专利名称：制备甾族化合物的方法及其使用的新中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种糖皮质激素类的甾族化合物的改进的制备方法，更特别的是涉及醋酸泼尼松、泼尼松龙、可的松或氢化可的松的制备方法。本发明还涉及在制备上述化合物的新中间体。
背景技术：
现在甾类药物的制备存在两条主要的途径，一种是微生物转化途径，一种是化学合成途径。而对于17α，21-二羟基的甾族化合物或其衍生物的制备，传统的合成工艺都是首先制备17α-羟基，然后制备21-羟基或其衍生物。以16，17-环氧化物作为原料进行开环反应先引入17α-羟基，再制备21-羟基的途径是比较常用的合成工艺，在21位的氢转化为羟基的过程中包括通过微生物转化(US2874172A)，或者通过21位的碘代，然后转化为羟基或其乙酸酯的方法(US2998436A)。但是上述微生物转化方法生产周期长，而且需要使用氯仿或甲醇作为萃取剂进行多次萃取，导致最终产品的收率降低；而先开环、后碘代的化学合成方法会影响最终产品的结构，例如20-酮可能会转化为羟基、或者17、20位成环，而且最终产品的杂质含量增加。
因此，为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提供一种制备甾族化合物的改进方法，包括先碘代置换、再开环的合成路线，提高了最终产物的选择性，降低了杂质含量，并使其符合糖皮质激素类药品的色℃标准。
发明内容
本发明的一个目的是提供制备式为III和IV化合物
其中…代表单键或不存在，X代表＝O或OH(当…代表不存在时)、H(当…代表单键时)，R代表乙酰基，而环A和B代表如下残基
W代表O或下式氧代基的保护基
n为2或3；R2代表醚或酯残基。
本发明的另外一个目的是提供了III和IV化合物制备方法 (a)在以钙的无机物为催化剂和以低级脂肪醇、酮类、卤代烃、醚类溶剂的一种或多种为有机溶媒存在下，式II化合物与I2反应生成式III化合物，
II III 环A和B、…、X如式IV所定义。
(b)在以低级脂肪醇、酮类、卤代烃、醚类溶剂的一种或多种有机溶剂的存在下，式III化合物与MOR反应生成式IV化合物，
其中M代表碱金属；环A和B、…、X、R如式IV所定义。
步骤(a)中使用的有机溶剂为常规的有机溶剂，如低级脂肪醇，优选甲醇、乙醇；酮类，优选丙酮；卤代烃，优选氯仿；四氢呋喃等中的一种或多种。更优选甲醇、氯仿或四氢呋喃，最优选甲醇、四氢呋喃或它们的混合物。步骤(a)中使用的催化剂为常规的可载碘的催化剂，优选氧化钙(CaO)。
步骤(b)中的有机溶剂为常规的有机溶剂，包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；卤代烃，如氯仿；四氢呋喃等中的一种或多种。优选乙醇或丙酮，更优选丙酮。该步骤中的MOR的碱金属优选钠或钾，更优选钾，而MOR优选醋酸钠或醋酸钾，更优选醋酸钾。
在本发明的优选方案中，优选制备R为乙酰基的式IV化合物。
优选于制备X为OH或＝O的式IV化合物。
在本发明另一个优选的方案中，优选制备环A和B代表式(1)或(2)的残基的式IV化合物，更优选制备其中W代表O，…代表不存在，X代表＝O或OH，优选代表＝O，R代表H或乙酰基的式IV化合物。
在本发明另一个优选的技术方案中，优选制备环A和B代表式(1)或(2)的残基的式IV化合物，更优选其中W代表O，…代表单键，X代表H，R代表H或乙酰基的式IV化合物。
当R2代表醚残基时，其可以是本领域技术人员已知的用于保护此结构式中3位的任何残基，特别是含1-6个碳原子的烷基、含3-8个碳原子的烷氧基烷氧基烷基、含6-10个碳原子的方法或含7-12个碳原子的芳烷基。
当R2代表烷基时，其可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
当R2代表烷氧基烷氧基烷基时，优选甲氧基乙氧基甲基。
当R2代表芳烷基时，优选苄基或苯乙基。
当R2代表芳基时，优选苯基或取代的苯基，例如被一个或多个烷基取代的苯基。
当R2代表酯残基时，其可以是本领域技术人员已知的用于保护此结构式中3位的任何残基，特别是-COR2，R2如上所定义。
制备III或IV化合物是合成甾烷类激素化合物非常有用的中间体，本发明提供了一种制备甾烷类激素化合物的新的改进方法，其制备得到的式III或IV化合物，可以作为中间体制备甾烷类激素化合物，特别是用于糖皮质激素类的甾体类化合物，例如醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙、可的松或氢化可的松。该新方法相比原来的老工艺具有较大优势，具有提高收率、满足产品色度要求等特点。
本发明的另一个目的是提供一种制备式(I)化合物的方法，
其中…代表单键或不存在，X代表＝O或OH(当…代表不存在时)、H(当…代表单键时)，R代表乙酰基，R1代表H或乙酰基，而环A和B代表如下残基
W代表O或下式氧代基的保护基
n为2或3；R2代表醚或酯残基。
所述方法包括 (a)在酸性条件下，式IV化合物与卤化氢进行开环反应生成式V化合物，
其中环A和B、…、X、R如式I所定义，Hal表示卤素； (b)以低级脂肪醇、酮类、卤代烃、醚类的一种或多种为溶剂、在酸性介质和催化剂的存在下，式V化合物脱卤代反应生成R1为H的式I化合物，
(c)如果需要的话，R1为H的式I化合物进一步与MOR(M为碱金属，R为乙酰基)，在有机溶剂的存在下，反应制备R1为乙酰基的式I化合物。
步骤(a)的酸性条件为有利于化合物与卤化氢发生反应的酸性介质，优选乙酸、乙酸酐或其混合物，更优选乙酸。
步骤(b)中的有机溶剂为常规的有机溶剂，包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；卤代烃，如氯仿；四氢呋喃等中的一种或多种。优选乙醇和丙酮，更优选丙酮。酸性介质优选乙酸、乙酸酐或其混合物，更优选乙酸。催化剂优选金属催化剂，更优选雷尼镍催化剂。
步骤(c)中的MOR的碱金属优选钠或钾，更优选钾，而MOR优选醋酸钠或醋酸钾，更优选醋酸钾。
具体地，本发明优选提供一种制备环A和B代表(1)或(2)残基，更优选W代表O的式I化合物的方法。
本发明的一个方案中用于制备R为乙酰基的式I化合物。
另一个方案是用于制备R1为H的式I化合物。
再一个方案是用于制备R为乙酰基和R1为H式I化合物。
优选用于制备…为单键、X为H的式I化合物。
优选用于制备…为不存在、X为＝O的式I化合物。
在另一个优选的技术方案中，本发明用于制备环A和B代表式(2)的残基，其中W代表O，…代表不存在，X代表＝O，R代表H或乙酰基，R1为H的式I化合物的方法。
在另一个优选的技术方案中，发明用于制备环A和B代表式(2)的残基，其中W代表O，…代表不存在，X代表OH，R代表H或乙酰基，R1为H的式I化合物的方法。
在更优选的技术方案中，本发明用于制备环A和B代表式(1)的残基，其中W代表O，…代表不存在，X代表＝O，R代表乙酰基，R1为H的式I化合物，即醋酸泼尼松。
优选的制备醋酸泼尼松的合成路线如下
其中Step1的反应条件优选为甲醇、四氢呋喃、CaO/I2 Step2的反应条件优选为丙酮和醋酸钾。
Step3的反应条件优选为醋酸、HBr。
Step4的反应条件优选为丙酮、醋酸、雷尼镍。
其中原料Sml的合成方法可以参见如US2874172A中公开的合成路线制备。
在另一个优选的实施方案中，本发明用于制备…代表单键，X代表OH，R为乙酰基，R1为H的式I化合物的方法。
Step5的反应条件优选为甲醇、四氢呋喃、CaO/I2。
Step6的反应条件优选为丙酮和醋酸钾。
Step7的反应条件为与能够提供次溴酸的物质在有机溶剂，优选四氢呋喃中反应，优选与NBS在四氢呋喃中进行溴羟化反应。
Step8的反应条件可以参见Barton，et al(JACS，1966，88，3016)中公开的方法进行制备，例如以DMS作溶剂，醋酸铬催化，丁基硫醇作氢转移试剂，总收率80％。或者参见Joel，et al(WO8901482A1，1989年2月23日公开)对此法进行了工艺改进，用巯基脂肪酸(一般用巯基乙酸)作供氢体，锌粉/氯化铬作催化剂，温和顺利地脱除9-位卤素，收率达90％以上，9(11)一位双键副产物仅为1％-2％。
Step3和Step4的反应条件同上。
其中原料Sm6的合成方法可以参见R.Rausser、A.M.Lyncheski，et al.，(J.O.C.1966(31)，26)报道的利用CH3SO2Cl对11α-OH甾体化合物进行磺酯化反应，再利用NaOAc，HOAc进行消除反应形成Δ9(11)化合物。或者Sm6合成可以以化合物a为原料使用与上述相同的方法得到。
化和物a可以参见如US3037914的合成方法制备得到。
通过本发明的方法，得到的甾族类化合物具有如下优点 (1)上碘、再开环的收率较开环脱溴后再进行的上碘置换收率大大提高。
(2)上碘置换、再开环的含量较开环脱溴后再进行的上碘置换的产物含量有较大提高。
(3)最终产品如醋酸泼尼松粗品外观颜色明显变白，符合药品的色度标准。
尽管为了况明的目的公开了优选的本发明实施方式，但本领域技术人员应当理解，在不脱离由本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种修改、增加和替换。
具体实施例方式 实施例1 将30ml甲醇和8克碘搅拌制成碘液备用。将60ml四氢呋喃、6克氧化钙、10克Sml投入反应瓶内，搅拌10分钟后，于15-20℃，缓慢滴加碘液，加完后搅拌3小时，稀释于10％醋酸/水(V/V)500ml中，搅拌1小时后，过滤得Sm2。mp132～140℃。其红外数据如下 3000-2800，1728，1658，1630，1620，1475-1400，1372-1300，1155cm-1. 实施例2 将60ml丙酮、Sm2投入反应瓶中，搅拌10分钟后加入醋酸钾8克升温至60-70℃，保温4小时后，降至40℃减压浓缩，有大量结晶出现后稀释于500ml水中，搅拌1小时后过滤，水洗至中性，烤干，得Sm3固体10.53克。mp205～209℃。其红外数据如下 3000-2800，1746，1728，1658，1630，1620，1475-1400，1372-1300，1155cm-1. 实施例3 将30ml50-55％的溴化氢/水(V/V)溶液和30ml醋酸加入反应瓶中，降温至0℃搅拌下缓慢加入Sm310克，加毕后于10℃保温3小时，反应完毕后，将反应液稀释于600ml水中，水洗至中性甩干得Sm4备用。
实施例4 将Sm4加入反应瓶中，加入60ml丙酮，20ml醋酸升温至50℃，通入氮气，加入10克雷尼镍，剧烈搅拌下，缓慢通入氢气，3小时后，反应完毕，停止通氢气，过滤后，滤液浓缩只有结晶析出，降温至0℃，稀释于600ml水中，过滤，滤饼用水洗至中性，甩干，烤干得Sm5固体8.9克。mp233～238℃。其红外数据如下 3390，3000-2800，1747，1727，1659，1630，1620，1475-1400，1372-1300cm-1. 实施例5 将30ml甲醇和7克碘搅拌制成碘液备用。将50ml四氢呋喃、6.5克氧化钙、8克Sm6投入反应瓶内，搅拌20分钟后，于15-30℃，缓慢滴加碘液，加完后搅拌6小时，稀释于10％醋酸/水(V/V)500ml中，搅拌1小时后，过滤得Sm7。mp126～132℃。其红外数据如下3000-2800，1728，1658，1625，1620，1475-1400，1372-1300，1155cm-1. 实施例6 将60ml丙酮、Sm7投入反应瓶中，搅拌10分钟后加入醋酸钾9克升温至70-80℃，保温4小时后，降至40℃减压浓缩，有大量结晶出现后稀释于500ml水中，搅拌1小时后过滤，得Sm8固体10.1克。mp194～198℃。其红外数据如下3000-2800，1746，1728，1658，1625，1620，1475-1400，1372-1300，1155cm-1. 实施例7 将90ml四氢呋喃、9克Sm8投入反应瓶中，冷却到15℃，搅拌10分钟后，加入48mL的0.48N的高氯酸水溶液，接着加入4.1克的NBS，搅拌4小时后，降至25-30℃，向反应混合物中加入饱和硫酸钠溶液以除去过量的次溴酸。混合物用冰水过滤，收集滤液，水洗并干燥，有得Sm9固体10.8克。mp224～231℃。其红外数据如下3000-2800，3392，1746，1728，1658，1620，1475-1400，1372-1300，1155cm-1. 实施例8 按照W08901482A1中公开的方法，只是采用10克Sm9作为原料，在巯基乙酸，锌粉/氯化铬的条件下，脱除9-位卤素，得9.2克的Sm10，其收率达92％。mp232～236℃。其红外数据如下 3000-2800，3392，1746，1728，1658，1620，1475-1400，1372-1300，1155cm-1. 实施例9 将30ml甲醇和8克碘搅拌制成碘液备用。将60ml四氢呋喃、6克氧化钙、11克16，17-环氧-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮投入反应瓶内，搅拌10分钟后，于15-20℃，缓慢滴加碘液，加完后搅拌4小时，稀释于10％醋酸/水(V/V)500ml中，搅拌1小时后，过滤得16，17-环氧-21-碘代-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮。mp127～134℃。其红外数据如下3000-2800，1728，1645，1630，1625，1475-1400，1372-1300，1155cm-1. 实施例10 将60ml乙醇、9克16，17-环氧-21-碘代-孕甾-4烯-3，11，20-三酮投入反应瓶中，搅拌10分钟后加入醋酸钾10克升温至50-70℃，保温4小时后，降至40℃减压浓缩，有大量结晶出现后稀释于500ml水中，搅拌1小时后过滤，水洗至中性，烤干，得16，17-环氧-21-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21乙酸酯固体10.53克。mp194.5～202℃。其红外数据如下3000-2800，1746，1728，1645，1630，1624，1475-1400，1372-1300，1155cm-1. 实施例11 将30ml甲醇和7克碘搅拌制成碘液备用。将50ml四氢呋喃、6.5克氧化钙、10克16，17-环氧-孕甾-4，9(11)-二烯-3，11，20-三酮投入反应瓶内，搅拌20分钟后，于15-30℃，缓慢滴加碘液，加完后搅拌6小时，稀释于10％醋酸/水(V/V)500ml中，搅拌1小时后，过滤得16，17-环氧-21-碘代-孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮。mp121～128℃。其红外数据如下3000-2800，1728，1646，1625，1626，1475-1400，1372-1300，1155cm-1. 实施例12 将60ml乙醇、16，17-环氧-21-碘代-孕甾-4，9(11)-二烯-3，11，20-三酮投入反应瓶中，搅拌10分钟后加入醋酸钠9克升温至70-80℃，保温4小时后，降至40℃减压浓缩，有大量结晶出现后稀释于500ml水中，搅拌1小时后过滤，得16，17-环氧-21-羟基-孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯固体10.1克。mp186～191.5℃。其红外数据如下3000-2800，1746，1728，1645，1625，1624，1475-1400，1372-1300，1155cm-1.
权利要求
1.一种制备式(IV)化合物的方法，
其中…代表单键或不存在，X代表＝O或OH(当…代表不存在时)、H(当…代表单键时)，R代表乙酰基，而环A和B代表如下残基
或
W代表O或下式氧代基的保护基
或
n为2或3；R2代表醚或酯残基，所述方法包括
(a)在以钙的无机物为催化剂和以低级脂肪醇、酮类、卤代烃、醚类溶剂的一种或多种为有机溶媒存在下，式II与I2反应生成式III，
II III
环A和B、…、X如式IV所定义；
(b)在以低级脂肪醇、酮类、卤代烃、醚类溶剂的一种或多种的有机溶媒存在下，式III与MOR反应生成式IV，
其中M代表碱金属；环A和B、…、X、R如式IV所定义。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃及其混合物，催化剂为氧化钙(CaO)步骤(b)的有机溶剂选自乙醇或丙酮，M的醋酸盐选自醋酸钠或醋酸钾。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中式III化合物选自如下化合物，
或
式IV选自如下的化合物
或
4.一种式III或式IV的化合物
或
III IV
其中各取代基定义如权利要求1中的式III或式IV所定义。
5.如权利要求4所述的化合物，选自如下的化合物
6.一种制备式(I)化合物的方法，
其中…代表单键或不存在，X代表＝O或OH(当…代表不存在时)、H(当…代表单键时)，R代表乙酰基，R1代表H或乙酰基，而环A和B代表如下残基
或
W代表O或下式氧代基的保护基
n为2或3；R2代表醚或酯残基。
所述方法包括
(a)在酸性条件下，式IV化合物与卤化氢进行开环反应生成式V化合物，
其中环A和B、…、X、R如式I所定义，Hal表示卤素；
(b)以低级脂肪醇、酮类、卤代烃、醚类的一种或多种为溶剂、在酸性介质和催化剂的存在下，式V化合物脱卤代反应生成R1为H的式I化合物，
(c)如果需要的话，R1为H的式I化合物进一步与MOR(M为碱金属，R为乙酰基)，在有机溶剂的存在下，反应制备R1为乙酰基的式I化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其所述的方法中
步骤(a)中溶剂为低级脂肪酸，卤化氢为溴化氢
步骤(b)中溶媒优选酮类；酸性介质优选是低级脂肪酸；催化剂优选雷尼镍。
步骤(c)中MOR优选醋酸钾或醋酸钠；有机溶剂优选低级脂肪酸。
8.如权利要求6，其中
步骤(a)中溶剂优选醋酸，卤化氢优选为溴化氢
步骤(b)中溶媒优选丙酮；酸性介质优选是醋酸；催化剂优选雷尼镍。
步骤(c)中MOR优选醋酸钾或醋酸钠；有机溶剂优选醋酸。
9.一种制备式I化合物的方法，其中式I化合物为Sm5，其特征在于采用如下的反应路线
其中Step1的反应条件为甲醇、四氢呋喃、CaO/I2；Step2的反应条件为丙酮和醋酸钾；Step3的反应条件为醋酸、HBr；Step4的反应条件为丙酮、醋酸和雷尼镍。
10.一种制备式I化合物的方法，其中式I化合物为Sm12，其特征在于采用如下的反应路线
其中Step5的反应条件为甲醇、四氢呋喃、CaO/I2；Step6的反应条件为丙酮和醋酸钾；Step7的反应条件为四氢呋喃和NBS；Step8的反应条件为DMS、醋酸铬、和丁基硫醇；或者用巯基脂肪酸，和锌粉/氯化铬作催化剂；Step3的反应条件为醋酸、HBr；Step4的反应条件为丙酮、醋酸和雷尼镍。
全文摘要
本发明涉及一种糖皮质激素类的甾族化合物的改进的制备方法，更特别的是涉及醋酸泼尼松、可的松、泼尼松龙或氢化可的松的制备方法。本发明还涉及在制备上述化合物的过程中使用的新中间体。本发明提供了一种先碘代、再开环的新的合成路线，提供最终产物的选择性，降低了产物的杂质含量，并使其符合糖皮质激素类药品的色度标准。因此克服了现有技术中在17α，21-二羟基的甾族化合物或其衍生物的制备过程中，先制备17α-羟基、再制备21-羟基或其衍生物所产生的缺陷。
文档编号C07J21/00GK101117350SQ20061001511
公开日2008年2月6日 申请日期2006年8月3日 优先权日2006年8月3日
发明者李金禄, 赵国峰, 赵友惠, 曾泽兵, 静 李, 波 陈, 浩 杨 申请人:天津药业研究院有限公司