黄酮类衍生物及其医药用途的制作方法

专利名称：：黄酮类衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及氧原子上为羧酸烷基取代的新的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐用于制备降脂药物的应用。
背景技术：
：心脑血管疾病是威胁人类生命健康的头号疾病，而以血浆低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平升高为特征的高胆固醇血症是心脑血管疾病的主要致病因子之一；血脂增高还可导致脂肪肝、肝硬化。降血脂治疗已成为防治冠心病及其它心脑血管疾病的重要手段，也是治疗脂肪肝、肝纤维化及肝硬化的有效措施。目前临床常用的降脂药包括以非诺贝特、吉非罗齐等为代表的苯氧基烷酸类化合物，以及辛伐他汀及阿伐他汀为代表的他汀类药物。但是，这些降脂药在临床应用中常产生转氨酶升高的副作用。除此之外，他汀类药物还会引起肌炎、肌肉溶解、肝肾损害等副作用；贝特类药物可使胆结石的发生率增高，还可引起肌肉病变，表现为肌肉疼痛、肌肉抽搐、乏力等。这些副作用使降脂药物的临床应用受到限制。黄酮类化合物是最常见的天然活性物质。根据结构类型的不同可分为黄酮(如芽菜素，木犀草素)，异黄酮(大豆苷元，染料木素)，二氢黄酮(如橙皮素)，查尔酮及黄酮醇(如槲皮素)等。黄酮类化合物具有广泛的生物活性(Y.C.Xu，S.W.S.Leung，D丄Y.Yeung，etal.Phytochemistry2007，68:1179-1188.)。这些活性包括抗氧化，清除自由基，抑制LDL氧化，防治动脉硬化；扩张冠状动脉，减少极性心梗面积，降低心肌耗氧量，防止血小板黏附、聚集和血栓形成；抗肝损伤作用及抗肿瘤作用。
发明内容本发明通过在黄酮分子中引入具有降脂作用的药效团，发现了一类新的具有降脂活性的黄酮类衍生物；由于其保留了黄酮的基本结构单元，因此在产生降脂作用的同时，还兼有黄酮类化合物的抗氧化、清除自由基、扩张冠状动脉及抗肝损伤作用，克服了常规降脂药的肝脏副作用，可为临床提供具有保肝和有益于心血管作用的降脂药。因此，本发明的第一个方面提供了式I所示的氧原子上为羧酸烷基取代的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类D—0—(CH2)n-COOR:R2其中，D代表黄酮类衍生物；^和112各自独立地为甲基或乙基；R3为H,或d—5烷基，其任选被选自甲基、乙基或丙基的取代基取代；n为0或1-3的整数。本发明第二个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本发明第三个方面涉及含有式I化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药用栽体或赋形剂的药物组合物。本发明第四个方面涉及上述式I化合物或其可药用盐用于制备降脂药物的应用。根据本发明的一个实施方式，本发明涉及式I所示的氧原子上为羧酸烷基取代的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类代;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，D代表黄酮类衍生物；l和R2各自独立地为曱基或乙基；R3为H,或Cw烷基，其任选被选自曱基、乙基或丙基的取代基取n为0或1-3的整数。本发明所使用的术语"黄酮类衍生物"包括黄酮类，例如芽菜素、木犀草素；异黄酮类，例如大豆苷元、染料木素；二氢黄酮类，例如橙皮素；黄酮醇类，例如槲皮素；或查尔酮等。根据本发明的另一个实施方式，羧酸烷基侧链可以与黄酮或异黄酮分子中4，-OH连接形成式Ia所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，X!和X2各自独立地为H，OH或OR,;l为Cw烷基；1、R2、R3和n的定义同式I。根据本发明的另一个实施方式，羧酸烷基侧链还可以与黄酮或异黄酮分子中7-OH连接形成式Ib所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，乂2和X3各自独立地为H，0H或0R4;!l为d—3烷基；R,、R2、R3及n的定义同式I。根据本发明的另一个实施方式，羧酸烷基侧链还可以与二氢黄酮分子中7-0H连接形成式I。所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，乂2和X3各自独立地为H,0H或0R"R4为Cw烷基；R!、R2、R3及n的定义同式I。根据本发明的另一个实施方式，羧酸烷基侧链还可以与黄酮醇^子中7-0H连接形成式Id所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，乂2和Xs各自独立地为H，0H或0R4;l为CH烷基；R:、R2、R3及n的定义同式I。根据本发明的另一个实施方式，羧酸烷基侧链还可以与查尔酮分子中的0H连接形成式Ie所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，X2和X3各自独立地为H，0H或0R4;R,为CH烷基；R,、R2、R3及n的定义同式I。本发明更优选下列化合物4'-(l-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)-7-羟基异黄酮；4'-(4-曱基-4-异丁氧基羰基戊氧基)-7-羟基异黄酮；4'-(l-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)-5,7-二羟基异黄酮；4'-(l-曱基-l-羧基乙氧基)-5，7-二羟基异黄酮；4'-(4-甲基-4-异丁氧基氧羰基戊氧基)-5，7-二羟基异黄酮；4'-(l-甲基-1-乙氧羰基乙氧基)-5，7-二羟基黄酮；4'-(1-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)-7-曱氧基异黄酮；4'-曱氧基-7-(1-曱基-1-乙氧羰基乙氧基)异黄酮；5-羟基-7-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)黄酮；7-(l-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)异黄酮；7-(1-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)黄酮；7-(1-甲基-1-乙氧羰基乙氧基)二氢黄酮；7-(1-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)黄酮；和4-(1-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)查尔酮；或其药学上可接受的盐类。当l为H时，本发明还提供式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie所示的氧原子上为羧酸烷基取代的黄酮类衍生物的药学上可接受的盐，这些盐可以由分子中的羧基与各种阳离子如钠离子、钾离子、铵离子、钙离子、锌离子或镁离子等形成。可以按照以下方法制备本发明式I所示的氧原子上为羧酸烷基取代的黄酮类衍生物。当分子中只有一个羟基的黄酮类化合物(D-0H)时，可以在碳酸钾作用下直接与溴代烷酸酯反应，得到酯类目标化合物，反应溶剂为DMF，反应温度90-130°C,反应时间8-12h;酯类目标化合物水解，得到游离羧酸或羧酸盐的目标化合物，水解反应的溶剂为甲醇或乙醇，反应试剂为l-5N的氩氧化钠或氢氧化钾，反应温度为0-50°C，反应时间为8-20小时。具体合成路线如下D-OHBr—(CH2)n-COOR:D—O—(CH2)nR1-COOR3->D—0_(CH2)n--C00HR2R2反应式中，D代表黄酮类衍生物，R,、R2、R3和n的定义同式I。当分子中含有两个或更多羟基的黄酮类化合物时，可以先与甲氧基甲基氯(M0MC1)反应，得到部分羟基保护的黄酮衍生物(M0M-0-D-0H)，反应溶剂为丙酮，催化剂为碳酸钾，反应条件为加热回流，反应时间10-14小时；MOM-0-D-0H在碳酸钾作用下，再与溴代烷酸酯反应，得到幾基保护的酯类目标化合物，反应溶剂为DMF，反应温度90-130°C,反应时间8-12h;最后脱保护得到酯类目标化合物，脱保护反应溶剂为甲醇或乙醇，脱保护试剂为l-5N的盐酸或硫酸，反应条件为加热回流20-60min;酯类目标化合物水解，得到游离羧酸或羧酸盐的目标化合物，水解反应的溶剂为甲醇或乙醇，反应试剂为1-5N的氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为0-50°C，反应时间为8-20小时。HO-D-OH+CH3OCH2CI-^CHOCH,-O-D-OHJz32(MOM-O-D-OH)Br—(CH2)n-COOR:MOM-O-D—O—(CH2)nR'NaOHHO-D——0_(CH2)n-COOH反应式中，D代表黄酮类衍生物，Ri、R2、R3和n的定义同式I。本发明提供了含有式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie所示的氧原子上为羧酸烷基取代的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及适合的载体或赋型剂的药物组合物。所述的栽体或赋形剂包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，緩冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂等。可以按照本领域技术人员已知的常规方法将本发明药物组合物制成溶液剂、片剂、胶嚢或注射剂等，用于高血脂症及其相关病症的治疗。本发明的式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie所示的氧原子上为羧酸烷基取代的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物可以通过口服，非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内等途径给药，或可借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静乐:K内给药方式。另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01~100mg/kg体重/天，其中最优剂量在0.1~10mg/kg体重/天。具体实施例方式通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。实施例1.4'-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)-7-羟基异黄酮(化合物Ii)的合成合成路线:第一步在500mL圆底烧瓶中加入250mL干燥的丙酮，机械搅拌下加入10g(39.4mmo1)大豆苷元，再在剧烈搅拌下加入4.35gK2C03(31.5mmo1)，室温搅拌30min，加入3.17mL(39.4mmol)甲氧基甲基氯(M0MC1),加热回流12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩，硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，v(石油醚)/v(乙酸乙酯)=85:15为洗脱剂，得白色固体3.2g，为4'-羟基-7-甲氧基亚甲氧基异黄酮，产率27.4%。第二步在lOOmL圆底烧瓶中加入50mL重蒸的DMF，机械搅拌下加入3.2g(10.7mmo1)4'-羟基-7-甲氧基亚甲氧基异黄酮，再在剧烈搅拌下加入9.5gK2C03(68.8mmol)和lgKI，室温搅拌30min，加入10mL(68.2mmol)2-溴异丁酸乙酯，120。C加热反应12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩至干，残留物硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯卜85:15为洗脱剂，得白色固体2.6g，即4'-(l-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)-7-甲氧基亚甲氧基异黄酮，产率60%。第三步在50mL圆底烧^f瓦中加入30mL曱醇，磁力搅拌下加入lg(2.4mmo1)4'-(l-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)-7-甲氧基亚曱氧基异黄酮，完全溶解后再加入6mL3N的盐酸水溶液，加热回流30min，冷却后，向反应液中加入40mL水，立即产生白色絮状沉淀，过滤，水洗，红外烘干得固体4'-(1-曱基-1-乙氧羰基乙氧基)-7-羟基异黄酮(IJO.75g，产率85。/。？H賜R(d6-DMSO)5ppm1.20(3H，m),1.60(6H，m)，4.00(2H，m)，6.86(4H，m)，7.48(2H，d)，7.97(1H，d)，8.35(1H，s),10.81(1H,s)。实施例2.4'-(4-甲基-4-异丁氧基羰基戊氧基)-卜羟基异黄酮(化合物I2)的合成合成路线CI/\^X^O-CH2CH(CH3):0K2C03,DMFQH3NHCIyO-CH2CH(CH3)2MeOHO^O-CH2CH(CH3)2〇第一步在lOOmL圆底烧瓶中加入50mL重蒸的DMF，机械搅拌下加入lg(3.4隨o1)4'-羟基-7-甲氧基亚曱氧基异黄酮，再在剧烈搅拌下加入0.37gK2C03(2.68mmol)，室温搅4半30min，力口入2.22g(10.06mmol)5-氯-2，2-二甲基戊酸异丁酯，12(TC加热反应12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩至干，残留物硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯卜85:15为洗脱剂，得白色固体O.688g，即4'-(l-甲基-l-乙氧羰基戊氧基)-7-甲氧基亚曱氧基异黄酮，产率43%。第二步在50mL圆底烧瓶中加入30mL曱醇，磁力搅拌下加入0.688g(1.43mmo1)4'-(1-曱基-l-乙氧羰基戊氧基)-7-甲氧基亚曱氧基异黄酮，完全溶解后再加入6mL3N的盐酸水溶液，加热回流30min，冷却后，向反应液中加入40mL水，立即产生白色絮状沉淀，过滤，水洗，红外烘干得固体4'-(4-甲基-4-异丁氧基氧羰基戊氧基)-7-羟基异黄酮(12)0.53g,产率85。/。。力腿(d「DMS0)5ppm0.90(6H，m)，1.16(6H，m)，1.65(4H，br)，1.86(H，m),3.80(2H，d)，3，97(2H，br)，6.93(4H，m)，7.49(2H，d)，7.97(1H，d)，8.35(1H，s)，10.83(1H，s)。实施例3.4'-(1-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)-5，7-二羟基异黄酮(化合物I3)的合成合成路线:第一步在500mL圆底烧瓶中加入250mL干燥的丙酮，机械搅拌下加入5g(18.5mmo1)染料木素，再在剧烈搅拌下加入2.04gK2C03(14.8mmo1)，室温搅拌30min，加入1.49mL(18.5mmo1)甲氧基甲基氯，加热回流12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)-8:2为洗脱剂，得黄色固体4'-羟基-5-羟基-7-曱氧基亚曱氧基异黄酮2.6g，产率44.8%。第二步在250mL圆底烧瓶中加入100mL重蒸的DMF,机械搅拌下加入2.61g(8.3顏o1)4'，5-二羟基-7-甲氧基亚甲氧基异黄酮，再在剧烈搅拌下加入6.89g(49.9mmo1)K2C03和lgKI,室温搅拌30min，加入3.66mL(25.0mmol)2-溴异丁酸乙酯，120。C加热反应12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩至千，残留物硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)-8:2为洗脱剂，得黄色固体4'-(1-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)-5-羟基-7-甲氧基亚曱氧基异黄酮1.79g，产率50.3%。第三步在100mL圆底烧并瓦中加入45mL曱醇，磁力搅拌下加入1.5g(3.51mmo1)4'-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)_5-羟基-7-曱氧基亚曱氧基异黄酮，完全溶解后再加入9mL3N的盐酸水溶液，加热回流30min,冷却后，将反应液倒入60mL水水中，搅拌，4'C静置过夜，过滤，水洗，干燥得黄色固体4'-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)-5，7-二羟基异黄酮(I3)1.2g，产率90。/。。力NMR(d6-DMSO)5ppm1.20(3H，m)1.55(6H，m)，3.72(1H，m)，4.20(1H，m),6.23(H，s),6.40(H，s)，6.84(2H，m)，7.47(2H，d)，8.38(1H，s)，10.90(1H，s)，12.89(1H，s)。实施例4.4'-(l-曱基-l-羧基乙氧基)-5,7-二羟基异黄酮(化合物I4)的合成合成路线:oI4取实施例34匕合物0.5g(1.3mmo1),加入50mLCH2Cl2/MeOH=9:1的混合溶剂溶解，再加入2NNaOH的MeOH溶液10mL,室温搅拌12h，<吏水解完全，有大量白色沉淀生成，减压蒸千反应液，加入30mL水溶解，用乙酸乙酯萃取3次(3x20mL)，水层加3N盐酸调PH2-3,立即有白色沉淀生成，用乙酸乙酯萃取3次(3x20mL)，合并乙酸乙酯层，减压蒸干反应液，得固体140.4g，产率87%。4NMR(d6-DMSO)5ppm1.60(6H，m)，6.23(1H，d)，6.40(1H，d),6.87(2H，d)，7.46(2H，d)，8.39(1H，s)，10.94(1H，s)，12.91(1H，s)，13.14(1H，s)。实施例5.4'-(4-甲基-4-异丁氧基氧羰基戊氧基)-5,7-二羟基异黄酮(化合物I5)的合成合成路线17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>第一步在lOOmL圆底烧瓶中加入40mL重蒸的DMF，机械搅拌下加入1.2g(3.82mmol)，5-二幾基-7-甲氧基亚甲氧基异黄酮，再在剧烈搅拌下加入0.422g(3.06mmol)LC03，室温搅拌30min，加入2.53g(11.46mmol)5-氯-2，2-二甲基戊酸异丁酯，120。C加热反应5h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩至千，残留物硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)-9:1为洗脱剂，得黄色固体0.84g，即4'-(l-曱基-l-乙氧羰基戊氧基)-5-羟基-7-曱氧基亚甲氧基异黄酮，产率44.2%。第二步在50mL圆底烧并瓦中加入30mL甲醇，磁力搅拌下加入0.84g(l.68mmo1)4'-(l-甲基-1-乙氧羰基戊氧基)-5-羟基-7-甲氧基亚甲氧基异黄酮，完全溶解后再加入6mL3N的盐酸水溶液，加热回流30min，冷却后，将反应液倒入40mL冰水中，搅拌，4'C静置过夜，过滤，水洗，干燥得黄色固体V-(4-甲基-4-异丁氧基氧羰基戊氧基)-5,7-二羟基异黄酮(15)0.687g，产率90%。]HNMR(d6-DMS0)5ppm0.90(6H,m)，1.16(6H,m)，1.65(4H，br)，1.87(1H，m),3.80(2H，d)，3.97(2H，br)，6.23(1H，s)，6.39(1H，s)，6.96(2H，d)，7.48(2H，d)，8.37(1H，s)，10.89(1H，s)，12.93(1H，s)。实施例6.4'-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)-5，7-二羟基黄酮(化合物I6)的合成合成路线I6第一步在500mL圆底烧瓶中加入250mL干燥的丙酮，搅拌下加入5g(18.5mmol)岸菜素(5，7，4'-三羟基黄酮)，再在剧烈搅拌下加入2.04gK2C03(14.8mmo1)，室温搅拌30min，加入1.49mL(18.5mmol)曱氧基甲基氯，加热回流12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)-8:2为洗脱剂，得黄色固体3.0g，即4'-羟基-5-羟基-7-甲氧基亚甲氧基黄酮，产率51.7%。第二步在250mL圆底烧瓶中加入lOOmL重蒸的DMF,机械搅拌下加入3.0g(9.55mmol)4'，5-二羟基-7-甲氧基亚甲氧基黄酮，再在剧烈搅拌下加入7.91g(57.3mmol)K2C03和lgKI，室温搅拌30min，加入4.19mL(28.65mmol)2-溴异丁酸乙酯，120。C加热反应12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩至干，残留物硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)-8:2为洗脱剂，得黄色固体2.45g，即4'-(1-曱基-1-乙氧羰基乙氧基)-5-羟基-7-甲氧基亚曱氧基黄酮，产率60%。第三步在50mL圆底烧^f瓦中加入30mL甲醇，磁力搅拌下加入lg(2.34mmo1)4'-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)-5-羟基-7-曱氧基亚甲氧基黄酮，完全溶解后再加入6mL3N的盐酸水溶液，加热回流30min，冷却后，将反应液倒入40mL冰水中，搅拌，4"C静置过夜，过滤，水洗，干燥得黄色固体，即4'-(1-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)-5，7-二幾基黄酮(16)0.79g，产率88%。！HNMR(d6-DMSO)5ppm1.20(3H，m)，1.65(6H，m)，4.22(2H，m)，6.23(1H，d)，6.40(1H，d)，7.02(1H，s)，7.60(3H，m),，8.38(1H，s)，10.87(1H，s),12.92(lH，s)。实施例7.4'-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)-7-甲氧基异黄酮(化合物I7)的合成合成路线:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>取Ii0.2g(0.5mmo1)，无水石友酸钾0.055g(0.4mmo1)，四丁基溴化铵0.242g(O.75mmo1),以碳酸二甲酯20mL作溶剂，加热回流12h，反应液冷却后，过滤得滤液，3M盐酸水溶液洗涤滤液，甲基叔丁基醚萃取3次(3x20mL)，合并萃取液，减压蒸干，硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)-9:1洗脱，得4'-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)-7-甲氧基异黄酮(I7)0.17g，产率90%。^NMR(d6-DMSO)5ppm1.23(2H,m)，1.56(6H，m)，3.73(3H，s)，3.91(3H，s)，6.83(2H,m)，7.09(1H，dd)，7.19(1H，d)，7.50(2H，m)，8.03(1H，d)，8.46(1H，s)。实施例8.4'-甲氧基-7-(l-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)异黄酮(化合物I8)的合成合成路线:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在lOOmL圆底烧瓶中加入40mL重蒸的DMF,搅拌下加入2.07g(7.5mmo1)芒柄花素，再在剧烈搅拌下加入3.14gK2C03(22.5mmo1)和0.267gKI(lmmol)，室温搅拌30min，加入2.21mL(15mmol)2-溴异丁酸乙酯，120。C加热反应12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩至千，残留物硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯卜85:15为洗脱剂，得固体1.95g，即4'-曱氧基-7-(l-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)异黄酮，产率68%。！HNMR(d6-DMSO)5ppml.17(3H，m)，1.65(6H，s)，3.79(3H，s)，4.20(2H，m),6.85(1H，d)，6.99(3H，m)，7.52(2H，d)，8.05(1H，d)，8.41(1H，s)。实施例9.5-羟基-7-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)黄酮(化合物I9)的合成合成路线在100mL圆底烧瓶中加入40mL重蒸的DMF,机械搅拌下加入1.905g(7.5mmo1)5，7-二羟基黄酮，再在剧烈搅拌下加入3.14gK2C03(22.5mmo1)和0.254gKI(lmmol)，室温搅拌30min，加入2.21mL(15mmo1)2-溴异丁酸乙酯，120。C加热反应Uh，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩至干，残留物硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯H85:15为洗脱剂，得固体2.07g，即5-羟基-7-(1-曱基-1-乙氧羰基乙氧基)黄酮，产率75%。'HNMR(d6-DMS0)5ppml.18(3H，m)，1.65(6H，s)，4.22(2H，m)，6.16(1H，d),6.51(1H，d)，7.02(1H，s)，7.60(3,m)，8.10(2，m)，12.71(H，br)。实施例10.7-(1-甲基-1-乙氧羰基乙氧基)异黄酮(化合物I。)的合成合成路线第一步在500mL圆底烧瓶中加入100mL苯乙腈和20。/。NaOH水溶液250mL，加热回流反应15h，冷却至室温浓盐酸调PH至1,搅拌冷却，抽滤得固体，水洗，得白色片状固体99.96g,即苯乙酸，产率86%。第二步取250mL圆底烧瓶，安装带无水氯化钙干燥管的回流冷凝器，加入24.586g(O.18mol)苯乙酸和16.341g(0.16mol)无水氯化锌，油浴加热至12(TC，加入间苯二酚8.889g(0.081mol)，继续搅拌反应3h,室温冷却后，至O'C冰箱冷冻固化，10°/。乙酸钠洗涤，活性炭脱色，得2，4-二羟基苯基千基酮10.16g，产率55%。第三步取50mL三口烧瓶安装带干燥管的回流冷凝器，恒压滴液22漏斗，加入2，4-二羟基苯基千基酮1.823g(8mmo1),20mLDMF，加热控制温度在70。C以下，緩慢滴加P0C136mL，滴加完毕，升温至70°C反应2h，于搅拌下将反应液倒入100mL冰水中，冷却过滤，固体用60%乙醇10mL洗3次，得棕色固体，再用无水乙醇洗涤，得淡粉色固体1.102g,即7-羟基异黄酮，产率58%。第四步在50mL圆底烧瓶中加入12mL重蒸的DMF，搅拌下加入0.370g(l.55mmo1)7-羟基异黄酮，再在剧烈搅拌下加入1.300gK2C03(9.3mmo1)和0.06gKI，室温搅拌30min，加入L364mL(9.3mmol)2-溴异丁酸乙酯，12(TC加热反应12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩至干，残留物无水乙醇重结晶得7-(l-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)异黄酮0.296g，产率52%。NMR(d6-DMSO)5ppml.17(3H，m)，1.65(6H，s)，4.20(2H，m),6.87(1H，d)，6.99(1H，d)，7.50(5H，m)，8.05(1H，d)，7.96(1H，d)，8.48(1H,s)。实施例11.7-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)黄酮(化合物Iu)的合成合成路线第一步在250mL圆底烧瓶中加入100mL千燥的丙酮，搅拌下加入2，4-二羟基苯乙酮1.530g(10mmo1)，无水碳酸钾10.107g(73mmo1),后滴加苯甲酰氯2.3mL(19.8mmo1)，加完后，加热回流15h，冷却至室温，过滤，用少量丙酮洗，滤饼加入10°/。的乙酸溶液180mL，充分搅拌酸化，过滤，水洗，干燥，得固体1.918g,即2-羟基-4-(苯曱酰氧基)二苯甲酰甲烷，产率53.3%。第二步在50mL圆底烧瓶中加入1.461g2-羟基-4-(苯甲酰氧基)二苯曱酰曱烷(4mmo1)，3.650g醋酸钠，17mL冰醋酸，加热回流12h,冷却至室温，过滤，依次用5%NaHC03、沸水洗涤，干燥，得淡粉色粉末O.781g,即7-羟基黄酮，产率80.8%。屮NMR(d厂DMSO)5ppm6.972(3H，m)，7.58(3H，m)，7.90(1H，d)，8.07(2H,m)，10.86(1H，s).第三步在50mL圆底烧瓶中加入23mL重蒸的DMF,机械搅拌下加入0.732g(3mmo1)7-羟基黄酮，再在剧烈搅拌下加入2.488gK2C03(18mmol)和0.06gKI，室温搅拌30min，加入2.64mL(18mmo1)2-溴异丁酸乙酯，120。C加热反应12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩至干，残留物无水乙醇重结晶得7-(1-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)黄酮0.76g,产率69%。屮NMR(d6-DMS0)5ppml.17(3H，m)，1.67(6H，s)，4.21(2，dd)，7.02(3H，m)，7.59(3H，m)，7.96(1H，d)，8.11(2H，dd)。实施例12.7-(1-甲基-1-乙氧羰基乙氧基)二氢黄酮(化合物Iu)的合成第一步在250mL圓底烧瓶中加入2,4-二羟基苯乙酮12.164g(80mmol),lOOmL干燥的丙酮混合溶解，再加入无水^碳酸钾33.12g(240mmol)，加热回流lh，滴加氯甲基曱醚8mL(lQOmmol),加热回流15h,减压浓缩蒸干，加入乙酸乙酯溶解，过滤，乙酸乙酯洗涤沉淀，滤液及洗液合并，硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=9.5:0.5为洗脱剂，得固体4.706g,即2-羟基-4-甲氧基亚甲氧基苯乙酮，产率30%。第二步将2-羟基-4-曱氧基亚曱氧基苯乙酮4.706g(24mmo1)，苯甲醛3mL(28mmol)混合于7mL无水乙醇中，冷却至(TC,另将含4gK0H的60%乙醇水溶液8mL冷却至(TC后，滴加到混合液中，反应液由无色立即变为黄色，继续搅拌反应，颜色逐渐变深，以上为氮气保护下，水浴冷却搅拌反应3h，然后室温搅拌38h，将反应液倒入50mL冰水中，用稀盐酸调PH至2-3，乙醚萃取，水反洗乙醚层，干燥，硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯卜9.5:0.5为洗脱剂，得固体6.13g，即2-羟基-4-甲氧基亚甲氧基查尔酮，产率90%。第三步将2-羟基-4-曱氧基亚曱氧基查尔酮0.697g(2.45mmol),无水醋酸钠0.704g混合于7mL乙醇中，加3滴水使醋酸钠溶解，加热回流72h，冷却后，硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=9.5:0.5为洗脱剂，得固体0.592g，即7-曱氧基亚甲氧基二氢黄酮，产率84.9%。第四步将7-甲氧基亚曱氧基二氢黄酮0.592g(2.08mmol)溶于20mL曱醇中，加入4mL3M盐酸，力口热回流30min,冷却后向反应液中加入20mL水，立即有白色混浊产生，抽滤得固体，水洗，干燥，得7-羟基二氢黄酮0.459g，产率91.8%。第五步在50mL圆底烧瓶中加入25mL重蒸的DMF,机械搅拌下加入0.459g(l.9mmo1)7-羟基二氢黄酮，再在剧烈搅拌下加入0.787gK2C03(5.7mmo1)，室温搅拌30min，加入0.836mL(5.7mmol)2-溴异丁酸乙酯，120。C加热反应12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩至干，残留物无水乙醇重结晶得7-(1-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)二氢黄酮0.427g,产率63%。屮NMR(d广DMSO)5ppml.1.15(3H，m)，1.59(6H，m)，2.78(1H,d),3.20(1H，t),4.18(2H，m)，5.65(1H，d)，6.31(1H，s)，6.51(1H，d)，7.47(5H，m)，7.72(1H，d)。实施例13.7-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)黄酮醇(化合物I13)的合成合成路线曱氧基亚甲氧基查尔酮0.888g(3.13mmol)，55mL甲醇溶解，再加入16%Na0H水溶液6mL，30%H2O21.5mL，室温反应14h，加入数滴盐酸中和至PH7，过滤，得浅黄白色固体，乙醇重结晶，干燥，得7-曱氧基亚甲氧基黄酮醇0.408g，产率43.8%。第二步将7-甲氧基亚曱氧基黄酮醇0.408g(l.37mmol)溶于20mL甲醇中，加入4mL3M盐酸，力口热回流30min，冷却后向反应液中加入20mL水，立即有白色混浊产生，抽滤得固体，水洗，干燥，得7-羟基黄酮醇0.313g，产率90%。第三步在50mL圆底烧瓶中加入25mL重蒸的DMF，机械搅拌下加入0.313g(l.23mmo1)7-羟基黄酮醇，再在剧烈搅拌下加入0.509gK2C03(3.69mmo1)，室温搅拌30min，加入0.54mL(3.69mmo1)2-溴异丁酸乙酯，120。C加热反应12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩至干，残留物无水乙醇重结晶得7-(1-曱基-1-乙氧羰基乙氧基)黄酮醇0.267g，产率59%。^NMR(d6-DMSO)5ppm1.17(3H，m)，1.65(6H，s)，4.20(2，dd)，6.93(2H，m)，7.57(3H，m)，7.98(3H，m)，8.95(1H，br)。实施例14.4-(1-甲基-1-乙氧羰基乙氧基)查尔酮(化合物114)的合成合成路线:第一步在100圆底烧瓶中加入对幾基苯乙酮5.446g(40mmol)，50mL干燥的丙酮混合溶解，再加入无水碳酸钾16.56g(UOmmol)，加热回流lh,滴加氯甲基甲醚4mL(50mmo1),加热回流15h，减压浓缩蒸干，加入乙酸乙酯溶解，过滤，乙酸乙酯洗涤沉淀，滤液及洗液合并，硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)-9.5:0.5为洗脱剂，得白色固体5.698g，即4-曱氧基亚甲氧基苯乙酮，产率79.1%。第二步将4-甲氧基亚甲氧基苯乙酮5,480g(30.4mmol),苯曱醛3.9mL(36.5mmol)混合于10mL无水乙醇中，冷却至0。C，另将含5gK0H的60%乙醇水溶液10mL冷却至0。C后，滴加到混合液中，反应液由无色立即变为黄色，控制滴加速度，继续搅拌反应，以上为氮气保护下，冰浴冷却搅拌反应2.5h，然后室温搅拌40h，将反应液倒入100mL水水中，用稀盐酸调PH至2-3，乙醚萃取，水反洗乙醚层，干燥，硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯卜9.5:0.5为洗脱剂，得白色固体7.518g，即4-甲氧基亚甲氧基查尔酮，产率92.1%。第三步将4-曱氧基亚甲氧基查尔酮1.5g(5.6mmol)溶于50mL甲醇中，加入12mL3M盐酸，加热回流30min，冷却后向反应液中加入50mL水，立即有白色混浊产生，抽滤得固体，水洗，干燥，得白色固体，即4-羟基查尔酮1.111g,产率88.6%。第四步在100mL圆底烧〗f瓦中加入50mL重蒸的DMF,才几械搅拌下加入1.051g(4.69mmo1)4-羟基查尔酮，再在剧烈搅拌下加入3.906gK2C03(28.15mmo1)，室温搅拌30min，加入4mL(28.15mmol)2-溴异丁酸乙酯，120。C加热反应12h，反应混合物冷至室温后，滤除固体不溶物，母液减压浓缩至干，残留物硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)-7:3为洗脱剂，得4-(1-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)查尔酮0.952g，产率60%。'HNMR(d6-DMSO)5ppml.16(3H，m)，1.60(6H，s)，4.18(2H，m)，6.90(2H，m),7.46(3H，m)，7.74(1H，d),7.91(3H，m)，8.14(2H，d)。实施例15.用蛋黄乳剂致高血脂模型评价降脂作用昆明种小鼠，20±2g，？S各半，随机分为模型对照组、大豆苷元100mgkg—'组和受试化合物组(吐温-80助溶)，每组10只动物。除正常对照组外，其余各组灌胃给药，给药后2h腹腔注射75%的蛋黄乳剂。22h后(禁食12h)摘眼球取血，按试剂盒方法测定血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)含量，结果见表l。表l.化合物对75%蛋黄乳剂所致高血脂小鼠TC、TG的影响化合物剂量(mgKg—1)TG(mmol1/)TC(mrnolL—1)对照组—28.92±13.8815.39±3.27大豆苷元10026.32±5.1413.12±4.27化合物I:10015.76±7.45*10.14±4.25*化合物I310014.98±8.23*9.92±5.15*化合物I510017.10±9.01*11.08±4.11*化合物I610017.54±7.87*10.50土4.89*化合物I1410019.27±4.16*12.74±3.78**与对照组相比，户<0.05。29实施例16.用TritonWR-1339致高血脂小鼠模型评价降脂作用昆明种小鼠，30±2g，S,随机分为模型对照组、大豆苷元300mg.kg1组和受试化合物组(吐温-80助溶)。各组尾静脉iv.TritonWR-1339400mg.kg1,后立即灌胃给予各药，24h后(禁食12h)摘眼球取血，按试剂盒方法测定血清中TG、TC含量，结果见表2。表2.化合物对TritonWR-1339所致高血脂小鼠TC、TG的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>与对照组相比，尸<0.05。表1和表2可知，目标化合物具有显著的降脂作用，大豆苷元降脂作用不明显。权利要求1、式I所示的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类其中，D代表黄酮类、异黄酮类、二氢黄酮类、黄酮醇类或查尔酮类；R1和R2各自独立地为甲基或乙基；R3为H，或C1-5烷基，其任选被选自甲基，乙基或丙基的取代基取代；n为0或1-3的整数。2、权利要求1的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐，其具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，X,和X2各自独立地为H，OH或0R4;l为d—3烷基；R!、R2、l和n的定义同权利要求1。3、权利要求1的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类，其具有式I"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，乂2和X3各自独立地为H,OH或0R4的定义同权利要求1。l为Cw烷基；Ri、R2、l及n4、权利要求1的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类，其具有式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，乂2和X3各自独立地为H,OH或0R4;R4为Cw烷基；R!、R2、l及n的定义同权利要求1。5、权利要求1的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类，其具有式I"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，X2和X;各自独立地为H，OH或0R4;R4为Cw烷基；R2、l及n的定义同权利要求1。6、权利要求1的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类，其具有式Is:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，乂2和X3各自独立地为H，OH或0R4;的定义同权利要求1。It为d—3烷基；R2、113及n7、权利要求1所述的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类，其中所述的黄酮类为芽菜素、木犀草素；所述的异黄酮类为大豆苷元、染料木素；所述的二氢黄酮类为橙皮素；所述的黄酮醇为槲皮素。8、权利要求1的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类，选自4'-(l-曱基-1-乙氧羰基乙氧基)-7-羟基异黄酮；-(4-甲基-4-异丁氧基羰基戊氧基)-7-羟基异黄酮；4'-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)-5，7-二羟基异黄酮；-(1-曱基-l-羧基乙氧基)-5，7-二羟基异黄酮；4'-(4-甲基-4-异丁氧基氧羰基戊氧基)-5，7-二羟基异黄酮；V-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)-5，7-二羟基黄酮；4'-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)-7-曱氧基异黄酮；^-甲氧基-7-(1-甲基-1-乙氧羰基乙氧基)异黄酮；5-羟基-7-(l-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)黄酮；7-(l-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)异黄酮；7-(1-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)黄酮；7-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)二氢黄酮；7-(l-甲基-l-乙氧羰基乙氧基)黄酮；和4-(l-曱基-l-乙氧羰基乙氧基)查尔酮。9、权利要求1-8中所述的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类，所述的药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、锌盐或镁盐。10、药物组合物，其含有权利要求1-8中所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐类以及一种或多种药用载体或赋形剂。11、权利要求1-8中所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐类用于制备治疗高血脂症的药物的应用。全文摘要本发明涉及氧原子上为羧酸烷基取代的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐类，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐类用于制备降脂药物的应用。文档编号C07D311/36GK101613334SQ200810127170公开日2009年12月30日申请日期2008年6月23日优先权日2008年6月23日发明者仲伯华,何新华,河刘,伟李,李美英,陈兰福申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所