专利名称：一类药用嘧啶衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一类化学修饰性核苷酸的合成，具体地说涉及一种催化合成嘧啶衍生
物的方法。
背景技术：
修饰性核苷酸是一类重要的医药中间体和前体，并已被广泛地用于疾病的治疗。 例如，AZT， ddl， d4T等用于治疗艾滋病；5' -trif luormethyl-2 ' -deoxyuridine用于 治疗疱疹性角膜炎；5 ' -iodo-l-(2-deoxy-2-fluoro-b-D-arabinofuranosyl)cytosine 用于治疗巨细胞病毒，疱疹病毒，EB病毒等的感染(Drug Design and Development, Povl Krogsgaard—Larsen and HansBundgaard， Eds， Harwood Academic Publishers,1991， chl5)。另外，此类化合物也已开始被用于抗细菌抗真菌领域。探索新的修饰性核苷酸合成 途径以及新的核苷酸衍生物将会极大丰富和扩展抗感染药物资源。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、成本低、高效的嘧啶衍生物的方法。优选 地，此化合物为5' -Butylphosphate-2' -0-methyl uridine-3' -butyl phosphate。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下首先合成反应所需的中间体 2' _0_methyl_Uridine ; (2-Cyanoethoxy)bis(N， N_diisopropylamino)phosphine ; 2.2 (2-benzyloxy)bis(N， N_diisopropylamino)phosphine ;4_ter_butyldiphenylsil oxyl+butanol ;4-benzloxyl-butano1 。 然后以2' _0_methyl_Uridine为反应物，以 4_benzloxyl_butanol禾口 2. 2(2-benzyloxy)bis(N， N_diisopropylamino)phosphine为 试剂，在tetrazole催化下合成5' _Butylphosphate_2， _0_methyl uridine-3' -butyl phosphate。 具体实施方法 下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。 实施例1. 2， _0_methyl_Uridine 2' -0-methyl-Uridine化合物可按如下反应获得<formula>formula see original document page 4</formula>
该反应产率为65% ，经醒R分析验证了产物结构的正确性。
实施例2. (2-Cyanoethoxy)bis (N， N_diisopropylamino) phosphine
(2-Cyanoethoxy)bis (N， N-diisopropyl咖ino) phosphine可按以下反应获得
<formula>formula see original document page 4</formula>
该反应产率为50% ，经謹R验证产物结构的正确性。
实施例3. 2. 2 (2-benzyloxy) bis (N， N_diisopropylamino) phosphine
2. 2(2-benzyloxy) bis (N， N-diisopropylamino) phosphine由下歹lj反应制备获<formula>formula see original document page 5</formula>
该反应产率为70-90%
实施例4. 4_ter_butyldiphenylsiloxyl_l_butanol，4_benzloxyl_butanol 4_ter_butyldiphenylsiloxyl_l_butanol，4_benzloxyl_butanol可按下列反应<formula>formula see original document page 5</formula>
经醒R分析验证其结构的正确性。 实施例5. 4_benzloxyl_butanol 4-benzloxyl-butanol的合成按下列方式进行<formula>formula see original document page 5</formula>
反应产物为黄色油状，反应产率为50%。 实施例6. 5， _Butylphosphate_2， _0_methyl uridine_3， -butyl phosphate
5， _Butylphosphate_2， _0_methyl uridine_3，-butyl phosphate按下列反应制
备获得
.t-BuOOH 80-90%
2.Pd/C H2NaHCO3
、 此产物经"P NMR和111 NMR分析验证，产率为70%。其纯度大于99%,
54~65%
权利要求
一种催化合成嘧啶核苷酸衍生物的合成方法，采用磷酰胺化合物为试剂，以修饰性嘧啶为原料，在催化剂的存在下，在有机溶剂中进行反应。反应物与试剂的摩尔比为1∶1至1∶50；反应时间为2～20小时；反应温度为50～200℃；压力为1～10MPa。
2. 权利要求1所述的修饰性嘧啶是尿嘧啶；2'-0-甲基尿嘧啶；胸腺嘧啶；2'-0-甲基 胸腺嘧啶。
3. 权利要求l所述的磷酰胺化合物是正丁基氰基乙基-N， N-二异丙基磷酰胺 (n_butylcyanoethyl_N， N-diisopropyl phosphoramidite)。
4. 权利要求1所述的方法，其特征在于，所有的有机溶剂为一种或多种极性或非极性 惰性溶剂。
5. 权利要求1所述的催化剂为tetrazole或其它促反应试剂。
全文摘要
本发明涉及一类药用嘧啶衍生物的合成方法。本法采用磷酰胺化合物为试剂，以2′-O-甲基尿嘧啶为原料，在催化剂的存在下，在有机溶剂中进行反应。反应物与试剂的摩尔比为1∶1至1∶50；反应时间为2～20小时；反应温度为50～200℃；压力为1～10MPa。本发明操作简单，原料易得，反应步骤少，产量高。
文档编号C07H19/06GK101724001SQ200810171750
公开日2010年6月9日 申请日期2008年10月24日 优先权日2008年10月24日
发明者孙仑泉, 汪明 申请人:汪明;孙仑泉