具有部分多巴胺－d的制作方法

专利名称：具有部分多巴胺－d的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组新颖的苯基哌嗪衍生物，其具有双重作用模式血清素再摄取抑制作用和部分多巴胺-D2受体激动作用。本发明也涉及本文所公开的化合物用于制造产生有益效果的药物的用途。有益效果公开在本文中或者因本说明书和本领域中公知技术常识而为本领域技术人员所显而易见。本发明也涉及本发明化合物用于制造治疗或预防疾病或病症的药物的用途。更确切地，本发明涉及治疗如本文所公开的或者因本说明书和本领域中公知技术常识而为本领域技术人员所显而易见的疾病或病症的新用途。在发明的实施方式中，本文所公开的特定化合物被用于制造可用于治疗障碍的药物，所述障碍涉及多巴胺-D2受体和血清素再摄取位点，或者可以经由这些靶的操控而得到治疗。
具有作为多巴胺-D2拮抗剂和血清素再摄取抑制剂双重作用的化合物可从WO 00/023441、WO 00/069424和WO 01/014330获知。这种活性组合可用于治疗精神分裂症和其他精神病障碍它能够更完全地治疗所有疾病症状(例如正性症状和负性症状)。
本发明的目标是提供具有双重作用、可作为部分多巴胺-D2拮抗剂和血清素再摄取抑制剂的额外化合物。
本发明涉及一组新颖的式(1)化合物
其中 X＝S或O，R1是H、(C1-C6)烷基、CF3、CH2CF3、OH或O-(C1-C6)烷基R2是H、(C1-C6)烷基、卤素或氰基R3是H或(C1-C6)烷基R4是H、(C1-C6)烷基，其可选地被卤原子取代，T是2-7个原子的饱和或不饱和碳链，其中一个碳原子可以被氮原子(其可选地被(C1-C3)烷基、CF3或CH2CF3基团取代)或者被氧原子或硫原子代替，该链可选地被一个或多个选自下述的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，虚线是单键或双键，R5是选自下述的取代基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，n是值0-4，及其互变体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，
其条件是当X＝O，R1、R3和R4是氢，R2是氢或卤素，并且与T连接的基团是吲哚基时，所述吲哚基被一个或多个选自下述的取代基取代三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2或硝基。
在取代基的说明中，缩写“(C1-C3)烷基”表示“甲基、乙基、正丙基或异丙基”。
上述化合物的前体药物属于本发明的范围。前体药物是这样的治疗剂，它们本身是无活性的，但是可以被转化为一种或多种活性代谢产物。前体药物是药物分子的生物可逆性衍生物，用于克服一些对母体药物分子应用的障碍。这些障碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、系统前代谢和靶向限制(Medicinal ChemistryPrinciples andPractice，1994，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，Prodrugsas therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer et al.，Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前体药物，也就是在借助任意已知途径对人给药时被代谢为具有式(1)的化合物的化合物，属于本发明。确切而言，这涉及具有伯或仲氨基或羟基的化合物。这类化合物可以与有机酸反应，得到具有式(1)的化合物，其中存在另外的基团，所述基团容易在给药后除去，例如但不限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基-亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。
上述化合物的N-氧化物属于本发明的范围。叔胺可能形成或不形成N-氧化物代谢产物。发生N-氧化作用的范围可能从痕量到几乎定量转化不等。N-氧化物可能比它们对应的叔胺有更多活性或更少活性。尽管N-氧化物容易借助化学手段还原为它们对应的叔胺，不过在人体中这种转化在不同程度上发生。有些N-氧化物经历几乎定量的向对应叔胺的还原性转化，在其他情况下该转化作用仅仅是痕量反应或者甚至完全不发生(M.H.BickelThe pharmacology and Biochemistry ofN-oxides”，Pharmaco-logical Reviews，21(4)，325-355，1969)。
已经发现，根据本发明的化合物对多巴胺-D2受体和血清素再摄取部位都显示高亲和性。这些化合物对多巴胺-D2受体显示具有不同程度激动作用的活性。所有化合物都显示可作为血清素再摄取抑制剂的活性，因为它们强化了5-HTP诱发的小鼠行为(B.L.Jacobs.，An animalbehaviour model for studying central serotonergic synapses’，Life Sci.，1976，19(6)，777-785)。
与全多巴胺-D2受体激动剂或拮抗剂的使用相反，部分多巴胺-D2受体激动剂的使用提供动态的药物治疗，可以在片刻基础上自我调节以适应患者的内在状态。因而，可以提供所需的多巴胺系统的灵活调控，避免很多由用全多巴胺-D2受体激动剂或全多巴胺-D2受体拮抗剂治疗所导致的不利影响，前者象溴隐亭(幻觉、恶心、呕吐、运动障碍、直立性低血压、嗜睡)，后者象氟哌啶醇(情绪迟钝、烦躁不安、迟发性运动障碍)。由于很多这些不利影响，全激动剂和拮抗剂已经发现在抑郁症和焦虑症的疗法中仅有非常有限的用途。部分多巴胺-D2受体激动剂不仅显示灵活的调控作用和可取的副作用行为，而且它们在相关动物模型中具有突出的抗焦虑行为(Drugs of the Future 2001，26(2)128-132)。
根据本发明的部分多巴胺-D2受体激动剂是这样的化合物——在浓度响应范围内测试时——它们在功能性cAMP细胞类测定法(如下所述)中实现活化作用。部分多巴胺-D2受体激动剂在多巴胺的内在突触张性较低的情况下或者在全多巴胺-D2受体拮抗剂存在时可充当激动剂，在多巴胺的内在突触张性较高的情况下或者在全多巴胺-D2受体激动剂存在时可充当拮抗剂。象全激动剂一样，部分多巴胺-D2受体激动剂一般在敏化系统中是有活性的。它们诱发在黑质密部具有单侧6-羟基-多巴胺(6-OHDA)损伤的大鼠对侧转动。在经MPTP-处理过的狨中，它们产生有力的和长久的运动症状逆转(Drugs of the Future 2001，26(2)128-132)。不过与全激动剂相反，部分多巴胺-D2激动剂基本上在非敏化系统中是少有活性的它们几乎不逆转大鼠中由利血平诱发的运动过少。
就牵涉多巴胺能系统活动过度的CNS障碍的治疗而言，推荐这样一种药物制备物，其联合具有固有功能活性低的部分多巴胺-D2受体激动活性和血清素再摄取抑制活性。在牵涉多巴胺机能不全的障碍的情况下，联合了具有固有功能活性高的部分多巴胺-D2受体激动活性和血清素再摄取活性的本发明药物制备物具有可观的优点。
以多巴胺神经传递的动态波动为特征的障碍、象两极性抑郁和成瘾，将特别受益于药物制备物中部分多巴胺-D2受体激动剂对多巴胺系统的灵活调节。联合这种“多巴胺能神经传递稳定化”活性与血清素再摄取抑制活性将可增强抗抑郁和抗焦虑的功效。这些化合物能够用于治疗由多巴胺能与血清素能系统紊乱所导致的中枢神经系统疾患或疾病，例如攻击、焦虑症、孤独、眩晕、抑郁、认知或记忆紊乱、帕金森氏病、特别是精神分裂症和其他精神病障碍。
利用本领域熟知的标准工艺可以获得药学上可接受的盐，例如将本发明化合物与适合的酸、例如无机酸(例如盐酸)或者有机酸相混合。
药物制备物本发明化合物可以借助常用工艺过程，使用辅助物质，例如液体或固体载体材料，制成适合于给药的形式。本发明的药物组合物可以被肠内、口服、肠胃外(肌内或静脉内)、直肠或局部(外用)给药。它们可以以溶液、粉剂、片剂、胶囊剂(包括微囊剂)、软膏剂(霜剂或凝胶剂)或栓剂的形式给药。适合于这类制剂的赋形剂是药学上惯用的液体或固体填充剂与填料、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、着色剂和/或缓冲物质。可以提到的常用辅助物质有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇与其他糖类、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物与植物油(例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶剂(例如无菌的水和一元或多元醇(例如甘油))。
本发明化合物一般是作为药物组合物给药的，它们是重要的和新颖的发明实施方式，因为存在这些化合物，更确切为本文所公开的特定化合物。可以使用的药物组合物类型包括但不限于片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、栓剂、悬液和本文所公开的或者因本说明书和本领域中公知技术常识而为本领域技术人员所显而易见的其他类型。在本发明的实施方式中，提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个填充有一种或多种本发明药物组合物成分的容器。与这类容器一起可以提供各种书面材料，例如使用指导或者由监管药物产品制造、使用或销售的政府机构开具的公告，该公告反映了所述机构批准了该药物的生产、使用或销售用于人类或兽医给药。
药理学方法对多巴胺-D2受体的体外亲和性化合物对多巴胺-D2受体的亲和性是利用如I.Creese，R.Schneider and S.H.Snyder[3H]-Spiroperidol labels dopaminereceptors in rat pituitary and brain”，Eur.J.Pharmacol.，46，377-381，1977中所述的受体结合测定法测定的。
对血清素再摄取部位的体外亲和性化合物对血清素再摄取部位的亲和性是利用E.Habert et al.，Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat corticalmembranes”，Eur.J.Pharmaco l.，118，107-114，1985中所述的受体结合测定法测定的。
对福斯高林诱导的[3H]-cAMP蓄积的抑制作用本发明化合物对多巴胺-D2受体的体外功能活性、包括内在活性(ε)是借助它们抑制福斯高林诱导的[3H]-cAMP蓄积的能力加以测量的。
人多巴胺D2，L受体是在成纤维细胞系CHO-K1细胞中克隆的，从Dr.Grandy，Vollum Institute，Portland，Oregon，USA获得。在37℃下，在93％空气/7％CO2中，使CHO细胞生长在Dulbecco氏改性Eagle氏培养基(DMEM)中，培养基中补充有10％热灭活的胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸盐、5000单位/ml青霉素、5000μg/ml链霉素和200μg/ml G418。就与供试化合物温育而言，使用生长在24孔平板中的汇合培养物。针对每种条件或物质，通常一式四份进行测试。向细胞加载含1μCi[3H]-腺嘌呤的0.5ml培养基/孔。2小时后，将培养物用含有1mM磷酸二酯酶抑制剂异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)的0.5ml PBS洗涤，与含有1mM IBMX和福斯高林的0.5ml PBS培育20分钟，其中含有或没有供试化合物。抽吸后，用1ml三氯乙酸5％(w/v)终止反应。在细胞提取物中所生成的[3H]-ATP和[3H]-cAMP是如下列文献所述测试的Solomon Y，Landos C，Rodbell M，1974，A highly selectiveadenylyl cyclase assay，Anal Biochem 58541-548和Weiss S，Sebben M，Bockaert JJ，1985，Corticotropin-peptide regulationof intracellular cyclic AMP production in cortical neurons inprimary culture，J Neurochem 45869-874。使0.8ml提取物穿过Dowex(50WX-4200-400目)和氧化铝柱，用水和0.1M咪唑(pH＝7.5)洗脱。将洗脱液与7ml Insta-gel混合，利用液体闪烁计数器计数放射性。[3H]-ATP向[3H]-cAMP的转化以cAMP级分中的放射性与cAMP及ATP级分中的混合放射性相比的百分比表示，并且减去了基础活性以校正自发活性。
制得供试化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液，在PBS/IBMX中稀释至最终浓度。通常，化合物的使用浓度在从10-10M至10-5M的范围。从一式四份的数据结果取平均，估计药物-诱导的、受体-介导的对指定第二信使蓄积的影响，以对照值(福斯高林-刺激的cAMP蓄积，减去基础活性)的百分比表示。利用非线性曲线拟合程序INPLOT或Excel-add-in XL-Fit，将平均值对药物浓度(摩尔)作图，构造S形曲线(四参数对数曲线)。取福斯高林-诱导的最大受刺激转化作为最大值，最大抑制(通常在10-6M或10-5M的药物浓度下)作为最小值，这些值在拟合过程期间是固定的。因而，导致对福斯高林-诱导的cAMP蓄积的最大抑制的50％的化合物浓度(EC50)在若干实验之间取平均，表示为平均pEC50±SEM。拮抗剂效力是这样评估的，即将细胞与固定浓度的激动剂和指定浓度的拮抗剂共同培育。曲线拟合操作等同于估计EC50值时所用的那些。因而得到IC50值，也就是能够达到由该化合物所能达到的最大拮抗作用的50％时的浓度。利用Cheng-Prussoff方程校正IC50值，根据在同一实验中所得到的激动剂浓度和EC50值校正之。因而，Kb＝IC50/(1+[激动剂]/EC50，激动剂)。对应的pA2值是-log(Kb)。通过浓度-响应曲线拟合可以估计pEC50值和最大可达到的效应(内在活性或功效(ε))。全受体激动剂的ε＝1，全受体拮抗剂的ε＝0，部分受体激动剂具有中间的内在活性。
剂量本发明化合物对多巴胺-D2受体和血清素再摄取部位的亲和性是如上所述测定的。从针对给定的式(1)化合物所测量的结合亲和性，人们能够估计理论最低有效剂量。在等于所测量的Ki-值两倍的化合物浓度下，100％的受体可能将被该化合物所占据。将该浓度转化为mg化合物每kg患者，得到理论最低有效剂量，其中假定具有理想的生物利用度。药动学、药效学和其他考虑因素可能改变实际给药剂量，表现为更高或更低的数值。方便给药的剂量是0.001-1000mg/kg、优选0.1-100mg/kg患者体重。
治疗本文所用的术语“治疗”表示对哺乳动物、优选人类病症或疾病的任意处置，包括(1)预防受治疗者中该疾病或病症的发生，该受治疗者可能有患该病的倾向，但是尚未被诊断为患有该病，(2)抑制该疾病或病症，也就是阻止其进展，(3)缓解该疾病或病症，也就是导致病症的消退，或者(4)缓解由该疾病所致病症，也就是终止该疾病的症状。
现在将在下列实施例中更加详细地描述式(1)化合物的制备。
实施例式(1)化合物的苯基哌嗪部分、即“胺”I-H至X-H的N-H部分的H-原子可以以三种不同的化学方式A、B和C被Q所代替，最终得到本发明化合物，列在表1中(见下)。
方法A经由流程A1所描绘的合成法制备化合物使胺与Q-X反应(X＝离去基团，例如Cl、Br、I)，反应例如在乙腈或丁腈中进行，以Et(i-Pr)2N充当碱，在有些情况下加入KI(或NaI)。可以使用Et3N代替Et(i-Pr)2N。
实施例1 流程A2，步骤i将0.6g(1.96mmol)哌嗪的二盐酸盐V-H.2HCl、0.62g(1.96mmol)碘化物Q2-I、0.6g(4mmol)NaI与1.5ml(8.6mmol)DIPEA在100ml乙腈中的混合物回流20小时。在真空中浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2，后者级分用水洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂后，在真空中浓缩溶剂，残余物经过快速柱色谱处理(SiO2，洗脱剂CH2Cl2/MeOH/NH4OH 960/37.5/2.5)，得到纯的游离碱3。将后者转化为它的HCl盐(用leq.1.0N AcCl/MeOH处理)，得到化合物3.HCl，熔点100-140℃(分解)。
方法B经由流程B1所描绘的合成法制备列在表1中的化合物(见下)借助还原性烷基化作用使胺烷基化。Q-OH被氧化为对应的醛Q’-CHO，然后进行还原性烷基化。THF和DCE是适合于这种反应类型的溶剂。
实施例2 流程B2，步骤i在氮气氛下，向搅拌着的V-H.HCl(0.68g，2.53mmol)与酮(0.47g，2.3mmol)的15ml THF悬液加入三乙胺(0.27g，0.37ml，2.66mmol)、NaBH(OAc)3(0.76g，3.6mmol)和AcOH(0.26g，0.26ml，4.6mmol)。将悬液在室温下搅拌110小时。将反应混合物倒入5％NaHCO3溶液中，所得混合物用EtOAc萃取三次。合并有机级分，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂后，在真空中浓缩溶剂，残余物经过快速柱色谱处理(SiO2，洗脱剂DCM/MeOH 97/3)，得到0.33g泡沫，将其溶于EtOAc，用0.85ml 1.0N HCl的EtOH溶液处理，得到0.34g仍然不纯的2.HCl。使其从热的30ml Et2O/EtOAc(2/1)中重结晶，得到0.21g纯的化合物2.HCl，为白色固体。熔点207-9℃。
方法C该方法仅适用于化合物17。
实施例3 流程C1，步骤i该步骤是类似于流程IV中步骤i进行的。
流程C1，步骤ii该步骤是类似于流程IV中步骤ii进行的，使用二苯酮亚胺作为所述胺。处理后，残余物应当谨慎处理；使用Al2O3(中性，活性IV，Aldrich)进行色谱纯化，洗脱剂DCM/石油醚1/4，得到被保护的苯胺衍生物，收率76％，为黄色的油，其放置后固化。
流程C1，步骤iii该步骤是类似于流程IV中步骤ii进行的，使用哌嗪作为胺。
处理后，残余物经过快速柱色谱纯化(Al2O3(中性，活性IV，Aldrich)洗脱剂DMA 0.125)，最终得到褐色的油，是不纯的。第二次快速柱色谱处理(Al2O3(中性，活性IV，Aldrich)洗脱剂DMA0.25→DMA 0.50)得到褐色-黄色油，收率65％，其中含有苯基哌嗪衍生物。
流程C1，步骤iv将4.47g(10mmol)苯基哌嗪衍生物(来自步骤iii)、3.25g碘化物Q9-I和1.94g(15mmol)DIPEA溶于175ml乙腈，使混合物回流18小时。冷却至室温后，在真空中浓缩反应混合物，然后将残余物溶于水和DCM。水级分用DCM萃取。收集有机级分，用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。过滤除去干燥剂和蒸发除去溶剂后，所得残余物经过快速柱色谱纯化(Al2O3(中性，活性IV，Aldrich)洗脱剂DMA0.187)，得到5.0g(80％)褐黄色泡沫，其中含有烷基化的苯基哌嗪。
流程C1，步骤V将3.15g(5.05mmol)烷基化苯基哌嗪(来自步骤iv)溶于100ml甲醇，向后者溶液加入6.37g(100mmol)甲酸铵和少量10％Pd-C。将反应混合物回流20小时，冷却后过滤混合物，在真空中浓缩滤液。将残余物溶于甲醇，使后者溶液穿过SCX(离子交换)柱(2×70克柱)。随后用1M NH3/MeOH洗脱，释放所需产物。浓缩含有产物的级分，得到0.82g(44％)暗红色玻璃状化合物(含有对应的氨基酚)，直接用于步骤vi。
流程C1，步骤vi将0.82g(2.22mmol)氨基酚(来自步骤v)和0.595g(3.33mmol)硫代羰基二咪唑溶于25ml无水THF，然后使混合物回流4小时。冷却下来后，在真空中浓缩反应混合物，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DMA 0.50)，得到1.27g固体，从乙腈中重结晶，得到0.51g化合物17。熔点2 38-240℃(分解)。
表1本发明化合物的实例下面给出式(1)化合物的苯基哌嗪部分(本文称为“胺”)和基团Q的结构。在“方法”栏中，给出通用方法(A，B或C)，在方法A的情况下，下一栏给出离去基团。
用在这些方法中的式(1)化合物的苯基哌嗪部分是如I-H至X-H所示的，其中N-原子上的点是基团Q的连接点
哌嗪I-H、III-H和V-H的合成是如WO 97/36893所述的。
胺II-H的合成 原料的合成已有描述(专利DE 487014)。
流程II，步骤i将30g(0.14mol)原料悬浮在600ml MeOH中。然后加入少量阮内镍，然后开始氢化(大气压，室温)。24小时后，7.2升(理论量为9.4升)氢被吸收。向反应混合物加入150ml THF和另外少量阮内镍。1小时后，反应混合物经过hyflo过滤，残余物用THF洗涤。在真空中浓缩滤液，得到25.2g(98％)对应的苯胺。
流程II，步骤ii
将24.2g(131.2mmol)前一步骤的苯胺和25.8g(144.3mmol)双(2-氯乙基)胺悬浮在675ml氯苯中。在搅拌的同时，借助Dean-Stark仪器蒸馏除去25ml溶剂。除去Dean-Stark仪器后，使反应回流48小时。当反应混合物已经达到室温时，滗析混合物，残余物用Et2O洗涤两次。然后可加入400ml MeOH，然后使混合物升温，直至几乎所有残余物都溶解。然后加入200ml二氧化硅，然后在真空中浓缩整个混合物。然后将残余物置于快速色谱柱顶部，使用DMA 0.75作为洗脱剂。除去溶剂后，分离残余物，悬浮在约100ml乙腈中，搅拌4小时。过滤，干燥，得到17g所需哌嗪II-H，为游离碱。
胺IV-H的合成 在使用前将用在本实验中的甲苯脱气三小时。将1.48g(1.61mmol)Pd2(dba)3和3.02g(4.85mmol)BINAP置于400ml甲苯中，然后将混合物搅拌并加热至105℃达0.5小时，然后使混合物冷却至室温。随后向反应混合物加入27.
流程IV，步骤i将20.5g(81.3mmol)二溴苯酚和20g碳酸钾悬浮在400ml丙酮中，然后加入15.7ml苄基溴。使反应混合物回流24小时。混合物已经达到室温后，在真空中浓缩。随后加入水和CH2Cl2。将有机层用抗水滤器过滤，在真空中浓缩无水滤液，然后再次将其溶于200ml乙腈。随后，加入15ml哌啶，然后将温度升至60℃达1小时。在真空中浓缩反应混合物，加入CH2Cl2。后者用1N HCl(3x)、水、2N NaOH和再用水洗涤。将有机层用抗水滤器过滤，在真空中浓缩无水滤液，得到27.6g(99％)对应的苄基化酚。
流程IV，步骤ii6g(80.7mmol)苄基化化合物(步骤i)溶于50ml甲苯、9.2g(80.7mmol)(α，α’)-二甲基哌嗪和10.08g(104.9mmol)叔丁醇钠溶液。将所得混合物在105℃下加热20小时，然后使其达到室温。将混合物用CH2Cl2稀释，然后经过hyflo过滤，在真空中浓缩。将残余物置于快速色谱柱(SiO2)顶部，使用DMA 0.125洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩后得到7.7g(26％)几乎纯的苯基哌嗪。
流程IV，步骤iii该步骤是类似于前一步骤ii(流程IV)所述工艺进行的。在这种情况下，在Buchwald反应中使用苄基胺。收率88％。
流程IV，步骤iV将7ml(98mmol)乙酰氯滴加到70ml冷却的无水乙醇中，继续搅拌15分钟。将后者溶液加入到11.5g(28.7mmol)步骤iii二苄基产物的250ml甲醇溶液中。随后加入1.5g Pd/C(10％)，然后使反应混合物氢化24小时。混合物经过hyflo过滤，在真空中浓缩滤液。含有氨基酚HCl盐的残余物直接用于步骤v。
流程IV，步骤v将步骤iv所得残余物(28.7mmol)、52ml DIPEA(298mmol)和20.9g(129mmol)CDI加入到750ml THF中，然后使混合物在氮气氛下回流20小时。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物，向残余物加入CH2Cl2和5％NaHCO3，搅拌整个混合物1小时。用CH2Cl2萃取(3x)，浓缩水级分，再次萃取(CH2Cl2，3x)。合并有机级分，在真空中浓缩，残余物含有可观量的咪唑。将整个混合物溶于120ml乙腈，然后使该溶液达到室温。过滤所生成的沉淀，得到几乎纯的哌嗪IV。
胺V-H的合成 流程V，步骤i，ii和iiiV-H的合成已如WO 97/36893所述。步骤i、ii和iii是类似于流程VI中步骤i、ii和iii进行的。
胺VI-H的合成 流程VI，步骤i在搅拌的同时，将3.8g(15mmol)哌嗪II-H悬浮在5.48ml(31.5mmol)DIPEA中，将混合物冷却至-40℃。在100分钟内滴加3.14g(14.4mmol，0.96eq)Boc-酸酐的30ml CH2Cl2溶液。继续在-40℃下搅拌(1小时)，然后在-30℃下搅拌(2小时)，使反应混合物达到室温(16小时)。然后加入水和一些MeOH，然后用CH2Cl2萃取。合并有机级分，用抗水滤器过滤，将无水滤液与50ml二氧化硅混和，然后在真空中浓缩整个混合物。然后将残余物置于干燥色谱柱(SiO2)顶部，使用CH2Cl2/MeOH(98/2)作为洗脱剂。切掉含有产物的柱子部分，将产物用CH2Cl2/MeOH(98/2)从柱材中洗出，得到3.55g(67％)所需的N-Boc II。
流程VI，步骤ii将4.5g(12.7mmol)N-Boc II以及5.8g(3.3eq)碳酸钾悬浮在100ml丙酮中。在搅拌的同时，将反应混合物冷却至-10℃，然后滴加0.87ml(14mmol，1.leq)甲基碘。15分钟后，使反应混合物达到室温，继续搅拌14小时。随后，在真空中浓缩反应混合物，将残余物与水和CH2Cl2混合。分离水层，用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，用抗水滤器过滤，在真空中浓缩无水滤液，得到4.5g(98％)对应的N’-甲基化N-Boc II。
流程VI，步骤iii在-10℃下搅拌的同时，将5ml乙酰氯(70.4mmol，5.8eq)滴加到6 5ml乙醇中。将后者溶液加入到4.5g(12.2mmol)在步骤ii中分离的N’-甲基化N-BocII中。将所得混合物在55℃下搅拌3小时，然后使反应混合物达到室温，继续搅拌14小时。随后，在真空中浓缩混合物，然后将残余物悬浮在二异丙醚中，搅拌2小时。过滤分离沉淀，得到3.6g(97％)哌嗪VI-H.HCl。
胺VII-H的合成
流程VII，步骤i该步骤是类似于流程IV中步骤i进行的。色谱纯化后，分离到油，其中含有苄基化产物，收率88％。该油在放置后固化。
流程VII，步骤ii该步骤是类似于流程IV中步骤ii进行的。在该Buchwald反应中使用Boc-哌嗪。色谱纯化后的收率44％褐色的油。
流程VII，步骤iii该步骤是类似于前一步骤ii(流程VII)所述工艺进行的。在这种情况下，在Buchwald反应中使用苄基胺。色谱纯化后的收率73％褐色的油。
流程VII，步骤iv将11.91g(24.3mmol)在前一步骤iii(流程VII)中分离的二苄基化产物悬浮在110ml乙醇、72ml水与11ml乙酸的混合物中。在搅拌的同时，加入0.5g Pd(OH)2/C，开始氢化达6天。在1天和3天后，加入另外的少量Pd(OH)2/C。反应混合物经过hyflo过滤，在真空中浓缩滤液。将残余物用甲苯处理，在真空中浓缩，重复该工艺，留下暗色糖浆物7.9g(88％)，其中含有氨基酚。
流程VII，步骤v该步骤(用CDI闭合环)是类似于流程IV中步骤v进行的。处理后的粗产物经过色谱处理(快速柱，SiO2，洗脱剂DCM/MeOH 97/3)，得到7.6g不纯的褐色泡沫。经过第二次色谱处理(快速柱，SiO2，洗脱剂E tOAc/石油醚1/2)，得到3.3g(42％)纯的褐色泡沫，其中含有N-Boc保护的苯并唑啉酮哌嗪。
流程VII，步骤vi该甲基化步骤是类似于步骤ii(流程VI)中所述工艺进行的。收率98％褐色泡沫，纯度97％。
流程VII，步骤vii该去保护步骤是类似于步骤iii(流程VI)所述工艺进行的。收率94％亮粉红色固体，纯度98％，其中含有产物VII-H.HCl。
胺VIII-H的合成 流程VIII，步骤i原料的合成已如EP 0189612所述。
将4.91g(32.7mmol)苯胺悬浮在75ml 48％HBr/水中，同时冷却至-5℃。随后，在15分钟期间滴加2.27g(33mmol)亚硝酸钠的4ml水溶液。继续在0℃下搅拌15分钟。
随后，将反应混合物一次性加入到0℃的2.42g(16.9mmol)CuBr的20ml 48％HBr/水溶液中。30分钟后，将反应混合物加热至85℃达1小时，然后使其达到室温，继续搅拌14小时。向混合物加入二乙醚和水，摇动后分离有机层，用水洗涤。在真空中浓缩有机层以及一些二氧化硅，将残余物置于快速色谱柱(SiO2)顶部，使用Et2O/石油醚(1/1)、然后纯的Et2O作为洗脱剂。合并含有产物的级分，在真空中浓缩后得到3.3g(47％)所需的对应的溴代产物。
流程VIII，步骤ii该步骤是等同于流程VI中步骤ii进行的。收率92％对应的甲基化溴代化合物。
流程VIII，步骤iii按下列顺序将6.82g(29.9mmol)甲基化溴代化合物、4.03g(35.9mmol)二甲基哌嗪、13.6g(41.9mmol)Cs2CO3、1.42g(2.99mmol)X-Phos(参见Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653)和0.55g(0.6mmol)Pd2(dba)3加入到225ml甲苯中，甲苯在使用前脱气4小时。在搅拌的同时和在氮气氛下，将温度升至100℃达20小时，然后达到室温。将混合物用CH2Cl2稀释，然后过滤，在真空中浓缩。将残余物置于快速色谱柱(SiO2)顶部，使用DMA 0.25洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩后得到0.73g(9％)所需纯的哌嗪VIII-H。
胺IX-H的合成
流程IX，步骤i，ii和iiiI-H的合成已如WO 97/36893所述。步骤i、ii和iii是类似于流程VI中步骤i、ii和iii进行的。
胺X-H的合成没有制备哌嗪X-H，但是在完整的化合物17合成期间生成，在流程C1中有描绘。
下面给出Q1至Q14的不同结构 在这些式“Q”中，点代表与式(1)化合物的苯基哌嗪部分的连接。
Q1的合成 流程1，步骤i
将0.56g(1.5mmol)CeCl3.7H2O和0.22g(1.5mmol)碘化钠以及2.3g二氧化硅(SiO2)一起溶于33ml乙腈。将所得混合物搅拌14小时。然后在真空中浓缩混合物，直至剩余浅黄色粉末。随后，加入0.68g(5mmol)5-氟吲哚，然后加入0.35g(5mmol)甲基乙烯基酮，固体混合物变为浅灰色，然后颜色再次变为黄色。4小时后，将混合物装上快速色谱柱(SiO2)，用DCM洗脱。可能分离到0.80g(78％)吲哚基酮。
按照流程B2中步骤ii使该酮与胺I-H.HCl偶联，在还原性烷基化中使用THF代替DCE作为溶剂。
Q2的合成 流程2，步骤i将4.51g(33.4mmol)5-氟吲哚和4.81g(33.4mmol)麦德鲁姆酸溶于40ml乙腈。随后，向反应混合物加入3.75ml(66.8mmol)乙酸酐，然后继续搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物，再次溶于67ml吡啶，然后加入6.7ml无水乙醇和0.84g铜粉末。使混合物回流3小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，将残余物溶于二乙醚，过滤悬液，滤液分别用1M HCl、20％NH4Cl(H2O)和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DCM/石油醚4/1)，得到6.43g(77％)吲哚基烷基酯。
流程2，步骤ii将4g(105.3mmol)LiAlH4溶于100ml THF，然后在30分钟期间滴加8.1g(32.5mmol)吲哚基烷基酯(来自步骤i)的50ml THF溶液。使反应混合物回流45分钟。冷却(冰浴)后，分别向反应混合物滴加4ml水在10ml THF中的混合物、8ml 2M NaOH和8ml水。使后者混合物再次回流30分钟。冷却后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩滤液，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂二乙醚)，得到6.73g(100％)纯的吲哚基烷基醇Q2-OH。
流程2，步骤iii向10.64g(40.6mmol)三苯膦与2.76g(40.6mmol)咪唑的500mlCH2Cl2溶液加入10.31g(40.6mmol)碘，将混合物搅拌半小时。随后在半小时内滴加10.31g(40.6mmol)醇的CH2Cl2溶液，继续搅拌1小时。将反应混合物用水、5％Na2S2O3和水洗涤，然后将有机级分干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂和在真空中浓缩除去溶剂后，残余物经过快速色谱处理(SiO2，洗脱剂CH2Cl2)，最终得到9.83g(76％)所需的Q2-I。
Q3的合成 流程3，步骤i将5.5g(33.7mmol)5-氟-3-甲醛和18.3g(50.6mmol)三苯膦衍生物溶于165ml二烷，然后使混合物回流3小时。冷却后，在真空中浓缩反应混合物，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DCM)，得到8.72g(100％)纯的吲哚基烯基酯。
流程3，步骤ii将7.49g(30.3mmol)吲哚基烯基酯(来自步骤i)溶于200ml无水乙醇，加入0.75g 10％Pd/C，然后在室温和1大气压下开始氢化。14小时后，混合物经过hyflo过滤，在真空中浓缩滤液，得到7.54g(100％)对应的吲哚基烷基酯。
流程3，步骤iii将3.7g(98.2mmol)LiAlH4溶于100ml无水THF，然后在30分钟内向反应混合物滴加7.54g(30.3mmol)吲哚基烷基酯(步骤ii)的50ml无水THF溶液。冷却(冰浴)后，分别向反应混合物滴加3.7ml水在10ml THF中的混合物、7.4ml 2M NaOH和7.4ml水。使后者混合物再次回流30分钟。冷却后，将反应混合物过滤，在真空中浓缩滤液，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂二乙醚)，得到6.27g(100％)纯的吲哚基烷基醇Q3-OH。
流程3，步骤iv所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程2步骤iii所述工艺进行的。
Q4的合成
流程4，步骤i将4.89g(30mmol)5-氟-3-甲醛溶于100ml甲醇，在冰浴中冷却该溶液。在15分钟内分批加入3.42g(90mmol)NaBH4。30分钟后，除去冰浴，然后将反应搅拌另外30分钟。加入400ml水，然后用DCM萃取(4x)，收集有机级分，经过抗水滤器过滤，在真空中小心地浓缩无水滤液(T＜25℃)，最终得到4.95g(100％)对应的吲哚基甲基醇，直接用于下一步。
流程4，步骤ii将4.95g(30mmol)吲哚基甲基醇(来自步骤i)溶于300ml DCM，然后加入12.2ml(60mmol)1，1-二甲基-2-甲氧基-2-三甲基甲硅烷氧基-乙烯和1.76g(3mmol)Mg(NTf2)2水合物。将混合物搅拌1小时。随后将反应混合物用水洗涤，有机层经过抗水滤器过滤，在真空中小心地浓缩无水滤液。残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DCM)，得到6.9g(92％)对应的纯的吲哚基烷基酯。
流程4，步骤iii该步骤是类似于流程3步骤iii进行的。
流程4，步骤iv所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程2步骤iii所述工艺进行的。所分离的化合物不是碘化物，而是对应的三苯碘化物盐，通过在丁腈中回流该盐能够将之转化为所需的碘化物Q4-I。处理后，粗产物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DCM)。
Q5的合成 流程5，步骤i将4.73g(84.4mmol)KOH加入到冷却(水浴)的3.0g(22.2mmol)5-氟吲哚的11ml DMF溶液中。5分钟后，滴加5.63g(22.2mmol)碘的11ml DMF溶液。加入完全后，继续搅拌15分钟。
随后将反应混合物倒入含有2.22g NaHSO3、22ml 25％NH4OH和333ml水的溶液中。开始结晶，过滤，得到5.87g不稳定的3-吲哚基碘，直接用于步骤ii。
流程5，步骤ii将3-吲哚基碘溶于33ml甲苯，按下列顺序加入33ml水、22ml 50％NaOH和0.71g(2.22mmol)TBAB。在剧烈搅拌的同时，加入2.8g(24.4mmol)甲磺酰氯的33ml甲苯溶液。加入完全后，继续搅拌90分钟。将反应混合物用水洗涤(2x)，在真空中浓缩有机级分，得到6.67g亮褐色油。该残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DCM/石油醚2/3)，得到3.92g(几乎白色)对应的纯的N-甲磺酰基衍生物。
流程5，步骤iii将0.65g(2mmol)N-甲磺酰基衍生物(来自步骤ii)、0.13g(2.4mmol)炔丙醇、55mg(0.078mmol)(PPh3)2PdCl2、27mg(0.141mmol)CuI溶于10ml三乙胺(脱气30分钟)。将该混合物在氮气氛下搅拌5小时。随后加入水和二乙醚，水级分用二乙醚萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，经过抗水滤器过滤，在真空中浓缩无水滤液。残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂DCM/MeOH 97/3)，得到0.40g(76％)纯的N-Ms-Q5-OH。
流程5，步骤iv将0.40g(1.52mmol)Q5-OH(来自步骤iii)、480mg(1.82mmol)PPh3和600mg(1.82mmol)四溴甲烷溶于10ml DCM。将反应混合物搅拌28小时，然后可在真空中浓缩反应混合物，残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂乙酸乙酯/石油醚1/4)，得到430mg(86％)亮黄色油(放置后固化)，其中含有N-Ms-Q5-Br。
该溴化物用于化合物5的合成。N-甲磺酰基化合物5的甲磺酰基可以借助标准工艺除去，象在1M TBAF的THF溶液中回流(4小时)。经过普通的处理和柱色谱纯化，得到纯的化合物5。
Q6-Q10的合成 所有原料肼都是商业上可获得的。
流程6-10，步骤iR＝C1将搅拌着的4-氯苯肼一盐酸盐(25g，139mmol)的260ml 1，2-丙二醇悬液在110℃油浴上加热。历经15分钟滴加3，4-二氢吡喃(12.5ml，136mmol)。将反应混合物在95-100℃下搅拌4.5小时。冷却至室温后，加入150ml 25％NaOH，继续搅拌10分钟。加入250ml MTBE，另外搅拌10分钟后，分离MTBE层，水层用MTBE萃取2x。合并有机层，分别用H2O、5％NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用EtOAc/石油醚4/1作为洗脱剂，得到25.6g(87％)吲哚，为褐色的油，其中含有Q10-OH。
流程6-10，步骤ii在0℃下，向搅拌着的步骤i吲哚Q10-OH(25.9g，123mmol)与咪唑(8.71g，128mmol)的150ml DMF溶液加入三乙基甲硅烷基氯(21.5ml，128mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入H2O和Et2O。分离Et2O层，水层用Et2O萃取一次。合并Et2O层，分别用H2O(3x)和盐水洗涤。将Et2O级分干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发，得到36.04g(90％)甲硅烷基化醇，为褐色的油。
流程6-10，步骤iii向搅拌着的NaH(60％)(5.12g，128mmol)的100ml无水DMF悬液滴加步骤ii甲硅烷基化醇(36.04g，107mmol)的50ml无水DMF溶液。继续在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢滴加MeI(8.65ml，139mmol)的50ml无水DMF溶液。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入H2O，水层用Et2O萃取3x。合并Et2O层，分别用H2O(3x)和盐水(1x)洗涤。将Et2O级分干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发。残余物经过色谱处理，使用CH2Cl2/PA1/1作为洗脱剂，得到31.51g(87％)甲基化吲哚，为粘性液体。
流程6-10，步骤iv将甲基化吲哚(31.5g，90mmol)与117ml 1.0M(在THF中)TBAF(117mmol)的混合物在室温下搅拌20小时，然后加入H2O和Et2O。分离Et2O层，水层用Et2O萃取一次。合并Et2O层，分别用H2O(3x)和盐水洗涤。将Et2O级分干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发。向残余物加入200ml石油醚，抽吸过滤所得悬液，得到17.19g(85％)灰白色固体，其中含有Q7-OH。
流程6-10，步骤v所得醇向对应碘化衍生物的转化是类似于流程2步骤iii进行的。
Q6-OH、Q8-OH和Q9-OH可以类似于前述工艺合成。
Q11的合成 原料5-溴吲哚醇是按照Campos，Kevin R.；Woo，Jacqueline C.S.；Lee，Sandra；Tillyer，Richard D.，Org.Lett.，6(2004)79-82制备的。
流程11 步骤i将45g吲哚基丙醇(0.177mol)与12.65g咪唑(0.185mol)的150mlDMF溶液在冰/EtOH浴中冷却，分两部分加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(50.8g，48.1ml，0.185mol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后使其达到室温。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物倒入水中，然后所得混合物用Et2O萃取两次。合并萃取液，用水(3次)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤除去干燥剂和在真空中浓缩除去溶剂后，残余物经过快速柱色谱处理(SiO2，洗脱剂DCM/PA＝1/1)，得到对应的甲硅烷基化醇(70.9g，0.144mol)，为亮橙色粘性的油。
流程11 步骤ii在氮气氛下，将甲硅烷基化醇(42.4g，86.2mmol)、CuI(1.64g，8.6mmol)、四(三苯膦)钯(5g，4.31mmol)与氰化钾(11.17g，172.4mmol)在110ml丁腈中的混合物回流6小时。将反应混合物冷却至室温，经过Hyflo垫过滤。用750ml EtOAc冲洗Hyflo垫后，有机层用H2O(2x)和盐水(1x)洗涤。在减压下蒸发有机层，残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2/石油醚3/1作为洗脱剂，得到35.6g(94％)氰化吲哚，为亮黄色固体。
流程11 步骤iii将氰化吲哚(35.6g，81.1mmol)与105.3ml 1.0M TBAF(在THF中)的混合物在室温下搅拌20小时。在减压下蒸发溶剂，向残余物加入750ml CH2Cl2。CH2Cl2级分用H2O洗涤(3x)。产物开始从有机层中结晶出来。分离CH2Cl2级分，在冰/EtOH浴中搅拌30分钟。抽吸过滤所得悬液，得到13.7g(72％)醇，为近白色固体。
流程11 步骤iV是按照流程2步骤iii所述工艺制备的。
Q12的合成
5-氟吲哚是商业上可获得的。
流程12 步骤i向在0℃下冷却的5-氟吲哚(3g，22.2mmol)的100ml CH2Cl2溶液加入33.8ml 1.0M Et2AlCl的己烷溶液。将所得亮黄色溶液在同一温度下搅拌30分钟，然后在0℃下加入3-甲酯基丙酰氯(4.1ml，33.3mmol)的50ml CH2Cl2溶液。完全加入后，溶液的颜色变为橙色，继续在同一温度下搅拌另外2.5小时。将反应混合物倒入500mlHamilton pH7缓冲液中(气体放出)，水层用750ml(总计)CH2Cl2萃取(3x)。合并有机层，用H2O(1x)和盐水(1x)洗涤。将CH2Cl2级分干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，以EtOAc/PA1/1作为洗脱剂，得到3.82g(69％)酰化吲哚，为亮色固体。
流程12 步骤ii将酰化吲哚(3.46g，13.9mmol)与28ml 1.0N NaOH在75mlTHF/MeOH 2/1中的混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物在冷却下用25ml 1.0N HCl酸化。抽吸过滤所得悬液，得到2.42g(74％)酸，为灰白色固体。
流程12 步骤iii是按照流程14步骤ii所述工艺制备的。
流程12 步骤iv是按照流程(18，51-52，94-95)步骤ii所述工艺制备的。另外，残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2作为洗脱剂。
流程12 步骤v向搅拌着的甲硅烷基化醇(3.43g，10.7mmol)的30ml CH3CN溶液加入Boc2O(3.50g，16mmol)和DMAP(0.13g，1.07mmol)。将黄色溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入咪唑(0.98g，16mmol)。继续在室温下搅拌1.5小时，然后加入55ml CH2Cl2。将CH2Cl2级分用0.5％HCl洗涤(3x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到4.09g(91％)氨基甲酸酯化吲哚，为浓稠黄色液体。
流程12 步骤vi将氨基甲酸酯化吲哚(4.09g，9.7mmol)与1.0M(在THF中)TBAF(12.6ml，12.6mmol)的混合物在室温下搅拌4小时。加入H2O和Et2O。分离Et2O层，水层用Et2O萃取(2x)。合并Et2O层，用H2O(2x)和盐水(1x)洗涤。将Et2O级分干燥(抗水滤器)，在真空减压下浓缩。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2/MeOH 99∶1作为洗脱剂，得到4.04g(87％)黄色的油。
流程12 步骤vii是按照流程2步骤iii所述工艺制备的。
流程12 步骤viii是按照流程A2步骤i所述工艺制备的。
流程12 步骤ix将氨基甲酸酯化吲哚(3.15g，6mmol)、茴香醚(0.65ml，6mmol)与60ml 1.0M AcCl/EtOH的混合物在60℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，抽吸过滤悬液，滤液用EtOH洗涤，得到2.18g(79％)吲哚，为灰白色固体，其中含有化合物11。熔点254-256℃。
Q13的合成 原料是商业上可获得的。
流程13 步骤i在15℃下，将POCl3滴加到200ml无水DMF中。将所得暗粉红色溶液搅拌20分钟，然后冷却至0-5℃。向该溶液滴加5-氰基吲哚(20g，140mmol)的45ml无水DMF溶液。搅拌10分钟后，生成非常浓稠的悬液。使反应混合物升温至室温，搅拌4小时。下面将反应混合物倒入650ml饱和Na2CO3/冰混合物中。将所得悬液搅拌30分钟，然后抽吸过滤，干燥(利用烘箱)，得到29.8g黄色固体。向该固体加入80ml EtOAc，再次抽吸过滤悬液，得到21.79g(79％)甲酰化吲哚，为固体。
流程13 步骤ii将甲酰化吲哚(1.7g，10.3mmol)、甲苯磺酰氯(2.99g，15.7mmol)与Et3N(25ml，17.99mmol)的混合物回流1.5小时。将所得非常浓稠的悬液冷却至室温，加入35ml冰水。将反应混合物在4℃下放置1小时，然后抽吸过滤悬液。固体进一步经过EtOAc重结晶纯化，得到1.58g甲苯磺酰化产物。
在减压下蒸发滤液，残余物经过色谱处理，以CH2Cl2/PA 4∶1→CH2Cl2作为洗脱剂，得到0.5g甲苯磺酰化产物。该样品是相同的，加入前面所分离的固体，得到总计2.08g(64％)甲苯磺酰化产物，为白色固体。
流程13 步骤iii将溴化物(40g，174mmol)与PPh3(45.7g，174mmol)的混合物在200ml甲苯中回流16小时。冷却至室温后，使所得浆液(可能不用过滤)再次升温至回流，冷却至室温，同时剧烈搅拌混合物。有非常硬的白色固体从溶液中结晶出来。粉碎，抽吸过滤。使固体从CH3CN/石油醚中重结晶，得到58.1g(68％)对应的盐。
流程13 步骤iv在-10℃下，在45分钟内向搅拌着的盐(41.77g，85mmol)的500ml无水THF悬液加入85ml 1.0M(在THF中)NaHMDS。完全加入后，将反应混合物在同一温度下搅拌1.5小时。将反应混合物进一步冷却至-65℃，借助固体加入漏斗在75分钟内分批加入甲苯磺酰化甲酰基吲哚(27.5g，84.7mmol)。完全加入后，使反应混合物升温至室温，搅拌22小时。向反应混合物加入1L冰水和500ml Et2O，分离后，水层用Et2O萃取(2x)。合并有机层，用500ml H2O(1x)和400ml盐水(1x)洗涤。在减压下蒸发Et2O级分，残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2作为洗脱剂，得到16.89g(44％)烯烃，为灰白色固体。
流程13 步骤v将烯烃(11g，23mmol)与0.5g 10％Pd/C在240ml EtOAc/MeOH 1/1中的混合物在室温下氢化(1atm)4小时。反应混合物经过Hyflo垫过滤，用200ml EtOAc/MeOH 3/1冲洗。在减压下蒸发滤液，得到11.2g(103％)固体。
流程13 步骤vi在1小时内，向在-75℃下冷却的甲苯磺酰化吲哚(11.2g，23mmol)在150ml CH2Cl2中的澄清橙色溶液滴加100ml 1.0M BCl3(在CH2Cl2中)，在此期间保持温度低于-60℃。继续在-75℃下搅拌2小时。使所得粉红色悬液升温至室温，搅拌20小时。将反应混合物在冰浴中冷却，小心地加入550ml 5％NaHCO3，在此期间保持温度低于20℃，pH上升至8。水层用300ml CH2Cl2萃取(2x)。合并有机层，用H2O(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2/MeOH 98/2作为洗脱剂，得到7.39g(87％)脱苄基化醇，为固体。
流程13 步骤vii是类似于流程2中步骤iii制备的。可以按照流程A2步骤i中的工艺使所得碘化物与胺偶联。所得N-甲苯磺酰化产物可以借助标准工艺脱甲苯磺酰化，象在1M TBAF的THF溶液中回流(72小时)。普通的处理和柱色谱纯化得到纯的产物，象化合物12一样。
Q14的合成
流程14，步骤i将2-碘-4-氟苯胺(2.70g，11.4mmol)、4-三乙基甲硅烷基-1-(三乙基甲硅烷氧基)-3-丁炔(3.82g，12.5mmol)、LiCl(0.48g，11.4mmol)、Na2CO3(2.18g，20.5mmol)、Pd(OAc)2(0.128g，0.57mmol)悬浮在120ml DMF中，向该悬液通入氮达45分钟。将混合物在油浴中加热至100℃，在该温度下搅拌16小时，然后达到室温，随后在真空中浓缩。将残余物溶于一些二氯甲烷，经过C盐过滤。经过二氧化硅快速色谱处理(洗脱剂二乙醚/石油醚1/3)，得到未保护的与三乙基甲硅烷基保护的2-三乙基甲硅烷基-5-氟-色醇的混合物(2.09g，6.02mmol)。
流程14，步骤ii将未保护的与三乙基甲硅烷基保护的2-三乙基甲硅烷基-5-氟-色醇混合物(2.74g，7.83mmol)和15.7ml 1.0N TBAF的THF溶液在室温下搅拌48小时。加入二乙醚和水，分离各级分。水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在真空中浓缩除去溶剂，残余物经过快速色谱处理(SiO2，洗脱剂DCM/MeOH 97/3)，得到Q14-OH，即5-氟-色醇(1.14g，6.36mmol)。
流程14，步骤iii醇Q14-OH向对应碘代衍生物的转化是按照流程2步骤iii所给出的合成法进行的，得到Q14-I。
如上描述过合成的具体化合物用于进一步详细阐述发明，因此不被视为以任何方式限制发明的范围。通过考虑说明书和实施本文所公开的发明，其他发明实施方式对本领域技术人员而言将是显而易见的。因而，说明书和实施例仅被视为示范性的，真正的发明范围和精神是如权利要求书所示的。
缩写AcCl酰氯ADDP1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶CDI 羰基二咪唑Dba 参见Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653DCE 二氯乙烷DCM 氯甲烷DIAD重氮二羧酸二异丙酯DIPE二异丙醚DIPEA 二异丙基乙胺CH2Cl2(ml) MeOH(ml)NH4OH(ml)DMA 0.125 98018.75 1.25DMA 0.187 97028.13 1.87DMA 0.2596037.52.5DMA 0.5092075.05.0DMA 0.75880 112.5 7.5DMA 1.00840 150.0 10.0DMAP4-二甲氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺EtOH乙醇MeOH甲醇MTBE甲基叔丁基醚NMP N-甲基吡咯烷酮PA 石油醚TBAB四丁基溴化铵TBAC四丁基氯化铵TBAF四丁基氟化铵THF 四氢呋喃XPHOS参见Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653实施例用于动物研究的化合物4的制剂就口服(p.o.)给药而言在玻璃管中，向所需量(0.5-5mg)固体化合物4加入一些玻璃珠粒，通过涡旋研磨固体2分钟。加入1ml 1％甲基纤维素的水溶液与2％(v/v)泊咯沙姆188(Lutrol F68)后，通过涡旋悬浮化合物10分钟。用几滴含水NaOH(0.1N)调节pH至7。利用超声浴进一步悬浮悬液中的剩余粒子。
就腹膜内(i.p.)给药而言在玻璃管中，向所需量(0.5-15mg)固体化合物4加入一些玻璃珠粒，通过涡旋研磨固体2分钟。加入1ml 1％甲基纤维素与5％甘露糖醇的水溶液后，通过涡旋悬浮化合物10分钟。最后调节pH至7。
实施例药理试验结果表2.本发明化合物的体外亲和性和功能活性按照上文给出的方案所得到的多巴胺-D2和血清素再摄取受体亲和性数据如下表所示。对克隆的人多巴胺D2，L受体的体外功能活性是借助放射性标记的cAMP的蓄积来测量的(效力pEC50，内在活性ε)。
权利要求
1.通式(1)化合物 其中X＝S或O，R1是H、(C1-C6)烷基、CF3、CH2CF3、OH或O-(C1-C6)烷基R2是H、(C1-C6)烷基、卤素或氰基R3是H或(C1-C6)烷基R4是H、(C1-C6)烷基，其可选地被卤原子取代T是2-7个原子的饱和或不饱和碳链，其中一个碳原子可以被氮原子代替，该氮原子可选地被(C1-C3)烷基、CF3或CH2CF3基团取代，或者被氧原子或硫原子代替，该链可选地被一个或多个选自下述的取代基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，虚线是单键或双键，R5是选自下述的取代基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，n是值0-4，及其互变体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其条件是当X＝O，R1、R3和R4是氢，R2是氢或卤素，并且与T连接的基团是吲哚基时，所述吲哚基被一个或多个选自下述的取代基取代三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2或硝基。
2.如权利要求1所要求保护的化合物，其中该式(1)化合物的苯基哌嗪部分选自下组 其中式(1)中由符号 所代表的该分子的第二部分选自下组 及其互变体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
3.一种药物组合物，其中除了药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅助物质以外，还包含药理活性量的至少一种权利要求1所述化合物或其盐作为活性成分。
4.制备如权利要求3所要求保护的组合物的方法，其特征在于将至少一种权利要求1所述化合物或其盐制成适合于给药的形式。
5.如权利要求1所要求保护的化合物或其盐用作药物。
6.如权利要求1所要求保护的化合物用于制备治疗CNS障碍的药物组合物的用途。
7.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是攻击、焦虑症、孤独、眩晕、抑郁、认知或记忆紊乱、帕金森氏病、精神分裂症和其他精神病障碍。
8.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是抑郁。
9.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是精神分裂症和其他精神病障碍。
10.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是帕金森氏病。
全文摘要
本发明涉及一组新颖的苯基哌嗪衍生物，其具有双重作用模式血清素再摄取抑制作用和部分多巴胺－D
文档编号C07D413/12GK101072560SQ200580042221
公开日2007年11月14日 申请日期2005年12月6日 优先权日2004年12月8日
发明者R·W·芬斯特拉, A·斯托伊特, J-W·特普斯特拉, M·L·普拉斯-拉费斯, A·C·麦克里里, B·J·范弗利特, M·B·赫塞林克, C·G·克鲁泽, G·J·M·范沙伦伯格 申请人:索尔瓦药物有限公司