专利名称：7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备的制作方法
7H-吡咯并[2，3-D嘧梵衍生物的制备发明背景 发明领域本发明提供用于制备{6-4-(4-乙基-哌唤-l-基曱基)-苯基卜7H-吡咯并2，3-(11嘧梵-4-基1-((10-1-苯基-乙基)-胺的高效方法。相关技术的描述7H-吡咯并2，3-d嘧咬衍生物显示出广镨的生物活性。WO03/013541 描述了用于制备7H-吡咯并2,3-d]嘧咬衍生物，包括(6-4-(4-乙基-哌唤-l-基 甲基)-苯基-7H-吡咯并[2，3-d嘧啶-4-基-((R)-l-苯基-乙基)-胺的方法。如 WO 03/13541所述合成7H-吡咯并[2，3-dl嘧咬衍生物的一种方法制备了含 千基氯结构部分的中间体，其代表了主要的安全和卫生问题。通过避免此 类中间体而开发一种有效、安全和生态友好的、用于制备7H-吡咯并2，3-d
嘧咬衍生物的方法仍然是重要的挑战。发明概述本发明提供用于有效地制备具有下面的通式I的{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基卜7H-吡咯并2，3-d嘧啶-4-基H(R)-l-苯基-乙基)-胺或该化合 物的盐、或该化合物的溶剂化物或7jc合物、或盐的7K合物或溶剂化物、或 溶剂、或盐的方法<formula>formula see original document page 7</formula>本发明的一种方法涉及通过具有下面通式IV的(4-乙基-哌嗪-1-基H4-[4-((R)-l-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-dj嘧咬-6-基l-苯基)-甲酮的 酰胺结构部分的还原制备通式I的化合物IV。本发明的另一种方法涉及通过两个连续的还原性胺化步骤由具有下面 通式II的4-[4-((R)-l-苯基-乙基^J0-7H-吡咯并[2，3-d]嘧夂-6-基l苯甲酸乙酯制备通式I的化合物EtOOCII,本发明的其他目的、特征、优点和方面由下面的描述和所附的权利要 求，对本领域技术人员而言将变得显而易见。然而，应当理解的是下面的描述、所附权利要求和具体实施例，尽管表明了本发明优选的实施方案， 但是仅仅以示例性方式给出。在所公开的本发明的精神和范围内的各种变 化和修改通过阅读下面的内容对于本领域技术人员来说将变得显而易见。发明详迷如上所述，本发明提供了用于制备{6- [4-(4-乙基-哌嗪-1 -基甲基)-苯基-711-吡咯并2，3-(1嘧咬-4-基-((11)-1-苯基-乙基)-胺的高效方法。
本发明的一种方法包括还原通式IV的化合物的酰胺。通过使用氢化 铝锂发生还原以制备通式I的化合物。在一个实施方案中，将通式IV的化 合物添加到氢化铝锂的四氬吹喃溶液中。随后将该混合物加热以实现完全 转化。转化完成后，加入助滤剂和水并通过过滤除去固体。将滤饼用四氢 呋喃洗涤。随后浓缩该滤液并加入异丙醇。将析出的产物通过过滤分离。
本发明的另一种方法包括通过两个连续的还原性胺化步骤制备通式I 的化合物。在第一步中，将氬化铝锂在四氢呋喃中的溶液加入到1-乙基哌 嗪在四氢呋喃中的溶液中。随后将通式II的化合物加入到该溶液中。随后 将该混合物加热以实现完全转化。转化完成后，加入助滤剂和水并通过过 滤除去固体。将滤饼用四氢呋喃洗涤。向该滤液中加入乙酸并浓缩该溶液。 在笫一个还原性胺化步骤中，得到作为主要产物的通式I的化合物，具有 下面通式V的化合物4-[4-((R)-l-苯基-乙基^J0-7H-吡咯并[2，3-d嘧咬-6-基]-苯甲,为副产物形成
在第二个还原性胺化步骤中，将硼氩化钠加入到该溶液中，从而将第 一个还原性胺化步骤的副产物——化合物V，通过与来自第一个还原性胺 化步骤的残余的过量l-乙基咪溱反应而转化成化合物I。加入水并除去四 氢吹喃之后，通过将pH调节到大约8-9使通式I的化合物沉淀并通过过滤 进行分离。将滤饼用水洗涤。将该湿滤饼加入到水、乙酸乙酯和乙酸的溶 液中。尽管通式I的化合物溶解，但是大部分副产物保持不溶并通过过滤 除去。洗涤滤饼并用乙酸乙酯萃取滤液。首先将该水溶液的pH调节到大 约6-6.5,随后通过加入氢氧化钠溶液重新调节到pH为大约8-9。通过过 滤分离沉淀的通式I的化合物。将滤饼用水洗涤，接着用异丙醇洗涤。将该湿滤饼加入到异丙醇中，并在搅拌后通过过滤分离，用水洗涤，并干燥。
通式IV的化合物可以通过使用通式II的化合物作为起始原料制备。 在一个实施方案中，首先将通式II的化合物转化成具有下面通式IH的 4-[4誦((R)-l-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并2，3-d嘧啶-6-基苯甲酸
并随后使通式III的化合物与N，N，-皿二咪唑反应，接着与1-乙基哌 溱反应以制备通式IV的化合物。
在一个实施方案中，由通式II的化合物向通式III的化合物的转化可 以使用氢氧化锂一7jc合物完成。使用的溶剂是乙醇和水。完全转化之后， 通过将pH调节到大约3.3-3.8使产物沉淀。通过过滤分离通式III的化合 物。
在一个实施方案中，通式III的化合物向通式IV的化合物的转化通过 首先将通式IH的化合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺中并随后加入N，N，-羰基 二咪唑，接着加入1-乙基p底噪而完成。将该反应混合物浓缩，并在加入氢 氧化锂一水合物的水溶液以保持通式III的微量未反应化合物溶解后，通 过加入水使产物沉淀并通过过滤进行分离，得到通式IV的化合物。任选 的步骤包括在加入水的总量的一部分之后用通式IV的化合物给反应溶液 加入晶种以制备通式IV的化合物。
本发明的一个实施方案包括如下制备通式I的化合物首先将通式II 的化合物转化为通式III的化合物，随后使通式III的化合物与N，N，-皿二咪唑反应，接着与1-乙基派溱 反应以制备通式IV的化合物，
并将通式IV的化合物转化成通式I的化合物。
下面的实施例旨在示例性说明本发明，并不构成对它的限制。如果没 有另外提及，本文上面描述的方法在惰性气氛下进行，优选在氮气气氛下 进行。所有的蒸发在减压下进行，优选在大约5-600 mbar下进行。产物和 起始原料的结构通过标准分析方法，例如熔点(mp)和光i脊特征(例如MS， NMR)确定。所用的缩写是本领域常用的那些。
实施例1
制备4-〖4-((议)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并『2,3-dl嘧啶-6-基l苯甲酸 (通式III)
将4-[4-((R)-l-苯基-乙基^J0-7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬-6-基]苯曱酸乙酯 (19,32g, 50 mmol)(通式II)悬浮于94%乙醇(97 ml)中并搅拌，然后加入水， 接着加入氢氧化锂一水合物(6.29 g， 150 mmol)。将该悬浮液加热到大约 55°C并搅拌大约3小时。当达到完全转化之后，将该混合物冷却到大约 20-25。C。加入二甲苯(10 ml)之后，通过添加硫酸(大约84 g， 9wt%， 77 mmol) 将pH调节到大约3.3-3.8。将沉淀通过过滤分离，用水洗涤，并干燥，得 到标题化合物；m.p. > 350。C; MS-ES+: (M+H)+ = 359。实施例2
制备(4-乙基-哌嗪-1-州-{4-〖4"(11)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并『2,3-dl 嘧梵-6-基l-苯基卜甲酮(通式IV)
在大约40。C下将4-4-((议)-1-苯基-乙基^)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬-6-基苯曱酸(通式IH)(7.168 g， 20 mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(108 ml) 中。搅拌之后，将该混合物冷却到大约25-30。C，之后加入N，N，-^l基二咪 唑(1.946 g， 12 mmol)。将该悬浮液在大约25-30。C下搅拌。加入另一部分 N，N，-羰基二咪唑(1.946 g， 12 mmol)。在大约25-30。C下继续搅拌大约1.5 小时。加入l-乙基艰秦(2.855 g， 25 mmol)，然后继续搅拌大约2小时直到 达到完全转化。在大约65。C的外罩温度和减压(大约25 mbar)下将该溶液 浓缩。将该混合物冷却到大约20-25。C之后，加入氢氧化锂一水合物(0.084 g，2mmol)在水(5ml)中的溶液。搅拌该混合物，产生沉淀。
如果没有观察到沉淀，将该混合物用4-乙基-哌嗪小基)-{4-4-((1^)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并2，3-dl嘧啶-6-基]-苯基^甲酮(0.01 g)加入晶种 并搅拌。历经大约1小时加入水(67 ml)。将所得悬浮液再搅拌l小时。将 沉淀通过过滤进行分离，用水洗涤，并干燥，得到标题化合物；m.p. 147-155。C(熔结〉112。C); MS-ES+: (M+H)+ = 455。
实施例3
制备{6-4-(4-乙基-哌唤-l-基曱基)-苯基l-7H-吡咯并2,3-dl嘧啶-4-基l-(YRVl-苯基- 乙基)-胺(通式I)
在大约25。C下将氢化铝锂(14.19 g， 10wt%， 37.4 mmol)溶液加入到搅 拌的四氢呋喃(85 ml)中。在大约25。C下历经大约1小时加入(4-乙基-哌溱 画l一基)一(4-[4画((R)-l画苯基-乙基J^)-7H画吡咯并[2，3國d嘧咬-6画基]画苯基卜甲酮 (7.728 g， 17 mmol)。搅拌之后，将该混合物加热到大约50°C，然后搅拌大 约2小时。当达到完全转化时，将该混合物冷却到大约25。C。加入助滤剂 (Cellflock40/纤维素，0.935 g)之后，继续搅拌大约30分钟。历经大约1,5 小时加入水(4.1 g,227 mmol)并再继续搅拌大约1小时。通过过滤除去固体并用四氢呋喃分批洗涤滤饼。在大约65。C的外罩温度和大约600-500 mbar 下浓缩该滤液。在常压下加入异丙醇(38.9 ml)并将该混合物在大约65°C下 搅拌。在大约65°C的外罩温度和大约600-350 rabar下通过蒸馏浓缩该滤 液。在常压下再次加入异丙醇(26ml)并在大约65。C下搅拌大约30分钟。 将该悬浮液冷却到大约20。C并搅拌大约1-2小时。将沉淀通过过滤进行分 离，用异丙醇分批洗涤，接着用水洗涤，并干燥，得到标题化合物；m.p. 243-247。C(分解)(熔结> 240。C); MS-ES+: (M+H)+ = 441.
实施例4
制备W-f4-(4-乙基-哌唤-l-基甲基)-苯基l-7H-吡咯并2，3-dl嘧啶-4-基l-,画l-苯基-乙基V胺(通式I)
在大约25。C下历经大约1小时将氬化铝锂(15.939 g， 10wt%， 42 mmol) 溶液加入到l-乙基艰嚷(6.85 g, 60 mmol)在四氢呋喃(98 ml)中的溶液中， 接着用四氢呋喃(2 ml)沖洗。在大约25。C下历经大约1小时加入 4-4-((R)-l-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并2，3-dl嘧啶-6-基]苯曱酸乙酯(7,729 g,20mmo1)，接着用四氢呋喃(5 ml)冲洗。将该混合物加热到大约50°C并 继续搅拌大约1小时。将该混合物冷却到大约25°C，然后加入助滤剂 (Cellflock 40/纤维素，1.05 g)。历经大约1.5小时加入水(4.54 g, 252 mmol) 并继续搅拌大约l小时。通过过滤除去固体并将滤饼用四氢呋喃洗涤。在 大约25。C下将乙酸(10,31g， 171.5 mmol)添加到该搅拌的滤液中。在大约 50。C的外罩温度和大约450-400 mbar下通过蒸馏浓缩该溶液。在将该浓 缩物冷却到大约25°C之后，加入硼氬化钠(0.227 g， 6 mmol)。继续搅拌， 并在完全转化之后加入水(54 g)。在大约50。C的外罩温度和大约300-150 mbar下通过蒸馏浓缩该溶液，直到蒸馏终止。在冷却到大约25°C之后， 加入曱苯(0.9ml)，接着加入水(60ml)。历经大约1小时加入30 wt %的氢 氧化钠溶液(大约13ml，130mmo1)，直到得到大约8-9的pH。继续搅拌。 将沉淀的固体通过过滤进行分离并用水洗涤。在大约30°C下将该湿滤饼 (大约17 g)加入到搅拌的水(大约8 ml)、乙酸乙酯(5.81 ml)和乙酸(1.31 g，21.8 mmol)的混合物中。继续搅拌大约1小时，然后加入水(58 ml)并继续 搅拌3小时。加入助滤剂(Cellflock40/纤维素，0.1g)。搅拌之后，将固体通 过过滤除去，并将滤饼用水洗涤。将滤液用乙酸乙酯(41.5ml)萃取，分离有 机层并将含水层再次用乙酸乙酯(41.5ml)萃取。除去有机层并过滤含水层。 加入30wt。/o的氲氧化钠溶液(大约0.6 ml， 6 mmol)直到得到大约6-6.5的 pH。搅拌之后，历经大约90分钟加入30wt。/。的氢氧化钠溶液(大约1.5 ml， 15mmo1)，直到达到大约8-9的pH。继续搅拌，然后将沉淀的固体通过过 滤分离，分批用水和异丙醇(15 ml)洗涤。
在大约70。C下将湿的固体加入到搅拌的异丙醇(35 ml)中。将该悬浮 液加热到大约80-85°C并搅拌大约1小时，然后在1小时内冷却到大约0°C 并再搅拌1小时。将固体通过过滤进行分离，分批用水洗涤，并在大约 70-80。C下干燥至恒重，得到标题化合物；m.p. 243-244。C (分解)，(熔结> 239。C); MS画ES+: (M+H)+ = 441; HPLC纯度> 99%面积。
实施例5
分离4-f4-((R)-l-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并2,3-dl嘧啶-6-基l-苯甲醛 (通式V)
在大约25。C下历经大约30分钟将氢化铝锂(7.59 g， 10wt%， 20 mmol) 溶液加入到1-乙基哌漆(6.85 g， 60 mmol)在四氢呋喃(100 ml)中的溶液中。 搅拌过夜之后，在大约25。C下历经大约1小时加入4-[4-((R)-l-苯基-乙基 #^)-711-吡咯并[2,3-€11嘧咬-6-基苯甲酸乙酯(7.729 g， 20 mmol)，接着加入 四氢呋喃(4 ml)冲洗。历经大约1小时将该混合物加热到大约S0。C并继续 搅拌大约4小时。将该混合物冷却到大约0。C，然后加入氢化铝锂(7.59 g， 10wt%， 20 mmol)溶液。加热到大约50。C之后，继续搅拌大约3小时。冷 却到大约25。C之后，加入助滤剂(Cellflock 40/纤维素，1.10 g)。历经大约 1.5小时加入水(4.75 g， 264 mmol)并继续搅拌大约2小时。通过过滤除去固 体并将滤饼用总计大约60 ml四氢呋喃分批洗涤。将滤液用水(50 ml)稀释， 然后加入盐酸(大约10 ml, 37wt%，大约120 mmol)，直到达到大约4的pH。加入水(100 ml)并在大约50°C的外罩温度和大约300-50 mbar下通过蒸馏 浓缩该溶液，直到剩余大约150g残余物。将所得悬浮液在大约50°C的外 罩温度和常压下搅拌，然后通过过滤分离该黄色固体，用水(40ml)洗涤并 在60°C下干燥到恒重，得到标题化合物。将该产物通it^甲醇结晶进一 步纯化；m.p. 338-339。C (分解)；MS-ES+: (M+H)+ = 343。
权利要求
1.一种用于制备具有下面通式I的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的方法，其包括将通式IV的化合物的酰胺结构部分还原
2. 根据权利要求1的方法，其中使用氢化铝锂还原通式IV的化合物的酰胺.
3. 根据权利要求1的方法，其中将通式IV的化合物添加到氢化铝锂在 四氢吹喃中的溶液中。
4. 根据权利要求3的方法，其进一步包括通过过滤分离通式IV的化合物。
5. —种通式IV的化合物
6.—种用于制备具有下面通式I的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬-4-基H(R)-l-苯基-乙基)-胺的方法，包括将通式II的化合物的酯结构部分还原性胺化，
7. 根据权利要求6的方法，其中使用氬化铝锂和1-乙基哌溱用于通式 II的化合物的酯结构部分的还原性胺化。
8. 根据权利要求6的方法，其中将通式II的化合物添加到1-乙基旅唤 和氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液中。
9. 根据权利要求6的方法制备作为副产物的通式V的化合物
10. —种用于制备具有下面通式I的{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基-7H-吡咯并[2，3-dj嘧啶-4-基H(R)-l-苯基-乙基)-胺的方法，包括将通式 V的副产物化合物还原
11. 根据权利要求10的方法，其中使用乙酸和硼氢化钠用于通式V的化合物的醛基的还原性胺化。
12. 根据权利要求10的方法，其进一步包括通过过滤分离通式I的 化合物。
13. —种通式III的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
14. 一种通式V的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
15. —种用于制备通式IV的化合物的方法:<formula>formula see original document page 4</formula>IV其包括如下步骤(a)使用氢氧化锂一水合物在溶剂中或溶剂混合物中将通式II的化合物转化成通式III的化合物:(b)随后使通式III的化合物与N,N，-羰基二咪唑反应，接着与1-乙基 p底臻反应，产生通式IV的化合物。
16. 根据权利要求15的方法，其进一步包括通过过滤分离通式III的 化合物。
17. 根据权利要求15的方法，其中所述溶剂是乙醇和水。
全文摘要
本发明提供了用于制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺(I)的高效的方法。
文档编号C07D487/04GK101238130SQ200680028934
公开日2008年8月6日 申请日期2006年8月3日 优先权日2005年8月5日
发明者R·波特曼, W·舍雷尔 申请人:诺瓦提斯公司