结肠肿瘤、乳房肿瘤和其它实体肿瘤。这种激酶与调控细胞周期的蛋白磷酸化事件有关。特定而言，Aurora-2在控制有丝分裂期间染色体的精确分离中起作用。因此，Aurora抑制剂在Aurora所介导的疾病的治疗中起重要作用。
因此，非常需要开发适合用作蛋白激酶抑制剂的化合物。特定而言，需要开发适合用作Aurora抑制剂的化合物，尤其是考虑到当前可用于大多数涉及Aurora激活的病症的治疗是不够的。


发明内容
如上文所讨论，仍然需要开发适用于治疗由Aurora介导的病症的新颖治疗剂和药剂。在某些实施例中，本发明提供如文中一般所述和子类中所述具有以下结构的新颖化合物；
其中R1、R2、X1、X2、L1、L2、Y和Z是如本文的类别和子类中所定义，和其医药组合物，所述化合物适合用作蛋白激酶(例如Aurora)抑制剂且因此适用于例如治疗由Aurora介导的疾病。
在某些其它实施例中，本发明提供包含本发明化合物的医药组合物，其中化合物是以可有效抑制Aurora活性的量存在。在某些其它实施例中，本发明提供包含本发明化合物且视情况进一步包含额外治疗剂的医药组合物。在其它实施例中，额外治疗剂为用于治疗癌症的药剂。
另一方面，本发明提供抑制患者体内或生物样本中激酶活性(例如Aurora活性)的方法，其包含对所述患者投与有效抑制量的本发明化合物或使所述生物样本与有效抑制量的本发明化合物接触。另一方面，本发明提供治疗任何涉及Aurora活性的病症的方法，其包含对有需要的个体投与治疗有效量的本发明化合物。



图1描绘使用四种本发明化合物的G2/M期细胞生长抑止实验的示范性分布图。
图2描绘在HCT-116细胞中的组蛋白H3磷酸化抑制实验的结果。与HCT-116细胞一起培养的本发明化合物呈现组蛋白H3丝氨酸磷酸化的与浓度相关的抑制作用。
图3描绘在HCT-116肿瘤异种移植模型中的组蛋白H3磷酸化抑制实验的结果。将本发明化合物以腹膜内方式(单剂量，75mg/kg)投与植入有HCt-116肿瘤的小鼠。所述化合物在投与经植入小鼠后至多10小时内抑制HCT-116肿瘤中的组蛋白H3丝氨酸磷酸化。
图4描绘在HCT-116肿瘤异种移植模型中的肿瘤生长抑制实验的结果。将本发明化合物以腹膜内方式(IP)投与植入有HCt-116肿瘤的小鼠。所述化合物在接收每周一次、持续3周的75mg/kg给药方案后抑制肿瘤生长。
图5描绘在HCT-116肿瘤异种移植模型中的磷酸化组蛋白H3调控实验的结果。在6h(50mg/kg)和10h(75mg/kg)时以单剂量经静脉内投与本发明化合物。

具体实施例方式 定义 应了解，如本文所述的化合物可经任何数目的取代基或官能部分取代。一般而言，术语“经取代”(无论是否有前置术语“视情况”)以及本发明式中的取代基是指在给定结构中的氢基团经指定取代基的基团替代。当任何给定结构中一个以上的位置可经一个以上选自指定群组的取代基取代时，取代基可在每个位置相同或不同。如本文所用的术语“经取代”意在包括有机化合物的所有容许的取代基。在一广泛方面，容许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族碳和杂原子取代基。对本发明而言，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何容许的取代基。此外，本发明并不希望以任何方式受到有机化合物的容许取代基的限制。本发明所构想的取代基与变量的组合优选为导致形成适用于治疗和预防(例如)上文一般描述的病症的稳定化合物的那些组合。取代基的实例包括(但不限于)脂肪族；杂脂肪族；脂环族；杂脂环族；芳香族；杂芳香族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；或-GRG1，其中G为-O-、-S-、-NRG2-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRG2-、-OC(＝O)-、-NRG2C(＝O)-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NRG2-、-NRG2C(＝O)O-、-NRG2C(＝O)NRG2-、-C(＝S)-、-C(＝S)S-、-SC(＝S)-、-SC(＝S)S-、-C(＝NRG2)-、-C(＝NRG2)O-、-C(＝NRG2)NRG3-、-OC(＝NRG2)-、-NRG2C(＝NRG3)-、-NRG2SO2-、-NRG2SO2NRG3-或-SO2NRG2-，其中RG1、RG2和RG3每次出现时独立地包括(但不限于)氢、卤素或视情况经取代的脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分。一般适用的取代基的额外实例由本文所述的实例中所示的具体实施例加以说明。
如本文所用的术语“稳定”优选是指以下化合物其具有足以允许制造的稳定性且在充足的检测时期内且优选地在充足的适用于本文详述目的的时期内维持化合物完整性。
如本文所用的术语“脂肪族”包括饱和及不饱和直链(即无支链)或支链脂肪族烃，其可视情况经一个或一个以上官能团取代。如所属领域的一般技术人员所了解，“脂肪族”在本文中意在包括(但不限于)烷基、烯基、炔基部分。因此，如本文所用的术语“烷基”包括直链和支链烷基。类似约定适用于诸如“烯基”、“炔基”等其它通用术语。此外，如本文所用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等等涵盖经取代和未经取代的基团。在某些实施例中，如本文所用的“低碳烷基”是用于表示那些具有约1-6碳原子的烷基(经取代、未经取代、支链或无支链)。
在某些实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有约1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有约1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有约1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有约1-6脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有约1-4个脂肪族碳原子。因此，说明性脂肪族基团例如包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等等，其可再次具有一个或一个以上取代基。烯基例如包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等等。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等等。
如本文所用的术语“脂环族”是指将脂肪族化合物的特性与环状化合物的特性相组合且包括(但不限于)环状或多环脂肪族烃和桥接环烷基化合物的化合物，其可视情况经一个或一个以上官能团取代。如所属领域的一般技术人员所了解，“脂环族”在本文中意在包括(但不限于)环烷基、环烯基和环炔基部分，其可视情况经一个或一个以上官能团取代。因此，说明性脂环族基团例如包括(但不限于)环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基-n、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己基乙基、降莰烷基部分等等，其可再次具有一个或一个以上取代基。
如本文所用的术语“环烷基”特别指具有3至7个、优选为3至10个碳原子的环状烷基。合适的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等，在脂肪族、杂脂肪族或杂环部分的情况下所述环烷基可视情况经取代。类似约定适用于诸如“环烯基”、“环炔基”等其它通用术语。
如本文所用的术语“杂脂肪族”是指其中主链中的一个或一个以上碳原子已由杂原子取代的脂肪族部分。因此，杂脂肪族基团是指含有一个或一个以上氧、硫、氮、磷或硅原子(即代替碳原子)的脂肪族链。因此，如本文所用的在杂脂肪族主链中具有至少一个N原子的1-6碳原子杂脂肪族连接基是指其中至少一个碳原子经氮原子替代且其中剩余5个碳原子中的任何一个或一个以上可经氧、硫、氮、磷或硅原子替代的C1-6脂肪族链。如本文所用的在杂脂肪族主链中具有至少一个N原子的1个原子杂脂肪族连接基是指-NH-或其中R为脂肪族、杂脂肪族、酰基、芳香族、杂芳香族或氮保护基的-NR-。杂脂肪族部分可为支链或线性无支链。在某些实施例中，通过用一个或一个以上包括任何上述取代基在内的部分独立替代杂脂肪族部分上的氢原子中的一个或一个以上而对杂脂肪族部分进行取代。
如本文所用的术语“杂脂环族”、“杂环烷基”或“杂环族”是指将杂脂肪族化合物的特性与环状化合物的特性相组合且包括(但不限于)饱和及不饱和单环或多环杂环的化合物，诸如N-吗啉基、吡咯烷基、呋喃基、硫代呋喃基、吡咯基等，其可视情况经一个或一个以上如本文所定义的官能团取代。在某些实施例中，术语“杂环族”是指非芳香族5、6或7元环或多环基团，其包括(但不限于)包含具有1与3个之间的独立选自氧、硫和氮的杂原子的稠合6元环的双环或三环基团，其中(i)各5元环都具有0至2个双键且各6元环都具有0至2个双键，(ii)氮和硫杂原子可视情况经氧化，(iii)氮杂原子可视情况经季铵化，且(v)任何上述杂环都可与芳基或杂芳基环稠合。代表性杂环包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、恶唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
另外，应了解上文和本文中所述的任何脂环族或杂脂环族部分可包含与其稠合的芳基或杂芳基部分。一般适用的取代基的额外实例由本文所述的实例中所示的具体实施例加以说明。
一般而言，如本文所用的术语“芳香族部分”是指稳定的经取代或未经取代的不饱和单环或多环烃部分，其优选具有3-14个碳原子且包含至少一个满足芳香性的休克尔规则(Huckel ruIe)的环。芳香族部分的实例包括(但不限于)苯基、茚满基、茚基、萘基、菲基和蒽基。
一般而言，如本文所用的术语“杂芳香族部分”是指稳定的经取代或未经取代的不饱和单杂环或多杂环部分，其优选具有3-14个碳原子且包含至少一个满足芳香性的休克尔规则的环。杂芳香族部分的实例包括(但不限于)吡啶基、喹啉基、二氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基和四氢喹唑啉基。
还应了解，如本文所定义的芳香族和杂芳香族部分可经由脂肪族(例如烷基)或杂脂肪族(例如杂烷基)部分连接，且因此也包括诸如-(脂肪族)芳香族、-(杂脂肪族)芳香族、-(脂肪族)杂芳香族、-(杂脂肪族)杂芳香族、-(烷基)芳香族、-(杂烷基)芳香族、(烷基)杂芳香族和-(杂烷基)杂芳香族部分的部分。因此，如本文所用的短语“芳香族或杂芳香族部分”和“芳香族、杂芳香族、-(烷基)芳香族、-(杂烷基)芳香族、(杂烷基)杂芳香族和-(杂烷基)杂芳香族”可以互换。取代基包括(但不限于)导致形成稳定化合物的任何前述取代基。
一般而言，术语“芳基”是指上述芳香族部分，而那些经由脂肪族(例如烷基)或杂脂肪族(例如杂烷基)部分连接的芳香族部分被排除在外。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指具有1或2个满足芳香性的休克尔规则的环的单环或双环碳环系统，其包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等等。
类似地，术语“杂芳基”是指上述杂芳香族部分，而那些经由脂肪族(例如烷基)或杂脂肪族(例如杂烷基)部分连接的杂芳香族部分被排除在外。在本发明的某些实施例中，如本文所用的术语“杂芳基”是指具有约5至约10个环原子的环状不饱和基团，其中一个环原子选自S、O和N；0、1或2个环原子为独立选自S、O和N的额外杂原子；且剩余环原子为碳，所述基团经由任何环原子与分子的剩余部分接合，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等等。
用于芳基和杂芳基部分的取代基包括(但不限于)任何前述取代基，即对于脂肪族部分或对于本文所公开的其它部分所述的导致形成稳定化合物的取代基。
如本文所用的术语“烷氧基”和“硫烷基”是指经由氧原子(“烷氧基”)或经由硫原子(“硫烷基”)与母体分子部分连接的先前所定义的烷基。在某些实施例中，烷基含有约1-20个脂肪族碳原子。在某些实施例中，烷基含有约1-10个脂肪族碳原子。在某些实施例中，烷基含有约1-8个脂肪族碳原子。在某些实施例中，烷基含有约1-6脂肪族碳原子。在某些实施例中，烷基含有约1-4个脂肪族碳原子。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。硫烷基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等等。
术语“胺”是指具有结构-N(R)2的基团，其中R每次出现时独立地为氢或脂肪族、杂脂肪族、芳香族或杂芳香族部分，或R基团可一起形成杂环部分。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR′的基团，其中R′为本文所定义的烷基。术语“氨基烷基”是指具有结构NH2R′-的基团，其中R′为本文所定义的烷基。在某些实施例中，烷基含有约1-20个脂肪族碳原子。在某些实施例中，烷基含有约1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有约1-8个脂肪族碳原子。在某些实施例中，烷基含有约1-6脂肪族碳原子。在某些实施例中，烷基含有约1-4个脂肪族碳原子。烷基氨基的实例包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等等。
如本文所用的术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤化”表示其上连接有1、2或3个卤素原子的部分。
术语“卤代烷基”表示其上连接有1、2或3个卤素原子的如上文所定义的烷基，且其实例为诸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等基团。
如本文所用的术语“酰氧基”与这一术语在所属领域中的普通含义并无实质区别，且是指具有结构-OC(O)Rx的部分，其中Rx为经取代或未经取代的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分。
如本文所用的术语“酰基”与这一术语在所属领域中的普通含义并无实质区别，且是指具有结构-C(O)Rx的部分，其中Rx为经取代或未经取代的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分。
如本文所用的术语“亚氨基”与这一术语在所属领域中的普通含义并无实质区别，且是指具有结构-C(＝NRx)Ry的部分，其中Rx为氢或视情况经取代的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分且Ry为视情况经取代的脂肪族、脂环族、杂脂肪族、杂脂环族、芳基或杂芳基部分。
如本文所用的术语“C1-6亚烷基”是指经取代或未经取代的直链或支链饱和二价基团，其仅由碳和氢原子组成、具有1至6个碳原子且在基团的两端都具有自由价“-”。
如本文所用的术语“C2-6亚烯基”是指经取代或未经取代的直链或支链不饱和二价基团，其仅由碳和氢原子组成、具有2至6个碳原子且在基团的两端都具有自由价“-”，且其中所述不饱和是仅作为双键存在且其中双键可存在于链的第一个碳与分子的剩余部分之间。
如本文所用的术语“脂肪族”、“杂脂肪族”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”等等涵盖经取代和未经取代的饱和及不饱和直链和支链基团。类似地，术语“脂环族”、“杂环族”、“杂环烷基”、“杂环”等等涵盖经取代和未经取代的饱和及不饱和基团。另外，术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳香族”、“杂芳香族”、“芳基”、“杂芳基”等等在单独使用或作为较大部分的部分使用时都涵盖经取代和未经取代的基团。
如本文所用的术语“经分离”当应用于本发明化合物时是指以下化合物(i)从与其在天然状态中相关或与其在制造时相关的至少一些组分中分离和/或(ii)由人工生产、制备或制造。
如本文所用的短语“医药学上可接受的衍生物”表示所述化合物的任何医药学上可接受的盐、酯或所述酯的盐，或在投与患者之后可提供(直接或间接)如本文另外所述的化合物或其代谢物或残余物的任何其它加合物或衍生物。医药学上可接受的衍生物因此尤其包括前药。前药为通常具有显著降低的药理学活性的化合物衍生物，其含有在活体内易于移除从而生成药理学活性物质形式的母体分子的额外部分。前药的实例为在活体内裂解以生成所关注化合物的酯。各种化合物的前药和用于衍生化母体化合物以产生前药的材料和方法是已知的且可适用于本发明。某些示范性医药组合物和医药学上可接受的衍生物将在下文更详细地讨论。
如本文所用的术语“由Aurora介导的疾病”或“由Aurora介导的病状”意指已知Aurora在其中起作用的任何疾病或其它有害病状。术语“由Aurora介导的疾病”或“由Aurora介导的病状”也意指那些通过用Aurora抑制剂治疗而得到缓解的疾病或病状。所述病状包括(但不限于)结肠癌、乳癌、胃癌和卵巢癌。如本文所用的术语“由Aurora介导的疾病”意指已知Aurora在其中起作用的任何疾病或其它有害病状或疾病。所述疾病或病状包括(但不限于)诸如结肠癌和乳癌的癌症。
如本文所用的术语“治疗”一般意指本发明化合物可用于具有至少一种疾病的初步诊断的人类或动物中。在某些实施例中，本发明化合物将延迟或延缓疾病进展，由此延长个体寿命。
如本文所用的术语“预防”意指本发明化合物在投与于投药时尚未确诊患病可能性但通常预期会发展疾病或具有高患病风险的患者时是有用的。本发明化合物将延缓疾病症状的发展、延迟疾病发作或完全预防个体疾病的发展。预防也包括将本发明化合物投与那些由于家族病史、基因或染色体畸形和/或由于存在一种或一种以上疾病的生物标记而被认为易于患上疾病的个体。
如本文所用的术语“生物样本”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从动物(例如哺乳动物)获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。举例而言，术语“生物样本”是指从任何活有机体获得、由其排泄或由其分泌的任何固体或液体样本，所述活有机体包括单细胞微生物(诸如细菌和酵母)和多细胞有机体(诸如植物和动物，例如脊椎动物或哺乳动物，尤其是健康或表面上健康的人类个体或患有待诊断或研究的病状或疾病的人类患者)。生物样本可为任何形式，包括诸如组织、细胞、细胞团块、细胞提取物、细胞匀浆或细胞馏分的固体材料或活组织检查或生物流体。生物流体可从任何部位(例如血液、唾液(或含有口腔细胞的漱口水)、泪液、血浆、血清、尿液、胆汁、脑脊髓液、羊水、腹膜液和胸膜液或来自上述部位的细胞、水样液或玻璃体液或任何身体分泌液)、渗出液、渗漏液(例如从脓肿或感染或炎症中任何其它部位获得的流体)或从关节(例如正常关节或患有诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎或脓毒性关节炎的疾病的关节)获得的流体获得。生物样本可从任何器官或组织获得(包括活组织检查或尸体解剖样品)或者可包含细胞(无论是初代细胞还是经培养细胞)或以任何细胞、组织或器官为条件的培养基。生物样本也可包括为组织学目的所采用的组织切片(诸如冷冻切片)。生物样本也包括生物分子(包括通过部分或完全分馏细胞或组织匀浆而产生的蛋白、脂质、碳水化合物和核酸)的混合物。虽然样本优选是取自人类个体，但是生物样本也可来自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母等。如本文所用的术语“动物”是指处于任何发育阶段的人类以及非人类动物，例如包括哺乳动物、鸟类、爬行类、两栖类、鱼类、蠕虫类和单细胞类。细胞培养物和活组织样本被视为多种动物。在某些示范性实施例中，非人类动物为哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、羊、牛、灵长动物或猪)。动物可为转基因动物或克隆人。必要时，生物样本可经受初步处理，包括初步分离技术。
本发明的某些优选实施例的详细描述 如上所述，近年来对开发作为治疗涉及由蛋白激酶介导的事件的疾病/病状的治疗剂的蛋白激酶抑制剂、尤其是Aurora抑制剂的关注在不断增加。一方面，本发明提供Aurora抑制剂。
本发明化合物包括那些上文一般阐述和本文具体描述的化合物，且部分地由本文所公开的各种类、亚属和物种予以说明。另外，本发明提供本发明化合物的医药学上可接受的衍生物和使用这些化合物、其医药组合物或其中之一与一种或一种以上额外治疗剂的组合治疗个体的方法。
1)本发明化合物的一般描述 在某些实施例中，本发明化合物包括具有如下文进一步定义的通式(I)的化合物
和其医药学上可接受的衍生物； 其中在化合价允许时-----中的一个为双键； R1和R2独立地为氢、卤素、氰基、硝基或脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族部分； X1和X2中的一个为S，另一个为-C(RX1)-；其中RX1为氢、卤素、氰基、硝基或脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族部分； L1为2-8原子的杂脂肪族连接基，其在杂脂肪族主链中具有至少一个N、O或S原子； L2为1-6原子的杂脂肪族连接基，其在杂脂肪族主链中具有至少一个N原子； Y为脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族部分；且 Z为脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族部分。
在某些实施例中，以下基团并不如所定义地同时出现L1为-OCH2-、-CH2O、-N(R)CH2-或-CH2N(R)-，其中R为H或C1-8烷基；Y为苯基；且Z为5-10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在某些实施例中，以下基团并不如所定义地同时出现L1-Y为-NHCH2CH2-苯基或-OCH2CH2-苯基；L2为-C(R)＝N-O-，其中R为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；且R1和RX1(或者当X1为S时，R1和RX2)独立地为氢、卤素或C1-4烷基。
在某些实施例中，以下基团并不如所定义地同时出现L1为-OCH(R)-、-OCH(R)-C1-6烷基O-或-OCH(R)-C1-6烷基C(＝NRX)-，其中R为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基且RX为H、脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族；Y和Z各自独立地为经取代苯基；且L2为-OCH2-或-OSO2-；且R1和RX1(或者当X1为S时，R1和RX2)独立地为氢、卤素或烷基。
在某些实施例中，以下基团并不如所定义地同时出现X1为CRX1，其中RX1为Q4；X2为S；R1为Q5；Y和Z独立地为视情况经取代的芳基、碳环或5元单环杂环；且L1为-W-N＝CH-，其中W为O或NR，其中R为H、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、芳基、羟基C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或酰基；其中Q4为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷氧基(烯氧基/炔氧基)、C1-6烷氧基(烯氧基/炔氧基)-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基硫基、羟基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代C1-6烷(烯/炔)基、卤代C1-6烷氧基(烯氧基/炔氧基)、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、C1-6烷氧基(烯氧基/炔氧基)羰基、C1-6烷(烯/炔)基磺酰基、-NRX1ARX1B或RX1ARX1BNC1-6烷(烯/炔)基；且Q5为氢、卤素、C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷氧基(烯氧基/炔氧基)、C1-6烷氧基(烯氧基/炔氧基)-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基硫基、酰基、羟基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷基(环烯基/环炔基)、C3-8环烷氧基(环烯氧基/环炔氧基)、芳基、杂环基、-NRX1ARX1B或RX1ARX1BNC1-6烷(烯/炔)基，其中RX1A和RX1B独立地为氢或C1-6烷(烯/炔)基。
在某些实施例中，R1或RX1(或者当X1为S时，R1或RX2)都不是Q1、Q2或Q3，其中 Q1为-(CR1AR1B)mC≡C-(CR1AR1B)tR1C、-(CR1AR1B)mC＝C-(CR1AR1B)tR1C、-C＝NOR1D或-X3R1D，其中m为0至3的整数，t为0至5的整数且X3为衍生自氮杂环丁烷(azetidine)、氧杂环丁烷(oxetane)或C3-4碳环基团的二价基团； Q2为-(CR1AR1B)mC≡C-(CR1AR1B)kR1E、-(CR1AR1B)mC＝C-(CR1AR1B)kR1E，其中k为1至3的整数且m为0至3的整数；且 Q3为-(CR1AR1B)tR1C，其中t为0至5的整数且与R1C的连接点是经由R1C基团的碳原子；其中R1A和R1B独立地为H或C1-6烷基；R1C为视情况经取代的非芳香族单环、稠合或桥接双环或螺环；R1E为-NR1AR1D或-OR1D；R1D为R1F、-C(＝O)R1F、-SO2R1F、-C(＝O)N(R1F)2、-SO2N(R1F)2或-CO2R1F，其中R1F为H、C1-6烷基、-(CR1AR1B)t(C6-10芳基)或-(CR1AR1B)t(4-10元杂环)。
在某些实施例中，以下基团并不如所定义地同时出现R1和RX1(或者当X1为S时，R1和RX2)中的一个为氢，另一个为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；L1为-NHC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6杂烷基或-OC1-6杂烷基；Y为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；L2-Z为-X-RX，其中X为-NR-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-SO2NH-或-NHSO2-，且RX为C3-10环烷基、吗啉基、苯基、苯基C1-4烷基或苯基C2-3烯基。
在某些实施例中，以下基团并不如所定义地同时出现X1和X2中的一个为CH，另一个为S；L1为-NR(CRX)1-2-或-O(CRX)1-2-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NH2或-C1-4烷基NH；且RX为H或C1-4烷基；Y为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基；L2-Z为-SO2NHC3-8环烷基、-SO2N(C3-8环烷基)2、-C(＝O)NHC3-8环烷基或-C(＝O)N(C3-8环烷基)2。
在某些实施例中，以下基团并不如所定义地同时出现R1为氢、卤素、硝基或C1-4烷基；X1和X2中的一个为S，另一个为CRXA，其中RXA为氢、C1-4烷基或苯基，其视情况经卤素、(卤代)C1-4烷基或(卤代)C1-4烷氧基取代；L1为-NRC1-6烷基-、-OC1-6烷基-或-SC1-6烷基-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4酰基；Y为苯基；L2-Z为C1-12烷基饱和或不饱和烃链，其包括-NR-且视情况经卤代C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-4酰基、苯氧基、苯基或苯硫基取代。
在某些实施例中，日本申请案第JP 3-173872号和第JP 3-063271号(其以引用的方式并入本文中)中具体和/或一般公开的化合物被排除在外。
在某些实施例中，本发明定义尤其关注的特定类别的化合物。举例而言，一类尤其关注的化合物包括式(IA)化合物
另一类尤其关注的化合物包括式(IB)化合物
另一类尤其关注的化合物包括式(IC)化合物
另一类尤其关注的化合物包括式(ID)化合物
另一类尤其关注的化合物包括式(IE)化合物
其中W1为O或NRW1，其中RW1为氢、脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族、杂芳香族或酰基；且Alk1为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基部分。
另一类尤其关注的化合物包括式(IF)化合物
其中RW1为氢、脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族、杂芳香族或酰基；且Alk1为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基部分；或RW1与Alk1上所存在的碳原子可一起形成杂环部分。
另一类尤其关注的化合物包括式(IG)化合物
其中W2和W3独立地不存在、为O、NRW、CRW1RW2或NRWCRW1RW2，其中RW为氢、脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族、杂芳香族或酰基；或RW1和RW2独立地为氢、脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族基团；其限制条件为W2和W3不同时不存在且W2和W3中的至少一个为NRW或NRWCRW1RW2。
前述类别中每一类的许多重要子类有必要单独提及；这些子类包括前述类别的子类，其中 i)R1或RX1(或者当X1为S时，R1或RX2)都不是-(CR1AR1B)mC＝C-(CR1AR1B)tR1c、-(CR1AR1B)mC＝C-(CR1AR1B)tR1c、-C＝NOR1D或-X3R1D，其中m为0至3的整数，t为0至5的整数且X3为衍生自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或C3-4碳环基团的二价基团；其中R1A和R1B独立地为H或C1-6烷基；R1C为视情况经取代的非芳香族单环、稠合或桥接双环或螺环；R1E为-NR1AR1D或-OR1D；R1D为R1F、-C(＝O)R1F、-SO2R1F、-C(＝O)N(R1F)2、-SO2N(R1F)2或-CO2R1F，其中R1F为H、C1-6烷基、-(CR1AR1B)t(C6-10芳基)或-(CR1AR1B)t(4-10元杂环)； ii)R1或RX1(或者当X1为S时，R1或RX2)都不是-(CR1AR1B)mOC-(CR1AR1B)kR1E、-(CR1AR1B)mC＝C-(CR1AR1B)kR1E，其中k为1至3的整数且m为0至3的整数； iii)R1或RX1(或者当X1为S时，R1或RX2)都不是-(CR1AR1B)tR1c，其中t为0至5的整数且与R1C的连接点是经由R1C基团的碳原子； iv)R1为氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)R1A、-C(＝O)OR1A、-C(＝O)NR1AR1B、-S(＝O)2R1C、-P(＝O)(R1C)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基；其中R1A和R1B独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基；或者R1A和R1B与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；且R1C每次出现时独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基； v)R1为氢、卤素、-NO2、-CN、-C(＝O)OR1A、-S(＝O)2R1C、-P(＝O)(R1C)2、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R1A为氢或C1-6烷基；且R1C每次出现时独立地为C1-6烷基； vi)R1为氢、卤素、-NO2、-CN、C1-5烷基或C1-5烷氧基； vii)R1为氢； viii)R1为F、Cl、Br或I； ix)R1为烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基； x)R1为以下各物中的一个
其中V为O、S或R1B；p为0至6的整数；且R1A为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-C(＝O)N(R1B)2、-C(＝O)OR1B；其中R1B和R1C每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；或者R1B和R1C与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环部分； xi)R1为-CN、低碳烷基、低碳炔基、-CO2R1D或以下各物中的一个
其中p为1至4的整数；且R1A为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-C(＝O)N(R1B)2、-C(＝O)OR1B；其中R1B和R1C每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；或者R1B和R1C与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环部分；且R1D为氢或低碳烷基； xii)R1为-CN、-C≡CH、甲基、-CO2H、-CO2Me或以下各物中的一个
xiii)R1为芳基、杂芳基或杂环基； xiv)R1为具有以下结构中的一个的芳基、杂芳基或杂环基部分
其中“A”环状部分为包含0-4个氮原子的6元芳环；“Het”部分表示包含1-4个选自N、O和S的杂原子的完全或部分饱和或不饱和5至6元环；n为0-6的整数；且R1A每次出现时独立地为氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)杂环基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-OR1B、-SR1B、-N(R1B)2、-SO2N(R1B)2、-SO2R1E、-C(＝O)N(R1B)2、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)OR1B、-NT(R1B)C(＝O)R1C或-N(R1B)SO2R1E；其中R1B和R1C每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基；或者任何两次出现的R1B与其所连接的氮原子(例如N(R1B)2)一起形成经取代或未经取代的杂环部分；R1E为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基；且其中任何两次邻近出现的R1A可形成稠合5至6元芳基、杂芳基或杂环； xv)R1为以下各物中的一个
其中R1A每次出现时独立地为氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)杂环基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-OR1B、-SR1B、-N(R1B)2、-SO2N(R1B)2、-SO2R1E、-C(＝O)N(R1B)2、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)OR1B、-N(R1B)C(＝O)R1C或-N(R1B)SO2R1E；其中R1B和R1C每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基；或者R1B和R1C与其所连接的原子一起形成经取代或未经取代的杂环部分；R1D为氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)杂环基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基或氮保护基；且R1E为低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基；其中n为0至3的整数且r为1至6的整数； xvi)R1为以下各物中的一个
其中n、R1A和R1D是如上文xiv)中所定义； xvii)R1为以下各物中的一个
其中n为0-2；R1A为氢或低碳烷基；R1B和R1C每次出现时独立地为氢、低碳烷基，或者R1B和R1C与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的5-6元杂环部分；R1D为氢或低碳烷基；R1E为氢或低碳烷基； xviii)R1为以下各物中的一个
其中R1A每次出现时为氢或低碳烷基；R1B和R1C每次出现时独立地为氢、低碳烷基，或者R1B和R1C与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的5-6元杂环部分；R1D为氢或低碳烷基；R1E为氢或低碳烷基； xix)R1为以下各物中的一个
其中p为1至3； xx)R2为氢、卤素、氰基、硝基或烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或(杂烷基)杂芳基部分； xxi)R2为C1-3烷基或C1-3烷氧基； xxii)R2为甲基或-CF3； xxiii)R2为卤素； xxiv)R2为氢； xxv)X1和X2中的一个为S，另一个为-C(RXA)-；其中RXA为氢、卤素、氰基、硝基或烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分； xxvi)X1和X2中的一个为S，另一个为-C(RXA)-；其中RXA为氢、卤素或烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基或杂芳基部分； xxvii)X1和X2中的一个为S，另一个为-C(RXA)-；其中RXA为氢、卤素或低碳烷基、环烷基、环烯基、低碳杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分； xxviii)X1和X2中的一个为S，另一个为-C(RXA)-；其中RXA为氢、卤素或低碳烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分； xxix)X1和X2中的一个为S，另一个为-C(RXA)-；其中RXA为氢、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-CO2H、-CO2C1-5烷基、-CN或-NO2； xxx)X1为S且X2为CH； xxxi)X2为S且X1为-C(RX1)；其中RX1为氢、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)R1A、-C(＝O)OR1A、-C(＝O)NR1AR1B、-S(＝O)2R1C、-P(＝O)(R1C)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基；其中R1A和R1B独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基；或者R1A和R1B与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；且R1C每次出现时独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基； xxxii)X2为S且X1为-C(RX1)；其中RX1为氢、卤素、-NO2、-CN、-C(＝O)OR1A、-S(＝O)2R1C、-P(＝O)(R1C)2、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R1为氢或C1-6烷基；且R1C每次出现时独立地为C1-6烷基； xxxiii)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为氢、卤素、-NO2、-CN、C1-5烷基或C1-5烷氧基； xxxiv)X2为S且X1为CH； xxxv)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为F、Cl、Br或I； xxxvi)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基； xxxvii)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为以下各物中的一个
其中V为O、S或R1B；p为0至6的整数；且R1A为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-C(＝O)N(R1B)2、-C(＝O)OR1B；其中R1B和R1C每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；或者R1B和R1C与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环部分； xxxviii)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为-CN、低碳烷基、低碳炔基、-CO2R1D或以下各物中的一个
其中p为1至4的整数；且R1A为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-C(＝O)N(R1B)2、-C(＝O)OR1B；其中R1B和R1C每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；或者R1B和R1C与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环部分；且R1D为氢或低碳烷基； xxxix)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为-CN、-C≡CH、甲基、-CO2H、-CO2Me或以下各物中的一个
xl)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为芳基、杂芳基或杂环基； xli)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为具有以下结构中的一个的芳基、杂芳基或杂环基部分；
其中“A”环状部分为包含0-4个氮原子的6元芳环；“Het”部分表示包含1-4个选自N、O和S的杂原子的完全或部分饱和或不饱和5至6元环；n为0-6的整数；且R1A每次出现时独立地为氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)杂环基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-OR1B、-SR1B、-N(R1B)2、-SO2N(R1B)2、-SO2R1E、-C(＝O)N(R1B)2、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)OR1B、-NT(R1B)C(＝O)R1C或-N(R1B)SO2R1E；其中R1B和R1C每次出现时都独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基；或者任何两次出现的R1B与其所连接的氮原子(例如N(R1B)2)一起形成经取代或未经取代的杂环部分；R1E为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基；且其中任何两次邻近出现的R1A可形成稠合5至6元芳基、杂芳基或杂环； xlii)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为以下各物中的一个
其中R1A每次出现时独立地为氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)杂环基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-OR1B、-SR1B、-N(R1B)2、-SO2N(R1B)2、-SO2R1E、-C(＝O)N(R1B)2、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)OR1B、-NT(R1B)C(＝O)R1C或-N(R1B)SO2R1E；其中R1B和R1C每次出现时都独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基；或者R1B和R1C与其所连接的原子一起形成经取代或未经取代的杂环部分；R1D为氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)杂环基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基或氮保护基；且R1E为低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基；其中n为0至3的整数且r为1至6的整数； xliii)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为以下各物中的一个
其中n、R1A和R1D是如上文xlii)中所定义； xliv)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为以下各物中的一个
其中n为0-2；R1A为氢或低碳烷基；R1B和R1C每次出现时独立地为氢、低碳烷基，或者R1B和R1C与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的5-6元杂环部分；R1D为氢或低碳烷基；R1E为氢或低碳烷基； xlv)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为以下各物中的一个
其中R1A每次出现时独立地为氢或低碳烷基；R1B和R1C每次出现时独立地为氢、低碳烷基，或者R1B和R1C与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的5-6元杂环部分；R1D为氢或低碳烷基；R1E为氢或低碳烷基； xlvi)X2为S且X1为-C(RX1)-；其中RX1为以下各物中的一个
xlvii)L1为-W1-Alk1-；其中W1为O、S、NRW1或-C(＝O)NRW1，其中RW1为氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；且Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A、-NRL1ASO2NRL1B、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、杂环基、芳香族、杂芳香族基团或酰基； xlviii)L1为-W1-Alk1-；其中W1为O、S、NRW1或-C(＝O)NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、C3-6环烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；且Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳香基或酰基； xlix)上文子集xlviii)的化合物，其中W1为S； 1)上文子集xlviii)的化合物，其中W1为O或NRW1； li)L1为-O-Alk1-；其中Alk1为经取代或未经取代的C2亚烷基链； lii)L1为-O-环丙基-； liii)L1为-O-CH2CH2-； liv)L1为-NRW1-Alk1；其中RW1为氢、低碳烷基、C3-6环烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；且Alk1为经取代或未经取代的C2-6亚烷基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、S(＝O)-、-SO2-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A为氢或低碳烷基； lv)L1为-NRW1-Alk1-其中RW1为氢、低碳烷基或低碳杂烷基；且Alk1为经取代或未经取代的C2亚烷基链； lvi)L1为-NH-环丙基-； lvii)L1为-NH-CH2CH2-； lviii)L1为-NH-CH2CF2-； lix)L1为-NH-CH2CH[(CH2)PORW2]；其中p为1或2且RW2为氢或低碳烷基； lx)L1为-NH-CH2CH(CH2OH)-； lxi)L1为-NH-CH2CH(CH2CH2OH)-； lxii)L1为-NRW1-Alk1-；其中RW1为低碳杂烷基；且Alk1为经取代或未经取代的C2亚烷基链； lxiii)L1为-NRW1-Alk1-；其中RW1为-(CH2)2NRW2RW3；Alk1为经取代或未经取代的C2亚烷基链；且RW2和RW3独立地为氢或低碳烷基； lxiv)L1为-NRW1-(CH2)2-；其中RW1为-(CH2)2NRW2RW3；且RW2和RW3独立地为氢或低碳烷基； lxv)L1为-NRW1-(CH2)2-；其中RW1为-(CH2)2NMe2； lxvi)L1为-NRW1-Alk1-；其中RW1与Alk1上所存在的碳原子一起形成视情况经取代的5至6元杂环部分； lxvii)L1具有以下结构
其中RA1k1为氢、卤素、羟基、CN、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、芳基或杂芳基； lxviii)L1具有以下结构
lxix)L1具有以下结构
其中RA1k1为氢、卤素、羟基、CN、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、芳基或杂芳基； lxx)L1具有以下结构
lxxi)L1为-C(＝O)NRW1-Alk1；其中RW1为氢或低碳烷基；且Alk1为经取代或未经取代的C1亚烷基部分； lxxii)L1为-C(＝O)NH-CH2-； lxxiii)Y为视情况包含一个或一个以上选自S、N和O的杂原子的饱和或不饱和环系统； lxxiv)Y为视情况包含一个或一个以上选自S、N和O的杂原子的饱和或不饱和单环系统； lxxv)Y为环烷基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基部分； lxxvi)Y为5-6元环烷基、5-6元环烯基、5-6元杂环、6元芳基或6元杂芳基部分； lxxvii)Y为以下各物中的一个
其中q为0至3的整数；RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环； lxxviii)Y为以下各物中的一个
其中q和RY1是如上文直接定义； lxxix)Y为以下各物中的一个
其中q为0-3；且RY1为氢、卤素或低碳烷基； lxxx)Y为以下各物中的一个
lxxxi)Y为以下各物中的一个
lxxxii)Y为
lxxxii)Y为
lxxxiii)Y为
其中至少一个RY1为卤素，另一个为氢或卤素； lxxxiv)Y为 其中至少一个RY1为氟，另一个为氢或氟； lxxxv)L2为-NRL2A-或经取代或未经取代的经至少一个氮原子中断的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL2A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL2A-、-NRL2ANRL2B-、-NRL2ANRL2BC(＝O)-、-NRL2AC(＝O)-、-NRL2ACO2-、-NRL2AC(＝O)NRL2B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL2ASO2-、-SO2NRL2A-、-NRL2ASO2NRL2B-、-O-、-S-或-NRL2A-替代；其中RL2A、RL2B、RL2C和RL2D每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、杂环基、芳香族、杂芳香族基团或酰基； lxxxvi)L2为-NRL2A-或经取代或未经取代的经至少一个氮原子中断的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL2A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL2A-、-NRL2ANRL2B-、-NRL2ANRL2BC(＝O)-、-NRL2AC(＝O)-、-NRL2ACO2-、-NRL2AC(＝O)NRL2B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL2ASO2-、-SO2NRL2A-、-NRL2ASO2NRL2B-、-O-、-S-或-NRL2A-替代；其中RL2A、RL2B、RL2C和RL2D每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基； lxxxvii)L2为-(CH2)mNRL2A(CH2)m-、-(CH2)mC(＝O)NRL2A(CH2)m-、-(CH2)mOC(＝O)NRL2A(CH2)m-、-(CH2)mNRL2ANRL2B(CH2)m-、(CH2)mNRL2ANRL2BC(＝O)(CH2)m-、-(CH2)mNRL2AC(＝O)(CH2)m-、(CH2)mNRL2AC(＝O)O(CH2)m-、-(CH2)mNRL2AC(＝O)NRL2B(CH2)m-、(CH2)mNRL2AC(＝O)NRL2BCRL2CRL2D(CH2)m-、(CH2)mCRL2CRL2DC(＝O)NRL2B(CH2)m-、-(CH2)mNRL2ASO2(CH2)m-、(CH2)mSO2NRL2A(CH2)m-、-(CH2)mNRL2ASO2NRL2B(CH2)m-；其中m每次出现时独立地为0-4；且RL2A、RL2B、RL2C和RL2D每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基； lxxxviii)L2为-NRL2A-、-C(＝O)NRL2A-、-OC(＝O)NRL2A-、-NRL2ANRL2B-、-NRL2ANRL2BC(＝O)-、-NRL2AC(＝O)-、-NRL2ACO2-、-NRL2AC(＝O)NRL2B-、-NRL2AC(＝O)NRL2BCRL2CRL2D、-CRL2CRL2DC(＝O)NRL2B、-NRL2ASO2-、-SO2NRL2A-、-NRL2ASO2NRL2B-，其中RL2A、RL2B、RL2C和RL2D每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基； lxxxix)L2为-NRL2A、-C(＝O)NRL2A-、-NRL2AC(＝O)-、-OC(＝O)NRL2A-、-NRL2ACO2-、-NRL2AC(＝O)NRL2B-、-NRL2AC(＝O)NRL2BCRL2CRL2D或CRL2CRL2DC(＝O)NRL2B，其中RL2A、RL2B、RL2C和RL2D每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基； xc)L2为-NRL2A-、-NRL2AC(＝O)-、-NRL2AC(＝O)NRL2B-、-NRL2AC(＝O)NRL2BCRL2CRL2D或-CRL2CRL2DC(＝O)NRL2B，其中RL2A、RL2B、RL2C和RL2D每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基； xci)L2为-NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)O-、-NHC(＝O)NH-、-CH2-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NHCH2-； xcii)L2为-NH-； xciii)L2为-NHC(＝O)NH-； xciv)L2为-CH2-C(＝O)NH-； xcv)L2为-NHC(＝O)NHCH2-； xcvi)Z为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基或杂芳基部分； xcvii)Z为支链烷基、烯基、炔基、杂烷基或杂烯基部分； xcviii)Z为以下各物中的一个
其中RZ1每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳烯基、芳基、杂芳基或酰基； xcix)Z为环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基部分； c)Z为环烷基、环烯基或具有以下结构中的一个的杂环基、芳基或杂芳基部分
其中“A”环状部分为包含0-4个氮原子的6至10元单环或稠合双环芳环；“Het”部分表示包含1-4个选自N、O和S的杂原子的完全或部分饱和或不饱和5至8元单环或稠合双环；m为0-6的整数；且RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)杂环基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-N(RZ2)2、-SO2N(RZ2)2、-SO2RZ4、-C(＝O)N(RZ2)2、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ2、-N(RZ2)C(＝O)RZ3或-N(RZ2)SO2RZ4；其中RZ2和RZ3每次出现时都独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基；或者任何两次出现的RZ2与其所连接的氮原子(例如N(RZ2)2)一起形成经取代或未经取代的杂环部分；RZ4为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基；且其中任何两次邻近出现的RZ1可形成稠合5至6元芳基、杂芳基或杂环； ci)Z为以下各物中的一个
其中m为0至3的整数；r为1至4的整数；X3为N或CRZ1；RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-NRZ3RZ3、-SO2NRZ2RZ3、-SO2RZ1、-C(＝O)NRZ2RZ3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ3、-N(RZ2)C(＝O)RZ3，其中RZ2和RZ3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮或碳原子一起形成5-6元杂环、芳基或杂芳基环；且RZ4为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基； cii)Z为以下各物中的一个
ciii)Z为以下各物中的一个

其中X3为N或CRZ1；RZ1为氢、卤素、低碳烷基、低碳羟基烷基或低碳卤代烷基；RZ2和RZ3独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、酰基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；且RZ4为氢或低碳烷基； civ)Z为以下各物中的一个
其中X3为N或CRZ1；RZ1为氢、卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基；且RZ2和RZ3独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、酰基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；X为卤素，RZ1A为氢、卤素、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳卤代烷基或-SO2RZ4；其中RZ4为低碳烷基；RZ1B为氢或卤素；且RZ2A为氢或低碳烷基； cv)Z为以下各物中的一个
其中X为卤素；RZ1A为低碳烷基；RZ1为卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基；且RZ2和RZ3独立地为低碳烷基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环； cvi)Z为以下各物中的一个
其中RZ1为Cl、F、甲基或CF3；RZ2和RZ3各自为甲基或乙基，或者与其所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和吡咯烷基环；且RZ2A为氢或甲基； cvii)Z为以下各物中的一个
其中RZ1为Cl、F、甲基或CF3； cviii)-L2-Z一起表示具有以下结构中的一个的部分
其中s为0或1；X为-C(RZ1)2、-C(＝O)-或-SO2-；J1、J2和J3独立地为N、S、O、NRZ1或CRZ1；RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-NRZ2RZ3、-SO2NRZ2RZ3、-SO2RZ1、-C(＝O)NRZ2RZ3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ3、-N(RZ2)C(＝O)RZ3，其中RZ2和RZ3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮或碳原子一起形成5-6元杂环、芳基或杂芳基环； cix)-L2-Z一起表示-CH2-Cy或-NH-Cy，其中Cy为视情况经取代的双环杂环； cx)-L2-Z一起表示具有以下结构中的一个的部分
其中“A”环状部分为包含0-4个氮原子的6元芳环；各“Het”部分独立地表示包含1-4个选自N、O和S的杂原子的完全或部分饱和或不饱和5至6元环；m为0-6的整数；且RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-N(RZ2)2、-SO2N(RZ2)2、-SO2RZ4、-C(＝O)N(RZ2)2、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ2、-N(RZ2)C(＝O)RZ3或-N(RZ2)SO2RZ4；其中RZ2和RZ3每次出现时都独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、酰基；或者任何两次出现的RZ2与其所连接的氮原子(例如N(RZ2)2)一起形成经取代或未经取代的杂环部分；RZ4为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基；且其中任何两次邻近出现的RZ1可形成稠合5至6元芳基、杂芳基或杂环； cxi)-L2-Z一起表示具有以下结构中的一个的部分
其中“A”环状部分为包含0-4个氮原子的6元芳环；各“Het”部分独立地表示包含1-4个选自N、O和S的杂原子的完全或部分饱和或不饱和5至6元环；m为0-6的整数；且RZ1每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳烷氧基、-SO2RZ4、卤素或-CN；其中RZ4为低碳烷基； cxii)-L2-Z一起表示具有以下结构中的一个的部分
其中m为0-4的整数；RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-N(RZ2)2、-SO2N(RZ2)2、-SO2RZ4、-C(＝O)N(RZ2)2、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ2、-N(RZ2)C(＝O)RZ3或-N(CZ2)SO2RZ4；其中RZ2每次出现时为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；且其中任何两次邻近出现的RZ1可形成稠合5至6元芳基、杂芳基或杂环； cxiii)-L2-Z一起表示具有以下结构中的一个的部分
其中RZ2为氢或低碳烷基；RZ1每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳卤代烷基或-SO2RZ4；其中RZ4为低碳烷基； cxiv)-L2-Z一起表示具有以下结构中的一个的部分
其中X为卤素，RZ1A为氢、卤素、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳卤代烷基或-SO2RZ4；其中RZ4为低碳烷基；且RZ2为氢或低碳烷基； cxv)-L2-Z一起表示具有以下结构中的一个的部分
其中RZ1为Cl、F、甲基或CF3；且RZ2为氢或甲基；和/或cxvi)-L2-Z一起表示具有以下结构中的一个的部分
其中RZ1为Cl、F、甲基或CF3。
应了解，对于上文和本文所述的类别和子类中的每一个而言，脂肪族或杂脂肪族基团在任何一次或一次以上出现时可独立地为经取代或未经取代、环状或无环、直链或支链、饱和或不饱和，且芳基、杂芳基、环脂肪族、环杂脂肪族基团在任何一次或一次以上出现时可经取代或未经取代。
读者也将了解，上文i)至cxvi)中所述的变量(例如，尤其是R1、R2、L1、L2、X1、X2、Y和Z)的任何和所有可能的组合被视为本发明的部分。因此，本发明涵盖通过采用变量R1、R2、L1、L2、X1、X2、Y和Z和如对上文i)至lii)中所述的R1、R2、L1、L2、X、X2、Y和Z进一步定义的其它变量/取代基(例如RX1、RX2、RY1、RZ1等)的任何可能排列而产生的任何和所有式I化合物。
举例而言，上文i)至cxvi)中所述的变量的示范性组合包括以下式I化合物，其中 R1为H、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基； R2为氢、卤素、氰基、硝基或烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分； X1为S； X2为-C(RX2)-；其中RX2A为氢、卤素、氰基、硝基或烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基、-(杂烷基)芳基或-(杂烷基)杂芳基部分； L1为-W1-Alk1-；其中W1为O或NRW1，其中RW1为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；且Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、杂环基、芳香族、杂芳香族基团或酰基； L2为-C(＝O)NRL2A-、-OC(＝O)NRL2A-、-NRL2ANRL2B-、-NRL2ANRL2BC(＝O)-、-NRL2AC(＝O)-、-NRL2ACO2-、-NRL2AC(＝O)NRL2B-、-NRL2ASO2-、-SO2NRL2A-、-NRL2ASO2NRL2B-或经取代或未经取代的经至少一个氮原子中断的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL2A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL2A-、-NRL2A-NRL2B-、-NRL2ANRL2BC(＝O)-、-NRL2AC(＝O)-、-NRL2ACO2-、-NRL2AC(＝O)NRL2B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL2ASO2-、-SO2NRL2A-、-NRL2ASO2NRL2B-、-O-、-S-或-NRL2A-替代；其中RL2A和RL2B每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、杂环基、芳香族、杂芳香族基团或酰基； Y为视情况包含一个或一个以上选自S、N和O的杂原子的饱和或不饱和环系统； Z为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、芳基或杂芳基部分。
其它示范性组合由以下子群I至XVI的化合物说明 I.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)

或
其中R1、L2、Y和Z是如一般定义和如本文的类别和子类中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；且Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1不是Q1、Q2或Q3； (ii)对于式(2)化合物而言，以下基团并不如所定义地同时出现R1为Q5；Y和Z独立地为视情况经取代的芳基、碳环或5元单环杂环；Alk1为-N＝CH-。
(iii)以下基团并不如所定义地同时出现Y和Z各自为视情况经取代的苯基；L2为-OCH2-或-OSO2-；W1Alk1为-OCH(R)-、-OCH(R)-C1-6烷基O-或-OCH(R)-C1-6烷基C(＝NRx)-，其中R为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基且Rx为H、脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族基团；且R1为氢、卤素或烷基； (iv)以下基团并不如所定义地同时出现W1Alk1为-NHCH2CH2-或-OCH2CH2-；Y为苯基或L2为-C(R)＝N-O-，其中R为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；且R1为氢、卤素或C1-4烷基； (v)以下基团并不如所定义地同时出现W1Alk1为-OCH2-或-N(R)CH2-，其中R为H或C1-8烷基；Y为苯基，或Z为5-10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； (vi)R1为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；L1为-NHC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6杂烷基或-OC1-6杂烷基；Y为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；L2-Z为-X-Rx，其中X为-NR-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-SO2NH-或-NHSO2-且Rx为C3-10环烷基、吗啉基、苯基、苯基C1-4烷基或苯基C2-3烯基； (vii)以下基团并不如所定义地同时出现L1为-NR(CRx)1-2或-O(CRx)1-2-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NH2或-C1-4烷基NH；且Rx为H或C1-4烷基；Y为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基；L2-Z为-SO2NHC3-8环烷基、-SO2N(C3-8环烷基)2、-C(＝O)NHC3-8环烷基或-C(＝O)N(C3-8环烷基)2；且 (viii)以下基团并不如所定义地同时出现R1为氢、卤素、硝基或C1-4烷基；L1为-NRC1-6烷基-或-OC1-6烷基-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4酰基；Y为苯基；L2-Z为C1-12烷基饱和或不饱和烃链，其视情况包括-NR-且视情况经卤代C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-4酰基、苯氧基、苯基或苯硫基取代。
在某些实施例中，本发明化合物具有以下结构(1A)或(2A)

或
其中C1-6烷基部分可经取代或未经取代。
在某些实施例中，本发明化合物具有以下结构(1B)或(2B)

或
其中C1-6烷基部分可经取代或未经取代。
在某些实施例中，对于式(1A)、(1B)、(2A)和(2B)化合物而言，C1-6烷基部分可为经取代或未经取代的C2烷基部分。在某些示范性实施例中，C1-6烷基部分为-CH2CH2-。
II.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)
其中R1、L1、Y和Z是如一般定义和如本文中的类别和子类中所定义；G2不存在、为O或NRG2；且RW2和RG2独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1不是Q1、Q2或Q3； (ii)以下基团并不如所定义地同时出现G2不存在；L1为-OCH2-、-CH2O-、-N(R)CH2-或-CH2N(R)-，其中R为H或C1-8烷基；Y为苯基；且Z为5-10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且 (iii)以下基团并不如所定义地同时出现R1为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；L1为-NHC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6杂烷基或-OC1-6杂烷基；Y为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；G2不存在且Z为C3-10环烷基、吗啉基、苯基、苯基C1-4烷基或苯基C2-3烯基。
在某些实施例中，-N(RW2)C(＝O)G2-为-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)O-或-NHC(＝O)NH-。在某些实施例中，本发明化合物具有以下结构(3A)或(4A)

或
III.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)；

或
其中R1、L1、Y和Z是如一般定义和如本文中的类别和子类中所定义；且RW2、RW3和RW4独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1不是Q1、Q2或Q3；且 (ii)以下基团并不如所定义地同时出现(RW3，RW4)为(H，H)、(F，F)或(H，C1-4烷基)；L1为-OCH2-、-CH2O-、-N(R)CH2-或-CH2N(R)-，其中R为H或C1-8烷基；Y为苯基；且Z为5-10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在某些实施例中，本发明化合物具有以下结构(5A)或(6A)

或
IV.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)

或
其中q为0至2的整数；R1、L1、L2和Z是如一般定义和如本文中的类别和子类中所定义；且J1、J2和J3独立地为O、S、N、NRY1或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1不是Q1、Q2或Q3； (ii)对于式(8)化合物而言，以下基团并不如所定义地同时出现R1为Q5；Z为视情况经取代的芳基、碳环或5元单环杂环；L1为-W-N＝CH-，其中W为O或NR，其中R为H、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、芳基、羟基C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或酰基。
(iii)以下基团并不如所定义地同时出现L1为-NR(CRx)1-2或-O(CRx)1-2-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NH2或-C1-4烷基NH；且Rx为H或C1-4烷基；

为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、恶唑基或噻唑基；L2-Z为-SO2NHC3-8环烷基、-SO2N(C3-8环烷基)2、-C(＝O)NHC3-8环烷基或-C(＝O)N(C3-8环烷基)2。
在某些实施例中，本发明化合物具有以下结构(7A)或(8A)

或
v.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)

或
其中q为0至3的整数；R1、L1、L2和Z是如一般定义和如本文中的类别和子类中所定义；且J4、J5和J6独立地为N或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1不是Q1、Q2或Q3； (ii)以下基团并不如所定义地同时出现L1为-OCH2-、-CH2O-、-N(R)CH2-或-CH2N(R)-，其中R为H或C1-8烷基；J4、J5和J6各自为CRY1；且Z为5-10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； (iii)以下基团并不如所定义地同时出现J4、J5和J6各自为CH；L1为-NHCH2CH2-或-OCH2CH2-；且L2为-C(R)＝N-O-，其中R为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；且R1为氢、卤素或C1-4烷基； (iv)以下基团并不如所定义地同时出现J4、J5和J6各自为CH；L1为-OCH(R)-、-OCH(R)-C1-6烷基O-或-OCH(R)-C1-6烷基C(＝NRx)-，其中R为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，且Rx为H、脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族基团；Z为视情况经取代的苯基；L2为-OCH2-或-OSO2-；且R1为氢、卤素或烷基； (v)对于式(10)化合物而言，以下基团并不如所定义地同时出现R1为Q5；J4、J5和J6各自为CRY1；Z为视情况经取代的芳基、碳环或5元单环杂环；且L1为-W-N＝CH-，其中W为O或NR，其中R为H、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、芳基、羟基C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或酰基； (vi)以下基团并不如所定义地同时出现R1为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；L1为-NHC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6杂烷基或-OC1-6杂烷基；L2-Z为-X-Rx，其中X为-NR-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-SO2NH-或-NHSO2-，且Rx为C3-10环烷基、吗啉基、苯基、苯基C1-4烷基或苯基C2-3烯基； (vii)以下基团并不如所定义地同时出现L1为-NR(CRx)1-2或-O(CRx)1-2-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NH2或-C1-4烷基NH；且Rx为H或C1-4烷基；

为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；L2-Z为-SO2NHC3-8环烷基、-SO2N(C3-8环烷基)2、-C(＝O)NHC3-8环烷基或-C(＝O)N(C3-8环烷基)2；和/或 (ix)以下基团并不如所定义地同时出现R1为氢、卤素、硝基或C1-4烷基；L1为-NRC1-6烷基-或-OC1-6烷基-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4酰基；J4、J5和J6各自为CH；L2-Z为C1-12烷基饱和或不饱和烃链，其视情况包括-NR-且视情况经卤代C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-4酰基、苯氧基、苯基或苯硫基取代。
在某些实施例中，本发明化合物具有以下结构(9A)或(10A)

或
在某些实施例中，本发明化合物具有以下结构(9B)或(10B)

或
VI.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)
其中R1、L2和Z如一般定义和如本文中的类别和子类中所定义；W1为O或NRW1，其中RWW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；q为0-3的整数；J1、J2和J3独立地为O、S、N、NRY1或CRY1；J4、J5和J6独立地为N或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1不是Q1、Q2或Q3； (ii)对于式(12)化合物而言，以下基团并不如所定义地同时出现R1为Q5；Z为视情况经取代的芳基、碳环或5元单环杂环；Alk1为-N＝CH-； (iii)对于式(14)化合物而言，以下基团并不如所定义地同时出现R1为Q5；J4、J5和J6各自为CRY1；Z为视情况经取代的芳基、碳环或5元单环杂环；Alk1为-N＝CH-； (iv)对于式(13)和(14)化合物而言，以下基团并不如所定义地同时出现Z为视情况经取代的苯基；L2为-OCH2-或-OSO2-；W1Alk1为-OCH(R)-、-OCH(R)-C1-6烷基O-或-OCH(R)-C1-6烷基C(＝NRx)-，其中R为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，且Rx为H、脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族基团；且R1为氢、卤素或烷基； (v)对于式(13)和(14)化合物而言，以下基团并不如所定义地同时出现W1Alk1为-NHCH2CH2-或-OCH2CH2-；且L2为-C(R)＝N-O-，其中R为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；且R1为氢、卤素或C1-4烷基； (vi)对于式(13)和(14)化合物而言，以下基团并不如所定义地同时出现W1Alk1为-OCH2-或-N(R)CH2-，其中R为H或C1-8烷基；且Z不是5-10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； (vii)以下基团并不如所定义地同时出现R1为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；W1Alk1为-NHC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6杂烷基或-OC1-6杂烷基；L2-Z为-X-Rx，其中X为-NR-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-SO2NH-或-NHSO2-且Rx为C3-10环烷基、吗啉基、苯基、苯基C1-4烷基或苯基C2-3烯基； (viii)以下基团并不如所定义地同时出现W1Alk1为-NR(CRx)1-2或-O(CRx)1-2-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NH2或-C1-4烷基NH；且Rx为H或C1-4烷基；

为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、恶唑基或噻唑基；

为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；L2-Z为-SO2NHC3-8环烷基、-SO2N(C3-8环烷基)2、-C(＝O)NHC3-8环烷基或-C(＝O)N(C3-8环烷基)2；和/或 (ix)以下基团并不如所定义地同时出现R1为氢、卤素、硝基或C1-4烷基；W1Alk1为-NRC1-6烷基-或-OC1-6烷基-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4酰基；

为苯基；L2-Z为C1-12烷基饱和或不饱和烃链，其视情况包括-NR-且视情况经卤代C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-4酰基、苯氧基、苯基或苯硫基取代。
在某些实施例中，在式(11)和(12)化合物中具有以下结构的5元环
具有以下结构
在某些实施例中，在式(13)和(14)化合物中具有以下结构的6元环
具有以下结构中的一个
在某些实施例中，-W1-Alk1-为-NHC1-6烷基-或-OC1-6烷基-。在某些实施例中，-W1-Alk1为-NHC2烷基-或-OC2烷基-。在某些实施例中，-W1Alk1-为-NHCH2CH2-、-OCH2CH2-或-NH-CH2CH(CH2OH)-。
VII.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)
其中R1、L1和Z是如一般定义和如本文的类别和子类中所定义；q为0-3的整数；J1、J2和J3独立地为O、S、N、NRY1或CRY1；J4、J5和J6独立地为N或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；G2不存在、为O或NRG2；且RW2和RG2独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1不是Q1、Q2或Q3； (ii)对于式(16)和(18)化合物而言，以下基团并不如所定义地同时出现G2不存在；L1为-OCH2-、-CH2O-、-N(R)CH2-或-CH2N(R)-，其中R为H或C1-8烷基；且Z为5-10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； (iii)以下基团并不如所定义地同时出现G2不存在；R1为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；L1为-NHC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6杂烷基或-OC1-6杂烷基；且Z为C3-10环烷基、吗啉基、苯基、苯基C1-4烷基或苯基C2-3烯基；和/或 (iv)以下基团并不如所定义地同时出现G2不存在；L1为-NR(CRx)1-2-或-O(CRx)1-2-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NH2或-C1-4烷基NH；且Rx为H或C1-4烷基；

为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、恶唑基或噻唑基；

为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；RW2为H或C3-8环烷基；且Z为C3-8环烷基。
在某些实施例中，在式(15)和(16)化合物中具有以下结构的5元环
具有以下结构
在某些实施例中，在式(17)和(18)化合物中具有以下结构的6元环
具有以下结构中的一个
在某些实施例中，-N(RW2)C(＝O)G2-为-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)O-或-NHC(＝O)NH-。
VIII.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)
(21B)(22B) 其中R1、L1和Z是如一般定义和如本文的类别和子类中所定义；q为0-3的整数；J1、J2和J3独立地为O、S、N、NRY1或CRY1；J4、J5和J6独立地为N或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；RW3和RW4独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；且RW2为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1不是Q1、Q2或Q3；且 (ii)对于式20A-B和22A-B化合物而言，如果(RW3，RW4)为(H，H)、(F，F)或(H，C1-4烷基)，那么-W1-Alk1-不是-OCH2-或-N(R)CH2-，其中R为H或C1-8烷基。
在某些实施例中，在式(19)和(20)化合物中具有以下结构的5元环
具有以下结构
在某些实施例中，在式(21)和(22)化合物中具有以下结构的6元环
具有以下结构中的一个
在某些实施例中，-N(RW2)C(＝O)N(RW2)CRW3RW4-为-NHC(＝O)NHCH2-，且-CRW3RW4C(＝O)N(RW2)-为-CH2C(＝O)NH-。
IX.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)
其中R1和Z是如一般定义和如本文的类别和子类中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；q为0-3的整数；J1、J2和J3独立地为O、S、N、NRY1或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；G2不存在、为O或NRG2；且RW2和RG2独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1不是Q1、Q2或Q3； (ii)对于式(23)和(24)化合物而言，以下基团并不如所定义地同时出现G2不存在；L1为-OCH2-、-CH2O-、-N(R)CH2-或-CH2N(R)-，其中R为H或C1-8烷基；且Z不是5-10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； (iii)以下基团并不如所定义地同时出现G2不存在；R1为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；W1Alk1为-NHC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6杂烷基或-OC1-6杂烷基；且Z为C3-10环烷基、吗啉基、苯基、苯基C1-4烷基或苯基C2-3烯基；和/或 (iv)以下基团并不如所定义地同时出现G2不存在；W1Alk1为-NR(CRx)1-2-或-O(CRx)1-2-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NH2或-C1-4烷基NH；且Rx为H或C1-4烷基；

为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、恶唑基或噻唑基；RW2为H或C3-8环烷基；且Z为C3-8环烷基。
在某些实施例中，这一类化合物具有以下结构(23A)、(23B)、(24A)或(24B)
其中C1-6烷基部分可经取代或未经取代。
在某些实施例中，对于式(23)和(24)化合物而言，-W1-Alk1-为-NHC2烷基-或-OC2烷基-。在某些实施例中，-W1Alk1-为-NHCH2CH2-、-OCH2CH2-或-NH-CH2CH(CH2OH)-。
在某些实施例中，对于式(23)、(24)、(23A)、(23B)、(24A)和(24B)化合物而言，C1-6烷基部分可为经取代或未经取代的C2烷基部分。在某些示范性实施例中，C1-6烷基部分为-CH2CH2-。
在某些实施例中，在式(23)、(24)、(23A)、(23B)、(24A)和(24B)化合物中具有以下结构的5元环
具有以下结构
在某些实施例中，-N(RW2)C(＝O)G2-为-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)O-或-NHC(＝O)NH-。
X.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)

其中R1和Z是如一般定义和如本文的类别和子类中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；q为0-3的整数；J1、J2和J3独立地为O、S、N、NRY1或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；RW3和RW4独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；且RW2为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1不是Q1、Q2或Q3。
在某些实施例中，-W1-Alk1-为-NHC1-6烷基-或-OC1-6烷基-。在某些实施例中，-W1-Alk1为-NHC2烷基-或-OC2烷基-。在某些实施例中，-W1Alk1-为-NHCH2CH2-、-OCH2CH2-或-NH-CH2CH(CH2OH)-。
在某些实施例中，在式(25)、(26)、(27)和(28)化合物中具有以下结构的5元环
具有以下结构
在某些实施例中，-N(RW2)C(＝O)N(RW2)CRW3RW4-为-NHC(＝O)NHCH2-，且-CRW3RW4C(＝O)N(RW2)-为-CH2C(＝O)NH-。
XI.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)
其中R1和Z是如一般定义和如本文的类别和子类中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；q为0-3的整数；J4、J5和J6独立地为N或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；G2不存在、为O或NRG2；且RW2和RG2独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1不是Q1、Q2或Q3； (ii)以下基团并不如所定义地同时出现G2不存在；W1Alk1为-OCH2-或-N(R)CH2-，其中R为H或C1-8烷基；且Z为5-10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； (iii)以下基团并不如所定义地同时出现G2不存在；R1为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；W1Alk1为-NHC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6杂烷基或-OC1-6杂烷基；且Z为C3-10环烷基、吗啉基、苯基、苯基C1-4烷基或苯基C2-3烯基；和/或 (iv)以下基团并不如所定义地同时出现G2不存在；W1Alk1为-NR(CRx)L-2-或-O(CRx)1-2-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NH2或-C1-4烷基NH；且Rx为H或C1-4烷基；

为苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；RW2为H或C3-8环烷基；且Z为C3-8环烷基。
在某些实施例中，化合物具有以下结构
(29B) (30B) 其中C1-6烷基部分可经取代或未经取代。
在某些实施例中，对于式(XX)和(XXI)化合物而言，-W1-Alk1-为-NHC2烷基-或-OC2烷基-。在某些实施例中，-W1Alk1-为-NHCH2CH2-、-OCH2CH2-或-NH-CH2CH(CH2OH)-。
在某些实施例中，对于式(29)、(30)、(29A)、(29B)、(30A)和(30B)化合物而言，C1-6烷基部分可为经取代或未经取代的C2烷基部分。在某些示范性实施例中，C1-6烷基部分为-CH2CH2-。
在某些实施例中，在式(29)和(30)化合物中具有以下结构的6元环
具有以下结构中的一个
在某些实施例中，-N(RW2)C(＝O)G2-为-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)O-或-NHC(＝O)NH-。
XII.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)
其中R1和Z是如一般定义和如本文的类别和子类中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；q为0-3的整数；J4、J5和J6独立地为N或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；RW3和RW4独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；且RW2为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1不是Q1、Q2或Q3；且 (ii)对于具有结构(32)或(34)的化合物而言，如果(RW3，RW4)为(H，H)、(F，F)或(H，C1-4烷基)，那么-W1-Alk1-不是-OCH2-或-N(R)CH2-，其中R为H或C1-8烷基。
在某些实施例中，-W1-Alk1-为-NHC1-6烷基-或-OC1-6烷基-。在某些实施例中，-W1-Alk1为-NHC2烷基-或-OC2烷基-。在某些实施例中，-W1Alk1-为-NHCH2CH2-、-OCH2CH2-或-NH-CH2CH(CH2OH)-。
在某些实施例中，在式(31)-(34)化合物中具有以下结构的6元环
具有以下结构中的一个
在某些实施例中，-N(RW2)C(＝O)G2-为-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)O-或-NHC(＝O)NH-。
在某些实施例中，-N(RW2)C(＝O)N(RW2)CRW3RW4-为-NHC(＝O)NHCH2-，且-CRW3RW4C(＝O)N(RW2)-为-CH2C(＝O)NH-。
XIII.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)
其中R1和RX1是如一般定义和如本文的类别和子类中所定义；Z为芳基、杂芳基或杂环部分；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；m为0至3的整数；r为1至4的整数；RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-NRZ2RZ3、-SO2NRZ2RZ3、-SO2RZ1、-C(＝O)NRZ2RZ3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ3、-N(RZ2)C(＝O)RZ3，其中RZ2和RZ3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮或碳原子一起形成5-6元杂环、芳基或杂芳基环；且RZ4为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1和RX1都不是Q1、Q2或Q3。
在某些实施例中，-W1Alk1为-NH-C1-6烷基-或-O-C1-6烷基-；其中C1-6烷基部分可经取代或未经取代。在某些实施例中，-W1-Alk1为-NHC2烷基-或-OC2烷基-。在某些实施例中，-W1Alk1-为-NHCH2CH2-、-OCH2CH2-或-NH-CH2CH(CH2OH)-。
XIV.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)
其中R1和RX1是如一般定义和如本文的类别和子类中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；m为0至3的整数；r为1至4的整数；RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-NRZ2RZ3、-SO2NRZ2RZ3、-SO2RZ1、-C(＝O)NRZ2RZ3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ3、-N(RZ2)C(＝O)RZ3，其中RZ2和RZ3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮或碳原子一起形成5-6元杂环、芳基或杂芳基环；且RZ4为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1和RX1都不是Q1、Q2或Q3。
在某些实施例中，对于群组XIII和XIV的化合物而言，-W1-Alk1-为-NHC1-6烷基-或-OC1-6烷基-。在某些实施例中，-W1-Alk1为-NHC2烷基-或-OC2烷基-。在某些实施例中，-W1Alk1-为-NHCH2CH2-、-OCH2CH2-或-NH-CH2CH(CH2OH)-。
在某些实施例中，对于群组XIII和XIV的化合物而言，R1为氢、卤素、杂环基、芳基或杂芳基。在某些示范性实施例中，R1为氢。
在某些实施例中，对于群组XIV的化合物而言，RZ1为氢、卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基。在某些实施例中，m为1且RZ1为卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基。
在某些实施例中，群组XIV的化合物具有以下结构
其中RZ1为卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基。在某些示范性实施例中，RZ1为Cl、F、甲基或-CF3。在某些示范性实施例中，RZ1为Cl或-CF3。
在某些实施例中，群组XIV的化合物具有以下结构
其中R1为氢、低碳烷基或-CO2R1A，其中R1A为氢或低碳烷基；RX1为氢、低碳烷基或杂环基；且RZ1为卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基。在某些示范性实施例中，R1为氢、甲基、-CO2H或-CO2Me；RX1为氢、甲基或噻吩基；且RZ1为Cl、F、甲基或-CF3。
XV.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)
其中R1和RX1是如一般定义和如本文的类别和子类中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；m为0至3的整数；r为1至4的整数；RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-NRZ2RZ3、-SO2NRZ2RZ3、-SO2RZ1、-C(＝O)NRZ2RZ3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ3、-N(RZ2)C(＝O)RZ3，其中RZ2和RZ3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮或碳原子一起形成5-6元杂环、芳基或杂芳基环；且RZ4为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1和RX1都不是Q1、Q2或Q3。
在某些实施例中，对于群组XV的化合物而言，-W1-Alk1-为-NHC1-6烷基-或-OC1-6烷基-。在某些实施例中，-W1-Alk1为-NHC2烷基-或-OC2烷基-。在某些实施例中，-W1Alk1-为-NHCH2CH2-、-OCH2CH2-或-NH-CH2CH(CH2OH)-。
在某些实施例中，对于群组XV的化合物而言，R1为氢、卤素、杂环基、芳基或杂芳基。在某些示范性实施例中，R1为氢。
在某些实施例中，对于群组XV的化合物而言，RZ1为氢、卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基。在某些实施例中，m为0。
在某些实施例中，群组XV的化合物具有以下结构
在某些实施例中，群组XV的化合物具有以下结构
其中R1为氢、低碳烷基或-CO2R1A，其中R1A为氢或低碳烷基；且RX1为氢、低碳烷基或杂环基。在某些示范性实施例中，R1为氢、甲基、-CO2H或-CO2Me；RX1为氢、甲基或噻吩基。
XVI.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)
其中R1和RX1是如一般定义和如本文的类别和子类中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；m为0至3的整数；r为1至4的整数；RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-NRZ2RZ3、-SO2NRZ2RZ3、-SO2RZ1、-C(＝O)NRZ2RZ3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ3、-N(RZ2)C(＝O)RZ3，其中RZ2和RZ3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮或碳原子一起形成5-6元杂环、芳基或杂芳基环；且RZ4为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。在某些实施例中，本发明涵盖上文直接描述的化合物，其限制条件为 (i)R1和RX1都不是Q1、Q2或Q3；且 (ii)-W1Alk1-不是-OCH2-或-N(R)CH2-，其中R为H或C1-8烷基。
在某些实施例中，对于群组XVI的化合物而言，-W1-Alk1-为-NHC1-6烷基-或-OC1-6烷基-。在某些实施例中，-W1-Alk1为-NHC2烷基-或-OC2烷基-。在某些实施例中，-W1Alk1-为-NHCH2CH2-、-OCH2CH2-或-NH-CH2CH(CH2OH)-。
在某些实施例中，对于群组XVI的化合物而言，R1为氢、卤素、杂环基、芳基或杂芳基。在某些示范性实施例中，R1为氢。
在某些实施例中，对于群组XVI的化合物而言，RZ1为氢、卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基。在某些实施例中，m为1且RZ1为Cl、F、甲基或-CF3。在某些实施例中，m为1且RZ1为低碳卤代烷基。在某些实施例中，m为1且RZ1为-CF3。
在某些实施例中，群组XVI的化合物具有以下结构
其中RZ1为卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基。在某些示范性实施例中，RZ1为Cl、F、甲基或-CF3。
在某些实施例中，群组XVI的化合物具有以下结构
其中R1为氢、低碳烷基或-CO2R1A，其中R1A为氢或低碳烷基；RX1为氢、低碳烷基或杂环基；且RZ1为卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基。在某些示范性实施例中，R1为氢、甲基、-CO2H或-CO2Me；RX1为氢、甲基或噻吩基；且RZ1为Cl、F、甲基或-CF3。
XVII.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)

或
其中R1、L2、Y和Z是如一般定义和如本文的类别和子类中所定义；且RW1与Alk1上所存在的碳原子一起形成视情况经取代的5至6元杂环。
在某些实施例中，本发明化合物具有以下结构(1A)或(2A)

或
其中m为1或2且RA1k1为氢、卤素、羟基、CN、硝基、低碳烷基、低碳烷氧基、芳基或杂芳基。在某些实施例中，RA1k1为氢。
XVIII.具有以下结构的化合物(和其医药学上可接受的衍生物)
其中在化合价允许时-----中的一个为双键； X1和X2中的一个为S，另一个为-C(RX1)-；其中RX1为氢、卤素、氰基、硝基或脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族部分； W1为O、S、NRW1或-C(＝O)NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、C3-6环烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；或者RW1与Alk1上所存在的碳原子一起形成视情况经取代的5至6元杂环； Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基； L2为-NRW2-、-N(RW2)C(＝O)G2-、-N(RW2)C(＝O)N(RW2)CRW3RW4-或-CRW3RW4C(＝O)N(RW2)-；其中G2不存在、为O或NRG2；且RW2、RW3、RW4和RG2独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基； Y为视情况经取代的苯基或噻唑基环； Z为脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族部分； 其限制条件为(a)RX1不是Q1、Q2或Q3，其中 Q1为-(CR1AR1B)mC≡C-(CR1AR1B)tR1C、-(CR1AR1B)mC＝C-(CR1AR1B)tR1C、-C＝NOR1D或-X3R1D，其中m为0至3的整数，t为0至5的整数，且X3为衍生自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或C3-4碳环基团的二价基团； Q2为-(CR1AR1B)mC≡C-(CR1AR1B)kR1E、-(CR1AR1B)mC＝C-(CR1AR1B)kR1E，其中k为1至3的整数且m为0至3的整数；且 Q3为-(CR1AR1B)tR1C，其中t为0至5的整数且与R1C的连接点是经由R1C基团的碳原子；其中R1A和R1B独立地为H或C1-6烷基；R1C为视情况经取代的非芳香族单环、稠合或桥接双环或螺环；R1E为-NR1AR1D或-OR1D；R1D为R1F、-C(＝O)R1F、-SO2R1F、-C(＝O)N(R1F)2、-SO2N(R1F)2或-CO2R1F，其中R1F为H、C1-6烷基、-(CR1AR1B)t(C6-10芳基)或-(CR1AR1B)t(4-10元杂环)；且 (b)在以下基团中的任何一个或一个以上中，所述变量并不如所定义地同时出现 (i)W1Alk1为-OCH2-或-N(R)CH2-，其中R为H或C1-8烷基；Y为苯基；且Z为5-10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； (ii)RX1为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；-W1Alk1-为-NHC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6杂烷基或-OC1-6杂烷基；L2-Z为-X-RX，其中X为-NR-或-NHC(＝O)-，且RX为C3-10环烷基、吗啉基、苯基、苯基C1-4烷基或苯基C2-3烯基；且 (iii)X1和X2中的一个为S，另一个为CRXA，其中RXA为氢、C1-4烷基或苯基，其视情况经卤素、(卤代)C1-4烷基或(卤代)C1-4烷氧基取代；-W1-Alk1-为-NRC1-6烷基-、-OC1-6烷基-或-SC1-6烷基-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4酰基；Y为苯基；L2-Z为C1-12烷基饱和或不饱和烃链，其包括-NR-且视情况经卤代C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-4酰基、苯氧基、苯基或苯硫基取代。
在某些实施例中，X1为S且X2为CH。在某些实施例中，X1为CH且X2为S。在某些实施例中，L2为-NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)O-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)NHCH2-或-CH2-C(＝O)NH-。
在某些实施例中，子群XVIII的化合物具有以下结构
其中q为1-4的整数；X1和X2中的一个为S且另一个为-CH-；且RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环。
在某些实施例中，子群XVIII的化合物具有以下结构
其中W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、C3-6环烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；且Alk1为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基部分；且RY1每次出现时独立地为氢、卤素或低碳烷基。
在某些实施例中，子群XVIII的化合物具有以下结构
其中L2为-NH-、-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)O-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)NHCH2-或-CH2-C(＝O)NH-。
在某些实施例中，对于如上文子群I-XVII中所述的化合物而言，R1为氢。
在某些实施例中，对于如上文子群I-XVIII中所述的化合物而言，RW1与Alk1上所存在的碳原子一起形成视情况经取代的5至6元杂环。
在某些实施例中，对于如上文子群I-XIII和XVII-XVIII中所述的化合物而言，Z为支链烷基、烯基、炔基、杂烷基或杂烯基部分。在某些示范性实施例中，Z具有以下结构中的一个
其中RZ1每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳烯基、芳基、杂芳基或酰基。在某些实施例中，Z具有以下结构中的一个
在某些实施例中，对于如上文子群I-XIII和XVII-XVIII中所述的化合物而言，Z为环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基部分。在某些示范性实施例中，Z具有以下结构中的一个
其中RZ1为Cl、F、甲基或CF3。
在某些实施例中，对于如上文子群I、IV-VI和XVII-XVIII中所述的化合物而言，-L2-Z一起表示具有以下结构中的一个的部分
其中RZ1为Cl、F、甲基或CF3。
也应了解，对于上述各子群I-XVIII而言，多个其它子类尤其受到关注，包括(但不限于)那些上文i)-cxvi)所述的类别和上文和本文实例中所述的化合物类别、子类和物种。
一些前述化合物可包含一个或一个以上不对称中心，且因此可以各种异构体形式存在，例如立体异构体和/或非对映异构体。因此，本发明的化合物和其医药组合物可为个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可为立体异构体混合物的形式。在某些实施例中，本发明化合物为对映纯(enantiopure)化合物。在某些其它实施例中，提供立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，除非另外说明，否则如本文所述的某些化合物可具有一个或一个以上双键，其可以Z或E异构体形式存在。本发明另外涵盖大体上不含其它异构体的个别异构体形式或者为各种异构体的混合物形式(例如立体异构体的外消旋混合物)的化合物。除上述化合物本身之外，本发明也涵盖这些化合物的医药学上可接受的衍生物和包含一种或一种以上本发明化合物和一种或一种以上医药学上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
本发明的化合物可通过在不同条件下结晶式(I)化合物来制备且可作为形成本发明部分的通式(I)化合物的多晶型物中的一种或其组合存在。举例而言，使用不同的重结晶溶剂或不同的重结晶溶剂混合物，通过在不同温度下进行结晶或者通过在结晶期间使用各种冷却模式(在极快至极慢冷却的范围内)，可确定和/或制备不同的多晶型物。多晶型物也可通过加热或熔融化合物随后逐渐或迅速冷却来获得。多晶型物的存在可由固体探针核磁共振谱学(solid probe NMR spectroscopy)、红外光谱分析、差示扫描量热法、粉末X射线衍射图和/或其它技术进行测定。因此，本发明涵盖本发明化合物、其衍生物、其互变异构形式、其立体异构体、其多晶型物、其医药学上可接受的盐、其医药学上可接受的溶剂化物和含有所述化合物的医药学上可接受的组合物。
2)合成综述 实施者具有可以利用的关于噻吩并嘧啶化学的公认文献以及其中所含的用于指导适用于合成本发明化合物的合成策略、保护基和其它材料和方法的信息，所述化合物包括含有各种R1和R2取代基和L1、L2、Y和Z部分的化合物。
本文中所引用的各种专利文献和其它参考文献提供关于制备与本文所述的本发明化合物类似的化合物或相关中间体的有帮助的背景信息。某些所引用的专利文献也含有关于调配、使用和投与所关注的所述化合物的信息。举例而言，可在美国专利第6,169,091号、第5,227,387号、第5,654,307号和5,859,020号；欧洲专利申请案第EP 452002号和国际申请案第WO 97/09316号、第WO 01/32632号和第WO 03/64428号中发现指导信息。虽然美国专利第6,541,481号没有具体公开噻吩并嘧啶，但是其中所提供的综合指导可适用于产生本发明化合物。
此外，实施者是针对所述文献中所提供的与各种示范性化合物和其中间体相关的具体指导和实例。
如上文所述，本发明提供新颖化合物、尤其是具有以下一般结构的化合物
和其医药学上可接受的衍生物； 其中R1、R2、X1、X2、L1、L2、Y和Z是如本文的类别和子类中所定义。
应了解，对于上文一般描述的化合物而言，某些类别的化合物尤其受到关注。举例而言，一类尤其关注的化合物包括具有式(IA)的噻吩并[3，2d]嘧啶
在本发明的另一方面，提供产生适用于制备式(I)和(IA)化合物的中间体的方法，所述方法的实施例在方案A中一般描述
方案A 其中LG1为合适的离去基且L1A适用于在与噻吩并[3，2d]嘧啶(1)反应之后替代LG1。在其它实施例，一类尤其关注的化合物包括具有式(IB)的噻吩并[2，3d]嘧啶
在本发明的另一方面，提供产生适用于制备式(I)和(IB)化合物的中间体的方法，所述方法的实施例在方案B中一般描述
方案B 其中LG1为合适的离去基且L1A适用于在与噻吩并[2，3d]嘧啶(2)反应之后替代LG1。
众多合适的前药部分和关于其选择、合成和使用的信息在所属领域中众所周知。所关注的前药部分的实例尤其包括可与含有伯胺或仲胺的官能团连接的前药部分。举例而言，所关注的前药部分包括那些可与基团-NH2连接的前药部分。所述前药部分的实例包括以下物质
关于前药群组的合成请参看Borchardt，R.T.等人，J.Org.Chem.1997，43，3641-3652。
R1＝所有的天然、非天然氨基酸
关于前药群组的合成请参看Zhou，X-X.等人，PCT WO 99/51613。
R1＝C1-C4烷基、环烷基、氧烷基、氨基烷基等 R2＝所有的天然、非天然氨基酸
关于前药群组的合成请参看Ezra，A.等人，J.Med.Chem.2000，43，3641-3652。
R1，R2＝所有的天然、非天然氨基酸 本发明涵盖本文所述的化合物的任何前药形式。虽然本文详述由本发明化合物的氨基产生的某些其它示范性前药部分，但是应了解并不希望本发明受限于这些前药部分；相反，多种额外前药部分可由所属领域的技术人员容易地确定。
3)医药组合物 如上文所讨论，本发明提供为蛋白激酶(例如Aurora激酶)抑制剂的化合物，且因此本发明化合物适用于治疗包括(但不限于)黑素瘤、白血病或癌症(诸如结肠癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、淋巴瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌和膀胱癌)的疾病、病症和病状。因此，在本发明的另一方面，提供医药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任何本文所述的化合物且视情况包含医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在某些实施例中，这些组合物视情况进一步包含一种或一种以上额外治疗剂。
也应了解，某些本发明化合物可以用于治疗的游离形式存在，或者在适当时以其医药学上可接受的衍生物形式存在。根据本发明，医药学上可接受的衍生物包括(但不限于)医药学上可接受的盐、酯、所述酯的盐，或在投与有需要的患者后可直接或间接提供本文另外所述的化合物或其代谢物或残余物的任何其它加合物或衍生物。
如本文所用的术语“医药学上可接受的盐”是指那些盐其是在合理医学判断的范围内，适合于接触人类和低等动物的组织使用而没有不当的毒性、刺激性、过敏反应等等，且与合理的效益/风险比相称。“医药学上可接受的盐”意指在投与接受者之后可直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒性盐或其酯的盐。如本文所用的术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指也为Aurora激酶抑制剂的其代谢物或残余物。
医药学上可接受的盐在所属领域中众所周知。举例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19(其以引用的方式并入本文中)中详细描述了医药学上可接受的盐。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。医药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例为与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的或通过使用所属领域中所用的其它方法(诸如离子交换法)形成的具有氨基的盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐(pivalate)、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也构想季铵化本文所公开化合物的任何碱性含氮基团。可通过所述季铵化作用获得水溶性或油溶性或水分散性或油分散性产物。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等等。其它医药学上可接受的盐在适当时包括使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根的平衡离子形成的无毒性铵、季铵和胺阳离子。
如上所述，本发明的医药学上可接受的组合物另外包含医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂，这些试剂如本文所用包括适合于所要特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂(isotonic agent)、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开调配医药学上可接受的组合物中所用的各种载剂和用于制备所述组合物的已知技术。除非是与本发明化合物不相容(诸如因为产生任何不合需要的生物效应或者以有害方式与医药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用)，否则预期任何常规载剂介质的使用是在本发明的范围之内。可用作医药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人类血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解液(诸如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸盐、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素和其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉末状黄芪胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(诸如可可脂和栓剂蜡)、油(诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、二醇(诸如丙二醇或聚乙二醇)、酯(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(诸如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格溶液(Ringer′ssolution)、乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒性的相容润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)和着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和香味剂，防腐剂和抗氧化剂也可根据调配者的判断而存在于组合物中。
化合物和医药学上可接受的组合物的用途 研究用途 根据本发明，可在所属领域中已知的用于确定具有蛋白酶抑制活性的化合物的任何可用检定中检定本发明化合物。举例而言，所述检定可为细胞或非细胞、活体内或活体外、高或低通量型式等。
在某些示范性实施例中，检定本发明化合物抑制蛋白激酶、更尤其是Aurora的能力。
因此，一方面，尤其关注的本发明化合物包括具有以下特性的化合物 ·为蛋白激酶抑制剂； ·展现抑制Aurora激酶的能力； ·适用于治疗罹患由Aurora介导的疾病或病状的哺乳动物(例如人类)或其它动物且适用于帮助预防或延迟所述疾病/病状的发作； ·展现有利的治疗曲线(例如安全性、功效和稳定性)。
在某些实施例中，本发明化合物为Aurora激酶抑制剂。在某些示范性实施例中，本发明化合物为Aurora-A抑制剂。在某些示范性实施例中，本发明化合物具有≤100μM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤75μM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤50μM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤25μM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤10μM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤7.5μM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤5μM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤2.5μM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤1μM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤800nM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤600nM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤500nM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤300nM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤200nM的CellIC50值。在某些其它实施例中，本发明化合物具有≤100nM的CellIC50值。
另一方面，提供治疗由Aurora介导的疾病或病状或减轻其严重性的方法，所述方法包括对有其需要的个体投与有效量的化合物或包含化合物的医药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施例中，化合物或医药学上可接受的组合物的“有效量”为可有效治疗由Aurora介导的疾病或病状或减轻其严重性的量。根据本发明的方法，可使用可有效治疗由Aurora介导的疾病或病状或减轻其严重性的任何量和任何投与途径来投与化合物和组合物。所需的准确量将在不同个体之间有所变化，这取决于个体的物种、年龄和总体情况、感染严重性、特定药剂、其投与模式等等。本发明化合物优选调配成便于投药和剂量均匀的单位剂型(dosage unit form)。如本文所用的表达“单位剂型”是指适用于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而，应了解，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何特定患者或有机体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括待治疗的病症和病症严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康情况、性别和饮食；所用具体化合物的投与时间、投与途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合使用或同时使用的药物以及医学领域中众所周知的类似因素。如本文所用的术语“患者”意指动物、优选为哺乳动物且最优选为人类。
本发明的医药学上可接受的组合物可经口、经直肠、经肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(作为粉剂、药膏或滴剂)、经口腔、作为口喷雾或鼻喷雾等等投与人类和其它动物，这取决于所治疗感染的严重性。在某些实施例中，本发明化合物可经口或经肠道外投与，剂量水平为每日约0.01mg/kg个体体重至约50mg/kg个体体重且优选为每日约1mg/kg个体体重至约25mg/kg个体体重，一天一次或一次以上，以便获得所要治疗效果。
用于经口投与的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可含有所属领域中通常所用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、篦麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，经口组合物还可包括诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂的佐剂。
可根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂调配可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)。无菌可注射制剂也可为在无毒性肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的媒剂和溶剂之中，可使用水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发性油惯用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，在可注射物的制备中使用诸如油酸的脂肪酸。
举例而言，可通过滤过细菌截留过滤器或通过将杀菌剂并入可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式中而对可注射调配物进行灭菌。
为延长本发明化合物的作用，通常需要延缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。于是，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。或者，经肠道外投与的化合物形式的延迟吸收是通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现。通过形成生物可降解聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中的化合物的微囊基质来制得可注射储存形式。视化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质而定，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物捕集入与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储存式注射调配物。
用于直肠或阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过混合本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载剂(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)而制备，所述栓剂在周围温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或阴道腔内熔融并释放出活性化合物。
用于经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物是与至少一种惰性的医药学上可接受的赋形剂或载剂混合，所述赋形剂或载剂例如为柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)阻溶剂，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)湿润剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可在使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中用作填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型可用诸如肠溶包衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣的包衣和外壳制备。所述固体剂型可视情况含有遮光剂且也可具有视情况以延迟方式仅仅或优选在肠道的某个部分内释放活性成份的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可在使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中用作填充剂。
活性化合物也可为含有一种或一种以上如上所述的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型可用诸如肠溶包衣、释放控制包衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣的包衣和外壳制备。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种诸如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀释剂混合。在常规实施中，所述剂型也可包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制片润滑剂和其它制片助剂(诸如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。所述剂型可视情况含有遮光剂且也可具有视情况以延迟方式仅仅或优选在肠道的某个部分内释放活性成份的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、粉剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和可能需要的任何必需的防腐剂或缓冲剂混合。本发明也涵盖眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂。另外，本发明涵盖经皮贴片的使用，所述经皮贴片具有向身体提供受控的化合物传递的附加优点。所述剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制得。也可使用吸收促进剂增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制薄膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
如上文一般描述，本发明化合物适合用作蛋白激酶抑制剂。在一个实施例中，本发明的化合物和组合物为Aurora激酶抑制剂，且因此在不希望受任何特定理论束缚的情况下，所述化合物和组合物尤其适用于治疗其中在疾病、病状或病症中牵涉Aurora激酶活化作用的疾病、病状或病症或减轻其严重性。当在特定疾病、病状或病症中牵涉Aurora激酶活化作用时，所述疾病、病状或病症也可被称为“由Aurora介导的疾病”或病征。因此，另一方面，本发明提供治疗其中在病况中牵涉Aurora激酶活化作用的疾病、病状或病症或减轻其严重性的方法。
可活体外、活体内或在细胞系中检定在本发明中用作Aurora激酶抑制剂的化合物的活性。活体外检定包括测定经活化Aurora A、B和/或C的磷酸化活性或ATPase活性的抑制的检定。备选活体外检定用于量化抑制剂与Aurora A、B和/或C结合的能力。可通过在结合前放射性标记抑制剂、分离抑制剂/Aurora A、B和/或C复合物且测定放射性标记结合的量来测量抑制剂结合。或者，可通过进行竞争实验来测定抑制剂结合，在所述竞争实验中将新型抑制剂与结合到已知放射性配体的AuroraA、B和/或C一起培育。
如本文所用的术语“可测量地抑制”意指包含所述组合物和Aurora A、B和/或C激酶的样本与包含Aurora A、B和/或C激酶但缺少所述组合物的等同样本之间Aurora A、B和/或C活性的可测量的变化。
如本文所用的术语“由Aurora介导的疾病”或“由Aurora介导的病状”意指已知Aurora在其中起作用的任何疾病或其它有害病状。术语“由Aurora介导的疾病”或“由Aurora介导的病状”也意指那些通过用Aurora抑制剂治疗而得到缓解的疾病或病状。所述病状包括(但不限于)结肠癌、乳癌、胃癌和卵巢癌。如本文所用的术语“由Aurora介导的疾病”意指已知Aurora在其中起作用的任何疾病或其它有害病状或疾病。所述疾病或病状包括(但不限于)诸如结肠癌和乳癌的癌症。
也应了解，本发明的化合物和医药学上可接受的组合物可用于组合疗法中，也就是说，所述化合物和医药学上可接受的组合物可与一种或一种以上其它所要治疗剂或医学程序同时、在其之前或在其之后投与。有待用于组合治疗方案中的特定疗法(治疗剂或程序)组合将考虑所要治疗剂和/或程序与想要达到的治疗作用的相容性。也应了解，所用疗法可对相同病症实现所要作用(例如，本发明化合物可与另一用于治疗相同病症的药剂同时投与)，或者它们可实现不同作用(例如控制任何副作用)。如本文所用，通常为治疗或预防特定疾病或病状而投与的额外治疗剂被称作“适用于待治疗的疾病或病状”。
举例而言，其它疗法、化学治疗剂或其它抗增殖剂可与本发明化合物组合以治疗增殖性疾病和癌症。可与本发明的抗癌剂组合使用的疗法或抗癌剂的实例包括手术、放射疗法(仅举几个例子，在一些实例中为γ放射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、短程放射疗法和全身性放射性同位素)、内分泌疗法、生物应答修饰剂(仅举几个例子，干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF))、高温和低温疗法、用于减轻任何副作用的药剂(例如止吐剂)和其它已批准的化学治疗药物，包括(但不限于)烷基化药物(二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、美法仑(Melphalan)、异环磷酰胺(Ifosfamide))、抗代谢物(甲氨喋呤(Methotrexate))、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、赛他拉比(Cytarabile)、吉西他宾(Gemcitabine))、纺缍体抑制剂(长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春瑞宾(Vinorelbine)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel))、鬼臼毒素(依托泊苷(Etoposide)、伊立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan))、抗生素(多柔比星(Doxorubicin)、平阳霉素(Bleomycin)、丝裂霉素(Mitomycin))、亚硝基脲(nitrosourea)(卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine))、无机离子(顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin))、酶(天冬酰胺酶(Asparaginase))和激素(它莫西芬(Tamoxifen)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)和甲地孕酮(Megestrol))、GleevecTM、阿霉素(adriamycin)、地塞米松(dexamethasone)和环磷酰胺。关于最新癌症疗法的更全面讨论请参看The MerckManual，第17版，1999，其全部内容以引用的方式并入本文。也参看美国国家癌症研究所(National Cancer Institute，CNI)网站(www.nci.nih.gov)和食品药物监督局(Food andDrug Administration，FDA)网站的经FDA批准的肿瘤学药物的清单(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe-参看附录)。
本发明抑制剂也可组合的药剂的其它实例包括(但不限于)治疗阿兹海默氏症的药剂，诸如Aricept和Excelon；治疗帕金森病(Parkinson′s Disease)的药剂，诸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹利洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己苯基(trihexephendyl)和金刚胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，诸如β干扰素(例如Avonex和Rebif)、Copaxone和米托蒽醌(mitoxantrone)；治疗哮喘的药剂，诸如沙丁胺醇(albuterol)和Singulair；用于治疗精神分裂症的药剂，诸如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，诸如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺和柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂和免疫抑制剂，诸如环孢霉素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养性因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森病剂(anti-Parkinsonian agent)；用于治疗心血管疾病的药剂，诸如β阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂和他汀类药物(statin)；用于治疗肝脏疾病的药剂，诸如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和用于治疗免疫缺陷病症的药剂，诸如γ球蛋白。
本发明组合物中所存在的额外治疗剂的量将不超过在包含所述治疗剂作为仅有活性剂的组合物中通常投与的量。在本发明公开的组合物中额外治疗剂的量优选在包含所述药剂作为仅有治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％范围内。
本发明化合物或其医药学上可接受的组合物也可并入用于涂布植入式医学装置的组合物中，所述医学装置例如为假肢、人工瓣膜、人造血管、支架和导管。因此，另一方面，本发明包括用于涂布植入式装置的组合物，其包含如上文和本文的类别和子类中一般描述的本发明化合物和适用于涂布所述植入式装置的载剂。另一方面，本发明包括经组合物涂布的植入式装置，所述组合物包含如上文和本文的类别和子类中一般描述的本发明化合物和适用于涂布所述植入式装置的载剂。
举例而言，已经使用血管支架克服再狭窄(血管壁在手术后的再狭窄)。然而，使用支架或其它植入式装置的患者存在结块形成或血小板活化的风险。这些不良效应可通过用包含激酶抑制剂的医药学上可接受的组合物预涂布装置来预防或减轻。在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中描述合适涂布和经涂布植入式装置的一般制备。涂层通常为生物相容性聚合材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和其混合物。所述涂层可视情况进一步经合适的氟硅酮、多醣、聚乙二醇、磷脂或其组合的外涂层覆盖以在组合物中赋予受控释放特征。
本发明的另一方面涉及抑制生物样本或患者中的Aurora A、B和/或C活性，所述方法包含对患者投与式I化合物或包含所述化合物的组合物或使所述生物样本与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。如本文所用的术语“生物样本”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
抑制生物样本中Aurora A、B和/或C激酶活性适用于所属领域的一般技术人员所已知的多种目的。所述目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物样品储存和生物检定。
治疗试剂盒 在其它实施例中，本发明涉及用于便利地和有效地执行本发明方法的试剂盒。一般而言，医药包装或试剂盒包含一个或一个以上填充有一种或一种以上本发明医药组合物的成份的容器。所述试剂盒尤其适用于传递诸如片剂或胶囊的固体口服形式。所述试剂盒优选包括多个单位剂量，且也可包括具有按照预期用途排列的剂量的卡片。必要时，可提供记忆辅助物，例如以数字、字母或其它标记的形式或为日历插页，指示治疗方案中可投与所述剂量的天数。或者，可包括与医药组合物的剂量类似或不同形式的安慰剂剂量或钙饮食补充剂以提供用于每天服用剂量的试剂盒。所述容器可视情况结合有呈管制医药产品的制造、使用或销售的政府部门所规定的形式的通告，所述通告反映制造、使用或销售部门对用于人类投药的批准情况。
等同原则 以下代表性实例意在辅助说明本发明，而并不打算也不应被解释为限制本发明的范围。实际上，除本文所示和所述的实施例外，本发明的各种修正和其许多其它实施例也应为所属领域的技术人员根据本文的全部内容而了解，所述全部内容包括以下实例和本文所引用的科学和专利文献。应进一步了解，所引用的参考文献的内容以引用的方式并入本文以辅助说明技术现状。
以下实例含有可适用于在本发明的不同实施例和其等同实施例中实施本发明的重要额外信息、例证和指导。
例证 通过说明借以制备或使用本发明化合物的一些方法的实例，可进一步了解这些化合物和其制备方法。然而，应了解这些实例并不限制本发明。当前已知的或进一步发展的本发明的变体被视作属于如本文所述以及如下文主张的本发明的范围内。
实例1 本实例描述以下物质的合成
步骤1通过在0℃下逐滴加入苯甲酰氯(1.1当量)来处理[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物1.1；1.0mmol，根据Hah，J.M.等人，J.Med.Chem 46，2003，1661的程序制备)和三乙胺(“TEA”；3.0当量)于无水四氢呋喃(“THF”；5.0mL)中的溶液。在反应完成后，使混合物在水与乙醚之间分溶。分离有机层，用1.0N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并干燥。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到[2-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物1.2)。
步骤20℃下用在二恶烷(25mL)中的无水4.0N HCl处理化合物1.2(1.0mmol)，在室温下搅拌2小时并在减压下浓缩至干。然后在135℃下将粗胺盐4-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.0当量)和N，N-二异丙基乙胺(“DIEA”；2.5当量)于正丁醇(10mL)中加热2小时。冷却反应混合物，接着在二氯甲烷与水之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。用己烷从乙酸乙酯(“EtOAc”)和甲醇(“MeOH”)中沉淀出标题化合物。
实例2 本实例描述以下物质的合成
其中R1是如先前所述。根据实例l的程序制得这些化合物，只是在步骤2中使用

代替4-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶。R1的说明性实例见于本发明通篇以及表1中。
表1

实例3 本实例描述以下物质的合成
其中R1是如先前所述。根据实例1的程序制得这些化合物，只是在步骤2中使用

代替4-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶。R1的说明性实例见于本发明通篇以及表2中。
表2
实例4 本实例描述以下物质的合成
其中Z是如先前所述。根据实例1的程序制得这些化合物，只是在步骤1中使用

代替苯甲酰氯。Z的说明性实例见于本发明通篇以及表3中。
表3
实例5 本实例描述以下物质的合成
在室温下将二碳酸二叔丁酯(0.5当量)于无水二恶烷(3.0mL)中的溶液逐滴加入5-(2-氨基-乙基)-噻唑-2-基胺(1.0mmol，根据Eriks，J.C.等人，J.Med.Chem.35，1992，3239的程序制备)于无水二恶烷(3.0mL)中的溶液中。在反应完成后，在减压下移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化所要产物[2-(2-氨基-噻唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物5.1)。
根据实例1的程序制得标题化合物，只是在步骤1中使用化合物5.1代替化合物1.1。
实例6 本实例描述以下物质的合成
步骤1在135℃下将4-(2-氨基-乙基)-苯甲腈(化合物6.1，1.0mmol)、4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(化合物6.2；1.0当量)和DIEA(2.5当量)于正丁醇(10mL)中加热2小时。冷却反应混合物，接着在二氯甲烷与水之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。用己烷从EtOAc中沉淀出所要产物4-[2-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯甲腈(化合物5.3)。
步骤2根据Lipinski，C.A.等人.J.Med.Chem.28，1985，1628中所见的程序，用MeOH中的甲醇钠(“NaOMe”)处理化合物6.3，生成4-[2-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯甲亚胺酸甲酯(化合物6.4)。
步骤3通过在MeOH中加热使化合物6.4与3-氯-苯甲酸肼反应来获得标题化合物。
实例7 本实例描述以下物质的合成
步骤1根据Miyashita，A.等人(Heterocycles 39，1994，345)中的程序使化合物6.2与氰化钾反应以生成噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-腈(化合物7.1)。
步骤2在80℃下将化合物7.1(1.0mmol)于浓盐酸(20mL)中的溶液搅拌过夜。然后冷却反应混合物并在减压下蒸发至干。将残余物溶解于饱和氢氧化锂(“LiOH”溶液，pH 9)中并在减压下蒸发至干。然后将残余物溶解于10％HCl水溶液(pH 2)中，蒸发并真空干燥，得到噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-甲酸(化合物7.2)。
步骤3向化合物7.2(1.0mmol)和4-硝基苯甲胺(1.0mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入TEA(3.0当量)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(“HATU”；1.1当量)。在反应完成后，使反应物在EtOAc与水之间分溶。分离有机层，用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并干燥。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-甲酸4-硝基-苯甲酰胺(化合物7.3)。
步骤4在氢气氛下于室温下搅拌MeOH-H2O(12mL)中的化合物7.3(1.0mmol)和Pd/C(10w/w％，60mg)直到反应完全。过滤移除催化剂并在减压下将滤液蒸发至干，得到噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-甲酸4-氨基-苯甲酰胺(化合物7.4)。
步骤5向化合物7.4(1.0mmol)和5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(1.0mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入TEA(3.0当量)和HATU(1.1当量)。在反应完成后，使反应物在EtOAc与水之间分溶。分离有机层，用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并干燥。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到标题化合物。
实例8 本实例描述以下物质的合成
步骤1在0℃下将2-噻吩碳酰氯(1.1当量)逐滴加入2-(4-氨基-苯基)-乙醇(1.0mmol)和TEA(3.0当量)于无水THF(5.0mL)中的溶液中。在反应完成后，将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。分离有机层，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并干燥。通过硅胶快速柱色谱法纯化所要产物噻吩-2-甲酸[4-(2-羟基-乙基)-苯基]-酰胺(化合物8.1)。
步骤2在0℃下向化合物8.1(1.0mmol)和化合物6.2(1.0当量)于无水THF(8.0mL)中的溶液中加入NaH(2.3当量)。将反应温至室温并搅拌过夜。加入饱和氯化铵并用EtOAc萃取反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。用己烷从EtOAc中沉淀出标题化合物。
实例9 本实例描述以下物质的合成
其中Z是如先前所述。根据实例8的程序制得这些化合物，只是在步骤1中使用

代替2-噻吩碳酰氯。合适的Z的说明性实例见于本发明通篇以及表3中。
实例10 本实例描述以下物质的合成
其中Z是如先前所述。根据实例8的程序制得这些化合物，只是在步骤1中使用HO-(CH2)2-Y-NH2代替2-(4-氨基-苯基)-乙醇。合适的Y的说明性实例见于本发明通篇以及表4中。
表4
实例11 本实例描述以下物质的合成
步骤1向2-氨基-5-甲基苯甲酸(1.0mmol)溶于甲苯中的10％MeOH(2.5mL)中的溶液中逐滴加入三甲基硅烷基-重氮甲烷(2.0M，于己烷中，0.75mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并在减压下移除溶剂。将所得甲酯溶解于二氯甲烷(3.0mL)中然后依次加入4-氯苯甲酰氯(1.0当量)和DIEA(1.0当量)。将反应混合物搅拌3小时并蒸发溶剂。将黄色残余物用EtOAc稀释，用1M NaHSO4和盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-5-甲基-苯甲酸甲酯(化合物11.1)，其未经纯化而用于下一步骤中。
步骤2向化合物11.1(1.0mmol)于苯(2.0mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1当量)和过氧化苯甲酰(0.33当量)。在N2下使反应混合物回流过夜。在冷却至室温后，用EtOAc稀释溶液，用H2O和盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物得到5-溴甲基-2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲酸甲酯(化合物11.2)。
步骤3将氰化钾(1.0当量)加入化合物11.2(1.0mmol)于二甲亚砜(“DMSO”；24mL)中的溶液中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用1M NaHSO4和盐水洗涤，过滤并在减压下蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物得到所述腈。向腈(1.0mmol)溶于乙醇(5.0mL)中的溶液中加入于二恶烷(0.25mL)中的4.0N HCl和催化性Pd/C。使反应混合物在50psi下经受氢解12小时。将溶液滤过硅藻土垫，随后用乙醇小心地清洗。在减压下浓缩经合并后的有机溶液，得到5-(2-氨基-乙基)-2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯甲酸甲酯(化合物11.3)。
步骤4在135℃下将化合物11.3(1.0mmol)、化合物6.2(1.0当量)和DIEA(2.5当量)于正丁醇(10mL)中加热2小时。冷却反应混合物，接着在二氯甲烷与水之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。用己烷从EtOAc中沉淀出标题化合物。
实例12 本实例描述以下物质的合成
步骤1在135℃下将4-(2-氨基-乙基)-苯胺(化合物12.1；0.1mmol)、化合物6.2(1.0当量)和DIEA(2.5当量)于正丁醇(2mL)中的溶液加热2小时。冷却反应混合物并在二氯甲烷与水之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩以得到粗[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺(化合物12.2)，其未经纯化而用于下一步骤。
步骤2向化合物12.2(0.46mmol)和TEA(2.5当量)于无水THF(3.0mL)中的冷却至0℃的悬浮液中加入氯甲酸3-(三氟甲基)苯酯(1.1当量)。将反应温至室温并在45分钟后，加入水并用EtOAc萃取反应。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。通过反相HPLC(0.1％三氟乙酸水溶液(“TFA”)/CH3CN)纯化以提供标题化合物。
实例13 本实例描述以下物质的合成
步骤1根据Dhar，T.G.等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.13，2003，3557)中的程序使异氰酸3-甲氧基苯酯与化合物1.1反应以生成(2-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物13.1)。
步骤20℃下用在二恶烷(25mL)中的无水4.0N HCl处理化合物13.1(1.0mmol)，在室温下搅拌2小时并在减压下浓缩至干。在135℃下将粗胺盐化合物6.2(1.0当量)和DIEA(2.5当量)于正丁醇(10mL)中加热2小时。冷却反应混合物并然后在二氯甲烷与水之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。用己烷从EtOAc中沉淀出标题化合物。
实例14 本实例描述以下物质的合成
步骤1在90℃下将[5-(2-氨基-乙基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物14.1；20.5mmol)、化合物6.2(0.94当量)和DIEA(1.0当量)于N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”；75mL)中加热1.5小时。冷却反应混合物并用EtOAc和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到75％产率的{5-[2-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物14.2)。
步骤2向化合物14.2(14.5mmol)于1，4-二恶烷(30mL)中的溶液中加入无水HCl(20mL，1，4-二恶烷中的4N溶液)，在室温下搅拌2小时，然后将反应物浓缩至干，用水稀释并用饱和碳酸氢钠将溶液调节至pH 8。用EtOAc萃取浆液数次并合并有机层，干燥并浓缩，得到88％产率的[2-(2-氨基-噻唑-5-基)-乙基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺(化合物14.3)。
步骤3向化合物14.3(10.8mmol)于无水苯(75mL)中的悬浮液中加入异氰酸3-三氟甲基苯酯(1.0当量)。在90℃下将反应混合物加热1小时，冷却并浓缩以得到固体，用二氯甲烷与己烷的混合物洗涤所述固体。用MeOH处理固体，随后加入1N HCl和水。然后将溶液超声处理并冻干以得到固体，将所述固体用乙醇洗涤并真空干燥，得到86％产率的标题化合物的HCl盐。C19H16N6OS2F3Cl的分析计算值C，45.55；H，3.22；N，16.78。实验值C，45.56；H，3.27；N，16.75。
实例15 本实例描述以下物质的合成
其中RZ1和m是如先前所述。根据实例14的程序制得这些化合物，只是在步骤3中使用

代替异氰酸3-三氟甲基苯酯。合适的RZ1的说明性实例见于本发明通篇以及表5中。
表5

实例16 本实例描述以下物质的替代合成
步骤1在0℃下向化合物14.2(23.7mmol)于1，4-二恶烷(100mL)中的悬浮液中加入HCl(70mL，1，4-二恶烷中的4.0M)。将反应温至室温，搅拌2小时并浓缩至干以得到棕褐色固体。将粗固体悬浮于THF(200mL)中并冷却至0℃。加入三乙胺(33mL)，随后加入氯甲酸苯酯(26.1mmol)。将反应混合物缓慢温至室温并搅拌2小时。在室温下于减压下移除挥发物，加入水并通过真空过滤收集固体。用乙醚洗涤固体并真空干燥以得到80％产率的棕褐色固体状的{5-[2-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-氨基甲酸苯酯(化合物16.1)。
步骤2向化合物16.1(0.63mmol)于DMSO(3.5mL)中的悬浮液中加入3，4-二氟苯胺(0.63mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(“DMAP”；催化量或1.0当量)。将反应在80℃油浴中加热30分钟，用EtOAc稀释并用水、2.0N NaOH、水和盐水洗涤，干燥并浓缩以得到固体。将固体溶解于热EtOAc/MeOH中，然后加入己烷/乙醚以沉淀出81％产率的棕褐色粉末状的标题化合物。
实例17 本实例描述以下物质的合成
其中Z是如先前所述。根据实例16制得这些化合物，只是在步骤2中使用H2NZ代替3，4-二氟苯胺。合适的Z的说明性实例见于本发明通篇以及表6中。
表6





















实例18 本实例描述以下物质的合成
其中R1是如先前所述。根据实例18的程序制得这些化合物，只是在步骤1中使用

代替4-氯-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。R1的说明性实例见于本发明通篇以及表1中。
实例19 本实例描述以下物质的合成
步骤1合并(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-甲醇(化合物19.1；2.78mmol)、THF(14.0mL)、PPh3(1.5当量)和四溴化碳(1.5当量)并在室温下搅拌2小时。使反应混合物在EtOAc与水之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用EtOAc/己烷梯度的硅胶快速柱色谱法纯化，得到对应的固体状溴化物(87％)。将所得溴化物(2.06mmol)加入DMSO(10mL)和氰化钾(2.27mmol)中，在室温下搅拌2.5小时，通过加入1.0M HCl进行水解，然后在EtOAc与水之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用EtOAc/己烷梯度的硅胶快速柱色谱法纯化，得到8％产率的(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-乙腈(化合物19.2)。
步骤2将化合物19.2(0.096mmol)和EtOAc(2mL)中的催化性Pd/C在氢气氛下放置3小时。过滤反应混合物，浓缩并以粗状态用于下一反应。在室温下将粗化合物(0.096mmol)、二氯甲烷(0.5mL)、3-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.05mmol)和DIEA(1.10mmol)搅拌10分钟。加入水，随后使混合物在EtOAc与水之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用EtOAc/己烷梯度的硅胶快速柱色谱法纯化，得到71％的N-(4-氰甲基-2-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物19.3)。
步骤3将化合物19.3(0.062mmol)、乙醇(1.5mL)、4.0M HCl/二恶烷(1当量)和催化性Pd/C于氢气氛下放置20小时。过滤反应混合物，浓缩并以粗状态用于下一反应。在135℃下将粗化合物(0.062mmol)、化合物6.2(1.02当量)和DIEA(3.4当量)于正丁醇(0.52mL)中加热2小时。冷却反应混合物，然后在二氯甲烷与水之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用EtOAc/己烷梯度的硅胶快速柱色谱法纯化，得到54％的浅黄色固体状的标题化合物。
实例20 本实例描述以下物质的合成
步骤1通过在0℃下逐滴加入3-三氟甲基-苯甲酰氯(1.1当量)处理化合物1.1(1.0mmol)和TEA(3.0当量)于无水THF(5.0mL)中的溶液。在反应完成后，使混合物在水与乙醚之间分溶。分离有机层，用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并干燥。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到{2-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物20.1)。
步骤20℃下用在二恶烷(25mL)中的无水4.0N HCl处理化合物20.1(1.0mmol)，在室温下搅拌2小时并在减压下浓缩至干。然后在135℃下将粗胺盐4-氯-6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.0当量)和N，N-二异丙基乙胺(2.5当量)于正丁醇(10mL)中加热2小时。冷却反应混合物，然后在二氯甲烷与水之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。然后从EtOAc和己烷中沉淀出所要产物N-{4-[2-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物20.2)以得到棕褐色粉末。
步骤3在90℃下将化合物20.2(0.1mmol)、4-吡啶硼酸(3.0当量)、Pd2(dba)3(16mol％)、AsPh3(30mol％)和K2HPO4(3.0当量)于DMF(3.0mL)和水(0.75mL)中加热3小时。冷却反应，并进行水性处理和硅胶快速柱色谱法纯化，获得标题化合物。
实例21 本实例描述以下物质的合成
其中R1是如先前所述。根据实例20制得这些化合物，只是在步骤2中使用R1B(OH)2代替4-氯-6-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶。合适的R1的说明性实例见于本发明通篇以及表7中。
表7

实例22 本实例描述以下物质的合成
步骤1使用4-甲酰基苯基硼酸，如实例21中所述制备N-(4-{2-[6-(4-甲酰基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物22.1)。
步骤2在室温下向化合物22.1(0.07mmol)和吡咯烷(5.0当量)于乙醇(3.0ml)和AcOH(0.5mL)中的悬浮液中加入NaCNBH3(1.4当量)。2小时后，使反应混合物在EtOAc与饱和碳酸氢钠之间分溶。分离有机层，干燥并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化，得到标题化合物。
实例23
步骤1向化合物20.2(0.79mmol)、3-丁炔-1-醇(2.5当量)、Pd(PhCN)2Cl2(0.2当量)于哌啶中的氮净化溶液中加入CuI(0.5当量)，随后在室温下搅拌3小时。然后使反应混合物经受水性处理并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到N-(4-{2-[6-(4-羟基-丁-1-炔基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物23.1)。
步骤2向化合物23.1(0.27mmol)于二氯甲烷中的溶液中依次加入TEA(3.0当量)和甲烷磺酰氯(2.5当量)。在室温下搅拌2小时后，加入过量的吡咯烷(约5.0当量)并将反应在40℃下加热直到起始材料被消耗掉。冷却反应物，浓缩至干并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到N-(4-{2-[6-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-炔基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物23.2)。
步骤3在氢气氛(经由气罐)下搅拌化合物23.2(0.06mmol)和10％碳载钯(0.11当量)于MeOH中的溶液直到起始材料被消耗掉。过滤反应混合物，浓缩至干并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实例24 本实例描述以下物质的合成
步骤1使用2-氯吡啶-4-硼酸，如实例21中所述制备N-(4-{2-[6-(2-氯-吡啶-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物21.1)。
步骤2在200℃下于螺旋盖反应瓶中将化合物21.1(0.036mmol)和1-甲基哌嗪(10当量)于1-甲基-2-吡咯烷酮(2.0mL)中的溶液加热过夜。冷却反应物，浓缩并通过制备型TLC纯化以得到标题化合物。
实例25 本实例描述以下物质的合成
向含有化合物20.2(0.19mmol)的直火干燥圆底烧瓶中加入DMSO(1.0mL)随后加入2-(甲基氨基)-乙醇(0.96mmol)。在氮下于150℃下将反应搅拌过夜，然后冷却至室温。通过反相HPLC(0.1％TFA水溶液/CH3CN)纯化，得到灰白色粉末状的标题化合物(20mg，17％)。
实例26 本实例描述以下物质的合成
步骤1向化合物20.2(0.42mmol)、Pd(AcO)2(0.2当量)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(“Dppp”；0.2当量)于DMF(10.0mL)和MeOH(2.0mL)中的经氮净化的溶液中加入DIEA(4.1当量)。通入CO气体，于反应混合物内鼓泡20分钟，然后在CO气氛(经由气罐)下于80℃下将反应搅拌3.5小时。进行水性处理并通过硅胶快速柱色谱法纯化，获得4-{2-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(化合物26.1)。
步骤2向化合物26.1(0.72mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中加入1.0M LiOH水溶液(6.0当量)。在70℃下搅拌反应混合物直到所有起始材料都被消耗掉。冷却反应物，用10％HCl中和并在减压下浓缩至干，得到4-{2-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙基氨基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸(化合物26.2)。
步骤3在室温下向化合物26.2(0.08mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(2.1当量)、DIEA(3.5当量)、DMAP(0.5当量)和HATU(1.2当量)。搅拌过夜，随后进行水性处理，然后通过制备型TLC纯化，分离出标题化合物。
实例27 本实例描述以下物质的合成
向化合物12.2(0.37mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液中加入5-苯基-恶唑-4-甲酸(1.0当量)、DIEA(3.4当量)和HATU(1.1当量)。在50℃下加热过夜之后，使反应物直接经受反相HPLC(0.1％TFA水溶液/CH3CN)纯化，在冻干后获得标题化合物。
实例28 本实例描述以下物质的合成
其中Z是如先前所述。根据实例27制得这些化合物，只是使用ZCOOH代替5-苯基-恶唑-4-甲酸。合适的Z的说明性实例见于本发明通篇以及表8中。
表8

实例29 本实例描述以下物质的合成
步骤1在氮下将{5-[2-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物29.1；0.2mmol)、4-吡啶硼酸(0.25mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.04mmol)、2M Na2CO3(0.6mmol)、水(0.5mL)和DMF(1.5mL)馈入密封Pyrex管中。使反应混合物在100℃下经受50瓦特的微波照射5分钟，然后在120℃下经受300瓦特的微波照射20分钟。冷却后，将反应混合物过滤并浓缩，得到粗[2-(2-氨基-噻唑-5-基)-乙基]-(6-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(化合物29.2)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2在70℃下将化合物29.2(0.15mmol)和异氰酸3-三氟甲基苯酯(0.2mmol)于乙腈(2mL)中加热4小时。冷却反应混合物，浓缩并通过制备型TLC色谱法(二氯甲烷中的5％MeOH)纯化，得到标题化合物。
实例30 本实例描述以下物质的合成
其中R1是如先前所述。根据实例29制得这些化合物，只是在步骤1中使用R1B(OH)2代替4-吡啶硼酸。合适的R1的说明性实例见于本发明通篇以及表9中。
表9

实例31 本实例描述以下物质的合成
步骤1经由两步反应工序将化合物26.1转化为对应的醛。首先，在-78℃下用二异丁基氢化铝(“DIBAL”)将化合物26.1还原成醇。其次，在标准处理和纯化后，在标准条件下使用重铬酸吡啶盐(“PDC”)将所得醇氧化成N-{4-[2-(6-甲酰基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物31.1)。举例而言，所述转化作用见于Handbook of Reagents for Organic SynthesisOxidizing and Reducing Agents，Burke，S.D.；Danheiser，R.L.，编；John Wiley and Sons IncNew York中。
步骤2使化合物31.1与由(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻产生的内鎓盐(ylide)反应。然后用HCl水溶液水解所得产物以生成N-(4-{2-[6-(2-氧代-乙基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物31.2)。举例而言，所述转化作用见于Stork，G.等人，J.Am.Chem.Soc.2001，123，3239中。
步骤3根据实例22步骤2制备标题化合物，只是使用化合物31.2代替化合物22.1并使用1-甲基哌嗪代替吡咯烷。
实例32 本实例描述以下物质的合成
步骤1根据Sato，K.等人.Chem.Pharm.Bull.1999，47，1013使二氟-(4-硝基-苯基)-乙酸乙酯(化合物32.1)发生反应。简单来说，将化合物32.1和EtOAc中的催化性Pd/C在氢气氛下放置3小时。过滤反应混合物，浓缩并以粗状态用于下一反应。在室温下将粗化合物、二氯甲烷、3-(三氟甲基)苯甲酰氯和DIEA搅拌10分钟。加入水，随后使混合物在EtOAc与水之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用EtOAc/己烷梯度的硅胶快速柱色谱法纯化，得到二氟-[4-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(化合物32.2)。
步骤2根据Ishikawa，T.等人.J.Am.Chem.Soc.2000，122，7633中所发现的程序，在-78℃下用DIBAL将化合物32.2还原为对应的醛。然后根据Aurelin，L.等人.J.Org.Chem.2003，68，2652中所发现的程序，使用NH4OAC和NaCNBH3经由还原胺化作用将所得醛转化为N-[4-(2-氨基-1，1-二氟-乙基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物32.3)。
步骤3在135℃下将化合物32.3、化合物6.2和DIEA在正丁醇中加热2小时。冷却反应混合物，接着在二氯甲烷与水之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用EtOAc/己烷梯度的硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实例33 本实例描述以下物质的合成
步骤1将化合物14.1(200mg，100mol％)、四氢-吡喃-4-醛(100mol％)和二氯乙烷馈入烧瓶中。向其中加入NaBH(OAc)3(150mol％)并将所得浆液在室温下搅拌2小时。在真空下移除溶剂并将残余物再悬浮于EtOAc和H2O中。用饱和碳酸氢钠、H2O和盐水依次洗涤有机层。将有机层合并，经Na2SO4干燥并浓缩，得到油状的(5-{2-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-乙基}-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物33.1)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2在100℃下将化合物33.1、正丁醇(2mL)、6-溴-4-氯-[3，2-d]噻吩并嘧啶(100mol％)和DIEA(500mol％)搅拌2小时，然后在真空中浓缩。在室温下将所得油状物用二恶烷(10mL)中的4N HCl处理1小时。将反应物浓缩成固体并用冷乙醚浸滤三次，得到HCl盐形式的[2-(2-氨基-噻唑-5-基)-乙基]-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺(化合物33.2)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3将粗物质33.2悬浮于DMF(2mL)和DIEA(1mL)中。向所述溶液中加入异氰酸三氟甲基苯酯(120mol％)。将溶液在室温下搅拌5分钟，然后通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。LCMS[M+H]+ m/z 643.1。
实例34 本实例描述以下物质的合成
步骤1根据实例18制备1-{5-[2-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物34.1)，只是在步骤1中使用6-溴-4-氯-[3，2-d]噻吩并嘧啶代替4-氯-6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
步骤2将化合物32.1(100mg，100mol％)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑(46mg，120mol％)和PdCl3(PPh3)2(20mol％)放置于100mL反应瓶中，并向其中加入DMF/H2O(4∶1，4mL)以及2N Na2CO3(1mL)。将反应瓶用氮冲洗，密封并经受微波照射(10分钟，300W，100℃)。冷却内容物，过滤出固体沉淀物并用冷乙醚洗涤且从MeOH/乙醚中重结晶，得到标题化合物。LCMS[M+H]+m/z545.1。
实例35 本实例描述以下物质的合成
其中R1是如先前所述。根据实例34制得这些化合物，只是在步骤2中使用

代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑。合适的R1的说明性实例见于本发明通篇以及表10中。
表10
实例36 本实例描述以下物质的替代合成
其中R1是如先前所述。合适的R1的说明性实例见于本发明通篇以及表10中。根据 实例15制得这些化合物，只是在步骤3中使用化合物34.1和

代替化合物20.2 和4-吡啶硼酸。
实例37 本实例描述以下物质的合成
将[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(化合物37.1；75mg，100mol％)悬浮于N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)和DIEA(150μl，400mol％)中。向所述溶液中加入异氰酸环己酯(110mol％)。将反应物在95℃下加热1小时，冷却并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。LCMS[M+H]+ m/z 474.2。
实例38 本实例描述以下物质的合成
在100℃下将1-[5-(2-氨基-乙基)-噻唑-2-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物38.1；200mg，100mol％)、5-甲基-4-氯-[2，3-d]噻吩并嘧啶(112mg，100mol％)和DIEA(500mol％)于DMF(2mL)中加热15min，冷却并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。LCMS[M+H]+ m/z 419.1。
实例39 本实例描述以下物质的合成
步骤1将甲烷磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-乙酯(化合物39.1；2.04g，8.53mmol，根据Hey，M.P.等人，J.Med.Chem 37，1994，381的程序制备)、4-硝基咪唑(876mg，7.75mmol)、K2CO3(1.18g，8.53mmol)于DMF中的混合物在110℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物并用水洗涤。用EtOAc将水层萃取三次并干燥(Na2SO4)经合并有机相且浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2，己烷中的45至100％EtOAc)纯化粗残余物以生成634mg(32％)固体状的[2-(4-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物39.2)，ES(+)MS m/e＝257(M+H+)。
步骤2将含有MeOH(6.0mL)中的化合物39.2(400mg，1.56mmol)和10％(干基)活性碳载钯(约50％湿度，Deguessa，664mg，约0.312mmol)的烧瓶用隔膜密封并用氮随后用氢净化。在周围温度下于氢(气罐压力)下将混合物搅拌3小时。在反应完成后，使混合物滤过硅藻土塞并浓缩。在高真空下干燥残余物以生成353mg(定量)固体状的[2-(4-氨基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物39.3)，ES(+)MS m/e＝227(M+H+)。
步骤3在氮下向化合物39.3于二氯甲烷中的溶液中逐滴加入异氰酸3-三氟甲基苯酯。约0.1小时后，形成白色沉淀物。滤出沉淀物，用二氯甲烷洗涤并在高真空下干燥以生成485mg(75％)白色固体状的(2-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-咪唑-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物39.4)，ES(+)MS m/e＝414(M+H+)。
步骤4在室温下将化合物39.4(485mg，1.17mmol)与二恶烷(10.0mL)中的4.0N HCl的混合物搅拌0.25小时。然后在减压下移除溶剂并在高真空下干燥残余物以生成410mg(91％)白色固体状的1-[1-(2-氨基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲的HCl盐(化合物39.5)，ES(+)MS m/e＝314。
步骤5在100℃下在防爆屏蔽后的密封管中将化合物39.5(309mg，0.800mmol)和化合物6.2(137mg，0.800mmol)于DIEA/n-BuOH(1∶1，4.0mL)中的混合物加热2小时。在冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。在高真空下干燥如此获得的残余物，然后通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷中的0至10％MeOH)纯化以生成222mg(62％)固体，Rf0.32(二氯甲烷中的10％MeOH)。ES(+)MS m/e＝448(M+H+)。在C-18柱(10g，0.01N HCl水溶液中的0至100％MeCN)上进一步纯化所述物质。收集含有纯化合物的部分并冻干，得到157mg(38％)白色固体状的标题化合物。ES(+)MS m/e＝448(M+H+)。
实例40 本实例描述以下物质的合成
步骤1将化合物39.1(2.0g，8.4mmol)和2-甲基-5-硝基咪唑(1.0g，8.4mmol)于DMF(50mL)中加热至110℃持续2小时。将所得反应混合物冷却至室温并用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。将经合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过使用己烷中的40％EtOAc的硅胶快速柱色谱法纯化，得到[2-(2-甲基-4-硝基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物40.1；0.44g，19％)。ES(+)MSm/e＝271(M+1)。
步骤2将10％wt Pd/C(0.17g，0.16mmol)加入化合物40.1(0.44g，1.6mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中。在氢气氛(1atm，经由气罐)下搅拌所得反应混合物。2小时后，将反应混合物滤过硅藻土塞并浓缩所得滤液，得到[2-(4-氨基-2-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物40.2；0.3g，77％)。ES(+)MS m/e＝241(M+1)。
步骤3将异氰酸3-三氟甲基苯酯(0.23g，1.2mmol)加入化合物40.2(0.30g，1.2mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，浓缩并通过使用EtOAc的硅胶快速柱色谱法纯化，得到(2-{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-咪唑-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物40.3；0.11g，21％)。ES(+)MS m/e＝428(M+1)。
步骤4将二恶烷(3mL)中的4N HCl加入化合物40.3(0.11g，0.26mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时并浓缩，得到HCl盐形式的1-[1-(2-氨基-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物40.4；0.10g，100％)。ES(+)MS m/e＝328(M+1)。
步骤5将4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.040g，0.25mmol)加入化合物40.4(0.094g，0.25mmol)和DIEA(0.13mL，0.94mmol)于正丁醇(3mL)中的溶液中。将所得反应混合物在100℃下加热2小时，冷却并浓缩至干。通过反相HPLC纯化所得残余物，得到标题化合物(0.011g，10％)。ES(+)MS m/e＝462(M+1)。
实例41 本实例描述以下物质的合成
步骤1在100℃下在防爆屏蔽后的密封管中将化合物39.5(102mg，0.292mmol)和2-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(73mg，0.292mmol)于DIEA/正丁醇(1∶1，1.0mL)中的混合物加热2小时。在冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。将如此获得的残余物在高真空下干燥并然后通过制备型TLC(SiO2，二氯甲烷中的10％MeOH)纯化以生成80mg(52％)固体状的1-{1-[2-(6-溴-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物41.1)，Rf0.34(二氯甲烷中的10％MeOH)。ES(+)MS m/e＝528(M+H+)。
步骤2在100℃下向化合物41.1(119mg，0.226mmol)、4-吡啶硼酸(83mg，0.677mmol)、0.8mL KH2PO4水溶液(1.0M，0.8mmol)于DMF中的经脱气混合物中加入Pd2(dba)3(21mg，0.0226mmol)和三苯胂(17mg，0.0542mmol)。在100℃下于氮中将所得混合物搅拌6小时。在冷却至室温后，使混合物在水与EtOAc之间分溶并滤过硅藻土塞。用EtOAc萃取水层两次。将经合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过制备型TLC(SiO2，二氯甲烷中的10％MeOH)纯化粗残余物以生成固体，Rf0.27(二氯甲烷中的10％MeOH)。将固体溶解于MeOH/二氯甲烷中并用乙醚中的2.0M HCl处理。浓缩所得混合物并在高真空下冻干残余物以生成15.3mg白色固体状的标题化合物。ES(+)MSm/e＝525(M+H+)。
实例42 本实例描述以下物质的合成
步骤1向1-氨基-丙-2-醇(化合物42.1；3.53g，47.0mmol)和TEA(25mL)于MeOH(35mL)中的混合物中缓慢加入二碳酸二叔丁酯(10.3g，47.0mmol)于MeOH(15mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后浓缩混合物并在高真空下干燥残余物以生成8.23g(定量)澄清油状物。将如此获得的油状物溶解于THF(100mL)中并用TEA(13.1mL，94.0mmol)处理。在0℃下于氮中向所得溶液中逐滴加入甲烷磺酰氯(0.382mL，49.3mmol)。1小时后，用EtOAc稀释混合物并用1M HCl水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩以生成10.5g(88％)澄清油状的化合物42.2，其在静置时凝固，ES(+)MS m/e＝254(M+H+)。
步骤2根据实例39制备标题化合物，只是在步骤1中使用化合物42.2代替化合物39.1。
实例43 本实例描述以下物质的合成
步骤1将4-氯-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(250mg，100mol％)、化合物38.1(341mg，100mol％)、DIEA(1mL)和DMF(2mL)馈入20mL小瓶中。将所得悬浮液在110℃下加热2小时并冷却至室温。真空浓缩，得到5-甲基-4-(2-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-噻唑-5-基}-乙基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯，其为固体状的含有甲烷的化合物(化合物43.1)，未经进一步纯化即用于下一反应。LCMS[M+H]+ m/z537.2。
步骤2将化合物43.1(100mg)、DMF(1mL)和2N NaOH(2mL)馈入20mL小瓶中。将反应在室温下搅拌10分钟，然后通过反相HPLC(0.1％CF3COOH水溶液/MeCN梯度)纯化。收集适当的部分，真空浓缩至约5mL并冻干至干，得到标题化合物。LCMS[M+H]+ m/z 523.1。
实例44 本实例描述以下物质的合成
步骤1在室温下向(2-氨基-噻唑-5-基)-乙酸甲酯的HBr盐(化合物44.1；20mmol)于DIEA(40mmol)和DMF(100mL)中的溶液中加入异氰酸3-三氟甲基苯酯(20mmol)。搅拌过夜后，浓缩反应混合物并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到60％产率的{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-噻唑-5-基}-乙酸甲酯(化合物44.2)。EIMS(m/z)C14H12F3N3O3S(M+)+H的计算值360.06，实验值360.10。
步骤2在室温下向化合物44.2(10mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中加入氢化铝锂(“LAH”；30mmol；1.0M于THF中)。搅拌30分钟后，冷却反应混合物并通过小心地加入冰水来处理。移除溶剂，用饱和碳酸氢钠稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到95％产率的1-[5-(2-羟基-乙基)-噻唑-2-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物44.3)。EIMS(m/z)C13H12F3N3O2S(M+)+H的计算值332.06，实验值332.10。
步骤3在室温下向化合物44.3(0.15mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(0.45mmol，60％油分散液)并搅拌30分钟。随后加入4-氯噻吩并[3，-d]嘧啶(0.15mmol)并在60℃下将所得混合物搅拌1小时，且通过加入数滴饱和氯化铵中止反应。移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到30％产率的标题化合物。EIMS(m/z)C19H14F3N5O2S2(M+)+H的计算值466.05，实验值466.90。
实例45 本实例描述以下物质的合成
步骤1在室温下将化合物44.2(2.0mmol)和无水MgCl2(2.0mmol)于甲胺(10mL，THF中的2.0M溶液)中的混合物搅拌几小时。将混合物浓缩，用EtOAc稀释并过滤。将滤液用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到90％产率的中间体酰胺。EIMS(m/z)C14H13F3N4O2S(M+)+H的计算值359.07，实验值359.10。在室温下向中间体酰胺(1.0mmol)于无水THF(5.0mL)中的溶液中加入LAH(3.0mmol，1.0M于THF中)。将所得混合物在60℃下搅拌几小时，冷却至0℃并通过加入冰水进行水解。浓缩混合物，用饱和碳酸氢钠稀释并用EtOAc萃取。然后将有机层干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到85％产率的1-[5-(2-甲基氨基-乙基)-噻唑-2-yl]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物45.1)。EIMS(m/z)C14H15F3N4OS(M+)+H的计算值345.09，实验值344.90。
步骤2在100℃下将化合物45.1(0.15mmol)、化合物6.2(0.15mmol)和DIEA(0.15mmol)于DMF(2.0mL)中的混合物搅拌2小时。移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到20％产率的标题化合物。EIMS(m/z)C20H17F3N6OS2(M+)+H的计算值479.09，实验值479.10。
实例46 本实例描述以下物质的合成
步骤1在室温下向化合物44.3(2.0mmol)于无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入TEA(2.0mmol)和甲苯磺酰氯(2.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌几小时，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到32％产率的中间体甲苯磺酸盐。EIMS(m/z)C20H18F3N3O4S2(M+)+H的计算值486.07，实验值466.10。向中间体甲磺酸盐(0.5mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中加入硫代乙酸钾(1.0mmol)并将混合物在90℃下搅拌2小时。移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到90％产率的硫代乙酸S-(2-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-噻唑-5-基}-乙基)酯(化合物46.1)。EIMS(m/z)C5H14F3N3O2S2(M+)+H的计算值390.05，实验值390.00。
步骤2在90℃下将化合物46.1(0.15mmol)、化合物6.2(0.15mmol)和K2CO3(0.16mmol)于DMF(2.0mL)中的混合物搅拌1小时。移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到42％产率的标题化合物。EIMS(m/z)C19H14F3N5O2S3的计算值(M+)+H 482.03，实验值482.00。
实例47 本实例描述以下物质的合成
步骤1在-78℃下于N2气氛中向化合物6.2(5.0mmol)于无水THF(25.0mL)中的悬浮液中加入二异丙基氨基锂(“LDA”；6.0mmol；庚烷/THF/乙苯中的2.0M)。在-78℃下搅拌30分钟后，将混合物转移至在-78℃下预冷却的TsCN(8.0mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中。将所得混合物缓慢温至室温并搅拌几小时。通过加入数滴饱和氯化铵来中止反应，然后浓缩。用饱和碳酸氢钠稀释残余物并用EtOAc萃取。将有机层干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到20％产率的4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-腈(化合物47.1)。EIMS(m/z)C7H2CN3S(M+)+H的计算值195.97，实验值196.00。
步骤2在100℃下将化合物47.1(0.15mmol)、化合物38.1(0.15mmol)和DIEA(0.15mmol)于DMF(2.0mL)中的混合物搅拌2小时。移除溶剂并通过反相HPLC(0.1％CF3COOH水溶液/MeCN梯度)纯化残余物，得到40％产率的标题化合物。EIMS(m/z)C20H14F3N7OS2(M+)+H的计算值490.07，实验值490.90。
实例48 本实例描述以下物质的合成
步骤1将6-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(10.0mmol)、(三甲基硅烷基)乙炔(12.0mmol)、Pd(PhCN)2Cl2(1.0mmol)、CuI(1.0mmol)和TEA(2.0mmol)于无水THF(60.0mL)中的混合物用干燥N2冲洗几分钟，并在60℃下于N2气氛中搅拌30分钟。移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到65％产率的4-氯-6-三甲基硅烷基乙炔基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(化合物48.1)。EIMS(m/z)C11H11ClN2SSi(M+)+H的计算值266.01，实验值266.00。
步骤2在0℃下向化合物48.1(5.0mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(“TBAF”；5.0mmol；THF中的1.0M)。在0℃下搅拌5分钟后，将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并干燥。移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到92％产率的4-氯-6-乙炔基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(化合物48.2)。EIMS(m/z)C8H3ClN2S(M+)+H的计算值194.97，实验值195.00。
步骤3在室温下将化合物48.2(1.0mmol)、三甲基硅烷基甲基叠氮化物(5.0mmol)、CuI(0.2mmol)和DIEA(1.0mmol)于DMF(10mL)中的混合物搅拌24小时。移除溶剂并将残余物用水稀释且用EtOAc萃取。将有机层用稀氢氧化铵水溶液和盐水洗涤，干燥，浓缩并通过快速柱色谱法纯化，得到80％产率的4-氯-6-(1-三甲基硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(化合物48.3)。EIMS(m/z)C12H14ClN5SSi的计算值(M+)+H 324.04，实验值324.00。
步骤4在0℃下向化合物48.3(0.5mmol)于THF(10.0mL)中的溶液中加入数滴水和TBAF(0.55mmol；THF中的1.0M)。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，浓缩并用己烷洗涤。将所形成的白色固体悬浮于冰水(10mL)中，过滤，用冰水洗涤并真空干燥，得到95％产率的4-氯-6-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(化合物48.4)。EIMS(m/z)C9H6ClN5S(M+)+H的计算值252.00，实验值252.00。
步骤5在100℃下将化合物48.4(0.15mmol)、化合物38.1(0.15mmol)和DIEA(0.15mmol)于DMF(2.0mL)中的混合物搅拌8小时。移除溶剂并通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到10％产率的标题化合物。EIMS(m/z)C22H18F3N9OS2(M+)+H的计算值546.10，实验值545.85。
实例49 本实例描述以下物质的合成
将化合物34.1(125mg，100mol％)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(86mg，120mol％)和PdCl2(PPh3)2(33mg，20mol％)馈入100mL小瓶中。向其中加入DMF/H2O(4∶1，1mL)以及2N Na2CO3(0.3mL)。将小瓶用氮冲洗，密封并经受微波照射(10分钟，300W，100℃)。冷却内容物并真空浓缩。通过反相HPLC(0.1％CF3COOH水溶液/MeCN梯度)纯化所得残余物，得到1-{5-[2-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(即含有3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的化合物)(化合物50.1)与标题化合物的1∶1混合物。将所述混合物溶解于4N HCl/二恶烷(2mL)中，在室温下搅拌15分钟并真空浓缩，仅得到黄色粉末状的标题化合物的HCl盐，LCMS[M+H]+ m/z 546.1。
实例50 本实例描述以下物质的合成
其中R1是如先前所述。根据实例29制得这些化合物，只是在步骤1中使用R1B(OH)2代替4-吡啶硼酸且在步骤2中使用异氰酸3-氯苯酯代替异氰酸3-三氟甲基苯酯。合适的R1的说明性实例见于本发明通篇以及表9中。
实例51 本实例描述以下物质的合成
其中R1是如先前所述。根据实例29制得这些化合物，只是在步骤1中使用R1B(OH)2代替4-吡啶硼酸且在步骤2中使用异氰酸3-氟苯酯代替异氰酸3-三氟甲基苯酯。合适的R1的说明性实例见于本发明通篇以及表9中。
实例52 本实例描述以下物质的合成
步骤1向直火干燥烧瓶中放置化合物6.2(5.92mmol)于THF(50mL)中的悬浮液。将反应冷却至-78℃并缓慢加入LDA溶液(3.25mL，庚烷/THF/乙苯中的2.0M溶液)。搅拌30分钟后，在-78℃下经由套管经20分钟加入(n-Bu)3SnCl(1.9mL)于THF(50mL)中的-78℃溶液并搅拌2小时。将反应温至室温，用饱和NH4Cl水解，用EtOAc萃取，干燥并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(1∶1己烷/二氯甲烷，然后为10％EtOAc/二氯甲烷)纯化粗产物，得到92％产率的4-氯-6-三丁基锡烷基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(化合物52.1)。
步骤2将化合物52.1(22.58mmol)和4-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑(22.32mmol)溶解于DMF中并用氮脱气。向其中加入Pd2(dba)3(0.23mmol)、Ph3As(0.46mmol)和CuI(1.16mmol)。将反应混合物在80℃下加热6小时，浓缩至干并通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷中的10％MeOH)纯化，得到4-氯-6-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶(化合物52.2)。
步骤3在100℃下将化合物52.2(3.04mmol)、化合物38.1(3.03mmol)和DIEA(6.88mmol)于DMF(10mL)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干并通过C18硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实例53 本实例描述以下物质的合成
其中A和R1A是如先前所述。根据实例52制得这些化合物，只是在步骤2中使用R1A-A-I代替4-碘-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑。合适的R1A和A的说明性实例见于本发明通篇以及表11中。
表11

实例54 本实例描述以下物质的合成
步骤1根据实例53合成1-[5-(2-{6-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-吡唑-4-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-噻唑-2-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物54.1)。
步骤2在60℃下将化合物54.1(0.19mmol)于纯TFA中加热8小时。将反应物蒸发至干并通过C18硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物。
实例55 本实例描述以下物质的合成
步骤1根据实例53合成1-{5-[2-(6-{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物55.1)。
步骤2向化合物55.1于乙醇中的溶液中加入肼(22当量)并将反应混合物在60℃下加热2.5小时。将反应物浓缩至干并通过制备型TLC(二氯甲烷中的10％7.0MNH3/MeOH)纯化残余物，得到标题化合物。
实例56 本实例描述以下物质的合成
步骤1根据实例33或实例53合成1-[5-(2-{6-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-噻唑-2-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物56.1)。
步骤2在室温下向化合物56.1(0.17mmol)于THF中的溶液中加入POCl3(10.9mmol)。2小时后，加入另一当量的POCl3并将反应搅拌4小时。加入水并将反应混合物另外搅拌1小时。在减压下移除挥发物并通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物以及所回收的化合物56.1。
实例57 本实例描述以下物质的合成
步骤1根据实例35合成1-(5-{2-[6-(3-羟基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-噻唑-2-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物57.1)。
步骤2向化合物57.1(0.20mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入1-H-四唑(6.0mL，CH3CN中的3％w/w)。用氮净化反应物并加入二乙基亚磷酰胺二叔丁基酯(1.06mmol)。在室温下搅拌3.5小时后，加入过氧化叔丁醇(5mL的70％水溶液)。搅拌1小时后，将反应冷却至0℃，随后加入NaHSO3(15mL的5％水溶液)。在额外1小时后，将反应混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩以得到磷酸二叔丁酯3-[4-(2-{2-[3-(3-三氟甲基-戊-2，4-二烯基)-脲基]-噻唑-5-基}-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-苯酯(化合物57.2)。
步骤3将来自先前反应的粗化合物57.2溶解于二氯甲烷中并加入TFA(0.1mL)。将反应在室温下搅拌过夜，浓缩至干并通过反相HPLC纯化。用EtOAc洗涤冻干产物，得到米色沉淀物。在室温下将沉淀物与约2g Dowex阳离子交换树脂(Na+形式)于水和CH3CN中的悬浮液一起搅拌2小时。过滤树脂并冻干滤液以得到标题化合物。
实例58 本实例描述以下物质的合成
步骤1在室温下向2-[2-(2-氨基-噻唑-5-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮的HBr盐(化合物58.1；1.42mmol)于二氯甲烷中的悬浮液中加入TEA(4.30mmol)，随后加入氯甲酸苯酯(1.43mmol)。2小时后，将反应物浓缩至干以得到固体，将所述固体悬浮于EtOAc中，过滤，用额外EtOAc洗涤并真空干燥，得到{5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-噻唑-2-基}-氨基甲酸苯酯(化合物58.2，经三乙胺盐污染)，其未经进一步纯化即用于下一反应。
步骤2将化合物58.2(0.64mmol)、3-吡咯烷-1-基甲基-苯胺(0.64mmol)和TEA(2.15mmol)溶解于DMF中并在75℃下加热30分钟。将反应物浓缩至干并通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷中的10％7.0M NH3/MeOH)纯化，得到所要脲。将脲溶解于乙醇中并在70℃下用肼(0.06mL)处理3小时且浓缩。将残余物悬浮于二氯甲烷中并于其中超声处理，过滤并从MeOH/甲苯中共蒸发4次，得到1-[5-(2-氨基-乙基)-噻唑-2-基]-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-脲(化合物58.3)。
步骤3在室温下搅拌6-溴-4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(4.0mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.4mmol)、Pd2(dba)3(0.8mmol)、Ph3As(0.8mmol)和K2HPO4(8.0mmol)于DMF(40mL)和水(10mL)中的混合物直到反应完全。使反应物在EtOAc与水之间分溶，用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(化合物58.4)。
步骤4在110℃下将化合物58.3(0.23mmol)、化合物58.4(0.47mmol)和DIEA(0.2mL)于N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)中加热5小时。将反应物浓缩至干并通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷中的10％7.0M NH3/MeOH)纯化，然后通过制备型TLC再次纯化，得到标题化合物。
实例59 本实例描述以下物质的合成
其中R1是如先前所述。根据实例58的程序制得这些化合物，只是在步骤4中使用

代替化合物58.4。R1的说明性实例见于本发明通篇以及表1中。
实例60 本实例描述以下物质的合成
步骤1快速搅拌化合物58.1(21.2g)于二氯甲烷(1.0L)、饱和NaHCO3(300mL)和水(100mL)中的混合物直到有机层变澄清。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层数次。将有机层合并，干燥并浓缩以得到黄色固体状的胺。将一部分胺(5.3g)溶解于二氯甲烷(80mL)中并在室温下于过夜搅拌下用异氰酸3-氟苯酯(2.5mL)处理。将所形成的固体过滤，用二氯甲烷洗涤并真空干燥，得到无色固体状的1-{5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-噻唑-2-基}-3-(3-氟-苯基)-脲(化合物60.1；2.6g)。
步骤2向化合物60.1(2.6g)于乙醇(64mL)中的悬浮液中加入肼(2.0mL)并将反应在65℃下搅拌4小时。滤出所形成的固体，并浓缩滤液以得到黄色固体状的1-[5-(2-氨基-乙基)-噻唑-2-基]-3-(3-氟-苯基)-脲(化合物60.2；1.6g)。
步骤3在90℃下将化合物60.2(1.48mmol)、化合物52.2(1.67mmol)和DIEA(3.44mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(“NMP”)中的溶液加热过夜。将反应冷却，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物以得到标题化合物。
实例61 本实例描述以下物质的合成
其中RZ1和m是如先前所述。根据实例60的程序制得这些化合物，只是在步骤1中使用

代替异氰酸3-氟苯酯。合适的RZ1的说明性实例见于本发明通篇以及表5中。
实例62 本实例描述以下物质的合成
其中RZ1和m是如先前所述。
步骤1向2-叔丁氧基羰基氨基-噻唑-5-甲酸甲酯(化合物62.1；21.7mmol)于THF中的悬浮液中缓慢加入LAH(25mL，THF中的1.0M溶液)。在室温下搅拌1小时后，通过依次加入水(0.95mL)、15％NaOH水溶液(0.95mL)和额外水(2.85mL)来小心地水解反应物。在搅拌30分钟后，将反应物滤过硅藻土垫，将滤液干燥并浓缩以得到(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物62.2)。
步骤2在室温下向化合物62.2(18.5mmol)于二氯甲烷中的溶液中加入分子筛(4.0g)和PDC(39.0mmol)(加入THF以帮助溶解起始材料)。1.5小时后，加入另一当量的PDC并将反应搅拌5.5小时。将反应混合物直接倒在硅胶柱上并用100％二氯甲烷至100％EtOAc的梯度洗提。收集含有所要产物的部分并浓缩，得到(5-甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物62.3)。
步骤3向化合物62.3(4.5mmol)于二氯甲烷中的溶液中加入三甲基氰硅烷(“TMSCN”；2.1当量)和ZnI2(10％mol)。在室温下搅拌过夜后，真空浓缩反应物。将粗氰醇溶解于THF中并用AlH3(2.2当量，THF中的0.5M溶液)处理。在搅拌15分钟后，通过加入饱和Na2SO4水溶液中止反应，滤过硅藻土垫，干燥并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷中的10％7.0M NH3/MeOH)纯化，得到[5-(2-氨基-1-羟基-乙基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物62.4)。
步骤4在90℃下将化合物62.4(0.16mmol)、4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.16mmol)和DIEA(0.28mmol)于DMA中加热5小时。将反应混合物冷却，浓缩并通过制备型TLC(EtOAc中的10％MeOH)纯化，得到{5-[1-羟基-2-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物62.5)。
步骤5向化合物62.5(0.06mmol)于二氯甲烷中的溶液中加入无水HCl(31当量，1，4-二恶烷中的4.0M溶液)。在室温下搅拌1.5小时后，将反应物浓缩至干以得到残余物，将其悬浮于THF中。向此悬浮液中加入TEA(5.6当量)和

(1.1当量)并在室温下搅拌1.5小时，然后浓缩反应物并通过制备型TLC(EtOAc中的10％MeOH)纯化以得到标题化合物。合适的RZ1的说明性实例见于本发明通篇以及表5中。
实例63 本实例描述以下物质的合成
步骤1在-78℃下于N2气氛中向化合物6.2(5mmol)于无水THF(25mL)中的悬浮液中加入LDA(6mmol，庚烷/THF/乙苯中的2.0M)。在-78℃下搅拌30分钟后，将混合物转移至在-78℃下预冷却的甲烷硫代磺酸甲酯(8mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中。将所得混合物缓慢温至室温并搅拌2小时。通过加入几份饱和NH4Cl水溶液中止反应，浓缩并在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分溶。分离有机层，干燥并浓缩以得到残余物，通过硅胶快速柱色谱法纯化所述残余物以得到4-氯-6-甲基硫基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(化合物63.1)。
步骤2在室温下将化合物63.1(1mmol)和间氯过氧苯甲酸(“m-CPBA”；2mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌2小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤数次，干燥并浓缩以得到残余物，通过硅胶快速柱色谱法纯化所述残余物以得到4-氯-6-甲烷磺酰基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(化合物63.2)。
步骤3在100℃下将化合物63.2(0.2mmol)、化合物38.1(0.2mmol)和DIEA于DMF(2mL)中的混合物搅拌2小时。将反应物浓缩至干并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。
实例64 本实例描述以下物质的合成
根据实例63制得此化合物，只是在步骤2中仅使用1当量的m-CPBA。
实例65 本实例描述以下物质的合成
根据实例63制得此化合物，只是在步骤1中使用二甲基氯化膦代替甲烷硫代磺酸甲酯。
实例66 本实例描述以下物质的合成
步骤1根据实例38制备4-(2-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-噻唑-5-基}-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物66.1)，只是使用4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸乙酯代替5-甲基-4-氯-[2，3-d]噻吩并嘧啶。
步骤2在室温下将化合物66.1(2mmol)和LiOH·H2O(4mmol)于THF(20mL)和H2O(5mL)中的混合物搅拌2小时，然后用1.0N HCl(4mL)中和。将反应物浓缩至干以得到4-(2-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-噻唑-5-基}-乙基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酸(化合物66.2)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3在室温下将化合物66.2(0.05mmol)、1-甲基哌嗪(0.05mmol)、HATU(0.05mmol)和DIEA(0.10mmol)于DMF(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。将反应物浓缩至干并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。
实例67 本实例描述以下物质的合成
其中R1B是如先前所述。根据实例66制得这些化合物，只是在步骤3中使用(R1B)2N代替1-甲基哌嗪。合适的(R1B)2N的说明性实例见于本发明通篇以及表12中。
表12

实例68 本实例描述以下物质的合成
在室温下将化合物48.2(1.0mmol)、1-(2-叠氮基-乙基)-哌啶(1.0mmol)、CuI(1.0mmol)和DIEA(2.0mmol)于DMF(10mL)中的混合物搅拌2小时。随后，加入化合物38.1(1.0mmol)并将反应在100℃下加热2小时。浓缩反应物并用NH4OH水溶液稀释残余物。过滤所得悬浮液并用水和EtOAc洗涤。收集固体并真空干燥，得到标题化合物。
实例69 本实例描述以下物质的合成
根据实例68制得此化合物，只是使用4-(2-叠氮基-乙基)-吗啉代替1-(2-叠氮基-乙基)-哌啶。
实例70 本实例描述以下物质的合成
步骤1在室温下向3，5-二氟硝基苯(6.0mmol)和(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(7.5mmol)于DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(2.3当量)。在搅拌2小时后，加入饱和NH4Cl并用EtOAc萃取反应物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩以得到残余物，通过制备型TLC(己烷中的30％EtOAc)纯化所述残余物。在氢气氛下在10％Pd/C(30mg)上于MeOH/EtOAc(15mL)中将如此获得的对应硝基化合物(1.0mmol)在室温下搅拌12小时。将反应物滤过硅藻土垫并浓缩至干，得到3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-5-氟-苯胺(化合物70.1)，其具有足够纯度而可用于下一步骤。
步骤2在90℃下将化合物70.1(1.0mmol)、化合物16.1(1.0mmol)和DMAP(1.0mmol)于DMSO(10mL)中的溶液加热30分钟。冷却反应物，且使其在EtOAc与1.0N NaOH之间分溶。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩以得到残余物，通过制备型TLC(二氯甲烷中的6％MeOH)纯化所述残余物，得到1-[3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-5-氟-苯基]-3-{5-[2-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-噻唑-2-基}-脲(化合物70.2)。
步骤3向化合物70.2(0.2mmol)于MeOH(1.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5当量)。将反应物在室温下搅拌12小时，然后直接通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。
实例71 本实例描述以下物质的合成
根据实例70制得此化合物，只是在步骤1中使用(R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇代替(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇。
实例72 本实例描述以下物质的合成
其中RZ1和m是如先前所述。
步骤1根据Ericks，J.C.等人，J.Med.Chem.1992，35，3239的程序制备2-[2-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(化合物72.1；1.0mmol)。将化合物72.1与

(1当量)在丙酮(10mL)中回流30分钟。将反应冷却至室温并在减压下移除溶剂。从二氯甲烷和己烷中湿磨以得到脲产物(化合物72.2)。
步骤2将化合物72.2(0.7mmol)在EtOH(10mL)中与肼(3当量)一起回流2小时。将反应混合物冷却至室温，滤出沉淀物并将滤液浓缩至干以得到对应的胺(化合物72.3)。
步骤3向化合物72.3(0.35mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液中加入化合物6.2(1当量)和三乙胺(5当量)。将反应在90℃下搅拌1小时，冷却，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物。
实例73 本实例描述以下物质的合成
步骤1在50℃下将{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-噻唑-5-基}-乙酸甲酯(4.17mmol)、多聚甲醛(0.95当量)和K2CO3(0.95当量)于DMSO(10.0mL)中的混合物加热1.5小时。将反应物冷却，用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥并浓缩以得到残余物，通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc中的0至6％MeOH)纯化所述残余物，得到3-羟基-2-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-噻唑-5-基}-丙酸甲酯(化合物73.1)。
步骤2在0℃下向化合物73.1(1.67mmol)和三乙胺(2.2当量)于1∶1二氯甲烷/THF(12.0mL)中的混合物中逐滴加入三氟甲烷磺酸三异丙基硅烷酯(2.2当量)。在起始材料完全消耗掉(TLC，己烷中的30％EtOAc)之后，将反应混合物用EtOAc稀释并用0.5N HCl和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥并浓缩以得到残余物，通过硅胶快速柱色谱法(己烷中的0至60％EtOAc)纯化所述残余物，得到泡沫状的2-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-噻唑-5-基}-3-三异丙基硅烷氧基-丙酸甲酯(化合物73.2)。
步骤3在0℃下向化合物73.2(0.275mmol)于THF(2.5mL)中的溶液中逐滴加入LAH(0.275mL，THF中的1.0M溶液)。将反应温至室温并搅拌直到起始材料被消耗掉。通过逐滴加入水而中止反应并用EtOAc萃取反应混合物。将有机层合并，干燥并浓缩以得到残余物，通过快速柱色谱法(己烷中的20至100％EtOAc)纯化所述残余物，得到1-[5-(2-羟基-1-三异丙基硅烷氧基甲基-乙基)-噻唑-2-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物73.3)。
步骤4在室温下向NaH(0.12mmol，60％油分散液)于THF(0.20mL)中的悬浮液中加入化合物73.3(0.04mmol)于THF(1.0mL)中的溶液。在搅拌1小时后，加入4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.04mmol)并将反应混合物在60℃下加热1小时。冷却反应并通过加入饱和NH4Cl中止反应。将反应混合物用EtOAc萃取，干燥并浓缩以得到残余物，通过制备型TLC(EtOAc中的20％己烷)纯化所述残余物，得到1-{5-[2-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-1-三异丙基矽烷氧基甲基-乙基]-噻唑-2-基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物73.4)。
步骤5向化合物73.4(70mg)于乙醇(4.0mL)中的溶液中加入浓盐酸水溶液(1.0mL)并将反应在室温下搅拌过夜。然后用水和甲醇稀释反应物并直接通过反相HPLC纯化。收集含有所要产物的部分并冻干，得到无色固体状的标题化合物。
实例74 本实例描述以下物质的合成
步骤1向化合物73.1(435mg)于甲醇(20.0mL)中的溶液中通入氨气，鼓泡10分钟。然后将反应容器密封并在80℃下加热3小时。浓缩混合物并通过制备型TLC纯化残余物以得到3-羟基-2-{2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-噻唑-5-基}-丙酰胺(化合物74.1)。
步骤2向化合物74.1(0.08mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中加入LAH(0.24mL，THF中的1.0M溶液)并将反应混合物在50℃下加热4小时。通过逐滴加入饱和NH4Cl中止反应，在减压下移除挥发物然后用EtOAc萃取。将经合并的有机层过滤并浓缩，得到1-[5-(2-氨基-1-羟基甲基-乙基)-噻唑-2-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(化合物74.2)，其具有足够纯度而用于下一步骤。
步骤3在110℃下将化合物74.2(0.20mmol)、4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.20mmol)和DIEA(1.0mL)于正丁醇(1.0mL)中的混合物加热2小时。将反应混合物浓缩至干以得到残余物，通过反相HPLC纯化所述残余物。将所获得的产物溶解于甲醇中，用固体Na2CO3处理，过滤，浓缩并通过制备型TLC(二氯甲烷中的10％甲醇)进一步纯化，得到标题化合物。
实例75 本实例描述以下物质的合成
步骤1在100℃下将4-硝基苯基乙胺(化合物75.1；20mmol)、化合物6.2(20mmol)和DIEA(20mmol)于DMF(100mL)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干并用100mL水稀释。过滤所得悬浮液并用水洗涤所收集的固体且真空干燥以得到硝基-中间体。向硝基-中间体中加入锌粉(100mmol)、饱和NH4Cl水溶液(20mL)和MeOH(100mL)并将反应混合物在50℃下搅拌8小时。将混合物滤过短Celite545柱并用甲醇洗涤。然后浓缩滤液并用50mL 0.1N HCl稀释。用EtOAc萃取混合物数次并通过加入4N NaOH将水相调节至pH 10。随后用EtOAc反萃取水层。将有机层合并，干燥并真空浓缩以得到80％产率的[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基-胺(化合物75.2)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.74(s，1H)，(d，7＝5.4Hz，1H)，7.50(d，7＝5.4Hz，1H)，7.45(d，7＝8.3Hz，2H)，7.31(d，7＝7.8Hz，2H)，4.00(t，7＝7.1，2H)，3.11(t，7＝7.3Hz，2H)ppm；EIMS(m/z)271.1(M++H)。
步骤2在N2气氛中于室温下将化合物1.2(0.2mmol)和硫代羰基二咪唑(0.2mmol)于无水THF(2.0mL)中的混合物搅拌30分钟。加入5-三氟甲基-吡啶-2，3-二胺(0.2mmol)并在室温下搅拌反应直到认为反应完全。然后用N，N′-二环己基碳化二亚胺(0.2mmol)处理反应混合物并将所得混合物在40-60℃下搅拌几小时。
移除溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.76(s，1H)，8.51(s，1H)，8.38(s，1H)，7.95(s，1H)，7.56(d，7＝7.3Hz，2H)，7.48(s，1H)，(d，7＝6.4Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.09(s，2H)ppm；EIMS(m/z)456.1(M++H)。
实例76 本实例描述以下物质的合成
其中A′为6元芳基或杂芳基且RZ1和m是如先前所述。根据实例75制得这些化合物，只是在步骤2中使用

代替5-三氟甲基-吡啶-2，3-二胺。合适的RZ1的说明性实例见于本发明通篇以及表13中。
表13

实例77 本实例描述以下物质的合成
在110℃下将化合物75.2(0.2mmol)、2-氯苯并恶唑(0.2mmol)、DIEA(0.4mmol)和DMAP(0.02mmol)于DMSO(2mL)中的混合物搅拌几小时。移除溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.74(s，1H)，8.38(d，7＝5.4Hz，1H)，7.58(d，7＝8.3Hz，2H)，7.48(d，7＝5.4Hz，1H)，7.39(t，7＝8.1Hz，2H)，7.28(d，7＝8.3Hz，2H)，7.23(t，7＝7.6Hz，1H)，7.14(t，7＝7.6Hz，1H)，4.03(t，7＝7.1Hz，2H)，3.05(t，7＝7.1Hz，2H)ppm.；EIMS(m/z)388.1(M++H)。
实例78 本实例描述以下物质的合成
根据实例75步骤2制备此化合物，只是使用化合物14.3代替化合物75.2。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.79(s，1H)，8.46(s，1H)，8.41(d，7＝5.9Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.50(d，7＝5.4Hz，2H)，7.17(s，1H)，4.07(t，7＝6.8Hz，2H)，3.21(t，7＝6.6Hz，2H)ppm；EIMS(m/z)463.1(M++H)。
实例79 本实例描述以下物质的合成
步骤1将化合物1.1(2.0mmol)和硫代羰基二咪唑(2.0mmol)于无水THF(10.0mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，然后用NH3(气体)使其饱和。将所得混合物在室温下搅拌10分钟并浓缩得到残余物，通过制备型色谱法纯化所述残余物得到95％产率的[2-(4-硫代脲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物79.2)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.25(m，4H)，3.26(t，J＝7.1Hz，2H)，2.76(t，J＝7.1Hz，2H)，1.43(s，9H)ppm；EIMS(m/z)296.1(M++H)。
步骤2将化合物79.2(1.5mmol)和碘甲烷(6.0mmol)于丙酮(15.0mL)中的溶液在40℃下搅拌过夜。移除溶剂并真空干燥残余物以得到定量产率的{2-[4-(2-甲基-异硫代脲基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物79.3)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.40(d，7＝7.8Hz，2H)，7.28(d，7＝8.3Hz，2H)，3.30(t，7＝7.1Hz，2H)，2.82(t，7＝7.1Hz，2H)，2.73(s，3H)ppm；EIMS(m/z)310.1(M++H)。
步骤3在100℃下将化合物79.3(1.5mmol)、靛红酸酐(1.5mmol)和Na2CO3(3.0mmol)于二恶烷(15mL)中的混合物搅拌8小时。移除溶剂并将残余物用20mL水稀释。随后过滤悬浮液并用水和乙醚依次洗涤白色固体，然后真空干燥以得到52％产率的{2-[4-(4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物79.4)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ10.77(s，1H)，8.60(s，1H)，7.92(d，7＝7.3Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.35(d，7＝8.3Hz，1H)，7.12-7.20(m，3H)，6.86(s，1H)，3.09(t，7＝7.1Hz，2H)，2.62(t，7＝7.1Hz，2H)，1.34(s，9H)ppm；EIMS(m/z)381.2(M++H)。
步骤4在60℃下将化合物79.4(0.5mmol)于二恶烷中的无水HCl(5.0mL，二恶烷中的4.0N溶液)中的混合物搅拌1小时。移除溶剂并真空干燥残余物以得到胺中间体。在100℃下将此中间体(0.2mmol)、化合物6.2(0.2mmol)和DIEA(1.0mmol)的混合物搅拌几小时。移除溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.75(s，lH)，8.39(d，7＝4.9Hz，1H)，8.12(d，7＝8.3Hz，1H)，7.75(t，7＝7.8Hz，1H)，7.45-7.52(m，4H)，7.37-7.41(m，3H)，4.05(t，7＝7.1Hz，2H)，3.11(t，7＝7.1Hz，2H)ppm；EIMS(m/z)415.1(M++H)。
实例80 本实例描述以下物质的合成
步骤1 在N2气氛中于室温下将1.0mmol 3-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1.0mmol硫代羰基二咪唑于10mL无水THF中的混合物搅拌30分钟。在N2气氛中于室温下与1.0mmol二氨基苯一起搅拌30分钟后，用1.0mmol DCC处理反应混合物并将反应混合物在60℃下搅拌几小时。移除溶剂并通过制备型TLC纯化残余物以得到55％产率的3-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物80.1)。EIMS(m/z)393.2(M++H)。
步骤2 在60℃下将0.5mmol化合物80.1于二恶烷中的10mL 4.0N HCl中的混合物搅拌1小时。移除溶剂并真空干燥残余物以得到定量产率的游离胺(1H-苯并咪唑-2-基)-(4-哌啶-3-基-苯基)-胺(化合物80.2)。EIMS(m/z)293.1(M++H)。
步骤3 在100℃下将0.2mmol化合物6.2、0.2mmol化合物80.2和1mmol DIEA的混合物搅拌几小时。移除溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物以得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.72(s，1H)，8.46(d，7＝5.4Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.49(d，7＝8.3Hz，2H)，7.43(m，2H)，7.34(m，2H)，5.16(d，7＝11.3Hz，2H)，3.58(m，2H)，3.10(t，7＝10.0Hz，1H)，2.04-2.17(m，3H)，1.92(m，1H)ppm；EIMS(m/z)427.2(M++H)。
化合物的调配 通过使微溶的化合物成为酸盐而改善其溶解性。所述酸的说明性实例包括甲烷磺酸和柠檬酸。可通过加入诸如Tween-80和PEG-400的溶解性增强剂来另外改善这些化合物的溶解性。本发明的微溶化合物的说明性配方包括分别为10％/30％/60％、5％/30％/65％和2.5％/30％/67.5％的Tween-80、PEG-400和水。也可改变这些配方的pH值以确定获得最佳溶解性的pH值范围。
目标调控研究 将人类HCT-116细胞和50％Matrigel(Becton-Dickinson)皮下注射入nu/nu小鼠的后肋。然后使人类HCT-116肿瘤生长至400mm3。然后对携带肿瘤的小鼠投与SPD或媒剂(Sigma-Aldrich)(经口、静脉内或腹膜内)。在服用剂量后的指定时间点，麻醉小鼠并经由末期心脏穿刺采血且牺牲小鼠。从小鼠切除HCT-116肿瘤，使用经液氮冷却的研钵和研杵磨碎并在液氮中快速冷冻。通过加入溶解缓冲液从经磨碎样本制得肿瘤裂解物。
为了通过蛋白印迹法(Western blotting)检测反应标记，使用比色检测法测定肿瘤裂解物的蛋白浓度。在SDS-PAGE凝胶的每条泳道上装载25微克蛋白。通过凝胶电泳法分离蛋白，印渍于硝基纤维素膜上，并使用抗组蛋白H3和抗磷酸化组蛋白H3抗体(均来自Cell Signaling Technology)探测。
最大耐受剂量研究 最大耐受剂量(MTD)定义为小鼠不再能够正常地发挥功能时的剂量，是通过显著毒性(例如体重损失)或死亡率来测定。根据重量对小鼠(nu/nu)分类且随机分成多组，随后通过经口、静脉内或腹膜内途径给药受试化合物。使用逐步增加剂量的受试化合物。测量动物重量，每天一次持续5天，之后约每3天一次，直到由于体重损失＞20％或影响正常功能的任何生理功能变化而将动物从研究中排除掉为止。在整个研究中进行临床观察以记录任何毒性，并监控小鼠直到研究结束。
疗效研究 将人类HCT-116细胞和50％Matrigel(Becton-Dickinson)经皮下方式注射入nu/nu小鼠的后肋。然后使人类HCT-116肿瘤生长至150-200mm3。然后对携带肿瘤的小鼠投与受试化合物或媒剂对照。用电子测径器测量肿瘤尺寸(长度[1mm]和宽度[w mm])并根据等式([w2×1]÷2)确定肿瘤体积(mm3)。每周两次测量小鼠重量和各自的肿瘤体积，直到由于体重损失大于20％或肿瘤体积大于2000mm3而将动物从研究中排除掉为止。在整个研究中进行临床观察，通常在最初移植肿瘤细胞之后持续长达70天。将肿瘤体积增加与阴性(媒剂)和阳性对照进行比较。根据等式[(肿瘤体积T-肿瘤体积)÷肿瘤体积C]×100计算肿瘤生长抑制百分比(TGI)，其中T＝治疗组且C＝对照组或媒剂组。通常在投与最后化合物剂量后的指定时间测定两组的肿瘤体积。也绘制存活率曲线(Kaplan-Maier)以检查存活模式。
虽然我们已经描述了本发明的多个实施例，但是显然我们的基本实例可经过改变来提供利用本发明化合物和方法的其它实施例。因此，应了解本发明的保护范围是受附加权利要求书而不是以实例方式呈现的具体实施例所限定。
权利要求
1.一种具有以下结构的经分离化合物
或其医药学上可接受的衍生物；
其中在化合价允许时_____中的一个为双键；
R1和R2独立地为氢、卤素、氰基、硝基或脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族部分；
X1和X2中的一个为S，另一个为-C(RX1)-；其中RX1为氢、卤素、氰基、硝基或脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族部分；
L1为在杂脂肪族主链中具有至少一个N、O或S原子的2-8原子杂脂肪族连接基；
L2为在杂脂肪族主链中具有至少一个N原子的1-6原子杂脂肪族连接基；
Y为脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族部分；
Z为脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中在以下基团中的任何一个或一个以上中，所述变量并不如所定义地同时出现
(i)L1为-OCH2-、-CH2O-、-N(R)CH2-或-CH2N(R)-，其中R为H或C1-8烷基；Y为苯基；且Z为5-10元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
(ii)L1-Y为-NHCH2CH2-苯基或-OCH2CH2-苯基；且L2为-C(R)＝N-O-，其中R为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；且R1和RX1(或者当X1为S时，R1和RX2)独立地为氢、卤素或C1-4烷基；
(iii)L1为-OCH(R)-、-OCH(R)-C1-6烷基O-或-OCH(R)-C1-6烷基C(＝NRx)-，其中R为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基且Rx为H、脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族基团；Y和Z各自为视情况经取代的苯基；且
L2为-OCH2-或-OSO2-；且R1和RX1(或者当X1为S时，R1和RX2)独立地为氢、卤素或烷基；
(iv)X1为CRX1，其中RX1为Q4；X2为S；R1为Q5；Y和Z独立地为视情况经取代的芳基、碳环或5元单环杂环；且L1为-W-N＝CH-，其中W为O或NR，其中R为H、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、芳基、羟基C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或酰基；
(v)R1或RX1(或者当X1为S时，R1或RX2)都不是Q1、Q2或Q3，其中
Q1为-(CR1AR1B)mC≡C-(CR1AR1B)tR1C、-(CR1AR1B)mC＝C-(CR1AR1B)tR1C、-C＝NOR1D或-X3R1D，其中m为0至3的整数，t为0至5的整数且X3为衍生自氮杂环丁烷(azetidine)、氧杂环丁烷(oxetane)或C3-4碳环基团的二价基团；
Q2为-(CR1AR1B)mC≡C-(CR1AR1B)kR1E、-(CR1AR1B)mC＝C-(CR1AR1B)kR1E，其中k为1至3的整数且m为0至3的整数；且
Q3为-(CR1AR1B)tR1C，其中t为0至5的整数且与R1C的连接点经由R1C基团的碳原子；其中R1A和R1B独立地为H或C1-6烷基；R1C为视情况经取代的非芳香族单环、稠合或桥接双环或螺环；R1E为-NR1AR1D或-OR1D；R1D为R1F、-C(＝O)R1F、-SO2R1F、-C(＝O)N(R1F)2、-SO2N(R1F)2或-CO2R1F，其中R1F为H、C1-6烷基、-(CR1AR1B)t(C6-10芳基)或-(CR1AR1B)t(4-10元杂环)；
(vi)R1和RX1(或者当X1为S时，R1和RX2)中的一个为氢，另一个为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；L1为-NHC1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHC1-6杂烷基或-OC1-6杂烷基；Y为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；L2-Z为-X-RX，其中X为-NR-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-SO2NH-或-NHSO2-，且RX为C3-10环烷基、吗啉基、苯基、苯基C1-4烷基或苯基C2-3烯基；
(vii)X1和X2中的一个为CH，另一个为S；L1为-NR(CRX)1-2-或-O(CRX)1-2-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、NH2或-C1-4烷基NH；且RX为H或C1-4烷基；Y为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基；L2-Z为-SO2NHC3-8环烷基、-SO2N(C3-8环烷基)2、-C(＝O)NHC3-8环烷基或-C(＝O)N(C3-8环烷基)2；
(viii)R1为氢、卤素、硝基或C1-4烷基；X1和X2中的一个为S，另一个为CRXA，其中RXA为氢、C1-4烷基或苯基，其视情况经卤素、(卤代)C1-4烷基或(卤代)C1-4烷氧基取代；L1为-NRC1-6烷基-、-OC1-6烷基-或-SC1-6烷基-，其中R为氢、C1-4烷基、C1-4酰基；Y为苯基；L2-Z为C1-12烷基饱和或不饱和烃链，其视情况包括-NR-且视情况经卤代C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C1-4酰基、苯氧基、苯基或苯硫基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中W1为O或NRW1，其中RW1为氢、脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族、杂芳香族基团或酰基；且Alk1为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基部分；W2和W3独立地不存在、为O、NRW、CRW1RW2或NRWCRW1RW2，其中RW为氢、脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族、杂芳香族基团或酰基；且RW1和RW2独立地为氢、脂肪族、杂脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳香族或杂芳香族基团；其限制条件为W2和W3不同时不存在且W2和W3中的至少一个为NRW或NRWCRW1RW2，或者RW1与Alk1上所存在的碳原子可一起形成杂环部分。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中L2、Y和Z如权利要求1中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；且Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中L1、Y和Z如权利要求1中所定义；G2不存在、为O或NRG2；且RW2和RG2独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中L1、Y和Z如权利要求1中所定义；且RW2、RW3和RW4独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中q为0-2的整数；L1、L2和Z如权利要求1中所定义；且J1、J2和J3独立地为O、S、N、NRY1或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环。
9.根据权利要求8所述的化合物，其具有以下结构
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中q为0-3的整数；L1、L2和Z如权利要求1中所定义；且J4、J5和J6独立地为N或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环。
11.根据权利要求11所述的化合物，其具有以下结构
12.根据权利要求11所述的化合物，其具有以下结构
13.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中L2和Z如权利要求1中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；q为0-3的整数；J1、J2和J3独立地为O、S、N、NRY1或CRY1；J4、J5和J6独立地为N或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环。
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中Z如一般定义且如本文类别和子类中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1AGO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；q为0-3的整数；J1、J2和J3独立地为O、S、N、NRY1或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；
G2不存在、为O或NRG2；且RW2和RG2独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中Z如权利要求1中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1AGO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；q为0-3的整数；J1、J2和J3独立地为O、S、N、NRY1或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；且RW2、RW3和RW4独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中Z如权利要求1中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；q为0-3的整数；J4、J5和J6独立地为N或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；G2不存在、为O或NRG2；且RW2和RG2独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中Z如权利要求1中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；q为0-3的整数；J4、J5和J6独立地为N或CRY1；其中RY1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORY3、-SRY3、-NRY2RY3、-SO2NRY2RY3、-C(＝O)NRY2RY3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORY3、-N(RY2)C(＝O)RY3，其中RY2和RY3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RY2和RY3与其所连接的氮原子一起形成5-6元杂环；且RW2、RW3和RW4独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中RX1如权利要求1中所定义；Z为芳基、杂芳基或杂环部分；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；m为0至3的整数；
r为1至4的整数；RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-NRZ2RZ3、-SO2NRZ2RZ3、-SO2RZ1、-C(＝O)NRZ2RZ3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ3、-N(RZ2)C(＝O)RZ3，其中RZ2和RZ3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮或碳原子一起形成5-6元杂环、芳基或杂芳基环；且RZ4为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中RX1如权利要求1中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；m为0至3的整数；r为1至4的整数；
RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-NRZ2RZ3、-SO2NRZ2RZ3、-SO2RZ1、-C(＝O)NRZ2RZ3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ3、-N(RZ2)C(＝O)RZ3，其中RZ2和RZ3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮或碳原子一起形成5-6元杂环、芳基或杂芳基环；
且RZ4为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。
20.根据权利要求21所述的化合物，其具有以下结构
其中RZ1为卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基。
21.根据权利要求21所述的化合物，其具有以下结构
其中RX1为氢、低碳烷基或杂环基；且RZ1为卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基。
22.根据权利要求21或22所述的化合物，其中RZ1为Cl、F、甲基或-CF3。
23.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中RX1如权利要求1中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；m为0至3的整数；r为1至4的整数；RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-NRZ2RZ3、-SO2NRZ2RZ3、-SO2RZ1、-C(＝O)NRZ2RZ3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ3、-N(RZ2)C(＝O)RZ3，其中RZ2和RZ3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮或碳原子一起形成5-6元杂环、芳基或杂芳基环；且RZ4为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。
24.根据权利要求24所述的化合物，其具有以下结构
或
25.根据权利要求24所述的化合物，其具有以下结构
其中RX1为氢、低碳烷基或杂环基。
26.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构
其中RX1如权利要求1中所定义；W1为O或NRW1，其中RW1为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基；Alk1为经取代或未经取代的C1-6亚烷基或C2-6亚烯基链，其中至多两个非邻近亚甲基单元独立地视情况经-C(＝O)-、-CO2-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NRL1A-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NRL1A-、-NRL1ANRL1B-、-NRL1ANRL1BC(＝O)-、-NRL1AC(＝O)-、-NRL1ACO2-、-NRL1AC(＝O)NRL1B-、-S(＝O)-、-SO2-、-NRL1ASO2-、-SO2NRL1A-、-NRL1ASO2NRL1B-、-O-、-S-或-NRL1A-替代；其中RL1A和RL1B每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基或酰基；m为0至3的整数；r为1至4的整数；
RZ1每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基、-ORZ2、-SRZ2、-NRZ2RZ3、-SO2NRZ2RZ3、-SO2RZ1、-C(＝O)NRZ2RZ3、卤素、-CN、-NO2、-C(＝O)ORZ3、-N(RZ2)C(＝O)RZ3，其中RZ2和RZ3每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基，或者RZ2和RZ3与其所连接的氮或碳原子一起形成5-6元杂环、芳基或杂芳基环；且RZ4为氢、低碳烷基、低碳杂烷基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(烷基)杂芳基或酰基。
27.根据权利要求27所述的化合物，其具有以下结构
其中RZ1为卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其具有以下结构
其中RX1为氢、低碳烷基或杂环基；且RZ1为卤素、低碳烷基或低碳卤代烷基。
29.根据权利要求28或29所述的化合物，其中RZ1为Cl、F、甲基或-CF3。
30.根据权利要求14、15或16所述的化合物，其中具有以下结构的5元环
具有以下结构
31.根据权利要求14、17或18所述的化合物，其中具有以下结构的6元环
具有以下结构中的一个
32.根据权利要求6、14、15、16、17、18或19所述的化合物，其中-W1-Alk1-为NH-C1-6烷基-或-O-C1-6烷基-；其中所述C1-6烷基部分可经取代或未经取代。
33.根据权利要求33所述的化合物，其中-W1-Alk1-为-NHCH2CH2-、-OCH2CH2-或-NH-CH2CH(CH2OH)-。
34.根据权利要求7、15或17所述的化合物，其中-N(RW2)C(＝O)G2-为-NHC(＝O)-、-NHC(＝O)O-或-NHC(＝O)NH-。
35.根据权利要求35所述的化合物，其中-N(RW2)C(＝O)G2-为-NHC(＝O)NH-。
36.根据权利要求8、16或18所述的化合物，其中-N(RW2)C(＝O)N(RW2)CRW3RW4-为-NHC(＝O)NHCH2-，且-CRW3RW4C(＝O)N(RW2)-为-CH2C(＝O)NH-。
37.根据权利要求1所述的化合物，其中Z具有以下结构中的一个
其中RZ1每次出现时独立地为氢、低碳烷基、低碳烯基、芳基、杂芳基或酰基。
38.根据权利要求1所述的化合物，其中Z具有以下结构中的一个
其中RZ1为Cl、F、甲基或CF3。
39.一种组合物，其包含有效量的根据权利要求1-39中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
40.根据权利要求40所述的组合物，其中所述化合物是可检测地抑制Aurora蛋白激酶活性的量。
41.根据权利要求40所述的组合物，其另外包含选自以下各物的治疗剂化学治疗剂或抗增殖剂、消炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养性因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗破坏性骨病症的药剂、用于治疗肝脏疾病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷病症的药剂。
42.一种抑制以下各对象中Aurora激酶活性的方法
(a)个体；或
(b)生物样本；
其中所述方法包括对所述患者投与以下各物或使所述生物样本与以下各物接触
a)根据权利要求40所述的组合物；或
b)根据权利要求1-39中任一权利要求所述的化合物。
43.根据权利要求43所述的方法，其中所述方法包括抑制Aurora激酶活性。
44.一种治疗选自以下疾病或病状或减轻其严重性的方法增殖性病症、心脏病症、神经退化性病症、自体免疫病症、与器官移植相关的病状、发炎病症、免疫介导的病症、病毒性疾病或骨病症，所述方法包括对所述患者投与以下各物的步骤
a)根据权利要求40的组合物；或
b)根据权利要求1-39中任一权利要求的化合物。
45.根据权利要求45所述的方法，其包括对所述患者投与选自以下各物的额外治疗剂的额外步骤化学治疗剂或抗增殖剂、消炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养性因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗破坏性骨病症的药剂、用于治疗肝脏疾病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷病症的药剂，其中
所述额外治疗剂适用于所治疗的疾病；且
所述额外治疗剂是与所述组合物以单剂量形式一起投与或者作为多剂量形式的一部分而与所述组合物分开投与。
全文摘要
本发明提供如一般描述和本文子类中所描述的具有式(I)的化合物，其中R1、R2、X1、X2、L1、L2、Y和Z如本文类别和子类中所定义，和其医药组合物，所述化合物适合用作蛋白激酶(例如Aurora)抑制剂且因此适用于例如治疗由Aurora介导的疾病。
文档编号C07D495/00GK101160316SQ200580029828
公开日2008年4月9日 申请日期2005年7月15日 优先权日2004年7月16日
发明者威拉德·卢, 苏布拉马尼安·巴什卡兰, 约翰·D·奥斯洛布, 乔希·约伯恩, 民 钟 申请人:苏内西斯医药公司