三嗪衍生物及其治疗应用的制作方法

专利名称：：三嗪衍生物及其治疗应用的制作方法三溱衍生物及其治疗应用发明领域本发明总地涉及化合物治疗各种失调、疾病和病理情况的用途，更具体，涉及三溱化合物调节蛋白激酶和用于治疗蛋白激酶介导疾病的用途。发明背景蛋白激酶构成一大家族结构上相关的酶，负责控制细胞内各种信号转导过程。蛋白激酶，含有相似的250-300个氨基酸催化结构域，催化目标蛋白底物的磷酸化。可以通过磷酸化中的底物(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂质等)将激酶归类成几个家族。酪氨酸磷酸化是各种生物过程调节中的重要事件，这些生物过程如细胞增殖、迁移、分化和存活。几个家族的受体和非受体酪氨酸激酶通过催化来自ATP的磷酸盐转移至特定细胞蛋白目标的酪氨酸残基来控制这些事件。已经鉴定了通常对应于这些激酶家族各自的序列基序[Hanks等，FASEBJ.，(1995)，9，576-596;Knighton等，Science,(1991)，253，407-414;Garcia-Bustos等，EMB0J.，(1994)，13:2352-2361]。蛋白激酶家族中的激酶实例包括，但不限于，abl、Akt、bcr-abl、Bik、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDKIO、cRafl、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-l、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-IR、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、Tie、Tie—2、TRK、Yes和Zap70。研究表明蛋白激酶在多种细胞过程和细胞功能的调节和维护中起着重要作用。例如，激酶活性作为调节细胞增殖、激活和/或分化的分子开关。在许多病状中观察到不受控制的或过度的激酶活性，这些病状包括良性和恶性增殖失调以及由免疫系统的不当激活引起的疾病(自体免疫失调)、同种异体移植排斥和移植对宿主疾病。报道了许多疾病与由蛋白激酶介导事件引起的异常细胞应答相关。这些疾病包括自体免疫疾病、炎症疾病、骨病、4戈谢疾病、神经和神经退化疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默氏病病和激素相关的疾病。此外，内皮细胞特异性受体PTK，如VEGF-2和Tie-2，介导血管生长过程并涉及支持癌症和其他涉及不受控血管形成疾病的进展。因此，在医药化学中已经了进行了大量的努力来寻找能有效地作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。特别令人感兴趣的一个激酶家族是Src家族的激酶。Src激酶涉及许多细胞类型中的增殖和迁移应答，细胞激活，粘附，运动性和存活，生长因子受体信号和破骨细胞激活(Biscardi等，^/r."/cerM.(1999)76，61-119;Yeatman等，Ca腦r(2004),4，470-480;0wens，D,W，；McLean等,M(2000)，11，51-64)。Src家族的成员包括以下八种哺乳动物中的激酶Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk(Bolen等，Annu.Rev.Immunol,(1997),15，371)。这些是分子量在52至62kD范围中的非受体蛋白激酶。所有的特征都在于由六个不同的功能结构域组成的共有结构组织Src同源结构域4(SH4)、独特结构域、SH3结构域、SH2结构域、催化结构域(SH1)和C-端调节片段(Brown等，BiocliimBiophysActa(1996)，1287，121-149;Tatosyan等，Moscow)2000，65，49-58)。SH4结构域含有指导Src分子至细胞膜的肉豆蔻化信号。Src蛋白的这种独特结构域负责它们与特定受体和蛋白目标的特异性相互作用(Thomas等，AnnuRevCellDevBiol(1997)，13，513-609)。调节结构域，SH3和SH2，控制与影响Src催化活性的蛋白底物的分子内以及分子间的相互作用，定位以及与蛋白目标相连(PawsonT,Nature(1995)，373，573-580)。在Src家族的所有蛋白中都发现的9激酶结构域SH1负责酪氨酸激酶活性并在底物的结合中具有重要作用。一半Src激酶的N-端含有用于酪氨酸磷酸化的位点并调节Src的催化活性(Thomas等，AnnuRevCellDevBiol(1997)，13:513-609)。基于负责激酶活性调节的C-端区域中的结构差异，v-Src不同于细胞Src(c-Src)。Src家族蛋白酪氨酸激酶的原型成员最初被鉴定为致癌逆转录病毒、劳氏肉瘤病毒RSV的转换蛋白(v-SrcXBrugge等，Nature(1977)，269，346-348;Ha歸guchi等，(1995)，Oncogene10:1037-1043)。病毒v-Src是具有内在酪氨酸激酶活性的正常细胞蛋白(c-Src)突变并激活的形式(Collett等，ProcNatlAcadSciUSA(1978)，75，2021-2024)。这种激酶专门在酪氨酰残基上使其蛋白底物磷酸化(Hunter等，ProcNatlAcadSciUSA(1980)，77，1311-1315)研究表明Src是细胞质蛋白酪氨酸激酶，其激活并补充至膜周围信号复合物对细胞命运具有重要的意义。公知Src蛋白水平和Src激酶活性在人乳腺癌(Muthuswamy等，Oncogene,(1995)，11，1801-1810);Wang等,Oncogene(1999)，18，1227-1237;Warmuth等，Curr，Pharm.Des，(2003)，9,2043-2059)、结肠癌(Irby等，NatGenet(1999)，21，187-190)、胰腺癌(Lutz等，BiochemBiophysResCommun(1998)，243，503-508)、特定的B-细胞白血病和'淋巴瘤(Talamonti等，J，Clin.Invest,(1993)，91，53;Lutz等，BiochemBiophys，Res，(1998)，243，503;Biscardi等，Adv.CancerRes.(1999)，76，61;Lynch等，Leukemia(1993)，7，1416;Boschel1i等，DrugsoftheFuture(2000)，25(7)，717)、胃肠道癌(Cartwright等，Proc.Natl,Acad，Sci.USA,(1990),87,558—562和Mao等，Oncogene,(1997)，15，3083-3090)、非小细胞肺癌(NSCLC)(Mazurenko等，EuropeanJournalofCancer,(1992)，28,372-7)、膀胱癌(Fanning等，CancerResearch,(1992)，52，1457—62)、食道癌(Janlcowski等，Gut，(1992)，33，1033-8)、前列腺和卵巢癌(Wiener等，Clin，CancerResearch,(1999)，5,2164-70)、黑素瘤和肉瘤(Bohlen等，Oncogene,(1993)，8,2025-2031;Tatosyan等，Biochemistry(Moscow)(2000)，65，49-58)中显著升高。此外，Src激酶通过多条致癌途径介导信号转导，这些致癌途径包括EGFR、Her2/画、PDGFR、FGFR和VEGFR(Frame等，BiochimBiophysActa(2002)，1602,114-130;Sakamoto等,JpnJCancerRes，(2001)，92:941-946)。因此，可以预见通过抑制Src的激酶活性来阻断信号将是调节引起细胞致癌转化的异常途径的有效方式。Src激酶抑制剂可以是有用的抗癌剂(Abram等，Exp，CellRes.，(2000),254，1)。报道了src激酶的抑制剂具有显著的对抗癌细胞系的抗增殖活性(M，M，Moasser等,CancerRes.，(1999),59，6145jTatosyan等，Biochemistry(Moscow)(2000)，65，49-58)并抑制细胞转化成致癌表型(R.Kami等，Oncogene(1999)，18，4654)。此外，在卵巢和结肠胂瘤细胞中表达的反义Src已经显示出能抑制肿瘤生长(Wiener等，Clin，CancerRes.，(1999)，5，2164;Staley等，CellGrowthDiff.(1997)，8,269)。还报道了Src激酶抑制剂在大脑局部缺血的动物模型中是有效的(Paul等，NatureMedicine,(2001)，7,222),表明Src激酶抑制剂在抑制中风后的脑损伤中是有效的。通过类风湿滑膜细胞和破骨细胞中CSK的超表达实现了关节骨破坏的抑制(Takayanagi等，J，Clin.Invest.(1999),104，137)。CSK或C-端Src激酶磷酸化并因此抑制Src催化活性。这意味着Src抑制可以防止患有类风湿性关节炎的患者中特征性的关节破坏(Boschelli等，/r〃^Me尸〃/w,e(2000)，25(7)，717)。公知Src家族激酶对于其他免疫细胞受体的信号下调也是重要的。Fyn,和Lck一样，涉及T细胞中的TCR信号(Appleby等，Cell,(1992)，70，751)。Hck和Fgr涉及导致嗜中性粒细胞激活的Fcy受体信号(Vicentini等，J，Immunol,(2002)，168，6446)。Lyn和Src也参与导致组胺和其他过敏介质释放的Fcy受体信号(Turner,H，和Kinet，J-PNature(1999)，402，B24)。这些发现表明Src家族激酶抑制剂在治疗过敏性疾病和哮喘中是有用的。其他Src家族激酶也是潜在的治疗目标。Lck在T-细胞信号中起着作用。缺乏Lck基因的小鼠具有差的产生胸腺细胞的能力。Lck作为T-细胞信号的正向激活剂的功能表明Lck抑制剂可以用于治疗自体免疫疾病，如类风湿性关节炎(Molina等，Nature,(1992)，357，161)。Hck是Src蛋白-酪氨酸激酶家族的成员，并在巨噬细胞中强烈表达，巨噬细胞是重要的HIV目标细胞，HIV-感染的巨噬细胞中的Hck抑制可以减緩疾病进展(Ye等，^/oc力e/zz/"iT,(2004)，43(50)，15775-15784)。已经将Hck,Fgr和Lyn鉴定为骨髓白细胞中整联蛋白信号的重要介质(Lowell等，,(1999)，65，313)。因此，这些激酶介质的抑制对于治疗炎症是有用的(Boschelli等，Zrw^y0/Me淑we(2000)，25(7)，717)。报道了Syk是在细胞脱粒和嗜酸红细胞激活中起着重要作用的酪氨酸激酶，并且Syk激酶涉及各种过敏性失调，特别是哮喘(Taylor等，淑.(1995),15，4149)。BCR-ABL编码BCR-AEL蛋白，是存在于90%的慢性骨髓性白血病(CML)患者和15-30%的急性淋巴性白血病(ALL)成人患者中的组成上活性的细胞质酪氨酸激酶。各种研究已经证明了BCR-ABL的活性是这种嵌合蛋白的致癌能力所需的。Src激酶在乙肝病毒的复制中起着作用。通过病毒编码的转录因子HBx在病毒繁殖需要的步骤中激活Src(Klein等，EMB0J.(1999)，18，5019;Klein等，#0/.Ce//"/oA(1997)，17，6427)。一些遗传和生化数据清楚地表明Src-家族酪氨酸激酶通过c-Cbl的磷酸化作为关键的信号继电器，用于脂肪蓄积，并提供了治疗肥胖的潜在新策略(Sun等，A/oc力e历/"/y，(2005)，44(44)，14455-14462)。由于Src在其他的信号途径中起着作用，Src抑制剂也可用于治疗其他疾病，包括骨质疏松和中风(Susva等，Trey"户力ar鹏co入Sc/,12(2000)，21，489-495;Paul等，Nat.Med.(2001),7,222-227)。还可能的是Src激酶活性的抑制剂用于治疗骨质疏松(Soriano等，Cell(1991)，64，693;Boyce等，JClin.Invest(1992)，90,1622;Owens等，#o/6W/(2000)，11，51-64)、T细胞介导的炎症(Anderson等，Adv.Immunol.(1994),56，151;Goldman,FD等，J，Clin.Invest.(1998)，102,421)和大脑局部缺血(Paul等，NatureMedicine(2001)，7，222)。此外，src家族激酶参与几种细胞类型中的信号转导。例如，fyn，和Ick一样，涉及T-细胞激活。Hck和fgr涉及Fey受体介导的嗜中性粒细胞的氧化爆发。认为Src和lyn在Fcs诱导的肥大细胞的脱粒中是重要的，并且因此可以在哞喘和其他过敏性疾病中起作用。已知激酶lyn涉及对由UV光(Hiwasa等，FEBSLett.(1999),444，173)或电离辐射(Kumar等，JBiolChein，(1998)，273，25654)诱导的DNA损伤的细胞应答。因此，lyn激酶的抑制可以用作放疗中的增效剂。T细胞在免疫应答的调节中起着关键作用，并且对于建立对病原体的免疫性是重要的。此外，T细胞通常在炎症自体免疫疾病的过程中得到激活，这些自体免疫疾病如类风湿性关节炎、炎性肠病、I型糖尿病、多发性硬化、斯耶格伦氏病、重症肌无力、牛皮癣和狼疮。T细胞激活也是移植排斥、过敏反应和哮喘的重要组成部分。通过T细胞受体由特定的抗原来激活T细胞，T细胞受体是在细胞表面上表达的。这种激活引发了一系列由细胞内表达的酶介导的胞内信号级联(Kane等，CurrentOpinioninImmunol.(2000)，12，242)。这些级联导致基因调节事件，这些事件导致细胞因子如白细胞间介素-2(IL-2)的产生。IL-2是T细胞激活中的必需细胞因子，导致特定免疫应答的扩散和放大。因此，Src激酶，其他激酶已经变成引起兴趣的药物发现目标(Parang等，i";r;7ei^7%e/\尸".(2005),15，1183—1207;Parang等，C釘，斬刀，Z考飽cc/紐(2004)，7，630-638)。已经公开了许多类别的化合物能调节，或更具体地，抑制激酶活性，用以治疗激酶相关的病症或其他失调。例如，U.S.专利No.6，596，746和PCTWO05/096784A2公开了作为激酶抑制剂的benzotriane;PCT01/81311公开了用于抑制血管生成的取代苯甲酸酰胺；U.S.专利No.6，440，965,公开了治疗神经退化或神经失调中的取代的嘧咬衍生物；PCTWO02/08205报道了具有神经营养活性的嘧啶衍生物；PCTW003/014111公开了芳基哌"秦和芳基哌啶及其作为金属蛋白酶抑制剂的用途；PCTWO03/024448描述了作为组蛋白脱乙酰基酶酶活性抑制剂的化合物；PCTWO04/058776公开了具有抗血管生成活性的化合物。PCTWO01/94341和WO02/16352/>开了会唑啉衍生物的Src激酶抑制剂。PCTWO03/026666A和WO03/018021A1'公开了作为激酶抑制剂的嘧啶基衍生物。U.S.专利No6498165报道了嘧啶化合物的Src激酶抑制剂化合物。最近报道了作为Src酪氨酸激酶抑制剂的肽(Kumar等，/,#e《C力e/Z7，(2006),49(11)，3395-3401)。才艮道了唾啉腈衍生物是Src和Abl激酶的有效双重抑制剂(Diane等，/C力e/z/,(2004)，47(7)，1599-1601)。尽管报道了许多激酶抑制剂，鉴于缺乏目前可用的用于大部分蛋白激酶相关病症的治疗选择，对于抑制这些蛋白目标的新治疗剂仍然存在很大的需求。发明概述因此，本发明的目的是提供含有通式U)中所述的三溱衍生物的抗肿瘤剂、其在药物学上可接受的制剂、制备新化合物的方法和使用该化合物的方法和组合物。通式(I)的化合物和含有通式(I)化合物的组合物在各种疾病的治疗中具有实用性。通过制备通式(I)的三溱衍生物和作为分开的药物制剂的其他治疗剂，接着将其同时、半同时、分开或以规律的间隔给药于患者来提供在此所述的联合治疗。本发明提供了特定化合物如激酶抑制剂用于治疗各种疾病、失调14和病理的使用方法，这些疾病、失调和病理例如为癌症和血管疾病，如心肌梗塞(MI)、中风或局部缺血。除了阻断其他受体和非受体激酶的活性，本发明中所述的三。秦化合物可以阻断Src家族中的一些或许多成员的酶活性。这样的化合物对于以下疾病的治疗是有益的其中失调影响细胞移动、粘附和细胞周期进展的疾病，此外，与含氧量低状况相关的疾病，骨质疏松和由血管通透性提高引起的或与血管通透性提高相关的病症，炎症或呼吸窘迫，肿瘤生长，入侵，血管生成，转移和凋亡。在本发明的另一个方面中，提供了调节Src-家族激酶活性的方法，包括用调节激酶活性足量的通式I化合物接触激酶。在一些变化中，降低了激酶的活性。在一些变化中，抑制了活性。(i)或其药物学上可接受的盐，其中Rl表示氢、卣素、羟基、氨基、氰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳烷基、杂环、杂芳基、杂环烷基、烷基磺酰基、烷氧羰基和烷羰基。R2选自(i)氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基；(ii)Cr""坑基、C广G6辟基、C2—06快基；(iii)杂环，杂芳基；和(iv)通式(Ia)的基团发明详述本发明涉及如通式(I)中所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R.是氢时，X是CH;或X-R4是0;或IU表示基团时，X是N。R〗是氢、C广G烷基、氧；l选自(a)氬、C「G烷基、C厂C6烯基、C广C6炔基、C广d。芳基或杂芳基、(C3-C,环烷基)d-a烷基、C「C6卣代烷基、C「"烷氧基、C,-C6烷硫基、C厂Ce烷酰基、d-Ce烷氧羰基、C厂Ce烷酰基氧、单-和二-(C广C8环烷基)氨基C。-G烷基、(4-至7-元杂环)C。-C4烷基、C广Cs烷基磺酰基、单-和二-(C-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(d-C6烷基)氨羰基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自卣素、羟基、氰基、氨基、-COOH和氧代；L选自连接Ar:和An的0、C0、(CH2)m，m=0_3、NR,、CONR!、NR!CO、S、S0、S02、0(CH2)p,p=l=3、(CH2)qO,r产l-3、环烷基和杂环烷基。Arl和Ar2独立地是杂芳基或芳基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自(1)卣素、幾基、氨基、氰基、-COOH、-S02NH2、氧、硝基和烷氧羰基；和-(2)d-"烷基、d-Ce烷氧基、C广d。环烷基、C广C6烯基、C2-C6炔基、C广C6烷酰基、d-Ce卣代烷基、d-Ce自代烷氧基、单-和二-(C广C6烷基)氨基、d-Ce烷基磺酰基、单-和二-(d-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(d-C6烷基)氨羰基；苯基C。-C4烷基和(4-至7-元杂环)C。-C4烷基，各自由0至4个第二取代基取代，第二取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氧、亚氨基、C广G烷基、C广C4烷氧基和C「C4囟代烷基。以下的定义涉及以上和整个公开文本中所用的各种术语。在此通常使用标准命名来描述化合物。对于具有不对称中心的化合物，应当理解(除非另外指出)包括所有光学异构体及其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-和E-形式出现，化合物的所有异构形式包括在本发明中，除非另外指出。在化合物以各种互变异构形式存在的情况中，所述化合物不限于任何一种特定的互变异构体，而是确定包括所有互变异构形式。在此使用包括变量(例如，X，Ar.)的通式来描述特定的化合物。除非另外指出，与任何其他变量独立地限定这样通式内的各个变量，并且在每次出现时独立地限定通式中出现超过一次的任何变量。术语"卣素"(halo或halogen)指的是的氟、氯、溴或碘。在此单独的或作为另一个基团一部分的术语"烷基"指的是源自包含1至12个碳原子的基团的单价链烷(烃)，除非另外指出。可以在任何可用的连接点取代烷基。用另一个烷基取代的烷基也称为"支链烷基"。示例烷基包括曱基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、t-丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、二甲基戊基、辛基、2，2，4-三曱基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例取代基包括但不限于以下基团中的一种或多种烷基、芳基、卣素(如F、Cl、Br、I)、卣代烷基(如CCh或CF3)、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基(-C00H)、烷基氧羰基(-C(0)R)、烷基羰基氧(-0C0R)、氨基(-NH2)、氨甲酰基(-NHC00R-或-0C0NHR-)、脲(-NHC0NHR-)或碌u醇(-SH)。在本发明一些优选的实施方案中，例如，用氨基，杂环烷基，如吗啉、哌噪、哌啶、吖丁啶，羟基，甲氧基或杂芳基，如吡咯烷取代烷基。在此单独的或作为另一个基团一部分的术语"环烷基"指的是完全饱和和部分不饱和的3至9个碳原子，优选3至7个碳原子的烃环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。此外，可以将环烷基取代。取代的环烷基指的是具有一个、两个或三个取代基这样的环，取代基选自卣素、烷基、取代的烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、氧(=0)、羟基、烷氧基、硫代烷基、-C02H、-C(=0)H、C02-烷基、-C(-0)烷基、酮、=N-0H、=N-0-烷基、芳基、杂芳基、杂环、-NITR"、-CH))膨R"、-C02膨R"、-C(-O)NITR"、-N1TC02R"、-NR'C(-O)R"、-S02NITR"和-NrS02R"，其中IT和R"各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或R'和R"—起形成杂环或杂芳基环。在此单独的或作为另一个基团一部分的术语"烯基"指的是含有2至12个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或环状烃基。这样的基团实例包括乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、异丙烯基、2-曱基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁晞基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、l-庚烯基等。也可以在任何可用的连接点将烯基取代。用于烯基的示例取代基包括上述用于烷基的那些，并特别包括C3至C7环烷基，如环丙基、环戊基和环己基，例如，其可以用氨基、氧、羟基等进一步取代。术语"炔基"指的是直链或直链炔基，其具有一个或多个不饱和碳-碳键，其中至少一个是三键。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基和C2-C4炔基，其各自具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。说明性的炔基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。也可以在任何可用的连接点将炔基取代。用于炔基的示例取代基包括上述用于烷基的那些，如氨基、烷基氨基等。符号"C"后的下标数字限定了特定基团可以含有的碳原子数。单独的或作为另一个基团一部分的术语"烷氧基"表示通过氧连接(-0-)键合的上述烷基。优选的烷氧基具有1至8个碳原子。这样基团的实例包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、n-戊氧基、异戊氧基、n-己氧基、环己氧基、n-庚氧基、n-辛氧基和2-乙基己氧基。术语"烷硫基"指的是通过硫桥连接的上述烷基。优选的烷氧基和烷硫基指的是其中烷基通过杂原子桥连接的那些。优选的烷硫基具有1至8个碳原子。这样的基团实例包括甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、n-丁硫基等。如在此所述的术语"氧"指的是酮(C=0)基。为非芳香碳原子取代基的氧基团导致-CH2-转化成-C(=0)-。在此单独的或作为另一个基团一部分的术语"烷氧羰基"表示通过羰基键合的烷氧基。由通式-C(O)OR表示烷氧羰基，其中R基团是直链或支链C1-C6烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在此单独的或作为另一个基团一部分的术语"烷羰基，，指的是通过羰基或-C(0)R键合的烷基。在此单独的或作为另一个基团一部分的术语"芳烷基，，表示通过18如上所述的烷基键合的芳香环(如千基)。在此单独的或作为另一个基团一部分的术语"芳基"指的是单环或双环芳香环，例如，苯基、取代的苯基等，以及稠合的基团，例如，萘基、phenanthrenyl等。因此，芳基含有至少一个具有至少6个碳原子的环，可以存在高达五个这样的环，其中含有高达20个碳原子，邻接碳原子或合适的杂原子之间具有交替(调谐)双键。任选可以用一个或多个基团来取代芳基，取代基包括但不限于卣素，如I、Br、F或C1;烷基，如曱基、乙基、丙基，烷氧基，如甲氧基或乙氧基，羟基，羧基，氨甲酰基，烷氧羰基，硝基，烯基氧，三氟曱基，氨基，环烷基，芳基，杂芳基，氰基，烷基S(O)m(m-0，1，2)或硫醇。术语"芳香族的"指的是由于离域，具有显著高于假定的定位结构，如Kekule结构的稳定性的轮转缀合的分子实体。在此单独的或作为另一个基团一部分的术语"氨基"指的是-NH2。任选可以用一个或两个取代基将"氨基"取代，取代基可以相同或不同，如烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卣代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫代烷基、羰基或羧基。这些取代基可以进一步由羧酸，在此列出的任一种烷基或芳基取代基来取代。在一些实施方案仲，用羧基或羰基来取代氨基，以形成N-酰基或N-氨曱酰基衍生物。术语"烷基磺酰基"指的是通式(S02)-烷基的基团，其中硫原子是连接点。优选，烷基磺酰基包括Cl-C6烷基磺酰基，其具有1至6个碳原子。甲磺酰基是一种代表性的烷基磺酰基。术语"杂原子"指的是碳以外的任何原子，例如，N、O或S。在此单独的或作为另一个基团一部分的术语"杂芳基，，指的是取代和未取代的芳香族5或6元单环基团，9或10元双环基团，和11至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(0、S或N)。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，只要每个环中的杂原子数为四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可以只含有碳原子，并且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。可以任选将氮和硫原子氧化，并且可以任选将氮原子季铵化。可以是双环或三环的杂芳基必需包括至少一个完全芳香环，但是其他稠合的环可以是芳香的或非芳香的。可以在任何环的任何可用氮或碳原子连接杂芳基。杂芳基环体系可以含有零个、一个、两个或三个取代基，取代基选自g素、烷基、取代的烷基、烯基、炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、硫代烷基、-C02H、-C(-O)H、C02-烷基、-C(-0)烷基、苯基、节基、苯乙基、苯基氧、苯基硫、环烷基、取代的环烷基、杂环、杂芳基、-NR'R"、-C(-O)NITR"、-C02NITR"、-C(=0)膨R"、-膨C02R"、-NR'C(-O)R"、-S02NRT和-NRS02R",其中R'和R"各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基和环烷基，或R'和R"—起形成杂环或杂芳基环。示例杂芳基包括吖啶基、azopanyl、吖辛基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫代苯基、苯丙噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑^唑基、苯并四唾基、NH-呼喳基、carbolinyl、色满基、ch函enyl、噌啉基、十氢奮啉、四氢呋喃、二氩异奮啉、二氢四氢呋喃、1，4-dioxa-8-aza-spirodec-8-yl、二蓉。秦基、吹喃基、furazanyl、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑基、吲唑基、indolenyl、二氢丐l哚基、indolizinyl、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、辛氢异会啉基、oxadiazolyl、噁喳烷基、噁哇基、菲咬基、phe醒throlinyl、吩"秦基、汾漆口秦基、phe匿athiinyl、phe謹azinyl、2,3二氮杂萘基、p底漆基、p底咬基、piperidonyl、蝶咬基、purinyl、p比喃基、p比漆基、p比哇烷基、p比哇啉基、p比峻基、<噪基、pyridoimidazolyl、pyridooxazolyl、pyridothiazoly1、p比咬基、嘧咬基、p比咯坑基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、查宁环基、四氬异奮啉基、四氢唾啉基、四唑基、thiadiazinyl、thiadiazolyl、thianthrenyl、蓉喳基、thienothiazoly1、thie謂xazolyl、thienoimidazoly1、漆汾基、硫代苯基、硫代吗啉基以及其中硫原子得到氧化的变体、三嗪基、站吨基，以及由如上所述的1至4个取代基取代的上述任一种基团。优选，单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、重氮基、异噁哇基、蓬唑基、thiadiazolyl、S异遂唑基、吹喃基、蓉汾基、oxadiazolyl、吡咬基、吡唤基、嘧咬基、钛嗪基、三嗪基等。优选，双环杂芳基包括吲咪基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、be腿xaxolyl、苯并镶吩基、"lr啉基、四氢异唤啉、异奮啉、苯并咪喳基、苯并吡喃基、indolizinyl、苯并p夫喃基、色满基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔淋基、吲唑基、吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。优选，三环杂芳基包括啼哇基、benzidolyl、phe羅throl1inyl、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。在此单独的或作为另一个基团一部分的术语"杂环"或"杂环烷基"指的是其中环中的一个碳原子由选自0、S或N的杂原子替代的环烷基(非芳香的)。"杂环"具有1至3个稠合的悬垂或螺旋环，其中至少一个是杂环(即，一个或多个环原子是杂原子，剩余的环原子是碳)。杂环可以是任选取代的，这表示杂环可以在一个或多个可取代环位置上由一个或多个基团来取代，这些取代基独立地选自烷基(优选低级烷基)、杂环烷基、杂芳基、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选烷基氨基)、氰基、卣素、卣代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨羰基、单烷基氨羰基、二烷基氨羰基、烷酰氨基(优选低级烷酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基；低级烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧(优选低级烷基羰基氧)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选由卣素、低级烷基和低级烷氧基来取代。杂环基团通常可以通过任何环或取代的原子来连接，只要获得稳定的化合物。通过组成部分的氮原子来连接N-连接的杂环基团。21通常，杂环环含有1-4个杂原子；在特定的实施方案内，每个杂环环具有1或2个杂原子/环。每个杂环环通常含有3至8个环成员(特定实施方案中，描述了具有7个环成员的环)，并且含有稠合的悬垂或螺旋环的杂环通常含有9至14个环成员，其由碳原子组成并含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的杂原子。"杂环"或"杂环烷基"基团的实例包括哌溱、哌啶、吗啉、硫代吗啉、他咯烷、咪喳烷和thiazolide。对于芳香和非芳香结构，术语"取代的杂环"指的是进一步带有一个或多个上述取代基的杂环基团。如在此所用的，术语"取代基"指的是共价键合目标分子内原子的分子部分。例如，"环取代基"可以是如共价键合环成员原子(优选碳或氮原子)的卣素、烷基、卣代烷基或在此讨论的其他基团这样的部分。术语"任选取代的"指的是可以在一个或多个可取代环位置由一个或多个基团取代的杂芳基或杂环基团，取代基独立地选自烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷氨基(优选具有1-6个碳)、二烷基氨基(优选具有一个至六个碳)、氰基、卤素、卣代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨羰基、单烷基氨羰基、二烷氨羰基、烷酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基和低级烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧(优选低级烷基羰基氧)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选由卣素、低级烷基和低级烷氧基来取代。不在两个字母或符号之间的短划线("-，，)用来表示取代基的连接点。例如-C0NH2通过碳原子连接。术语"抗癌"剂包括任何已知的用于治疗癌症的药剂，包括但不限于，阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；AcrQnine;阿多来新；阿地白介素；六甲密胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨基格鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；22双奈法德双甲磺酰酯；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C;卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克立那托甲磺酰酯；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D;盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁曱磺酰酯；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；乙碘油I131;依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟脲嘧啶脱氧核苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；GoldAu198;羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；干扰素oc-2a;干扰素ot-2b;干扰素a-nl;干扰素a-n3;干扰素P-Ia;千扰素Y-Ib;异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸曱地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；曱氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；丝林霉素；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；噪罗霉素；盐酸噤罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；氯化锶Sr89;磺氯苯脲；他利霉素；紫杉烷；泰索弟；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪噪呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；盐酸托泊替康；种檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；曲美沙特；葡糖酸三曱曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼拉汀；净司他丁和盐酸佐柔比星。术语"激酶，，指的是任何催化磷酸盐基团添加至蛋白质残基的酶；例如，丝氨酸和苏氨酸激酶催化磷酸盐基团添加至丝氨酸和苏氨酸残基。术语"Src激酶"、"Src激酶家族"和"Src家族"指的是属于Src激酶哺乳动物家族的同系物或类似物，包括，例如，c-Src、Fyn、Yes和Lyn激酶以及造血激酶Hck、Fgr、Lck和Blk。术语"治疗有效量"指的是将引发研究者、兽医、内科医生或其他临床医师所探索组织、系统、动物或人的生物或医学应答的化合物或药物组合物的含量，生物或医学应答例如为，vasculostasis的恢复或维持或血管淤滞受损或损耗的预防；肺瘤负荷的减轻；发病率和/或死亡率的降低。术语"药物学上可接受的"指的是载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分配伍并且对其接受者无害的事实。术语"化合物的给药"或"给药化合物"指的是将本发明的化合物或药物组合物提供给需要治疗的患者的行为。术语"受保护的"指的是修饰形式的以排除受保护位点不利副反应的基团。考虑本领域技术人员的水平并参考标准教科书，如Greene，T，W等,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，JohnWiley&Sons,NewYork(1999)，从本发明的应用中将认识到适于本发明化合物的保护基团。术语在此所述化合物的"药物学上可接受的盐"是适用于接触人或动物组织而没有过度毒性或致癌性，并优选没有刺激、过敏反应或其他问题或并发症的酸式或碱式盐。这样的盐包括矿物质和碱性残基如胺的有机酸盐，以及酸性残基如羧酸的碱性或有机盐。特定的药物学盐包括，但不限于，酸的盐，酸如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、蚁酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酸基苯曱酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、朴酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯乙酸、链烷酸，如醋酸，H00C-(CH2)n-C00H，其中n为0-4，等等。相似地，药物学上可接受的阳离子包括，但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域技术人员将认识到可用于在此提供的化合物的更多药物学上可接受的盐。通常，可以通过任何常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成药物学上可接受的酸式或碱式盐。简而言之，可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适碱或酸在水或有机溶剂或在这两者的混合物中反应来制备这样的盐；通常，优选使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。将清楚通式I的每种化合物可以但不必需配制成水合物、溶剂化物或非共价复合物。此外，各种晶体形式和多形体在本发明的范围内。在此还提供了通式I化合物的药物前体。术语"药物前体"指的是如下的化合物没有完全满足在此所提供化合物的结构需求，但给药于患者后在体内修饰以产生通式I或在此提供的其他通式的化合物。例如，药物前体可以是在此提供化合物的酰化衍生物。药物前体包括如下化合物其中羟基、胺或硫醇基键合给药于哺乳动物患者时各自分裂形成游离羟基、氨基或硫醇基的任何基团。药物前体的实例包括但不限于在此所提供化合物内的醇和胺官能团的醋酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备在此所提供化合物的药物前体，以这样的方式使得修饰在体内分裂而产生母体化合物。"任选取代的"基团是未取代的或由非氢取代基在一个或多个可用位置取代的。这样的任选取代基包括，例如，羟基、卣素、氰基、硝基、Cl-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Cl-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C3-C6链烷酮、C2-C6烷硫基、氨基、单-或二-(Cl-C6烷基)氨基、Cl-C6卣代烷基、-COOH、-C0NH2、单-或二-(Cl-C6烷基)氨羰基、-S02NH2,和/或单或二(Cl-C6烷基)亚磺酰氨基，以及碳环和杂环基团。还可以通过短语"用O至X个取代基取代"来表示任选的取代，其中X是可能取代基的最大数量。用0至2、3或4个独立选择的取代基来取代一些任选取代的基团。以下列出了通式I的优选Arl基团，其中取代基可以是在此限定的特定的一种或可以是如上限定的一个或多个取代基以下列出了通式I的优选Ar2基团，其中取代基可以是在此限定的特定的一种或可以是如上限定的一个或多个取代基、CHaCIFH3dF3CH;jCO《FL《^^。^，，一^0cJ3dTd<iCH3cdcSCH3，。CH3CIV》CF3CH3CF3。1:x>》:n:》》hlC<XOt。CH3。"0^^OtF^Ot^H3c々crC^fOCH3CI《x>cot]x>o>o>o>CO《X>^>〈X>。《X>TO"CX>COCOOXOto^O+^。《，^OC>COt。以下列出了通式I的优选Rl基团-CH3、-CN、-CF3,-CH2CH3、-Ph、-PhCl、-PhOMe，优选的L选自连接Arl和Ar2的0、C0、(CH2)m，m-0C0NR1、NR1C0、S、S0、S02、0(CH2)p，p=l-2、(CH2)qO，q环烷基和杂环烷基。以下列出了通式I的优选R2基团2、NRl、-1-2、27优选，本发明的化合物可以是通式(I)的化合物，其中Rl选自氨基、氰基、Cl-C6烷基、C-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、CI-C6卣代烷基、Cl-C6卣代烷氧基、单-和二-(Cl-C6烷基)氨基、Cl-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(Cl-C6烷基)氨羰基；R2选自(i)氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基；(ii)Ci-Cs坑基、C2-C6歸^^、C2-C6块基;(iii)杂环、杂芳基；和(iv)以下通式的基团其中R4是氢时，X是CH;或X-R4是0;或R4表示基团时，X是N。28R3是氢、C1-C4烷基、氧；R4选自(a)氢、C广C《烷基、C广C6烯基、C广C6炔基、C3-C1D芳基或杂芳基、(C广C7环烷基)d-C4烷基、C「"卤代烷基、C广"烷氧基、C广"烷硫基、C厂C6烷酰基、C「Cs烷氧羰基、C2-"烷酰基氧、单-和二-(C3-C8环烷基)氨基C。-C4烷基、(4-至7-元杂环)C。-C4烷基、C「C6烷基磺酰基、单-和二-(C广C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(d-C6烷基)氨羰基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、-COOH和氧代；L选自连接An和An的0、CO、(CH2)in,m-0-3、肌、CO肌、NR,CO、S、SO、S02、0(CH2)p,p-l-3、线)q0，q=l-3、环烷基和杂环烷基。Arl和Ar2独立地是杂芳基或芳基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自U)卤素、羟基、氨基、氰基、-C00H、-S02NH2、氧、硝基和氨羰基；和(2)C广C6烷基、C-"烷氧基、C广d。环烷基、C广C6烯基、C2-C6炔基、C广C6烷酰基、C广Cs卣代烷基、d-C6卣代烷氧基、单-和二-(C广C6烷基)氨基、d-"烷基磺酰基、单-和二-(d-G烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(C广C6烷基)氨羰基；苯基C。-G烷基和(4-至7-元杂环)C。-04烷基，各自由0至4个第二取代基取代，第二取代基独立地选自卣素、羟基、氰基、氧、亚氨基、C。-"烷基、C广C4烷氧基和C广"卤代烷基。更优选，本发明的组合物可以是通式(I)的化合物，其中Rl选自氰基、Cl-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8芳基；R2选自杂环、杂芳基或通式(Ia)的基团<image>imageseeoriginaldocumentpage29</image>其中R4是氢时，X是CH;R4是其他基团时，X是N。R3为氢、Cl-C4烷基、氧；R4选自C3-C10芳基或杂芳基、(C3-C7环烷基)Cl-C4烷基、单-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基、(4-至7-元杂环)CO-C4烷基、Cl-C6烷基磺酰基、单-和二-(Cl-C6烷基)亚磺酰氨基；L选自An和Ar2的0、C0、(CH2)m，m=0-3、NR!、CONR,、肌CO、S、S0、S02、0(CH2)p，p=l-3、(CH2)qO,q=l-3、环烷基和杂环烷基。Arl和Ar2独立地是杂芳基或芳基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自(1)卣素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-S02NH2、氧、硝基和氨羰基；和(2)C广a烷基、C-C6烷氧基、C厂d。环烷基、C广C6烯基、C2-C6炔基、C广C6烷酰基、d-C6卣代烷基、C广C6卣代烷氧基、单-和二-(C广"烷基)氨基、C广"烷基磺酰基、单-和二-(C-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(C广C6烷基)氨羰基；苯基C。-C4烷基和(4-至7-元杂环)C。-C4烷基，各自由0至4个第二取代基取代，第二取代基独立地选自卣素、羟基、氰基、氧、亚氨基、C。-C4烷基、d-C4烷氧基和C广C4面代烷基。最优选，R4是(CH2)nY，n为0至4的整数，Y选自吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡啶基、嘧啶基、哌。定基、哌唤基或吡咯烷基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Arl是瘗唑基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Arl是吡啶基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Arl是嘧啶基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Arl是吡嗪基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Arl是咪唑基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Arl是苯并蓬哇基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Arl是苯并[1,2，4]三嗪基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Arl是苯基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar2是2-甲基-6-氯-苯基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar2是2，6-二氯苯基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar2是2，6-二甲基苯基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Rl是甲基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Rl是乙基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Rl是三氟甲基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中R1是CN。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Rl是苯基。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是氧。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是C0。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是NHC0。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是C0NH。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是NH。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是S。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是S0。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中L是S02。根据一个实施方案，本发明涉及通式I的化合物，其中Ar2-L-Arl-NH2是本发明特定化合物的实例是以下限定的那些化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在另一个实施方案中，提供了制备本发明化合物的方法。通常使用氰尿酰氯作为原料来制备本发明的化合物。化合物(I)可以含有各种立体异构体、几何异构体、互变异构体等。所有可能的异构体及其混合物包括在本发明中，并且混合比例没有特定限制。可以通过现有技术中的已知方法来制备本发明中通式(I)的三溱衍生物化合物。实例可以在US专利No.2005250945Al;US专利No.20050227983Al;PCTWO05/007646A1;PCTWO05/007648A2;PCTWO05/003103A2;PCTWO05/011703Al和《医学化学杂志》(J.ofMed.Chem.)(2004)，47(19)，4649-4652中找到。原料可从供应商购得，如Sigma—AldrichCorp.(St.Louis,MO)，或可以4吏用确定的实验方案从可购得的前体合成。例如，可以使用与以下任一方案中所示的相似合成途径，以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或本领域技术人员所知的变化形式。以下方案中的每个变量指的是与在此所提供化合物的描述相一致的任何基团。在以下的方案中，术语"还原"指的是将硝基官能度还原成氨基官能度的过程，或将酯官能度转化成醇的过程。可以以有机合成领域中技术人员公知的各种方式来进行硝基的还原，这些方式包括但不限于催化氢化、使用SnCI2还原和使用二氯化钛还原。通常使用金属氬化物试剂进行酯基团的还原，金属氢化物试剂包括但不限于二异丁基-氢化铝(DIBAL)、氬化锂铝(LAH)和氬化硼钠。对于还原方法的综述参见Hudlicky，M，ReductionsinOrganicChemistry(有机化学还原)，ACSMonograph188，1996。在以下的方案中，术语"水解"指的是底物或反应体与水的反应。更具体地说，术语"水解"指的是酯或亚硝酸盐官能度转化成羧酸。通过有机合成领域中技术人员公知的各种酸或碱来催化该过程。可以通过使用已知的化学反应和方法来制备通式I的化合物。提出以下的一般制备方法，以帮助合成抑制剂领域中的技术人员，并且描述工作实施例的实验部分提出更详细的实施例。通式II中限定了杂环胺，其中Arl是杂芳基。一些杂环胺是可购得的，其他可以通过现有技术中的已知方法来制备(例如，U.S.专利2006/0004067A1;J,Med，Chem，2004，47，6658-6661;WorldpatentNo.W099/32106;Katritzky等，ComprehensiveHeterocyclicChemistry;PermagonPress:Oxford,UK,1984年3月，AdvancedOrganicChemistry(高级有机化学)，第3版;JohnWiley:NewYork,1985)。(II)例如，通过在NBS存在下硫脲与取代的苯基-3-乙氧基丙烯酰氨(A)的反应来获得2-氨基-N-(取代芳基)噢唑-5-氨甲酰(B)，如方案1中所示的。随后，可以从3-乙氧基丙烯酰氯与取代的苯胺Ar2-NH2的反应制得化合物B。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>可以使用标准方法(March,J.,AdvancedOrganicChemistry(高级有机化学，第4版，JohnWiley,NewYork(1992);Larock,R.，ComprehensiveOrganicTransformations;JohnWiley,NewYork(1999);PCTWO99/32106)产生取代的苯胺。如方案2中所示的，通常通过使用金属催化剂如Ni、Pd或Pt和H2或氢化物转移剂如曱酸盐、环己二烯或氢硼化物的硝基芳基还原来合成芳基胺。还可以使用强氢化物源如LiAlH或使用零价金属，如Fe、Sri或Ca来直接还原硝基芳基，通常在酸性介质中。存在许多用于硝基芳基合成的方法。<image>imageseeoriginaldocumentpage45</image>通常使用冊03或可替换的N(V源通过亲电子芳香硝化来形成硝基芳基。在还原前可以进一步制造硝基芳基。因此，用亲核试剂如疏醇盐(方案3中举例说明)或苯酚盐处理时，用潜在的离去基团(例如，F、Cl、Br等)取代的硝基芳基可以经历取代反应。硝基芳基还可以经历Ullraan-型偶联反应(方案3)。<image>imageseeoriginaldocumentpage45</image>方案4说明了制备通式I1中那些苯胺的方法之一，其中L是羰基。这些苯胺可以容易地获自苯胺与取代的芳基碳酰氯的反应。优选胺的酰基保护，这可以在Friede卜Crafts反应后容易地去除。这些羰基连接的苯胺可以通过合适的还原进一步转化成亚甲基或羟基亚曱基连接的。方案4Ar,薩c+Ar:COCI■~Arf^NH::2)H+Uc可以通过本领域已知的方法(例如，4354—4357;/.C力e瓜2004，47，600-611;/.C力e迈.2004，47，6283-6291;/.舰C力e瓜2005,48，1717-1720;/，歸C力e瓜2005，48，5570-5579;US专利No,6340683Bl)进行本发明通式(III)中化合物的制备。Af2\、(III)其中l是烯丙基或芳基，Ra、IU是取代的烷基、芳基或其他取代基；An、L和Ar2如通式(1)中所限定的。如方案4中所示的，可以从6-烷基或芳基取代的二氯-三嗪与芳基胺(Ar2-L-Arl-NH2)的反应，接着与取代的胺反应(HNRaRb)，形成三溱衍生物。可以通过本领域已知的方法合成6-烷基或芳基取代的二氯-三-秦(例如，/.U.C力e瓜1999，42，805-818和/.#eAC力e迈,2004，47，600-611)。或者，氰尿酰氯与格氏试剂的反应通常可以高产量地产生2，4-二氯-6-R广l,3，5-三嗪。还可以从取代的胺(HNRaRb)的反应，接着与芳基胺(Ar2-L-Arl-NH2)反应，产生三嗪衍生物。方案4义Hlidlie/.歸.Oe瓜1996，39,46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>如方案5中所示的，还可以通过氰尿酰依次与两种不同的胺反应获得2，4-双取代的-6-氯-l，3，5-三溱来合成三噪衍生物。可以通过提高温度由胺、肼、羟基或其他亲核基团置换最后的氯，获得三取代的1，3，5-三嗪。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>优选在惰性溶剂存在下进行反应。对所使用溶剂的性质没有特定的限制，只要对反应或所涉及的试剂没有不利影响并可以溶解试剂，至少在一定程度上溶解。合适溶剂的实例包括脂肪族烃，如己烷、庚烷、石油英和石油醚；芳香烃，如苯、曱苯和二甲苯；卣代烃，尤其是芳香烃和脂肪族烃，如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯；酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮和环己酮；硝基化合物，其可以是硝基烷或nitroaranes，如硝基乙烷和硝基苯；腈，如乙腈和异丁腈；酰胺，其可以是脂肪酸酰胺，如曱酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六曱基磷酰三胺；和亚砜，如二曱基亚砜和环丁砜。可以在宽泛的温度范围中进行反应，并且确切的反应温度对本发明不是关键的。总而言之，我们发现在-50。C至IO(TC的温度进行反应是方便的。本发明提供了物质的组合物，其是一种或多种活性药物和药物学上可接受栽体的制剂。在这点上，本发明提供了用于给药于哺乳动物患者的组合物，其包括通式I的化合物或其药物学上可接受的盐。本发明化合物药物学上可接受的盐包括源自药物学上可接受的无机或有机盐和碱的那些。合适的酸式盐实例包括醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基石克酸盐、乙烷磺酸盐、曱酸盐、延胡索酸盐、glucoheptanoate、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氬溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、palmoate、果胶盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、曱苯磺酸盐和十一酸盐。其他酸，如草酸，尽管自身不是药物学上可接受的，但可以用于制备用作获得本发明化合物及其药物学上可接受的酸式盐的中间产物的盐。源自合适碱的盐包括碱金属(例如，钠和钾)、碱土金属(例如，镁)、铵和N+(Cl-4烷基)4盐。本发明还预见了在此所公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过这样的季铵化可以获得水或油溶性或可分散的产物。可以通过口服、非肠道、吸入喷雾、局部、直肠、鼻部、颊部、阴道或通过植入的存储器来给药本发明的组合物。在此所用的术语"非肠道"包括皮下、静l^内、肌内、关节内、滑液内、脑池内、鞘内、肝内、损伤内和颅内注射或灌注技术。优选，通过口服、腹膜内或静脉内给药组合物。可以以任何口服可接受的剂型来口服给药本发明药物学上可接受的组合物，这些剂型包括但不限于胶嚢、片剂、糖锭、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸嚢剂、口香糖、含水悬浮液或溶液。口服组合物可以含有其他成分，如粘合剂，如微晶体纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；和甜味剂，如蔗糖或糖精或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。单位剂型为胶囊时，可以另外含有液体载体，如脂肪油。其他单位剂型可以含有其他各种改变剂型物理形式的物质，如，例如，包衣。因此，可以用糖、虫胶或其他肠溶衣试剂覆盖片剂或丸剂。除了活性成分以外，糖浆可以含有作为甜味剂的蔗糖和特定的防腐剂、染料和着色剂以及香料。制备这些不同的组合物中所用的材料应当是药物学上或兽医学上纯的并且在所用含量是无毒的。为了非肠道治疗给药的目的，可以将活性成分掺入溶液或悬浮液中。溶液或悬浮液还可以包括以下成分无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或羟苯甲酸曱酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；緩冲剂，如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可以将非肠道制剂密封在安瓿、一次性针筒或由玻璃或塑料制得的多剂量小瓶中。适于注射使用的药物剂型包括无菌溶液、分散体、乳浊液和无菌粉末。最终形式应当在制造和存储条件下是稳定的。此外，应当保护最终的剂型不受污染，并因此应当能够抑制微生物如细菌或真菌的生长。可以给药单次静脉内或腹膜内剂量。或者，可以使用緩慢长期灌49注或多次短期每曰灌注，通常持续1至8天。还可以使用隔天给药或隔几天给药一次。可以通过将所需量的化合物掺入一种或多种适当溶剂中来制备无菌的可注射溶液；可以按照需要加入上述或本领域技术人员已知的其他成分。可以通过将需要量的化合物与各种其他所需成分掺入合适的溶剂中来制备无菌可注射溶液。然后进行灭菌程序，如过滤。通常，通过将化合物掺入无菌载体中来制得分散体，其还可以含有分散介质和如上所述的所需的其他成分。在无菌粉末的情况中，优选的方法包括真空干燥或冷冻干燥，其中添加了任何所需的成分。合适的药物学栽体包括无菌水；盐水，葡萄糖；水或盐水中的葡萄糖；蓖麻油和环氧乙烷的缩聚产物，每摩尔蓖麻油结合约30至约35摩尔环氧乙烷；液体酸、低级烷醇；油，如玉米油；花生油，芝麻油等，以及乳化剂，如脂肪酸的单-或二-甘油酯，或磷脂，例如，卵磷脂等；乙二醇；聚烷撑二醇；在悬浮剂存在下的含水介质，例如，羧甲基纤维素钠；海藻酸钠；聚(乙烯吡咯烷酮)等，单独，或结合合适的崩解剂，如卵磷脂；聚氧乙烯硬脂酸酯等。载体还可以含有佐剂，如防腐稳定剂、润湿剂、乳化剂等，结合穿透增强剂。在所有情况中，如所述的，最终形式必须是无菌的，并且还应当能够容易地通过注射装置，如中空针头。可以通过适当选择溶剂或赋形剂来获得并维持合适的粘度。此外，可以使用分子或特定的包衣，如卵磷脂，适当选择分散体中的颗粒大小或使用具有表面活性剂特性的材料。根据本发明，提供了含有三嗪衍生物的组合物和用于体内传送纳米颗粒形式的三嗪衍生物的方法，纳米颗粒形式适于前述任一种给药途径。美国专利No.5，916，596、6，506，405和6，537，579教导了从生物相容聚合物如白蛋白制备纳米颗粒。因此，根据本发明，提供了通过溶剂蒸发技术从水包油型乳化剂形成本发明纳米颗粒的方法，水包油型乳化剂是在高剪切力条件(例如，超声波，高压均质等)下制得的。或者，可以以用于直肠给药的栓剂形式来给药本发明药物学上可接受的组合物。可以通过将药剂与合适的无刺激赋形剂混合来制得这些，赋形剂在室温为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化来释放药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。还可以将本发明的药物学上可接受组合物局部给药，尤其是治疗目标包括通过局部施加容易到达的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下消化道的疾病。对于这些区域或器官中的每一种，可以容易地制备合适的局部制剂。可以以直肠栓剂(参见上文)或以合适的灌肠剂来实现下消化道的局部施加。还可以^_用局部经皮贴剂。对于局部施加，可以将药物学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种栽体中的活性成分的合适膏剂。用于本发明化合物局部给药的栽体包括，但不限于，矿物油、液体凡士林、白凡士林、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药物学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药物学上可接受载体中的活性成分的洗液或霜剂。合适的载体包括，但不限于，矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡醇(cetearylalcohol)、2-辛基月桂醇、苯甲醇和水。对于眼科使用，可以将药物学上可接受的组合物配制成等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选，作为等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，含有或不含防腐剂，如苯扎氯铵。或者，对于眼科使用，可以将药物学上可接受的组合物配制成膏剂，如凡士林。还可以通过鼻溶胶或吸入剂来给药本发明药物学上可接受的组合物。根据药剂领域中公知的技术来制备这样的组合物，并可以制成盐水溶液，使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。更优选，可以将本发明的药物学上可接受的组合物配制用于口服给药。根据本发明，本发明的化合物可以用于治疗与细胞增殖或过度增殖相关的疾病，如癌症，其包括但不限于，鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口51腔、口咽、喉、下咽、唾液腺的肿瘤和副神经节瘤。本发明的化合物还可以用于治疗肝和胆道系统的癌症(特别是肝细胞癌)，肠癌，特别是结直肠癌，卵巢癌，小细胞和非小细胞肺癌，乳癌，肉瘤(包括纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、胚胎性横紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤和泡状软组织肉瘤)，中枢神经系统的瘤(特别是脑癌)，和淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、B-系大细胞淋巴瘤、Burkitt，s淋巴瘤和T-细胞间变性大细胞'淋巴瘤)。本发明的化合物和方法，单独给药或结合其他药剂时(例如，以下所述的化疗剂或蛋白治疗剂)，还可以用于治疗各种失调，包括但不限于，例如中风、心血管病、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌症、心肌炎、缺血性心脏病、冠心病、心原性休克、血管性休克、肺动脉高压、肺水肿(包括心原性肺水肿)、胸腔积液、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、色素性视网膜炎和视网膜病(包括糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病)、炎症、再狭窄、哮喘、急性或成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、狼疮、血管渗漏，防止缺血性或再灌注损伤，如器官移植过程中引起的缺血性或再灌注损伤，移植耐受诱导；血管成形术后的缺血性或再灌注损伤；关节炎(如类风湿性关节炎、银屑病关节炎或骨关节炎)；多发性硬化；炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎；狼癍(全身性狼疳crythematosis);移植对宿主疾病；T-细胞介导的超敏性疾病，包括接触性超敏反应，延迟型超敏反应和谷蛋白敏感性肠病(乳糜泻)；1型糖尿病；牛皮裤；接触性皮炎(包括由于毒葛引起的)；桥本甲状腺炎；斯耶格伦综合症；自体免疫甲状腺功能亢进，如格雷夫氏病；阿狄森氏综合症(肾上腺的自体免疫疾病)；自体免疫多腺疾病(也称为自体免疫多腺综合症)；自体免疫秃头症；恶性贫血；白癜风；自体免疫垂体机能减退；格-巴二氏综合症；其他自体免疫疾病；癌症，包括其中激酶如Src-家族激酶被激活或超表达的那些，如结肠癌和胸腺瘤；或其中激酶活性促进肺瘤生长或存活的癌症；肾小球肾炎，血清病；uticaria;过敏性疾病，如呼吸道过敏(哮喘、千热、过敏性鼻炎)或皮肤过敏；蕈样真菌病；急性炎性应答(如急性或成人呼吸窘迫综合症和缺血性再灌注损伤)；皮肌炎；斑秃；慢性光化性皮炎；湿渗；贝切特氏病；掌跖脓疱病；坏疽性脓皮病；塞杂瑞氏综合症；特应性皮炎；全身性硬化；硬斑病；四肢缺血和缺血性肢体病；骨病，如骨质疏松、骨软化、曱状旁腺功能亢进、佩奇病和肾性骨营养不良；血管渗漏综合症，包括由化疗或免疫调节剂如IL-2诱导的血管渗漏综合症；脊髓和脑损伤或创伤；青光眼，包括黄斑变性；玻璃体视网膜病的视网膜病症；胰腺炎；多血管，包括脉管炎、川畸病、血栓闭塞性血管炎、韦格纳氏肉芽肿病、贝切特氏病；硬皮病；先兆子痫；珠蛋白生成障碍性贫血；卡波西肉瘤5雨HippelLindau疾病5等等。根据本发明，本发明的化合物用于治疗与不利的细胞增殖或超增殖相关的疾病，包括鉴定受所述疾病或病症折磨的哺乳动物并将包含通式I化合物的组合物给药于所迷受折磨的哺乳动物，其中疾病与病症与激酶相关。根据本发明，本发明的化合物用于治疗与不利的细胞增殖或超增殖相关的疾病，包括鉴定受所述疾病或病症折磨的哺乳动物并将包含通式I化合物的组合物给药于所述受折磨的哺乳动物，其中疾病与病症与酪氨酸激酶相关。根据本发明，本发明的化合物可以用于治疗与不利的细胞增殖或超增殖相关的疾病，包括鉴定受所述疾病或病症折磨的哺乳动物并将包含通式I化合物的组合物给药于所述受折磨的哺乳动物，其中疾病或病症与丝氨酸激酶或苏氨酸激酶相关。根据本发明，本发明的化合物可以用于治疗与不利的细胞增殖或超增殖相关的疾病，包括鉴定受所述疾病或病症折磨的哺乳动物并将包含通式I化合物的组合物给药于所述受折磨的哺乳动物，其中疾病或病症与Src家族激酶的激酶相关。本发明还提供了治疗受上述疾病或病症折磨的哺乳动物的方法。53结合载体物质来产生单剂型组合物的本发明化合物的量将根据受治疗宿主、特定的给药模式而改变。优选，应当将组合物配制，使得可以将0.0卜100mg/kg/体重/天剂量的抑制剂给药于接受这些组合物的患者。在一个方面中，结合化疗剂、抗炎剂、抗组胺药、化疗剂、免疫调节剂、治疗抗体或蛋白激酶抑制剂如酪氨酸激酶抑制剂将本发明化合物给药于需要该治疗的患者。该方法包括将一种或多种本发明的化合物给药于受折磨的哺乳动物。该方法可以进一步包括给药第二种活性剂，如细胞毒素剂，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、插入剂、微管蛋白抑制剂和拓朴异构酶抑制剂。第二活性剂可以在相同的組合物内或在第二组合物内共给药。合适的第二种活性剂实例包括，但不限于，细胞毒性药物，如阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；AcrQnine;阿多来新；阿地白介素；六曱密胺；安波霉素；醋酸双氢胺蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；氮杂胞苷；氮替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；双奈法德双甲磺酰酯；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C;卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克立那托甲磺酰酯；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴"秦；放线菌素D;盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酰酯；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙,星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；乙碘油I131;依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟脲嘧啶脱氧核苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；GoldAu198;羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；干扰素ot-2a;干扰素a-2b;干扰素a-nl;千扰素a-n3;干扰素P-Ia;干扰素y-Ib;异丙柏；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；丝林霉素；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；氯化锶Sr89;磺氯苯脲；他利霉素；紫杉烷;泰索弟；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；盐酸托泊替康；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；曲美沙特；葡糖酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；疏酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼拉汀；净司他丁和盐酸佐柔比星。根据本发明，可以使用次毒性水平的化合物和组合物，结合其他试剂，以在治疗非肿瘤失调，如心脏病、中风和神经变性疾病中获得高选择活性(Whitesell等，CurrCancerDrugTargets(2003),3(5)，349-58)。可以结合本发明化合物给药的示例治疗剂包括EGFR抑制剂，如吉非替尼、埃罗替尼和西妥昔单抗。Her2抑制剂包括卡奈替尼、EKB-569和GW-572016。还包括Src抑制剂、达沙替尼以及康士得(比卡鲁胺)、他莫昔芬、MEK-1激酶抑制剂、MARK激酶抑制剂、PI3抑制剂和PDGF55抑制剂，如伊马替尼，Hsp90抑制剂，如17-AAG和17-DMAG。还包括抗血管生长和抗血管剂，其通过破坏血液流向实体肿瘤，通过剥夺它们的营养使癌细胞静止。还可以使用去雄药，其也使雄激素依赖性癌不增殖。还包括IGF1R抑制剂、非受体和受体酪氨酸激酶的抑制剂和整联蛋白的抑制剂。本发明的药物组合物和方法可以进一步结合其他蛋白治疗剂，如细胞因子，免疫调节剂和抗体。如在此所用的，术语"细胞因子"包括趋化因子、白细胞间介素、淋巴因子、单核因子、集落刺激因子和受体相关蛋白，及其功能片段。如在此所用的，术语"功能片段"指的是具有通过限定的功能测试鉴定的生物功能或活性的多肽或肽。细胞因子包括内皮单核细胞激活多肽II(EMAP-II)、粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)、粒细胞-CSF(G-CSF)、巨噬细胞-CSF(M-CSF)、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12和IL-13，干扰素等，其与细胞或细胞机理中的特定生物、形态或表型改变相关。用于联合治疗的其他治疗剂包括环孢菌素(例如，环孢菌素A)，CTLA4-Ig，抗体，如ICAM-3，抗-IL-2受体(抗-Tac)，抗CD45RB,抗-CD2，抗-CD3(0KT-3)，抗-CD4,抗-CD80，抗-CD86，阻断CD40和gp39之间相互作用的试剂，如CD40和gpn39特异性的抗体(即，CD154),从CD40和gp39构建的融合蛋白(CD40Ig和CD8gp39)，NF-kB功能的抑制剂，如核转运抑制剂，如脱氧精胍菌素(DSG)，胆固醇生物合成抑制剂，如HM:GCoA还原酶抑制剂(洛伐他汀和辛伐他汀)，非类固醇抗炎药(NSAID)，如布洛芬，以及环氧合酶抑制剂，如罗非考昔，类固醇，如强的松或地塞米松，金化合物，抗增殖剂，如曱氨蝶呤，FK506(他克莫司，普乐可复)，霉酚酸酯，细胞毒性药物，如咪唑At唑嘌呤和环磷酰胺，TNF-a抑制剂，如替尼达普，抗-TNF抗体或可溶性TNF受体，以及雷帕霉素(西罗莫司或雷帕鸣)或其衍生物。结合本发明的化合物使用其他治疗剂时，例如，可以以PhysicianDeskReference(PDR)中所述的含量来使用或由本领&戈技术人员来另外确定。实施例提供以下实施例来进一步说明本发明，当然，不应当认为是以任何方式来限制其范围。所有实验在氩气氛中的无水状态(即，干溶剂)下进行，除非其中指出，使用烘干装置和使用操作气体敏感材料中的标准技术。使碳酸氢钠(NaHC03)和氯化钠(盐水)的含水溶液饱合。在MerckKiesel凝胶60F254平板上进行分析薄层色i脊(TLC)，通过紫外线和/或茴香醛、高锰酸钾或磷钼酸浸渍来观察。NMR质谱在500MHz记录1H核磁共振谱。数据呈现如下化学位移，多重性(s-单峰，d-双峰，t-三峰，q-四峰，qn-五峰，dd-双峰的双峰，m-多峰，bs-宽单峰)，耦合常数(J/Hz)和整合。从光语直接获取并计算耦合常数，没有校正。低分辨率质谱使用静电喷雾(ES+)离子化。提供质子化母离子(M+H)或母钠离子(M+Na)或最高质谱的片段。分析梯度由水中10%ACN在5分钟内增加至100%ACN组成，除非另外指出。将乙基P-乙氧基丙烯酸盐(26.50g,183mmo1)和2N氲氧化钠U10mL，220mmo1)回流2h，并冷却至0。C。在真空下除去水，并用曱苯将黄色固体碾磨捣碎并蒸发产生P-乙氧基丙烯酸钠(25g，97%)。将P-乙氧基丙烯酸钠(10.26g,74.29mmo1)和亚石克酰二氯(25mL，343mmo1)的混合物回流2h，并蒸发获得0-乙氧基丙烯酰氯粗产物，没有纯化将其使用。向THF(100ml)中的3-乙氧基丙烯酰氯的冷搅拌溶液中加入2-氯-6-曱基苯胺(6.2mL,50.35mmo1)和吡咬(9ml，lllmmol)。然后将混合物温热并在室温搅拌过夜。在0-10。C加入水，用Et0Ac提取。用CuS04洗涤有机层(3x50mL)，并将所得到的溶液实施例1通过硅胶衬垫，在真空下浓缩获得固体。用曱苯稀释固体并保持在0°C。通过真空过滤来收集固体，用水洗涤并干燥获得5.2g(43%产量)的化合物l,(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺)。屮NMR(500Hz，CDCh)51.26(t，3H,j-7Hz)，2.15(s，3H),3.94(q，2H，J-7Hz)，5.58(d，1H，J-12.4Hz)，7.10-7.27(m,2H，J=7.5Hz)，7.27-7.37(d，1H,J=7.5Hz)，7.45(d，1H，J=12.4Hz);ESI-MS:计算为(C12H14C1N02)239，发现为240(MH+)。实施例2(2)在-10至(TC下向1，4-二噁烷(100raL)和水(70fflL)中的化合物1(5.30g，22.llmmol)的混合物中，加入NBS(4.40g,24.72mmo1)。将浆液温热并在20-22。C下搅拌3h。加入硫脲(1.85g,26.16mmo1)并将混合物加热至IO(TC。2h后，将所得到的溶液冷却至20-22。C并逐滴加入浓缩的氢氧化铵(6mL)。将所得到的浆液在真空下浓缩至大约一半的体积并冷却至0-5'C。通过真空过滤收集固体，用冷水洗涤，并干燥获得5.4g(90%产量)深黄色固体的化合物2。'HNMR(500MHz,DMSOdJ52.19(s，3H)，7.09-7.29(m，2H，J=7，5)，7.29-7.43(d,1H,J-7，5)，7.61(s,2H)，7.85(s，1H),9.63(s，1H);ESI-MS:计算为(C11H10C1N30S)267，发现为268(MH+)。实施例3.(3)在-10。C下，将乙醚中(3M，30ml，90mmo1)的曱基溴化4美溶液逐滴加入无水二氯甲烷中的氰尿酰氯(3.91g，21.20mmo1)搅拌溶液中。完成添加后，将反应混合物在5'C搅拌4h，此后逐滴加入水，添加速58率使得反应温度停留在低于l(TC。温热至室温后，用另外的水和二氯甲烷稀释反应混合物，并通过cilite衬垫。将有机层干燥并蒸发获得为黄色固体的4的2，4-二氯-6-曱基-1，3，5-三嗪(3.02g，87°/。)。^NMR(CDC13)52.70(s，3H)。将THF(40mL)中的化合物3(560mg，3.41,1)、二异丙胺(1.OOml,5.74mmo1)和化合物2(700mg，2.65mmoi)的溶液在(TC搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时。将水加入反应混合物中，并用EtOAc提取含水混合物两次。用盐水洗涤合并的提取物、干燥并在真空下蒸发。柱色谱提供了为浅黄色固体的化合物4(350rag，33%)。^NMR(500MHz，DMSO-d6)52.19(s，3H)，2.49(s，3H)，7.36-7.58(m，3H),8.23(br，1H)，9.61(br，1H)，11.63(br，1H);ESI-MS:计算为(C15H12C12N60S)394，发现为395(MH+)。将1，4-二噁烷(15mL)中的4(100mg，0.25mmo1)、二异丙基乙基胺(O.08raL,0.50mfflo1)和l-(2-幾乙基)艰溱(100mg，0.77mmo1)的混合物回流12h。将混合物在真空下浓缩，并加入水。通过过滤收集固体，用H20、含水MeOH和Et20(2x)相继捣碎并在真空干燥获得为浅黄色固体的5(55g，45%)。'HNMR(500MHz，DMS0-d6)511.97(brs，1H)，10.00(s，1H)，8.28(s，1H)，7.40(d，J=7,6Hz，实施例4实施例51H)，7.29-7，24(m，2H)，4.45(t，J=5.4Hz，1H)，3.87-3.81(m，4H),3.52(q，J=6.0Hz，2H)，2.46(m，4H)，2.42(t，J=6.0Hz，2H)，2.30(S，3H)，2，23(s，3H)，ESI-MS:计算为(C21H25C1N802S)488,发现为489(MH+)。实施例6(6)通过化合物5制备中所用的相同程序来制备化合物6。获得浅黄色固体(42%产量)。ESI-MS:计算为(C24H24C1N90S)521,发现为522(MH+)。实施例7(7)通过化合物5制备中所用的相同程序来制备化合物7。获得浅黄色固体(92%产量)。ESI-MS:计算为(C20H23C1N80S)458，发现为459(MH+)。实施例8(8)通过化合物5制备中所用的相同程序来制备化合物8。获得浅黄色固体(94%产量)。ESI-MS:计算为(C19H20C1N702S)445，发现为60446(MH+)实施例9(9〉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>通过化合物4制备中所用的相同程序来制备化合物9。获得浅黄色固体(98%产量)。!H腿(500MHz，DMS0-d6)52.40(s，3H)，7.00(d，J=8.9Hz，2H)，7.07(m，2H)，7.41(d，J=8.9Hz，2H)，7，63(d，J=8，2Hz,1H)，7.72(d，J=8.5Hz，1H)，10.68(br,1H);ESI-MS:计算为(C16H12C12N40)346,发现为347(MH+)。实施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>通过化合物5制备中所用的相同程序来制备化合物10。获得白色固体(91%产量)。力NMR(500MHz，DMSO-dJ59.64(s,IH)，7.73(d，J=8，9Hz，2H)，7.40(d，J=8.9Hz，2H)，7.01-6.96(m，4H)，4.45(t，J=5.4Hz，1H),3.73(m，4H)，3.52(q，J=6.1Hz，2H)，2.44(m，4H)，2.40(t，J=6.3Hz，2H)，2.21(s，3H).ESI-MS:计算为(C22H25C1N602)440，发现为441(MH+)。实施例11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>通过化合物5制备中所用的相同程序来制备化合物11。获得白色固体(96%产量)。腿(500MHz，DMSO-《)59.69(br，s,1H)，8.17(d，J=6.2Hz，2H)，7.75(d，J-8.9Hz，2H)，7，40(d，J=8，9Hz，2H)，7.02-6.98(m，4H)，6.84(d，J-6.2Hz,2H)，3.87(ra，4H),3.42(m,4H)，2.24(s，3H)。ESI-MS:计算为(C25H24C1N70)473,发现为474(MH+)。实施例12在0。C，向THF(5mL)中的化合物2(100mg,0.37mmo1)和氰尿酰氯(35mg，0.19nimo1)的搅拌溶液中加入THF(lmL)中的t-丁醇钠(125mg，1.30ramo1)，并将混合物在室温下搅拌1.5h。将稀HC1(IN,lmL)加入反应混合物中，并将混合物浓缩。过滤后，通过丙酮、水来洗涤固体，并干燥获得为黄色固体的化合物12(50mg，40%)。ESI-MS:计算为(C25H18C13N902S2)645，发现为646(MH+)。实施例13将THF(lOmL)中的化合物2(200mg，0.75mmo1)、二异丙胺(0.26ml，1.49mmo1)和氰尿酰氯(134mg，0.73mmo1)的搅拌溶液在0。C搅拌lh。在0'C加入2-羟乙基-1-哌嚷(100mg，0.77mmo1)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应混合物中，并浓缩。过滤后，通过丙酮、水来洗涤固体并干燥获得为黄色固体的化合物13(200mg，52%)。ESI-MS:计算为(C20H22C12N802S)508，发现为509(MH+)。实施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>将THF(lOmL)中的化合物3(170mg，0.62鹏o1)、二异丙胺(0.20ml，1.08mmol)和氰尿酰氯(lOOmg，0.54mmol)的搅拌溶液在(TC搅拌lh。在O'C加入4-吡咬基-l-旅"秦(180mg，1.lOmmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应混合物中，并浓缩。过滤后，通过水、THF来洗涤固体并干燥获得为黄色固体的化合物14(200mg，48%)。ESI-MS:计算为(C32H33C1N120S)668，发现为669(MH+)。实施例15该实施例说明了化合物5的Src激酶测试(参照Boschelli等，J.Med.Chem，；2004;47(7)pp1599-1601)。简而言之，为了建立用于抑制测试的合适酶浓度，用25jnMSrctide肽底物(KVEKIGEGTYGVVY，其中粗体的酪氨酸表示磷酸化的氨基酸)和50mMATP将Src激酶(UpstateCat#14-326，Lot28234AU)滴定并在30。C下醉育60分钟。使用HitHunterp34cdc2EFC激酶测试(DiscoveRx，ProductCode90-0062，Lot06G2權)检测磷酸化产物。通过在最佳激酶浓度(激酶EC50)下的化合物滴定来测定抑制剂IC50值。使用如上的相同测试条件，并且使用HitHunterEFC激酶测试(DiscoveRx)来测定化合物对激酶活性的作用。图1:化合物5对Src激酶的抑制实施例16该实施例证明了本发明的特定化合物对MX-1(人乳癌)细胞的体外生长抑制。使用PromegaCellTUerBlue细胞生活力测试来定量细胞毒性测试。简而言之，将细胞(5000细胞/孔)涂布在96-孔微量滴定平板上的补充10%FBS的RPMI1640培养基中，并在37°C，在潮湿的5%C02气氛中孵育。24小时后，将细胞暴露于DMS0中各种浓度的化合物下并再培养72小时。取出100jj1培养基并将20ja1PromegaCellTUerBlue试剂加入每个孔中并振荡混合。在37°C，在潮湿的5%0)2气氛中孵育4小时后，在544ex/620em阅读平板。产生的荧光与存活细胞的数量成比例。将产生的焚光相对药物浓度作出曲线后，作为所得到的非线性回归的半衰期来计算IC5。。数据呈现在表2中。表l.三"秦衍生物的细胞毒性<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>12上i《w(23713171141316权利要求1.以下通式的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R1表示氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳烷基、杂环、杂芳基、杂环烷基、烷基磺酰基、烷氧羰基和烷羰基。R2选自(i)氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；(iii)杂环，杂芳基；和(iv)通式(Ia)的基团其中R4是氢时，X是CH；或X-R4是O；或R4表示基团时，X是N；R3是氢、C1-C4烷基、氧；R4选自(a)氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10芳基或杂芳基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷酰基氧、单-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基、(4-至7-元杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(C1-C6烷基)氨羰基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、-COOH和氧代；L选自连接Ar1和Ar2的O、CO、(CH2)m，m＝0-3、NR1、CONR1、NR1CO、S、SO、SO2、O(CH2)p，p＝1-3、(CH2)qO，q＝1-3、环烷基和杂环烷基；Ar1和Ar2独立地是杂芳基或芳基，各自由0至4个取代基取代，取代基独立地选自(1)卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-SO2NH2、氧、硝基和烷氧羰基；和(2)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)亚磺酰氨基和单-和二-(C1-C6烷基)氨羰基；苯基C0-C4烷基和(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，各自由0至4个第二取代基取代，第二取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氧、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基。2.权利要求l的化合物，其中An是噻唑基。3.权利要求1的化合物，其中An是吡啶基。4.权利要求l的化合物，其中Ar,是嘧啶基。5.权利要求1的化合物，其中Ar,是吡嗪基。6.权利要求l的化合物，其中An是咪唑基。7.权利要求l的化合物，其中A^是苯并噻唑基。8.权利要求l的化合物，其中Ar,是苯并[l，2，4]三嗪基。9.选自以下基团的化合物或其药物学上可接受的形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>10.制备权利要求1的化合物或其药物学上可接受盐、水合物、溶剂化物、晶形盐和各自非对应异构体的方法。11.含有权利要求1的至少一种化合物或其药物学上可接受盐、水合物、溶剂化物、晶形盐和各自非对应异构体以及药物学上可接受栽体的药物组合物。12.权利要求11的药物组合物，其中该组合物适于通过选自口服、非肠道、静脉内及其组合的给药途径来传送。13.权利要求11的药物组合物，其中所述组合物适于口服给药。14.权利要求11的药物组合物，其中所述组合物适于非肠道给药。15.治疗哺乳动物中特征在于不利的细胞增殖或超增殖的疾病或病症的方法，包括鉴定受所述疾病或病症折磨的哺乳动物并将包含权利要求1化合物的组合物给药于所述受折磨的哺乳动物。16.权利要求15的方法，其中疾病或病症是癌症、中风、充血性心力衰竭、缺血性或再灌注损伤、关节炎或其他关节病、视网膜病或玻璃体4见网膜病、黄斑变性、自体免疫疾病、血管渗漏综合症、炎症、湿渗、移植排斥、烧伤，或急性或成人呼吸窘迫综合症。17.权利要求16的方法，其中疾病或病症是癌症。18.权利要求16的方法，其中疾病或病症是自体免疫疾病。19.权利要求16的方法，其中疾病或病症是中风。20.权利要求16的方法，其中疾病或病症是关节炎。21.权利要求16的方法，其中疾病或病症是炎症。22.权利要求16的方法，其中疾病或病症与激酶相关。23.权利要求22的方法，其中激酶是酪氨酸激酶。24.权利要求22的方法，其中激酶是丝氨酸激酶或苏氨酸激酶。25.权利要求22的方法，其中激酶是Src家族激酶。26.权利要求17的方法，其中所述癌症选自肝和胆道系统的癌症、肠癌、结直肠癌、卵巢癌、小细胞和非小细胞肺癌、乳癌、肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、胚胎性横紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维肉瘤、骨肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、泡状软组织肉瘤、中枢神经系统的瘤、脑癌和淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、B-系大细胞淋巴瘤、Burkitt，s淋巴瘤和T-细胞间变性大细胞淋巴瘤及其组合。27.权利要求15的方法，进一步包括将所述第二种活性剂给药于所述受折磨的哺乳动物，该第二种活性剂选自阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；AcrQnine;阿多来新；阿地白介素；六甲密胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨基格鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；双奈法德双甲磺酰酯；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；渙匹立明；白消安；放线菌素C;卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克立那托甲磺酰酯；环磷酰胺；阿糖胞普；达卡巴溱；放线菌素D;盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酰酯；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙,星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；乙碘油I131;依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟脲嘧啶脱氧核普；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；GoldAu198;幾基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；干扰素cc-2a;干扰素cc-2b;干扰素a-nl;干扰素ot-n3;干扰素P-la;干扰素y-Ib;异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸曱地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯噤呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；丝林霉素；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；氯化锶Sr89;磺氯苯脲；他利霉素；紫杉烷；泰索弟；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；疏鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；盐酸托泊替康；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；曲美沙特；葡糖酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼拉汀；净司他丁和盐酸佐柔比星。全文摘要本发明提供了三嗪衍生物及其用来调节各种病症和疾病中的蛋白激酶活性的用途。文档编号C07D403/12GK101583365SQ200780049838公开日2009年11月18日申请日期2007年12月14日优先权日2006年12月15日发明者N·P·德塞,P·苏恩-施翁,王庆伟,陶春林申请人:阿布拉西斯生物科学公司