四氢喹啉类衍生物及合成方法

专利名称：：四氢喹啉类衍生物及合成方法
技术领域：
：本发明涉及使用一种固体酸催化乙醛酸乙酯的亚胺发生杂Diels-Alder反应，合成四氢喹啉类衍生物的方法。
背景技术：
：有机杂环化合物由于杂原子电负性和孤对电子的影响使得其化学、物理性质不同于普通碳环化合物，其中又以N-杂环化合物居多。N-杂环化合物广泛存在于药物化学、材料化学和有机合成化学等领域。四氢喹啉类化合物存在于许多天然产物中，许多具有简单或复杂取代基的四氢喹啉衍生物被证明了具有一定的抗氧化性[(a)Kazuo，M.;Kazuya,O.;Hironobu,H.J.6>rg.C/zew.1989，5￥,557.(b)Pryor，W.A"Strickland,T.;Church,D.F./J附.Soc.1988，/i0,2224.(c)Dorey,G.;Lockhart，B.;Lestage,P.;Casara;P.Bioorg.MedCTiem.L饥2000，70,935.]，酶抑制性[(a)Ishikawa,T.2000，53，453.(b)Rph,M.;Steigel,A.;Chen,Z.;Bauer,R./舰/W.1998，67,347.]，抗肿瘤活性[(a)Caroll,A.R.;Bowden，B.F.;Coll，J.C.爿W.O/ew,1993，46，1079.(b)Pillai，S.P.;MenoiuS.R.;Mitscher,L.A.;Pillai,C.A.;Shankel,D.M./淑/W.1999，62，1358.]，抗生素[(a)Masciadri,R.U.S.Patent5,773,446,1998,HoffinannLaRoche.,(b)David，M.;Boustie,J.;Peilloux,A.;Poupon,E.;Amoros，M.;Sauleau，A.iVzarw.<SW.1997，3，305.(c)Rao，E.V.;Sridhar,P.;Rao,B.V.L.N.;Ellaiah,P.P/iWoc/zew^/^1999,50，1417.(d)Omura，S.;Nakagawa，A.7fe/n^ecro"1981,22，2199.(e)Williamson,N.M.;March,D.R.;Ward,A.D.T咖/^腦1995,36,7721.(f)Moritnoto,Y.;Shirahama,H.7fe加/^腦1996,52,10631.(g)Morimoto,Y;Matsuda，F.;Shirahama,H.re/ra/jedra"1996,52，10609.]。其中，1，2，3,4-四氢喹啉类化合物由于其独特的生物活性而备受人们的关注[oxamniquine具有抗曼氏血吸虫特性，Martidale,77^五;c/raP/zwwaco;o"'af,31sted，p121]，一部分1,2,3，4隱四氢喹啉类化合物已被应用于药物合成的工业化生产。生物活性化合物的化学修饰特别是官能团和不同结构单元的引入由于可能形成更高生物活性或具有多重的药学性质而成为研究趋势。大量的天然产物都含有三元环的结构，Duocarmycins类化合物由于三元环的结构存在，通过对DNA的顺序选择性垸基化而具有抗肿瘤活性[Boger,D.L.;Garbaccio，R.M.Ac.Oew.及仏1999，32，1043.]。多种1位有三元环取代的氨基酸(AAC)也证明了具有抗癌的活性[Brackm咖，F.;deMeijere,A.C7i缀iev.2007,707，4493andreferencescitedtherein.]。另外一些重要的含有三元环的化合物有一些萜烯类化合物[Barluenga,J.;Alvarez隱P6rez,M.;Wuerth,K.;Rodriguez,F.;Fafian在s，F.J.Og.Ze".2003,5，905.]，信息激素[(a)Mtiller，D.G.;Schmid，C.E.历o/.i/op;e-Sey/er1988，369,647.(b)Pohnert,G.;Bolard，W.re/r"Ae(/row1996，52，10037.]，脂肪酸的代谢物[(a)Bao，X.-M;Katz，S.;Pollard,M.;Ohlrogge,J.B.iVoc.Ato/.Jcac/.Sd.[/S.A2002,卯，7172.(b)Bao，X.陽M.;Thelen,J.J.;Bonaventure,G.;Ohlrogge，J.B.J!5/o/.CAe附.2003,12846.]，氨基酸[(a)Kordes，M.;Winsel，H.;deMeijere，A./Og.C/zem.2000,3235.(b)Moye-Sherman,D.;Jin,S.;Li,S.-M.;Welch,M.B.;Reibenspies，J.;Burgess,K.CZze附.￡wr/1999，5，2730.(c)Martin-Vim,M.;Muray,E.;Aguado，G.P.;Alvarez-Larena,A.;Branchadell，V.;Minguill6n,C.;Giralt,E.;Ortuflo,R.M.7^層簡.-勿顧,.2000,3569.(d)Illescas,B.;Ri设，J.;Ortuflo,R.M.;Martin,N./Og.CAem.2000，65,6246.(e)NiHzel，M.W.;Tamm,M.;Labahn，T.;Noltemeyer,M.;Es-sayed，M.;deMeijere,A./Og.CZie附.2000，65，3850.]，一系列生物的第二级新陈代谢产物[Liu,H,W.;Walsh,C.T.77eC7ze/w'51/^o/Cyc/0/7r0/^/GW)w/;Rappoport,Z.，Ed.;JohnWiley&SonsLtd.:NewYork,1987;p959.]等等。众多含有三元环的化合物显示的生物活性以及其潜在的药物先导作用对于研究酶催化活性的机理提供了帮助[Wessjohann，L.A.;Brandt,W.Tev.2003，1625.]。咪唑啉类化合物是一类含两个氮杂原子的五元环状化合物，许多咪唑啉类化合物显示出了生物活性[MacInnes，N.;Duty,S.5r./P/^nwaco/.2004，"3,952.]。大多数具有生物活性的咪唑啉衍生物在其两个氮原子的碳上有取代，如氧甲唑啉(也称阿弗林，羟间唑啉，局部使用去充血药物，粘膜血管收縮药)，丁苄哇啉(拟肾上腺素药)，四氢唑林(血管收缩药)，和萘唑啉(也称拿发坐林，滴鼻净，鼻眼净，也是一类血管收縮药)。2位为吲哚和四氢喹啉取代的咪唑啉衍生物被证明了具有(x2-肾上腺素能激动剂(a2-adrenergicagonist)和拮抗剂(antagonist)活性[Hlasta^D.J.;Luttinger,D.;Perrone，M.H.;Silbernagel,M.J.;Ward,S.J.;Haubrich,D.R./MedC/ew.1987，30，1555]，进而对咪唑啉上取代基的适当的修饰可以调节活性和选择性，乙酯取代的四氢喹啉类衍生物使得其更可以将四氢喹啉模块引入到咪唑啉等结构中，为新型取代的咪唑啉等化合物提供合成途径。现今已有大量的合成四氢喹啉类化合物的方法在文献中被报导，比如Skraup反应[(a)Skraup,Z.H.Mo"ci"/j.C/iem.1880,厶316;1881,2,139.(b)Manske,R.H.F.;Kulka^M.Og.1953，7,59.]，Friedlander反应[Friedlander，P.C/ze肌1882，"，2572.],Pfitzinger反应[Pfitzinger，W./CAew.1886,33,100.]，杂Diels-Alder反应[Buonora，P.;Olsen,J.C.;Oh，T.re/ra/je^o"2001,57,6099.]等等[Elderfield,R.C.//"eracyc/icCompowwife,Ed.;Vol.4,Wiley，NewYork,1952.]。2位乙酯取代的四氢喹啉类化合物由于其酯基官能团化使得结构的修饰变得容易，合成上的价值也较非取代和垸基和芳基取代的四氢喹啉更大。文献报导合成2位乙酯取代的四氢喹啉类化合物大多是从相应的喹啉酸用Raney-Ni氢化然后酯化得到，条件较为严格，也需要在硫酸的存在下进行酯化，对官能团的兼容性有所下降，而喹啉酸的合成则采用Friedlander合成法，存在着KOH加入过快导致放热反应剧烈的危险[Li,A,H.;Ahmed,E.;Chen，X.;Cox，M.;Crew，A.P.;Dong,H,Q.;Jin,M.;Ma,L.;Panicker，B.;Siu，K.W.;Steinig，A.G.;Stolz，K.M.;Tavares，P.A.R.;Volk,B.;Weng,Q.;Werner,D.;Mulvihill，M.J.Org.5/o附o/.Oem.，2007,■5,61.];喹啉酸也可以从2-甲基喹啉的氧化得到，但是需要用到过氧化物[Tagawa，Y.;Yamashita,K.;Higuchi，Y.;Goto,Y.2003，60，953.]，或毒性较大的二氧化硒[C.-Galc6ra,M,O.;Sidhu，A.;Plas,P.;Roubert，P.Bioorg.A/et/.k".2005，"，3555.]，大量制备同样存在难度；采用氰化钠、3,4，5-三甲氧基苯甲酰氯和硫酸可以直接从喹啉制备喹啉酸[Schwartz，A./Og.C/zem.1982，47，2213.]，但是此法毒性更大，而且文献中报导此类反应所需的催化剂不可重复利用，催化剂的价格和合成也是阻碍其工业化生产的障碍。
发明内容本发明要解决的问题是提供一种四氢喹啉类衍生物以及非常简便的合成方法，其中4-(多)芳基取代-3,l'-环丙基取代的2位官能团化的四氢喹啉类衍生物由于三元环的高张力性可能有更高的生物活性和药理活性，并且由于酯基团位于四氢喹啉的2位，使得合成多样生物活性的化合物成为了可能。本发明提供了一种新的四氢喹啉类衍生物，其具有如下结构通式:式中，W或W其中之一为芳基，另一个可以为芳基、Q-do的烷基或氢，W可以为H、以及各种各样的吸电子基团或给电子基团，推荐W为吸电子基团或给电子基团。所述的芳基为苯基，单取代、二取代、三取代或四取代的的苯基优选单取代或二取代，所述的取代基可以是氢、Crdo烷基、d-do烷氧基、卤素(F、Cl、Br或I)或0(CH2)nO等,优选氢、d-do烷基、d-do烷氧基或0(CH2)nO等等)。所述的吸电子基团优选卤、硝基、CF3、CH3S02、CH3CH2S02、PhCH2OCO或者AcO;所述的给电子基团优选dC6烷氧基、OH、Me2NCH2CH20、Et2NCH2CH20、NH2或QC4的垸基。W可以为dQ的垸基推荐为乙基。推荐如下四氢喹啉类衍生物本发明提供了一种非常简便的方法合成四氢喹啉类衍生物尤其是4-(多)芳基取代-3，r-环丙基取代的2位官能团化的的方法。本发明中，应用固体酸例如蒙脱土K-10作为催化剂,对所考察的底物都以中等到优异的结果得到了相应的4-(多)芳基取代-3,l'-环丙基取代的2位官能团化的四氢喹啉类衍生物，所采用的固体酸也可以为蒙脱土KSF,以蒙脱土K-IO效果最优。本发明提供的合成4-(多)芳基取代-3，l'-环丙基取代的2位官能团化的四氢喹啉类衍生物的方法，即是在非极性有机溶剂中(所述的非极性有机溶剂推荐用二氯甲烷、二氯乙垸、甲苯或苯)，以上述固体酸作为催化剂(所述的催化剂推荐用量为每0.3毫摩尔亚甲基环丙烷使用蒙脱土20-100毫克，以50毫克为最优)，亚甲基环丙垸、乙醛酸乙酯的亚胺二者摩尔比为1:0.5-1:2，以1:1为最优，在室温(例如20。C)下，反应3-10小时，得到4-(多)芳基取代-3,l'-环丙基取代的2位官能团化的四氢喹啉类衍生物。反应式例如Ri或^其中之一为芳基，另一个可以为芳基、d-do垸基或氢；所述的芳基为苯基，或单取代、二取代、三取代或四取代的多取代基的苯基，苯基上的取代基可以为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、d-do垸基、d-do垸氧基或0(CH2)nO;RS可以为苯基、各种各样的吸电子基团或给电子基团；所述的吸电子基团优选卤素、硝基、CF3、CH3S02、CH3CH2S02、PhCH2OCO或者AcO;所述的给电子基团优选CiC6烷氧基、OH、Me2NCH2CH20、Et2NCH2CH20、NH2或dC4的烷基o采用本发明的方法，首先用l，l-二苯基亚甲基环丙垸、乙醛酸乙酯的亚胺为底物，考察了各种各样的催化剂对这个反应的影响。表格1固体酸和溶剂对反应的影响(固体酸用量为每0.3m啦l亚甲基环丙垸50mgfi化剂)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>a1a(0.3mmol),2a(0.3mmol),Mont.K-10(50mg)在1mL溶剂中室温反应,.6分离收率.c回收蒙脱土K-10使用第二次.rf回收蒙脱土K-10使用第三次.e蒙脱土KSF作为催化剂.f沸石作为催化剂.3Si07作为催化剂.从上述表格中可以发现，催化效果最好的为蒙脱土K-IO，3小时就以88%收率得到了相应的四氢喹啉化合物。产物的3a结构是通过iH-NMR，13C-NMR，红外，质谱和元素分析确定的。以下的实施例中就应用蒙脱土K-10为催化剂对其它的一些代表性的底物进行了考察。首先考察了双芳基取代的亚甲基环丙垸与各种乙醛酸乙酯的亚胺的反应情况，其中的一部分结果如下所示表格2双芳基和单芳基取代的亚甲吉环丙烷和对溴苯胺和乙醛酸乙酯的亚胺反应序号a_1(R1/R2)_产率/%"产物顺反比.syA7/aA7f/)11b(4-MeC6H4/4-MeC6H4)3b,912化(4-FC6H4/4-FC6H4)3c，9731d(4^MeOC6H4/4-MeOC6H4)3d，9541e(4-MeOC6H4/C6H5)3e,99(1/1)c51f(4-MeOC6IVH)3f，95(58/37)d61g(4-MeOC6H4/Me)3g,97(55/42)da亚甲基环丙烷1(0.3mmol),亚胺2a(0.3mmol),蒙脱土K-10(50mg)在1，2-二氯乙烷(1mL)中室温反应3小B寸.to分离收率.e异构体的比例通过NMR确定.d异构体可以通过快速柱层析分离得到.从上述表格可以发现，这个反应对于各种取代基的醛和胺，不管是吸电子基团还是给电子基团取代这个反应都可以顺利进行，得到相应的四氢喹啉类衍生物。接下去再考察了乙醛酸乙酯的亚胺上的取代基的电子效应，结果如下表所示表格3亚胺的苯环上取代基电子效应<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>反应可以是在有机溶剂中和高温高压下通入乙烯气体反应3-10小时。产物四氢喹啉类衍生物中的酯官能团可以进行进一步的转化，以合成咪唑啉衍生物为例，说明化合物设计和改良的可行性。进一步通过文献方法可以合成已知具有生物活性的咪唑啉取代四氢喹啉化合物[Hlasta，D.J.;Luttinger,D.;Perrone，M.H.;Silbemagel,M.J.;Ward,S.J.;Haubrich,D.R.</MM.O亂1987,30,1555],生物活性数据[3H]clonidinebinding:《i=13.8(11.2-16.9)nM;ratvasdeferencevs.clonidine:p^2士SEM，8.03士0.15;antagonismofclonidine-inducedantinociception:ED50=3.8(3.1-5.0)mg/kgpo)。QEt三甲基铝-1,2乙二胺甲苯将反应产物3a和三乙基铝-l,2乙二胺进行反应可以以例如60。/。的收率得到咪唑啉衍生物4a，该四氢喹啉取代的咪唑啉衍生物有着潜在的生物药理活性。本发明是一种非常简单易行的、用来制备四氢喹啉类衍生物尤其是4-(多)芳基取代-3，l'-环丙基取代的2位官能团化的四氢喹啉类衍生物的方法。尤其是产物为含有三元环的多芳基取代的官能团化的四氢喹啉类化合物可能具有更高的生物活性和药理活性，也有着多样的转化特性。具体实施例方式通过以下实施例有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。实施例---反应的一般操作步骤四氢喹啉衍生物3的合成在干燥的反应管中，加入亚甲基环丙烷(l，0.30mmol)，乙醛酸乙酯的亚胺(2，0.3mmo1),蒙脱土K-10(50mg)和DCE(lmL)室温下搅拌反应3小时。快速柱层析(Si02，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/6)得到相应的产物3。咪唑啉衍生物4的合成在干燥的反应管中，1M三乙基铝的甲苯溶液(0.6mL，0.6mmol)用1mL甲苯稀释，在0。C加入乙二胺(40L，0.6mmol)的1mL甲苯溶液。室温下搅拌lh加入3a(139mg，0.3mmol)的2mL甲苯溶液。回流搅拌10小时，冷却到0°C，用甲醇(lmL)和水(2mL)淬灭反应。有机层用CH2C12(30ml^3)萃取，Na2S04干燥后用快速柱层析分离得到产物4。产物3a.白色固体，熔点176-177°C;IR(CH2C12):v3397，3054，2979，2899，1732，1711,1595，1489，1442，1365，1291,1203,1123，1082，1030,873，807，754，702cm"!HNMR(300MHz,CDC13,TMS):S0.45-0.56(m,3H)，1.04-1.07(m,IH)，1.25(t，3H，/=6.9Hz,CH3)，4.06-4.12(m,2H),4.36(s,IH),4.51(s,1H，NH),6.55(d，1H,/=8.4Hz,At),6.99-7.04(m，3H,Ar)，7.16-7.27(m,5H，Ar)，7.32-7.37(m，2H,Ar)，7.53(d，2H，/=8.4Hz,Ar);13CNMR(75MHz，CDC13,TMS):S4.5，8.9，14.1，23.4，56.0,58.1，61.4，108.1，117.3，126.6，126.77，126.81，128.8,129.7，130.4，131.3,134.6,141.9,142.2，143.0，145.2,171.7;MS(EI)w/z(%):463(43)[M^，462(13),461(44)，390(94),389(25)，388(100),310(24)，309(41),210(58),208(61);元素分析C26H24BrN02计算值C,67.54;H，5.23;N,3.03%.实测值C，67.26;H,5.08;N，2.91%.产物3b.白色固体，熔点222-224。C;IR(CH2C12):v3396，2974,2923，2861，1732，1713,1595，1508，1489，1454，1294，1201，1118，1082，1023,810cm-1;NMR(300MHz，CDC13,TMS):S0.41-0.55(m，3H)，1.02-1.06(m，IH)，1.26(t，3H，/=6.9Hz，CH3)，2.28(s，3H，CH3),2.34(s,3H，CH3),4.08-4.15(m，2H)，4.39(s，IH)，4.51(s，1H,NH)，6.55(d，1H,/=8.7Hz,Ar)，6.87-7.05(m,5H,Ar),7.14-7.18(m,3H,At),7.39(d,21^=8.1Hz，Ar);13CNMR(75MHz，CDC13,TMS):S4.4,8.8，14.1,20.8,20.9，23.3,55.4，58.1,61.4,108.1，117.2，127.5,129.0,129.3，129.5，130.2,131.2,134.6，136.0，136.3，140.0,142.4,142.9，171.9;MS(EI)m/z(%):491(61)[M+],490(19)，489(61),418(74),417(23),416(81)，337(30),310(19),210(97),208(100);HRMS(EI)计算值C28H2sN02Br(W):489.1303，实测值489.1304.产物3c.白色固体，熔点180-182°C;IR(CH2C12):v3398，3073，2982，2899，1733，1597，1506,1292,1229，1202，1164,1122，1016，878，838，809cm-1;&NMR(300MHz，CDC13,TMS):S0.42-0.56(m，3H)，1.02-1.09(m,IH)，1.26(t,3H，/=6.9Hz，CH3)，4.06-4.13(m,2H),4.26(s，1H),4.55(s，1H,NH)，6.57(d，1H，/=8.7Hz，Ar),6.85-7.20(m,8H,Ar)，7.47(d，2H,J=7.2Hz,Ar);13C画R(75MHz,CDC13,TMS):S4.8,8.7，14.1，23.6,55.0,58.1,61.5,108.2，113.7(d,Jc.f=21.5Hz),115.1(d，Jc-f=20.3Hz)，117.4,128.4,130.7,131.3(d,/C-F=7.5Hz),132.8(d，/c.f=7.5Hz),134.3,137.6(d，Jc-F=2.7Hz)，140.7(d,A.f=3.4Hz)，142.9，161.4(d，Jc.f=245.6Hz)，161.5(d,/c.f=246.2Hz)，171.5;MS(EI)n/z(%):499(37)[M+〗，498(11)，497(36),426(96)，424(100)，345(53)，328(22)，210(53)，208(54)，181(10);HRMS(EI)计算值C26H22N02BrF2(M+):497.0802，实测值497.0800.产物3d.白色固体，熔点186-188。C;IR(CH2Cl2):v3394，2998，2933，2955,2836，1734，1708,1607,1577,1509,1461,1440,1364，1294,1252，1185,1034,834cm";&NMR(300MHz，CDC13,TMS):50.57-0.63(m，3H),1.10-1.13(m，1H),1.36(t，3H,6.9Hz,CH3)，3.85(s，3H,OCH3),3.89(s，3H，OCH3)，4.16-4.22(m，2H),4.43(s，1H),4.61(s,1H,NH),6.65(d,1H，/=8.7Hz，Ar)，6.81(d，2H，8.7Hz，Ar)，6.96-7.05(m，4H，Ar),7.13(d,1H，/=2.4Hz，Ar)，7.26(dd，1H,=2.4Hz，心=8.7Hz，Ar),7.49-7.52(m,2H,Ar);13CNMR(75MHz,CDC13,TMS):S4.6，8.7,14.1，23.5，54.7,55.0，55.1，58.2,61.3，108.0，112.0,113.4,117.1，129.3，130.2，130.6:132.3,134.1，134.4，137.4,142.9，157.9,158.0，171.8;MS(EI)(%):523(43)[M+]，522(14),521(42)，450(34),448(38)，414(16)，384(13)，340(18)，210(98)，207(100);HRMS(EI)计算值C28H28N04Br(M"):521.1202，实测值521.1202.产物3e.白色固体，熔点127-136°C;IR(CH2C12):v3396，3059，2960，2931,2838,1732,1708,1606,1591,1577,1509,1485,1461，1440，1366,1294,1252,1202，1186,1120，1033,833，807,757,703cm";or融-isomer)!HNMR(300MHz,CDC13,TMS):S0.44-0.51(m，3H)，0.98-1.07(m，1H),1.23(t，3H,J=7.5Hz,CH3),3.74(s,3H,OCH3),4.06-4.12(m,2H),4.34(s,IH)，4.52(s,1H，NH),6.53-6.57(m,1H，Ar)，6.69(s，1H，Ar)，6.87-7.07(m,4H,Ar),7.15-7.54(m，6H，Ar).or矽"-isomer)!HNMR(300MHz,CDC13,TMS):50.44-0.51(m,3H)，0.98-1.07(m,IH)，1.26(m,3H,J=7.5Hz,CH3)，3.79(s，3H，OCH3),4.06-4.12(m，2H),4.35(s，1H),4.52(s,1H,NH)，6.53-6.57(m,1H，Ar)，6.72(s,1H,Ar)，6.87-7.07(m，4H，Ar),7.15-7.54(m，6H，Ar);("w-or朋rt-isomer)13CNMR(75MHz,CDC13,TMS):S4.4,8.8，14.0,23.4,55.0,55.3,58.1,61.3,108.6,112.0,117.2,126.7,127.6,129.0,129.5,130.3,131.2,133.8,134.5，142.2，142.9，157.9，171.7.or-isomer)"CNMR(75MHz，CDC13，TMS):S4.7，8.9，14.1，23.5,55.1,55.4，58.2，61.4，108.8，113.4，126.5，126.8，128.3,129.1,130.2，130.8，132.3,134.4，137.1,142.8,145.4，158.0，171.8;MS(EI)m/z(%):493(57)[W],492(18)，491(60),420(80)，418(90),390(26),339(31),310(22)，210(99),208(100);HRMS(EI)计算值C27H26N03Br(M+):491.1096,实测值491.1095.产物3f.—-isomer).白色固体，熔点164-166。C;IR(CH2C12):v3386，2984，2960,2894,2828,1715，1609，1574,1508，1489,1438，1303,1252,1177，1033，1021,902,824,810，767,625,546cm-1;ipiNMR(300MHz,CDC13，TMS):S0.57-0.67(m，2H),0.92(t,3H，/=7.2Hz，CH3)，1.05-1.26(m,2H)，3.04(s，1H),3.27(s，IH)，3.36-3.42(m,1H),3.67-3.73(m，IH)，3.75(s,3H，OCH3),4.58(s，1H,NH)，6.64(d,1H，/=8.7Hz,Ar),6.75(d，2H，/=8.7Hz,Ar),6.88(d，2H，/=8.7Hz，Ar),6.91(d,1H,/=2.1Hz,Ar),7.17(dd，1H，力=2.1Hz，^=8.7Hz，Ar);13CNMR(75MHz,CDC13,TMS):S10.5，13.6，14.5,22.5，48.8,55.2,59.7,60.9,109.2，112.9,116.7,124.7，130.3,130.4,132.7,134.6，142.7,158.1，172.8;MS(EI)/n/z(%):417(25)[M+]，416(6),415(26)，345(16)，344(94),343(18)，342(100)，220(13)，210(66)，208(66);HRMS(EI)计算值C2iH22N03Br(M+):415.0783，实测值415.0783.产物3f，.(a"ft'-isomer)白色固体，熔点74-75°C;IR(CH2C12):v3393，2980,2932,2899，2842,1732，1612,1581，1510,1478,1461,1372，1251,1111,1031，835,810，548,527cm";^雇R(300MHz,CDC13，TMS):S0.30-0.37(m,IH)，0.52-0.59(m，IH)，0.72-0.90(m,2H),1.25(t，3H,/=7.2Hz,CH3),3.55(s,IH)，3.79(s，3H，OCH3)，3.82(s,1H),4.11-4.24(m，2H)，4.54(s,1H，NH)，6.60(d，1H，/=8.4Hz,Ar),6.83(d，2H,/=8.7Hz,Ar)，6.90(d，1H，J=2.4Hz，Ar)，7.00(d，2H,J=8.7Hz，Ar)，7.14(dd,1H,力=2.4Hz，^=8.4Hz,Ar);13CNMR(75MHz，CDC13,TMS):S9.0，9.2,14.2,21.7,48.8，55.2，57.7，61.4，109.3，113.5,116.4,125.9，130.1,130.5，132.1，133.8，142.7，158.4,172.2;MS(EI)m/z(%):417(37)[W]，416(10),415(37),344(94)，343(22)，342(100)，329(23)，327(24),210(74),208(74);HRMS(EI)计算值C2iH22N03Br(M+):415.0783，实测值415.0784.产物3g.(""-isomer)白色固体，熔点149-150。C;IR(CH2C12):v3390，3068，2930:2847,1735，l,,1577，1509,1461，1392,1370，1251,1141,1181,1029,887,828，807，530cm-1;^NMR(300MHz，CDC13，TMS):S0.48-0.60(m，2H)，0.93-1.00(m，2H)，1.11(t，3H，/=7.2Hz，CH3),1.49(s，3H，CH3),3.48(s，1H),3.57-3.63(m,1H)，3.75(s，3H，OCH3)，3.76-3.82(m，1H),4.51(s,1H,NH)，6.58(d，1H，/=8.4Hz，Ar),6.71(d,2H,/=9.0Hz,Ar)，6.94(d,2H,/=9.0Hz，Ar)，7.04(d，1H,/=1.8Hz，Ar),7.16(dd，1H，力=1.8Hz,/2=8.4Hz,Ar);13C蘭R(75MHz,CDC13,TMS):S7.9,8.8,13.8,25.7，26.3，43.0,55.1，60.4，60.9，109.4,112.4，116.8,129.9，130.0,131.0,131.1,138.2，142.3,157.8,172.1;MS(EI)m/z(%):431(29)[M+]，430(7)，429(29),359(19),358(99)，357(21)，356(100),277(12)，210(73)，208(75);HRMS(EI)计算值C22H24N03Br(M>429.0940，实测值429.0940.产物3g，.("""-isomer)白色固体，熔点72-74°C;IR(CH2C12):v3386,2981，2927，2913，2835,1732,1609，1593,1577,1509，1369,1289,1251，1119，1028,857,832,550cm";&NMR(300MHz,CDC13，TMS):S0.46-0.51(m，2H),0.80-0.91(m,2H)，1.26(t，3H,J=7.2Hz,CH3),1.42(s，3H，CH3),3.72(s,IH)，3.77(s，3H,OCH3),4.10-4.22(m，2H),4.55(s,1H，NH)，6.59(d,IH,/=8.4Hz，Ar)，6.79(d,2H,J=9.0Hz,Ar),7.02(d，2H，■/=9.0Hz,Ar),7.10(d,IH,J=2.4Hz,Ar),7.17(dd，IH,/7=2.4Hz,J2=8.4Hz,Ar);13CNMR(75MHz，CDC13,TMS):S5.0，9.9,14.2，24.8,25.2,43.7，55.1,58.8，61.4,109.4，113.3，116.6,130.0，130.1,130.5,131.1,139.6，142.4，157.9,172.9;MS(EI)m/z(%):431(43)[Nf],430(11)，429(42),358(89),357(28),356(100)，328(49),326(44),293(35),248(15);HRMS(EI)计算值C22H24N03Br(M+):429.0940，实测值429.0941.产物3h.白色固体，烙点108-110°C;IR(CH2Cl2):v3386,2993,2960,2935，2835,1716,1608,1578，1508，1459,1438,1362，1294,1251,1224，1183，1118,1034,831,791,568cm-1;!HNMR(300MHz,CDC13,TMS):S0.49-0.52(m，3H),0.96-0.99(m，IH),1.26(t，3H，J=7.2Hz,CH3)，3.64(s,3H，OCH3),3.73(s,3H,OCH3),3.78(s,3H，OCH3)，4.09(q，2H，/=7.2Hz)，4.43(s，1H)，6.52(d，1H,J=3.0Hz,Ar),6.66-6.74(m,4H,Ar)，6.87(d，2H，《/=8.7Hz,Ar),6.96(d,2H，■/=8.7Hz，Ar)，7.49(d,2H，J=9.0Hz，Ar);13CNMR(75MHz，CDC13，TMS):S4.3，8.9，14.1,24.3，54.9，55.0，55.0，55.6，58.4，61.0，111.7,113.2，113.8，117.3，118.0，129.2，130.6，132.5，134.8,137.9，138.0,151.1,157.7，157,8，172.1;MS(EI)w/z(%):474(25)[M+],473(91)，401(16),400(58),370(13)，336(14),292(15)，278(13),161(10)，160(100);HRMS(EI)计算值C29H31N05(M+):473.2202,实测值473.2202.产物3i.白色固体，熔点169-170°C;IR(CH2C12):v3402，3002，2955，2932，2894,2833,1732，1711，1606，1577,1507,1461，1294,1252，1185，1119，1034，835，812,593，551cm-1;'HNMR(300MHz，CDC13，TMS):50.48-0.52(m,3H)，0.99-1.02(m，1H),1.25(t,3H，7.2Hz,CH3)，3.73(s，3H，OCH3)，3.77(s,3H，OCH3),4.05-4.12(m,2H)，4.33(s，1H),4.45(s,1H，NH),6.59(d，1H，/=5.4Hz,Ar)，6.70(d,2H，J=8.7Hz,Ar)，6.85-7.04(m,6H，Ar),7.40(d,2H，J=8.7Hz,Ar);13CNMR(75MHz,CDC13,TMS):S4.6，8.7，14.1，23.6，54.6,55.0，55.1,58.2,61.2，112.0，113.0，116.7，120.9，127.3,128.8，130.6,131.5，132.3，134.1,137.4,142.4,157.8,157.9，171.9;MS(EI)m/z(o/o):479(17)[M+]，478(15),477(48),406(13)，405(11)，404(38.3)，376(9)，296(16)，166(28)，164(100);HRMS(EI)计算值C28H28N04C1(NT):477.1707，实测值477.1707.产物3j.白色固体，熔点126-128°C;IR(CH2C12):v3396,3002，2951，2933，2836,1732，1711，1607，1578,1507，1459，1438，1365，1293，1252，1183，1135，1033，828,805，595,572，529cm-1;^NMR(300MHz，CDC13，TMS):S0.48-0.52(m,3H),0.97-1.00(m,IH)，1.26(t，3H,/=7.2Hz,CH3),2.26(s，3H,CH3)，3.73(s，3H,OCH3)，3.77(s，3H,OCH3),4.06-4.12(m，2H)，4.34(s,1H),4.39(s,1H，NH)，6.49(d，1H，《/=8.1Hz,Ar)，6.51(s，1H,Ar),6.68(d，2H，《/=8.4Hz，Ar)，6.79(d，1H，《/=8.1Hz，Ar),6.85(d,2H，/=8.4Hz,Ar)，6.96(d，2H，/=9.0Hz,Ar)，7.45(d，2H，■/=9.0Hz，Ar);13C画R(75MHz,CDC13,TMS):S4.5，8.8,14.1,21.0,24.2，54.3，54.97，55.04,58.4,61.1,111.7，113.2，116.1,117.5,124.7,130.7,132.3，132.4，135.1，137.0，138.3,143.6，157.6，157.8，172.1;MS(EI)(%):458(18)[M+],457(59)，384(48):382(11),356(13),348(18),320(17)，276(21)，262(13)，144(100);HRMS(EI)计算值C29H31N04(IVT):457.2253，实测值457.2253.产物3k.白色固体，熔点122-124°C;IR(CH2C12):v3397，3002，2956，2927，2899，2836，1732,1605，1574，1507，1459,1440，1369，1293，1254，1185，1130,1032，991,834，754，585,531cm";^NMR(300MHz，CDC13,TMS):S0.44-0.55(m，3H)，0.95-1.01(m,IH)，1.25(t,3H,/=7.2Hz，CH3)，3.71(s，3H,OCH3),3.76(s,3H，OCH3)，4.04-4.13(m,2H)，4.37(s,1H),4.46(s,1H,NH),6.62-6.69(m，4H，Ar)，6.83-7.09(m，6H,Ar)，7.44(d，2H，/=9.0Hz,Ar);13CNMR(75MHz，CDC13，TMS):S4.5,8.7，14.1,24.0,54.6,54.9,55.0，58.3,61.1,111.7，113.2，115.6，116.3,127.3,127.4,130.7，132.4，132.5，134.9,138.1,143.8,157.6,157.8，172.0;MS(EI)w/z(%):444(18)[]Vf]，443(59),371(16),370(59),342(15)，334(18)，306(16)，262(25),248(14),130(100);HRMS(EI)计算值C28H29N04(M""):443.2097，实测值443.2097.产物31.白色固体，熔点152-154。C;IR(CH2C12):v3405，3002,2957,2922,2904,2836,1735，1708，1598,1578,1508,1464，1438，1368,1294，1252，1132，1034，833，766，588cm-1;^NMR(300MHz，CDC13，TMS):S0.47-0.58(m，3H)，1.03-1.08(m,1H),1.26(t,3H，/=7.2Hz，CH3)，3.73(s，3H,OCH3)，3.77(s,3H,OCH3),4.06-4.14(m，2H),4.40(s，IH)，5.05(s，1H,NH),6.56(dd,1H，力=7.8Hz,力=7.8Hz,Ar),6.69(d,2H,/=9.0Hz,Ar),6.82(d,1H,/=7.8Hz,Ar)，6.85(d,2H,/=9.0Hz，Ar)，6.94(d,2H，/=9.0Hz，Ar)，7.15(d，1H,J=7.8Hz，Ar),7.39(d,2H，/=9.0Hz，Ar);13CNMR(75MHz，CDC13,TMS):S4.7,8.7，14.1,23.5，54.8,55.0，58.3,61.3,111.8,113.3，115.5，119.1，127.4，128.5，130.7,130.9,132.4,134.5,137.5,140.1,157.8，157.9，171.6;MS(EI)附/z(%):479(13)[M+]，478(11)，477(36)，406(17),405(14)，404(51),368(13),296(18),166(29)，164(100);HRMS(EI)计算值C28H28N04C1(M+):477.1707,实测值477.1707.产物4.白色固体，熔点124-126°C;IR(CH2C12):v3335，3056，3017,2925，1712，1665,1595，1517，1486,1445，1289,1082，1036,814，754,704cm.1;if!NMR(300MHz,CDC13，TMS):S0.43-0.50(m，2H)，0.73-0.78(m，IH)，0.89-0.94(m,IH)，2.40(s,1H，NH)，2.64-2.72(m，2H)，2.91-2.97(m，IH)，3.19-3.23(m,IH)，4.17(s,IH,CH),4.84(s,1H，NH)，6.62(d,1H,/=8.4Hz，Ar),6.72-6.76(m,1H,Ar)，7.03-7.09(m,3H,Ar)，7.17-7.34(m,6H，Ar)，7.45(d,2H，《/=7.8Hz,Ar);13CNMR(75MHz,CDC13,TMS):S4.6,9.0,23.2,40.7,41.1，55.7，59.9，109.0,117.9，126.6,126.8，126.9，128.2,129.9，130.1,130.4,131.2，134.6，141.9，143.1，145.0,171.8;MS(EI)w/z(%):459(8.73)[M+]，457(10.11),391(22.11)，3卯(91.78),389(25.28)，388(100)，380(20.90)，210(63.31),208(66.92);HRMS(EI)计算值C26H24N3Br(M+):457.1154，实测值457.1152。权利要求1、一种四氢喹啉类衍生物，其具有如下的结构通式式中，R1或R2其中之一为芳基，另一个为芳基、C1-C10的烷基或氢，R3为H以及吸电子基团或给电子基团，R4为C1～C4的烷基；所述的芳基为苯基、单取代、二取代、三取代或四取代的的苯基；所述的取代基是氢、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、卤素或O(CH2)nO。2、如权利要求1所述的四氢喹啉类衍生物，其特征是具有如下的结构通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中R1、112和113如权利要求1所述。3、如权利要求1或2所述的四氢喹啉类衍生物，其特征是所述的R1为苯基或取代的苯基；所述的R2为苯基、取代的苯基、Q-Ck)烷基或氢，所述的取代基如权利要求1所述。4、如权利要求1或2所述的四氢喹啉类衍生物，其特征是所述的吸电子基团为卤素、硝基、CF3、CH3S02、CH3CH2S02、PhCH2OCO或者AcO;给电子基团为dC6烷氧基、OH、Me2NCH2CH20、Et2NCH2CH20、NH2或dC4的垸基。5、一种四氢喹啉类衍生物的合成方法，其特征是在有机溶剂中，以固体酸作为催化剂，亚甲基环丙垸和乙醛酸乙酯的亚胺在室温下，反应3-10小时，得到四氢喹啉类衍生物，所述的亚甲基环丙烷和乙醛酸乙酯的亚胺二者摩尔比为l:(0.5-2)，所述的固体酸催化剂的用量比为20-100毫克固体酸催化齐U/0.3mmol亚甲基环丙烷，所述的亚甲基环丙烷、乙醛酸乙酯的亚胺和四氢喹啉类衍生物的结构式如下:式中R1、R2、113和114如权利要求1所述。6、如权利要求5所述的合成四氢喹啉类衍生物的方法，其特征是所述的固体酸是蒙脱土K-10和KSF。7、如权利要求5所述的合成四氢喹啉类衍生物的方法，其特征是所述的R1为苯基或各种取代的苯基；所述的W为苯基、取代的苯基、d-d()烷基或氢，所述的苯基上的取代基如权利要求1所述。8、如权利要求5所述的合成四氢喹啉类衍生物的方法，其特征是所述的吸电子基团为卤素、硝基、CF3、CH3S02、CH3CH2S02、PhCH2OCO或者AcO;给电子基团为dC6垸氧基,、OH、Me2NCH2CH20、Et2NCH2CH20、NH2,或dC4的垸基。9、如权利要求5所述的合成四氢喹啉类衍生物的方法，其特征是所述的有机溶剂是二氯乙垸、二氯甲烷、甲苯或苯。全文摘要本发明涉及的是一种乙醛酸乙酯的亚胺与亚甲基环丙烷的杂Diels-Alder反应来合成4-(单或多)芳基取代-3，1’-环丙基取代的2位官能团化的四氢喹啉类衍生物的方法。在这个反应中对于各种官能团取代，即不管乙醛酸乙酯的亚胺和亚甲基环丙烷是给电子基团还是吸电子基团这个反应都可以顺利的进行，以中等到优异的收率得到相应的四氢喹啉类衍生物。在该反应过程中，生成了带有三元环取代和2位乙酯基团取代的高张力型四氢喹啉类衍生物，这类化合物有优良的修饰特性，可以将四氢喹啉模块在2位和其他功能分子连接，有潜在的高生物活性。文档编号C07D215/00GK101423494SQ200810203910公开日2009年5月6日申请日期2008年12月3日优先权日2008年12月3日发明者敏施,朱志斌申请人:中国科学院上海有机化学研究所