非核苷逆转录酶抑制剂的制作方法

专利名称：：非核苷逆转录酶抑制剂的制作方法非核苷逆转录酶抑制剂本发明涉及抗病毒治疗领域，具体而言，涉及抑制HIV逆转录酶并可用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷化合物。本发明提供了根据式I的新的三唑酮化合物，在单一治疗或联合治疗中应用所述化合物治疗或预防HIV介导的疾病，AIDS或ARC。人免疫缺陷病毒HIV是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子，AIDS是一种特征在于免疫系统、特别是CD4+T-细胞的破坏，且伴随易受机会致病菌感染的疾病。HIV感染还与前期艾滋病相关复征(ARC)有关，ARC是一种以例如持续性全身淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征的综合征。同其它逆转录病毒一样，HIV基因组编码被称为gag和gag-pol的蛋白质前体，所述蛋白质前体通过病毒蛋白酶进行加工从而获得蛋白酶、逆转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟结构蛋白。阻断这种过程可阻止正常传染性病毒的产生。人们已经做出大量努力以期通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。目前可采用的化疗方法靶向于两种重要的病毒酶HIV蛋白酶和HIV逆转录酶。(J.S.G.Montaner等，抗逆转录病毒疗法:"现有技术的状态，，(/4"f/r"rov/rfl/'狄est她"W〕，Biomed.&Pharmacother.199953:63-72;R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗人免疫缺陷病毒感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)(Zf/^r/j;""/ver^>vv/m///rem/y;(H/14/7)/or幼e,m^騰wfi>i/e"/owwZ幼ZtM附朋Z附附Mwo^fe/"'ew(y;v/ms(Hpe)，Biomed.&Pharmacother.199953:73-86;E.DeClercq，抗-HIV化疗法的新进展(vVewZ)eve/o;p附e",51/wC/r柳o幼er"/;.).C"mMedC7^肌20018:1543-1572)。已经确定了两大类RTI抑制剂核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂。目前，已发现CCR5共受体为抗HIV化疗的潜在耙标(D.Chantry,五;c/;eWOp/w.￡>wcg.DrMgs20049(1):1-7;C.G.Bfl,6er，C"fr.O^Z"./wveW.20045(8):851-861;D.Schols，ro/M'"A^c/.C7^附.20044(9):883-893;N.A.Meanwell和J.F.Kadow，Cw/r.O/wVf.Z)r"gZ)/scov.Dev.20036(4):451-461)。B.Crescenzi等在2003年5月1日公布的WO2003/035077中已公开了HIV-1整合酶抑制剂的N-取代的羟基嘧咬酮甲酰胺抑制剂，并且MK-0518正临近4比准。NRTI通常为2'，3'-二脱氧核苷(ddN)类似物，它在与病毒RT相互作用之前必须被磷酸化。相应的三磷酸酯作为病毒RT的竟争性抑制剂或替代底物起作用。在掺入到核酸中后，核苷类似物终止了链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，它通过裂解核苷类似物并继续链延长使耐药菌林克服阻断作用。目前临床上所用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddl)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。在1989年首次发现NNRTI。NNRTI为变构抑制剂，它能够可逆性地结合在HIV逆转录酶的非底物结合部位上从而改变该活性部位的形状或阻断聚合酶活性(R.W.Buckheit，Jr.，非核苷逆转录酶抑制剂用于治疗HIV感染的新的治疗化合物和治疗方案的展望(^^1-/1"^￡^&revise欲a赠Zes/or化efl加ew/"/肌K/w/e"Zow)，(7//".T""vesrig.Z)r"g512001，10(8)1423-1442;E.DeClercq非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV感染中的作用(77re</"""-""c/e柳V/ereverse/rfl附m》/a5^Z"/i/Wto/^(7V/V及77s)/wtherapyo/iJ/F//ecftVm)，爿wriWm/及".1998，38:153-179;E.DeClercq,抗HIV化疗中的新;L^(7VewZ)eve/o/wie/itt/"爿w,i-好/KC/fe附o幼cfl/y;)，Cwfr^膨W"Vj"/CAe肌20018(13》1543-1572;G.Moyle，非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用(7T^E附wgzVigio/esiV(9"-7Vwc/easiflfeAverser,a/jsmjp似se/"A/6/to,51/"」《riv/ra/T^em/y;)，Z>/wgs2001，61(1):19-26)。虽然已经在实验室中确定了三十种以上的6NNRTI结构类型，但是仅有三种化合物已经被批准用于HIV治疗依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。虽然NNRTI最初被看作一类有希望的化合物，但是体外和体内研究很快表明NNRTI对耐药HIV菌林的出现具有很低的阻碍作用，并且具有特定的毒性。在RT中仅一个点突变就常常形成耐药性。虽然使用NRTI、PI和NNRTI的联合治疗在大多数情形下能够显著降低病毒栽量并减緩疾病恶化，但是仍然有很严重的治疗上的问题(R.M.Gulick，Soc.C//w.朋rf/"/D/s.20039(3):186-193)。鸡尾酒疗法不是对所有患者都有效，经常可能发生严重的不良反应，并且迅速复制的HIV病毒被证明易于产生野生型蛋白酶和逆转录酶的突变耐药变体。所以，仍然需要具有对抗野生型和常常出现的HIV耐药菌抹的活性的更安全的药物。已显示2-苯甲酰基苯基-N-[苯基-乙酰胺化合物la和lb能抑制HIV-1逆转录酶(P.G.Wyatt等，J.Med.Chem.199538(10):1657國1665)。进一步的筛选鉴别了相关化合物，例如2-苯甲酰基苯氧基-N-[苯基-乙酰胺2a和^^t酰衍生物2b，其同样抑制逆转录酶(J.H.Chan等，J.MedChem.200447(5):1175-1182;K.Romimes等，J.Med.Chem.200649(2):727-739;C.L.Webster等，WO01/17982)。P.Boimeau等在2006年3月30日公布的US20060069261中公开了4-{4-[2-(2-苯甲酰基-苯氧基)-乙酰基氨基]-苯基}-2，2-二曱基-丁-3-炔酸化合物3,其为HIV逆转录酶的抑制剂。745:X=NH,O,S6R-氢、卤素R'=氯、溴、烷基、环坑基烷|1&歧溱酮非核苷逆转录酶抑制剂4已描述在J.P.Dunn等人2004年3月23日提交的美国专利公开和J.P.Dunn等人2005年3月22日提交的美国专利公开号2005021554中。5-芳烷基-2，4-二氢-[l，2，41三唑-3-酮、5-芳烷基-311-[1,3,4巧悉二唑-2-酮和5-芳烷基-3H-[l，3,4]噻二哇-2-酮非核普逆转录酶抑制剂5已由J.P.Dunn等人在2004年3月23日提交的美国专利公开号20040192704和2005年6月27日提交的美国专利>^开号20060025462中公开。Y.D.Saito等人在2006年9月29日提交的美国专利公开号20070078128中公开了有关的化合物。苯基乙酰胺非核苷逆转录酶抑制剂6已由J.P.Dunn等人在2005年10月27日公布的美国专利公开号20050239881中公开；J.P,Dunn等人在2005年10月27日公布的美国专利7>开号20050239880中，T.Mirzadegan和T.Silva在2006年10月18日提交的美国专利乂>开号20070088015中，以及Z.K.Sweeney和T.Silva在2006年10月18日的美国专利/^开号20070088053中公开了采用苯基乙酰胺化合物治疗逆转录病毒感染的方法。这些申请整体引入本文用作参考。(7)(8)在2006年6月26曰公布的WO2006/067587中，L.H.Jones等人公开了二芳基醚衍生物7和含有它们的組合物，其与逆转录酶结合，并为其调节剂，尤其是抑制剂。在2007年1月25日公布的美国专利公开2007/0021442中，S.A.Saggar等人公开了式8的HIV逆转录酶抑制剂。本发明涉及式I的化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X为CH2或NH;Y为CH2或0，a是X或Y至少一个为CH2;W为氢或d—6烷基；R2为C(-O)Ar或OAr;W和I^独立地为氬、囟素、C!-6烷基、Cw烷氧基或C3-5环烷基；R5为氢、CH2OH、CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH、CH;tOC(-0)d-6烷基其中n为2-5，或者CH20C(-0)CHR5aNH2其中1153为苯基或C,-6低级烷基；Ar为被l-3个基团取代的苯基，所述基团独立地选自卤素、氰基、d_6卣代烷基、C3-s环烷基或d-6烷基。式I化合物抑制HIV-1逆转录酶，提供了一种预防和治疗HIV-1感染以及治疗AIDS和/或ARC的方法。HIV-1经历遗传密码的温和突变，产生对当前疗法的治疗敏感性降低的菌林。本发明还涉及含有式I化合物的組合物，其可用于预防和治疗HIV-1感染，以及治疗AIDS和/或ARC。本发明还涉及式I的化合物，其可用于单一治疗或与其它抗病毒剂的联合治疗。发明详述如本文所用的术语"一个(种)"实体(entity)是指一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或者至少一种化合物。照此，术语"一个(种)"、"一个(种)或多个(种)"和"至少一个(种)，'在本文可互换使用。短语"如上所定义"是指在发明概述中或最宽的权利要求中给出的每一个基团的最广泛定义。在所有下述其它实施方案中，可能存在于每个实施方案中且未明确定义的取代基保留在发明概述中提供的最广泛定义。除非另外定义，本文中使用的技术术语和科学术语具有本发明有关领域技术人员通常理解的含义。本文参考本领域技术人员已知的方法学和材料。记载了药理学的一般原理的标准参考文献包括Goodman和Gilman的疗法的药理学基站(7T^i^"mmco/og/ai/r/^m/^M"c^)，第10版，McGrawHillCompaniesInc.,NewYork(2001)。4壬1可本领域才支术人员已知的适当的材料和/或方法可用于实施本发明。但是，描述了优选的材料和方法。除非另外指出，下文说明书和实施例中涉及的材料、试剂等可从商业上获得。如本说明书中所用，不论是在过渡性短语中还是在权利要求部分中，术语"包含"和"包括"应当解释为具有开放式的含义。即，所述术语应当解释为与短语"至少包含，，或"至少包括"同义。当在方法(process)情形中使用时，术语"包括"表示所述方法包括至少所述的步骤，但可包括额外的步骤。当在化合物或組合物情形中使用时，术语"包括(包含)"表示化合物或组合物包括(包含)至少所述特征或成分，但也可包括(包含)额外的特征或成分。本文所用术语"任选"或"任选地"意指随后描述的事情或情况可以发生但并非必须发生，并且该描述包括其中事情或情况发生的情形和其中事情或情况未发生的情形。例如，"任选取代的"表示任选取代的部分可以并入(incorporate)氩或取代基。短语"任选的键"意指该键可以存在或不存在，且该描述包括单键、双键或三键。如果取代基被指定为"键"或"缺失"，则连接到该取代基上的原子直接相连。当任何变量(例如R1、R4a、Ar、W或Het)在描述和说明本发明所用的或所要求保护的化合物的任何部分或化学式中出现超过一次时，其每次出现时的定义独立于其它各次出现时的定义。而且，只有所述化合物导致得到稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。除非明确相反地说明，所有本文中引用的范围是包含性的。例如描述为含有"1至4个杂原子"的杂环表示所述环可含有1、2、3或4个杂原子。同样应当理解，任何本文中引用的范围在其范围内包括所有该范围的亚范围。例如，描述为任选被"1至5个取代基，，取代的芳基或杂芳基旨在包括被1至4个取代基、1至3个取代基、1至2个取代基、2至5个取代基、2至4个取代基、2至3个取代基、3至5个取代基、3至4个取代基、4至5个取代基、1个取代基、2个取代基、3个取代基、4个取代基和5个取代基任选取代的任何芳基，作为其不同方面。键末端的符号"*"或穿过键所绘的"一—"各自指官能团或其它化学部分与分子(所述官能团或其它化学部分为该分子的一部分)的其余部分连接的位点。因此，例如考虑本文中所描述的定义可附加形成化学相关的組合，例如"杂烷基芳基"、"卤代烷基杂芳基"、"芳基烷基杂环基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等。当使用"烷基"作为其它术语的后缀时，例如在"苯基烷基"或"羟基烷基"中，其意指如上述定义的烷基，其被一至二个选自其它特定命名的基团的取代基所取代。因此，例如"苯基烷基，，指具有一至二个苯基取代基的烷基基团，因此包括节基、苯基乙基和联苯基。"烷基M烷基"是具有一至二个烷基^J^取代基的烷基基团。"羟基烷基"包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、l-(羟基甲基)-2-曱基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文中所用，术语"羟基烷基"用来定义下面定义的杂烷基基团的亚类。术语-(芳)烷基指未取代的烷基或芳烷基基团。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基基团。在本发明的一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如上文所定义，条件是X或Y至少一个是CH2。在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中R2是C(-O)Ar或OAr,Ar是被1-3个独立地选自卣素、絲、C"囟代烷ii基或d-6烷基的基团取代的苯基，并且R1、R3、R4、R5、X和Y如上文所定义，M是X或Y至少一个是CH2。在本发明的又一个实施方案中，提供了根据式I的化合物，其中XisCH2，且R1、R2、R3、R4、R5和Y如上文所定义。在本发明的第二个实施方案中，提供了根据式IIa的化合物，其中R1、R3、R4、R5、Ar、X和Y如上文所定义。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(na)(lib)在本发明的第三个实施方案中，提供了根据式IIa的化合物，其中X是CH2;R3是氟；议4是卤素、d-6烷基或C3_5环烷基；115是氢；且Ar和Y如上文所定义。在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式IIa的化合物，其中R3是氟；R4是卤素、Cw烷基、C"烷氧基或C3-S环烷基；X是CH2;115是氢、CH2OH、CH20C^O)(CH2)nC(-0)OH或CH20C(-0)d-6烷基，其中n为2-5;并且R1、Y和Ar如上文所定义。在本发明的第四个实施方案中，提供了根据式IVa的化合物，其中R3是氟；R4是卤素、d-6烷基或<:3_5环烷基；Rs是氬；R7是卣素、M、(:3_5环烷基或d-6卤代烷基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式IVa的化合物，其中R3是氟；R4是卣素、d_6烷基或C3_s环烷基；R5是CH2OH、CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH或CH20C^O)d-6烷基，其中n是2-5;R7是卤素、M、C3-5环烷基或C"卤代烷基。在本发明的另外一个实施方案中，提供了根据式IVa的化合物，其中R3是氟；R4是卣素、d.6烷基或C3.5环烷基；R5是CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH，其中n是2-5;R"是卤素、氰基或C"卤代烷基。在本发明的第五个实施方案中，提供了根据式IVb的化合物，其中W是氟；R"是卤素、C,-6烷基或C3-s环烷基；R"是氬；且W是卤素、氰基或CL6卤代烷基。在本发明的第六个实施方案中，提供了根据式IVb的化合物，其中R"是氟；R"是卣素、Cw烷基、C^烷氧基或C3_5环烷基；Rs是CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH,其中n是2画5;且R是卤素、絲、C3—5环烷基或C^卣代烷基。在本发明的第七个实施方案中，提供了根据式IIb的化合物，其中R2是OAr;RS和R"独立地为氢、囟素或d—6烷基；并且R5是氩。在本发明的一个实施方案中，提供了根据式IIb的化合物，其中W是OAr;R3和R4独立地为氩、囟素或烷基；并且R5是CH2OH、CH2OC(=0)(CH2)C(=0)OH或CH20C(-0)C,-6烷基，其中n是2-5。在本发明的笫八个实施方案中，提供了根据式IIb的化合物，其中R2是OAr;113和1^独立地为氢、囟素或d—6烷基；115是氢；X是O;并且Y是CH2。在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式IIb的化合物，其中R2是OAr;R3和R4独立地为氢、卣素或d—6烷基；并且R5是CH20H、CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH或CH20C(-0)d-6烷基，其中n是2-5;X是O;并且Y是CH2。在本发明的第九个实施方案中，提供了根据式Va的化合物，其中R3和R"独立地为氢、卤素或C^烷基；W是卤素、氰基、C3-5环烷基或d-6卣代烷基；并且R5是氢。在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式Va的化合物，其中R3和R"独立地为氢、卤素或d—6烷基；W是卤素、H^、C^环烷基或d-6囟代烷基；并且R5是CH2OH、CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH或CH;sOC(K))d-6烷基，其中n是2國5。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在本发明的第十个实施方案中，提供了根据式IIb的化合物，其中R2是C(-O)Ar;R3和R4独立地为氢、卣素或d-6烷基；X为CH2;Y为O;并且RS为氢。在本发明的第十一个实施方案中，提供了根据式Vb的化合物，其中W和R"虫立地为氢、卤素或d—6烷基；W是卤素、M、<:3_5环烷基或Cw卣代烷基；并且R5是氢。在本发明的另一个实施方案中，提供了根据式Vb的化合物，其中R3和RM虫立地为氢、卣素或d-6烷基；W是卣素、氰基、C3-5环烷基或Ci-6囟代烷基；R5是CH2OH、CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH或CH2OC(=0)C16烷基，其中n是2-5。在本发明的第十二个实施方案中，提供了根据式Vb的化合物，其中W是卤素，且l^是面素或d-6烷基；R卩是自素、M、C3—5环烷基或d-6卣代烷基；RS是氢。在本发明的第十三个实施方案中，提供了根据式III的化合物或其可药用盐，其中R"是氢或d-6烷基；议2是氢、卤素、Cw烷基、d-6烷錄或<:35环烷基；并且R5是氢、CH2OH或CH2OC(=0)(CH2)2C(=0)OH;且lT是卣素、M、C3-5环烷基或d-6卣代烷基。在本发明的第十四个实施方案中，提供了根据式III的化合物或其可药用盐，其中W是氢或d-6烷基；议2是氢、囟素、Cw烷基、CL6烷氧基或C3-s环烷基；并且R5是氢；且W是卤素、M、<:3.5环烷基或d—6卣代烷基。在本发明的第十五个实施方案中，提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括对有其需要的宿主施用治疗有效量的根据式I的化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Arj。上文所定义。在本发明的第十六个实施方案中，提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括对有其需要的宿主共施用治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如上文所定义的根据式I的化合物以及治疗有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂的化合物。在本发明的第十七个实施方案中，提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括对有其需要的宿主共施用治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如上文所定义的根据式I的化合物以及治疗有效量的至少一种选自齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、地拉韦哽、依法韦伦(sustiva)、维乐命、依法韦伦(efavirenz)、奈韦拉平、地拉韦咬、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安普那韦、洛匹那韦或恩夫韦肽的化合物。在本发明的笫十八个实施方案中，提供了在感染HIV-1的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，该方法包括施用治疗有效量的根据式I的化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Rs、X、Y和Ar如上文所定义。在本发明的笫十九个实施方案中，提供了在,i^4达逆转录酶的HIV-1菌林感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，所述逆转录酶与野生型HIV-1的相比具有至少一个突变，所述方法包括施用治疗有效量的根据式I的化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如上文所定义。在本发明的第二十个实施方案中，提供了在被束达逆转录酶的HIV-1菌林感染的宿主中抑制HIV逆转录酶的方法，与野生型逆转录酶相比，所迷逆转录酶对依法韦仑、奈韦拉平或地拉韦啶的敏感性降低，所述方法包括施用治疗有效量的根据式I的化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如上文所定义。在本发明的一个实施方案中，提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或者治疗AIDS或ARC的方法，该方法包括对有其需要的宿主施用治疗有效量的根据式III的化合物或其可药用盐，其中R1为氢或Cw烷基；R2是氢、卤素、d-6烷基、d-6烷氧基或C3-s环烷基；并且R3是氢、CH2OH或CH2OC(=0)(CH2)2C(=0)OH;且R7是卤素、絲、(:3.5环烷基或d-6闺代烷基。在本发明的第二十一个实施方案中，提供了药物組合物，其包含根据式I的化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、Rs、X、Y和Ar如上文所定义；以及至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。在本发明的一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含根据式III的化合物或其可药用盐，其中W为氢或C^烷基；W是氢、卣素、d-6烷基、Cw烷氧基或<:35环烷基；并且R3是氢、CH20H或CH20C(-0)(CH2)2C(-0)OH;且lf是卤素、H&、C、5环烷基或C^6卤代烷基；以及至少一种可药用的栽体、稀释剂或赋形剂。在本发明的另一个实施方案中，提供了选自表I的化合物1-1至1-21的化合物。本文所用的术语"野生型"是指具有在未接触逆转录酶抑制剂的正常种群中天然存在的显性基因型的HIV病毒林。本文所用的术语"野生型逆转录酶"是指已经测序并在SwissProt数据库中M的躬己号为P03366的由野生型林表达的逆转录酶。本文所用的术语"敏感性降低，，是指在相同实验系统中，所分离的特定病毒的敏感性与野生型病毒所表现的敏感性相比产生了约10倍或更大的变化。本文所用的术语"核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂"("NRTI")意指能够抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷和核苷酸及它们的类似物，所述的HIV-1逆转录酶是催化病毒基因组HIV-1RNA转变为前病毒HIV-1DNA的酶。最近在RTI和PI抑制剂开发方面的iiJL综述于F.M.Uckun和O.J.D'Cruz,￡平n/W.200616:265-293;LMenendez-Arias,五w.尸/rar附ac(幼er.200694-96以及S.RusconiandO.Vigano,尸《,""ZV"gs20063(1):79陽88中。A-M.Vandamme爭.(/4wft'vZm/C^fffisfrj;&CAe附o幼mi/^，19989:187-203)公开了人HIV-1感染的当前的HAART临床治疗，其包括至少三联药物组合。高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)通常由核普逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)的组合治疗组成。这些化合物抑制病毒复制所需要的生物过程。尽管HAART显著改变了HIV感染A^的预后，当前的治疗仍然有许多缺点，包括极为复杂的给药方案和可能非常严重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper,2000356(9239):1423-1430)。而且，这些多药治疗并没有消除HIV-1，长期的治疗通常会导致多药耐药性，由此限制了它们在长期治疗中的应用。开发新的可与NRTI、NNRTI、PI和病毒融合抑制剂联合使用的治疗剂以提供更好的HIV-1治疗，这依然是需优先考虑的。适宜的典型NRTI包括齐多夫定(AZT;RETROVIR);去羟肌苷(ddl;VIDEX);扎西他滨(ddC;HIVID);司他夫定(d4T;ZERIT);拉米夫定(3TC;EPIVIR);阿巴卡韦(ZIAGEN);阿德福韦二匹伏酯[双(POM)-PMEA;PREVON];洛布卡韦(BMS-180194)，在EP-0358154和EP-0736533中^S开的核苷逆转录酶抑制剂；BCH-10652,由BiochemPharma开发的逆转录酶抑制剂(BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)；由TrianglePharmaceuticals开发的恩曲他滨(emitricitabine)[(-)画FTC];许可给VionPharmaceuticals的(3-L-FD4(还称为(3-L-D4C并命名为P-L-2',3'-二脱氧-5-氟-胞普)；在EP-0656778中公开并被许可给TrianglePharmaceuticals的噤呤核普DAPD:(-)-(3-D-2，6-二^J^國噪呤二氧戊环；和由美国Biosciencee有P艮公司开发的酸稳定的基于嘌呤的逆转录酶抑制剂洛德腺苦(FddA):9-(2，3-二脱氧-2-氟-P-D-苏-戊呋喃糖基)腺嘌呤。三种NNRTI已在美国获得批准可得自勃林格殷格翰公司17(BoehringerIngelheim)(BI)的奈韦拉平(BI-RG-587;VIRAMUNE);辉瑞(Pfizer)的地拉韦咬(BHAP，U-90152;RESCRIPTOR);依法韦仑(DMP-266，SUSTIVA⑧)，BMS的苯并"恶t2-酮。研究中的其它NNRTI包括PNU-142721，辉瑞开发中的呋喃并吡咬-硫代-嘧咬；Shionogi和辉瑞的卡普韦林(S-1153或AG-1549;5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-l-(4-吡1^)甲基-lH-咪唑-2-基甲基碳酸酯；MitsubishiChemicalCo.和TrianglePharmaceuticals的乙米韦林[MKC-442;(l-(乙氧基-曱基)-5-(1-曱基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(lH，3H)-嘧咬二酮)];NIH美国专利号5,489,697中公开的香豆素衍生物(+)-calanolideA(NSC-675451)和B,已许可给Sarawak/AdvancedLifeSciences;Tibotec-Virco和强生(Johnson&Johnson)的etravirine(TMC-125;4-[6-^J^5-溴-2-(4-^J^陽苯基^J^)-嘧梵-4-基氧基-3，5-二甲基-千腈)和DAPY(TMC120;4-(4-[4-((E)-2-氰基-乙烯基)-2，6-二曱基-笨基氨基-嘧啶-2-基氨基}-千腈)；勃林格殷格翰公司的BILR-355BS(12-乙基-8-[2-(1-羟基-壹啉-4-基|^)-乙基画5-曱基醫11，12-二氢-5H-1，5，10，12-四氮杂-二苯并[a，e]环辛烯-6-酮；ParadigmPharmaceuticals的PHI-236(7國溴-3-2-(2，5画二甲氧基-笨基)一乙基]-3，4-二氢-lH-吡啶并[l,2-a[l，3，51三t2-硫酮)和PHI-443(TMC-278,l-(5-溴-吡淀國2-基)-3-(2-瘗吩-2-基-乙基)画疏脲)。本文所用的术语"蛋白酶抑制剂"("PI")意指HIV-l蛋白酶抑制剂，所述的HIV-1蛋白酶是4吏病毒多蛋白前体(例如病毒GAG和GAGPol多蛋白)经蛋白水解裂解为在传染性HIV-1中可见的单独功能的蛋白所需要的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和基本肽特性的化合物，如CRIXIVAN,以及非肽蛋白酶抑制剂如VIRACEPT。适宜的典型的PI包括可以从罗氏(Roche)以硬明皿嚢INVIRASE得到的沙奎那韦和以软明皿嚢FORTOVASE⑧得到的沙奎那韦；可以从Abbott实验室以NORVIR得到的利托那韦(ABT-538);同样可从Abbot获得的洛匹那韦(ABT-378);可以从Abbott实验室得到KALETRA,其是洛匹那韦和亚治疗剂量利托那韦的共制剂；可以以CRIXIVAN⑧从默克公司(Merck&Co.)得到的茚地那韦(MK-639);可以以VIRACEPT⑧从AgouronPharmaceuticals,Inc.得到的奈非那韦(AG-1343);可以以AGENERASE⑧从VertexPharmaceuticals,Inc.和GSK得到的氨普那韦(141W94);可以以APTIVUS⑧从BI得到的替拉那韦(PNU-1406卯)；BMS的拉西那韦(BMS-234475/CGP-61755);BMS-2322623,即BMS正在开发的作为第二代HIV-1PI的氮杂肽；GSK和Vertex合作开发的GW-640385X(VX-385);Agouron/辉瑞的处于临床前开发阶段的AG-001859;SumitomoPharmaceuticals正在开发的SM-309515.处于临床前开发阶段的其它PI包括BMS的N-环烷基甘氨酸类；EnantaPharmaceuticals的a-幾基芳基丁酰胺类；a-羟基-y-[[(碳环-或杂环-取代的)氨基)羰基]烷酰胺衍生物；默克公司的Y-羟基-2-(氟烷基氨基羰基)-l-派嚷戊酰胺类；辉瑞公司的避蚊酮衍生物和a-和(3-氨基酸羟基乙基磺酰胺类，以及Procyon的N-M酸取代的L-赖氨酸衍生物。HIV进入靶细胞需要CD-4细胞表面受体和CCR5(嗜巨噬细胞病毒林)和CXCR4(嗜T细胞病毒林)趋化因子共受体。阻断病毒与趋化因子结合的趋化因子拮抗剂是有用的病毒感染抑制剂。Takeda已鉴定的TAK-779是有效的CCR5拮抗剂(M.Shiraishi爭，/C7ie附.200043(10):2049-2063;M.Babba爭.7V"tC/S/T199996:5698-5703)和TAK-220(C.Tremblay爭.颠Z附/cro6.々e"toC7^附o沩a200549(8):3483-3485)。WO0039125(D.R.Armour爭)和WO0190106(M.Perros爭)公开了杂环化合物，其为有效和选择性的CCR5拮抗剂。Miraviroc(UK-427，857;MVC)已被辉瑞推进到III期临床实验，并显示对HIV-1分离林和实验室病毒林具有活性(P.Dorr爭，爿wri附/cra6.Q^附W/ic200549(11):4721隱4732;A.Wood和D,Armour,AfW.CAe/M.200543:239-271;C.Watson爭.，Mo/.户Aaf抓200567(4):1268-1282;M.丄Macartney爭，/"tera"'.Ow/Jwri//c/Y>6.爿gewteC/^/wo说w.2003年9月14-17日，摘要H-875)。Schering已将19Sch-351125(SCH-C)推进至临床I/II期研究，并报道更有效的跟进的化合物Vicroviroc(Sch-417690,SCH-D)i^yV临床I期研究。(S.W.McCrombie爭，WO00066559;B.M.Baroudy爭WO00066558;A.Palani爭,丄Afer/.CAe附.200144(21):3339-3342;J.R.Tagat爭，/ATerf.C7^附.200144(21):3343-3346;J.A.Est6，Cwr.O//".Zwvm/L20023(3):379國383;J.M.Struzki爭TV",.t/&4200198:12718-12723)。默克(Merck)公开了(28)-2-(3-氯苯基)-1-^(甲基)-^(苯磺酰基)氨基]-4-[螺(2，3-二氬苯并蓬吩-3，4'-哌咬-l，-基)丁烷S-氧化物(l)以及相关衍生物的制备，其对于CCR5受体具有良好的亲和性并具有有效的抗HIV活性。(P.E.Finke爭，^&org.Aferf.C7^附.Ze汰，200111:265-270;P.E.Finke爭，Meflf.C7^附.丄e汰，200111:2469-2475;P.E.Finke爭，C&附.￡《汰，200111:2475-2479;J.J.Hale爭，5!卯,g.AfW.C/ie附.le汰，200111:2741-22745;D.Kim爭,M^/.CAe附.丄e汰，200111:3099-3102)C.L.Lynch爭Org丄e汰20035:2473-2475;R.S.Veazey爭丄五a:/7.Merf.2003198:1551-1562。Kumamoto大学发起的一项研究中鉴定了GSK-873140(ONO-4128,E-913,AK誦602)(K.Maeda爭/所o/.C7^附.2001276:35194-35200;H.Nakata爭/.F/w/.2卵579(4):2087-2096)，并已进入临床试验。在WO00/166525、WO00/187839、WO02/076948、WO02/076948、WO02/079156、WO2002070749、WO2003080574、WO2003042178、WO2004056773、WO2004018425中，AstraZeneca公开了4-H&哌咬化合物，其为CCR5拮抗剂。在2005年8月11日公布的美国公开号20050176703中，S.D.Gabriel和D.M.Rotstein公开了能预防HIV细胞ii^的杂环CCR5拮抗剂。在2006年1月19日公布的美国7>开号20060014767中，E.K.Lee爭公开了能预防HIV细胞^V的杂环CCR5拮抗剂。附着抑制剂有效阻断病毒包膜蛋白和趋化因子受体或CD40蛋白的相互作用。TNX-355是与CD4的结构域2的构象表位结合的人源化IgG4单克隆抗体(L.C.Burkly爭,丄/附附"wo/.1992149:1779-87)。TNX-355可抑20制CCR5-、CXCR4-和双重/混合嗜性HIV-1林的病毒附着(E.Godofsky爭，人源化的抗-CD4单克隆抗体TNX-355对抗CCR5、CXCR4和双重-嗜性分离林的体外活性和与恩夫韦肽的协同作用(/"F/^ActivityoftheHumanizedAnti-CD4MonoclonalAntibody,TNX-355,againstCCR5,CXCR4，andDual-TropicIsolatesandSynergywithEnfuvirtide)，第45届抗微生物剂和化疗的年度交叉科学讨论会(45幼J/mwar//"ferac/e""CWw/ere"cev4firi附/cro6/a/々ewfetmrfC^e附W/imi/y;)(/C4^1C).2005年12月16-19日，WashingtonDC.摘要#3844;D.Norris爭TNX-355与最佳背景治疗方案(OBR)联合在长期HIV治疗的患者中显示比单独OBR更强的抗病毒活性(TNX-355inCombinationwithOptimizedBackgroundRegime(OBR)ExhibitsGreaterAntiviralActivitythanOBRAloneinHIV-TreatmentExperiencedPatients),第45届抗孩i生物剂和化疗的年度交叉科学讨论会(/C44q).2005年12月16-19日，WashingtonDC.摘要#4020.)其它抗病毒药物包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西。羟基脲(Droxia)为核糖核苷三磷酸还原酶的抑制剂，已表明其对去羟肌苷的活性具有协同作用，并且已经与司他夫定一起进行了研究。IL-2(阿地白介素；PROLEUKIN⑧)公开于AjinomotoEP-0142268、TakedaEP-0176299和Chiron美国专利号RE33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4，748，234、4,752,585和4,949,314。喷他夫西(FUZEON⑧)是36个氨基酸的合成肽，其抑制HIV-1与耙膜的融合。喷他夫西(3-100mg/日)与依法韦仑和2种PI—起以连续皮下输注或注射的方式揭二供给对三联疗法有抗性的HIV-1阳性患者；优选使用100mg/日。利巴韦林，l-P-D-呋喃核糖基-111-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。通常使用的缩写包括乙酰基(Ac)、水性的(aq.)、大气压(Atm)、叔丁氧羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC20)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、千氧基氣基(CBZ或Z)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0i~一-7-烯(0811)、N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯曱烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二-异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二曱基^J^吡啶(DMAP)、N，N-二甲基曱酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-唾啉-l-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et20)、0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N，N，N，-四甲基脲六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、l-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高效液相色语(HPLC)、异丙醇(IPA)、曱醇(MeOH)、熔点(mp)、MeS02-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-甲基吗啉(NMM)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅每平方英寸(psi)、他咬(pyr)、室温(rt或RT)、satd.(饱和的)、叔-丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酸酯或CF3S02-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N'-四曱基脲四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色镨法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三曱基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对-甲^t酸单水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SOr或甲^t酰基(Ts)、N-#J^曱酸乙酯-N-^J^酸酐(UNCA)。当与烷基一起使用时，包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)的常规命名法具有其常规意义(J.Rigaudy和D.P.Klesney,NomenclatureinOrganicChemistry,IUPAC1979PergamonPress,Oxford.)。本发明所包含的以及在本发明范围内的代表性化合物的实例提供在下表中。这些实例以及随后的制备方法使得本领域技术人员可以更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被认为是用于限制本发明的范围，而仅仅用作本发明的例举和代表。一般来讲，本中请中所采用的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，一种用于产生IUPAC系统命名法的BeilsteinInstitute的计算机系统。如果在所述结构与命名之间有差异，则更应与所述结构一致。此外，如果结构或结构的部分的立体化学没有给出(例如通过粗体或虚线)，所述结构或结构的部分应当理解为包括其所有的立体异构体。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>1-7MeCNBr444.22205.5-207.01-8MeClEt402.814031-9OMe、jCl451.68451&453186.0-187.0I画IOOMe、jCl391.2180.0-81.01-11OMe、jMeCJ405.24196-1981-12oCI435.66435&437M+95.2-100.71-13OMe、jFCI402.81403&405179.0-180.024<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>本发明的化合物可通过显示并描述在下面的举例说明性合成反应流程中各种方法制备。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可从供应商(例如AldrichChemicalCo)处获得，或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中列出的步骤制备，所述参考文献例如F/eswF/mc、及^gewtoOrgaw/c5^w幼esis;Wiley&Sons:NewYork,巻1-21;R.C.LaRock，综合有机转化(Co附/7re/rewsiveOrg做/criYi附/of附aft》附)，,2版Wiley-VCH,NewYork1999;综合有机合成(Owi/^醋/veOg麵c争,to&)，B.Trost和I.Fleming(编辑)巻1-9Pergamon,Oxford,1991;综合杂环化学(CV附/尸e/re附/ve/T"mcj;WcC/f柳iy外)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford1984，巻1-9;综令杂环化学II(Co附/7尸eAmsiveC/re/w/s//^巧，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编專耳)Pergamon,Oxford1996，巻l誦ll;和有机反应(Orgaw/c/^a"/ows)，Wiley&Sons:NewYork,1991，巻1-40。下列合成反应流程仅用于举例说明可合成本发明所述化合物的某些方法，可以对所述合成反应流程进行各种修改，本领域技术人员在参考本申请公开的内容后将容易得知这些修改。如果需要，可通过常规技术分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述^^支术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色i普等。所述物质可采用常规方法鉴定，包括物理常数和光谱数据。除非相反地定义，本文中描述的反应优选在惰性气体氛围下、在大气压和约-78。C至约150°C、更优选约01C至约125匸、最优选并方〗更地在室温(或环境温度)例如约20"C下进行。以下流程中的一些化合物用概括式的马库什结构表示，然而，本领域技术人员容易理解，R基团的性质和数目并不改变所述合成方法的适用性。流程中的通式和反应序列是示范性的，并不意^^未着限制本发明的范围，其由所附的权利要求定义。而且，所述反应条件是示范性的，备选的条件是公知的。下列实施例中的反应序列并不限制由权利要求书所确定的本发明的范围。Y是O的悬挂的三唑酮链与芳基氧基基团为间位的本发明的化合物(流程A)可从4-硝基-3-芳基氧基苯酚(A-5)制备，A-5可从2，3，4-三氟硝基苯或2，4-二硝基笨通过两步法制备，所述两步法包括用适当取代的酚亲核芳香取代2位氟，随后在导致N-O键断裂的条件下用苯甲醛將替换4位氟(R.D.Knudsen和H.R.Snyder，/C&附.197439(23):3343-3346)。本领域技术人员将理解，所述反应可用在芳环上具有不同取代基和取代才莫式的多种酚类进行。流程A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>步骤.MeA-7a:X=N02A-7b:X=NH2A-7c:X=CI步骤6A-8已知氟硝基芳香族化合物通常对软亲核物质(softnucleophiles)的亲核攻击敏感。氟取代基通常比其它卤素取代基明显更不稳定。虽然硬亲核物质(hardnucleophiles)(例如水和氢氧化物)不能置换氟化物，但软亲核试剂如苯酚类、咪唑类、胺类、硫醇类和某些酰胺类甚至在室温下可进行温和的置换反应(D.Boger爭，M^/.C7^肌Z^汰200010:1471-75;F.Terrier亲核芳香置换硝'基基团的影响(JV"c/"j/;/r///cJ/ww"ft'cZ>/s/7/flmwefit.77re/"y/wewce幼eiV^roGrow/;)VCHPublishers,NewYork,NY1991)。在1994年3月8日授权的US5,292,967中，T.Papenfuhs爭公开了通过用碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物处理A-2以良好的产率和高选棒性制备2，3-二氟-6-硝基-苯酚的方法。J.H.Marriott爭(丄C7^附.5Vc户erA://1/20004265-4278)公开了在相转移条件(DCM/aqNaOH/Bu4N+HS047RT)下将碱金属烷氧化物优势地加至五氟-硝基-苯的对位。2，4-二氟-硝基-苯非区域选择性地反应，产生对位和邻位置换。已报道，曱醇钠与2，3，4-三氟硝基苯在曱醇中反应能提供相应的2-和4-单甲氧基和2，4-二甲氧基衍生物的不可分离的混合物(P.M.O'Neill爭，/.Af^/.C7^附，199437:1362-70)。还已经报道了2，4-二氟-硝基苯的邻位氟被胺亲核物质置换(W.C.Lumma，Jr.爭，/AfW.C7^附.198124:93-101)。4-甲基-2，4-二氢-[l，2，4三唑-3-酮部分的引入通过用3-碘甲基-5-甲烷磺酰基-4-甲基-4H-[l，2，4三唑(其根据流程B制备)将A-5O-烷基化完成。羟基乙酸乙酯和4-甲基-3-氨基琉脲缩合获得5-乙基-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，41三唑-3-硫酮(B-3)，将其硫烷基化(步骤2)，转化为氯曱基化合物(步骤3)，氧化为砜(步骤4)并通过Finkelstein反应转化为所需要的碘甲基化合物B-5b(步骤5)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>A-7a中的硝基取代基可通过还原为相应的胺(其可被重氮化，随后被各种亲核物质置换)容易地转化为其它官能团。硝基的还原可用多种已知的还原剂进行。例如活化的金属，如活化的铁、锌或锡(例如通过用稀释的酸溶液如稀盐酸洗涤4失粉得到)。所述还原反应也可在氢气气氛下、在惰性溶剂和有效催化氢化反应的金属(例如铂或把)存在下进行。其它已用于将硝基化合物还原成胺类的试剂包括A1H3-A1C13、肼和催化剂、TiCl3、Al-NiCl2-THF、曱酸和Pd/C以及硫化物例如NaHS、(NH4)2S或多硫化物(即Zinn反应)。芳香族的硝基基团用NaBH4或BHb在催化剂例如NiCl2和CoCb存在下还原。因此，例如可通过在足量活化金属例如铁和溶剂或稀释剂例如H20和醇(例如MeOH或EtOH)存在下，在50-150。C温度范围内、合宜地约70。C下加热硝基基团进行还原(J.March,^Jv"wcM6^g"fi/cC&附Z对o;，JohnWiley&Sons:NewYork,NY，1992，第1216页)。通过将胺重氮化并在标准Sandmeyer条件下用囟化物置换得到的重氮基团将芳基胺转化为芳基囟化物。芳基胺的重氮化通过用亚硝酸处理所述胺完成，其通常通过用亚硝酸钠水溶液在0-10°C处理所述胺的稀盐酸溶液形成。如果氯抗衡离子是不需要的，也可以使用其它无机酸例如硫酸和磺酸。胺类的重氮化可在有才几溶剂例如HOAc、MeOH、EtOH、曱酰胺和DMF中在亚硝酸酯例如亚硝酸丁酯和亚硝酸戊酯存在下进行(K.Schank，重氮条t基团的制备(Preparationofdiazoniumgroups),在重氮备肯和重氮基团化学(77tec/re附/s,/3;^/Zazom'M附d1V1zogro"/w)中，,2举介，S.Patai，编辑；JohnWiley&Sons:NewYork,NY，1978，第647-648页)。所得重氮盐向氯化物或溴化物的转化分别在HC1/Cu(I)Cl或HBr/Cu(I)Br中进行。芳基溴化物和氯化物也可从芳族伯胺制备，其通过用亚硝酸叔丁酯和无水CuCh或CuBr2在65。C下处理所述胺，或用硫代亚硝酸叔丁酯或硫代硝酸叔丁酯和CuCl2或CuBr2在室温下处理所述胺制备(J.March,高等有机化学(^v朋m/Ore附/s^)，JohnWiley&Sons:NewYork,NY，1992,第723页)。本发明的其它化合物在苯氧乙酸的4位用烷基或环烷基取代。烷基和链烯基可通过有机锌囟化物、二烷基锌或二链烯基锌与卣代芳烃和芳基三氟磺酸酯的Negishi偶联引入，Negishi偶联是将烷基基团连接至芳烃的有效方法(E.-I.Negishi，爿cc.CAe附.198215:340-348)。反应通过钇Pd(O)催化，钇优选与二齿配位体连接包括Pd(dppi)Cl2和Pd(dppe)Cl2(J.M.HerbertrWm/^rffYm丄e汰200445:817-819)。反应通常在惰性非质子溶剂中进行，普通的醚溶剂包括二巧悉烷、DME和THF是合适的。反应通常在升高的温度下进行。使用Negishi反应引入甲基和乙基取代基。4-环丙基取代基通过2步引入把催化的乙烯基三甲基锡与芳基溴化物的偶联(Stille反应)，和所得链烯烃的环丙烷化。环丙烷化通过Pd(OAc)2催化的重氮甲烷的环加成完成。其它环丙烷化的条件是本领域公知的，并能够适用于该底物。Stille交叉偶联反应是把催化的芳基锡烷类或乙烯基锡烷类与芳基-或乙烯基-卣化物或磺酰氧基化合物的偶联(J.K.StilleAngew.Chem.Int.Ed.198625:508-524;A.F.Littke和G.C.FuAngew.Chem.Int.Ed.1999，38:2411-2413)。可4吏用商业上可获得的Pd试剂，包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。如果磷配体不是钇催化剂的组成部分，则它们是有用的加速剂。相对弱的供电子配体可提供最大程度的加速(V.Farina和B.Krishnan，J.Am.Chem.Soc.1991113:9585-9595)。引入包括Cul的添力口剂以提供加速(V.Farina等J.Org.Chem.199459:5卯5-5911)。反应通常在非质子溶剂中在升高的温度下进行。流程C2-芳基氧基-苯酚类是其中悬挂的三唑酮链位于芳基氧基部分的邻位的本发明化合物的前体。2-芳基氧基-苯酚类可通过本领域已知的方法制备。二芳基醚的制备已被综述(J.S.Sawyer,二芳基醚合成中的新进展(RecentAdvancesinDiarylEtherSynthesis),rcm^^ow200056:5045-5065)。芳基氧基醚的引入通常可如下完成被离去基团和吸电子基团取代的芳环例如3-氟-间苯二曱腈[CASRN453565-55-41与邻曱氧基苯酚(guiacol)直接进行SNAr置换反应，并将得到的酚进行脱曱基化。可用于本发明的化合物的其它芳基氟化物包括但不限于3-氯-5-氟-节腈[CASRN327056-73-5、3-二氟甲基-3-氟-节腈[CASRN867366-77-6]和3，5-二氟-千腈[CASRN64248-63-1]。(L.H.Jones和C.Mowbray，补".丄e汰2006，9:1404-1406)。芳基醚类也可以通过Cu(OAc)2催化的取代的苯硼酸类和苯酚类的缩合而有效地制备(D.A.Evans爭，7V&"A^//wi丄e汰199839:2937-2940和D.M.T.Chan夢，7^r"A^//wiJLe汰199839:2933-2936)。具有各种其它取代基的苯硼酸类是随处可得的。或者，被Cu(I)盐催化的Ullmann二芳基醚合成的变通方法(J.-F.Marcoux等，J.Am.Chem.Soc.，1997，119:10539-540;E.Buck等，Org.Lett"2002，4(9):1623-1626)或钯-催化的偶联方法(G.Mann等，丄Am.Chem.Soc,1999,121:3224-3225)均已有才艮道。这些方法不需要用于SNAr置换的活化芳基氟的强电负性取代基。本领域31技术人员可以理解，最优化的方法取决于待偶联的芳基环上的取代基的性质和位置，无需过多实验就可以确定偶联反应的有用条件。流程D<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>制备其中悬挂的三唑酮链位于芳基氧基基团的邻位的本发明化合物的另一条途径利用了邻位氟代苯曱搭衍生物D-ld，将其用适当的取代苯酚处理导致甲酰基取代基邻位的氟被置换。Baeyer-Villager氧化和随后的所得甲酸酯的水解将D-2a中的甲跣基转化为酚D-2b，其可被如流程A中所示的A-6处理。经历类似转化可产生本发明的化合物的其它有用的原料包括2，4-二氟-3-甲基-硝基苯[CASRN79562-49-5和3-氯-2，4-二氟-硝基苯[CASRN3847-58-3。:流程E<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>2-芳酰基-苯酚中间体的制备通过用取代的芳酰氯酰化取代的苯酚，随后进行Fries重排(序列a)进行，或通过苯甲醚衍生物的邻位金属化和与适当的取代N，O-二曱基-N-羟基-苯甲酰胺缩合(序列b)进行，如流程E中所示(P.G.Wyatt爭，/Merf.C&附.199538(10):1657-1665;丄H.Chan爭，/AT^/Ore肌200447(5):1175-1182;K.Romines爭，/Af^/.CAe附.200649(2):727-739;C.W.Andrews爭乂#2002年3月15日公布的WO01/017982,以及J.H.Chan爭入时2002年9月12日公布的WO02/070470)。这些参考文献均整体《1入本文作为参考。在C-3b、D-2b或E-l上引入4-甲基-2，4-二氢-[l，2，4]三唑-3-酮部分是通过用3-碘甲基-5-甲磺酰基-4-曱基-4H-[l，2，4]三唑O-烷基化F-lc并随后水解所述甲基砜来完成的，如流程A中所示。适当的取代苯酚F-lc也可用溴乙酸叔丁酯烷基化以提供F-2a，其可转化成三唑酮，如P.Dunn爭在2004年9月30号公布的美国专利公开号2004/0192704中所公开那样，将该文献整体引入本文作为参考(流程F,步骤4-7)。具有二碳连接体(X-Y-CH2)的三唑酮类的制备可通过将三唑酮环加工至合适的取代2-芳基-丙酸上方便地进行，2-芳基-丙酸可通过采用例如苯甲醛D-2a的中间体制备。将D-2a还原为相应的醇，用溴化物置换获得F-lb，其可被乙酸叔丁酯烷基化，获得F-2a(X=CH2)。本领域技术人员应当理解将D-2a转化为F-2b(例如与(三苯基-入5-磷烷亚基(phosphanylidene))-乙酸乙酯进行Horner-Emmons-Wadsworth反应，并随后还原该烯烃)或将F-la转化为F-2b(例如用丙二酸甲酯叔丁酯烷基化，随后水解并脱羧)的可替换的反应序列是已知的。步骤iCZ步骤2〔流程GG-3X，MeG-lX'=卣素或其它离去基团X=卤素、烷基、环烷基R八N,、-H人MeArO.R=G-2:)6'取代的苄基氨基-4-甲基-2，4-二氢-[l，2，4三唑-3-酮衍生物G-2可通过缩合在5-位含有离去基团的4-甲基-2，4-二氢-1，2，4三唑-3-酮衍生物(G-l)制备。例如可在催化性的钯类存在下，用胺G-3处理5-溴-4-曱基-2，4-二氢-[l，2,4I三唑-3-酮[CASRN22354-80-9]。通过置换(杂)芳基环上的离去基团引入伯胺或仲胺可通过Buchwald-Hartwig把催化的交叉偶联方法完成(J.P.Wolfe和S.L.Buchwald/.Org.C7^附200065:1144-1157和爿cc.C7^附.W"199831:805-818;J.P.Wolfe爭/Oie附.200065:1158;J.F.Hartwig，/"fc199837:2046-2067)。典型的条件包括在碱例如叔丁醇钠或Cs2C03和非质子溶剂存在下的Pd(dppf)Ch。典型的离去基团包括卣素和三氟甲磺酸酯，最佳的离去基团依赖于确切的反应物。N-酰氧基甲基衍生物，I(R5=CH20C(=0)(CH2)nC(=0)OH)其中n为2-5，可通过使三唑酮与曱醛接触，酰化所得的羟基甲基衍生物制备，如J.P.Dunn等在2006年2月2日公布的美国专利公开号2006/0025462中所述，将其整体引入本文作为参考。本发明的化合物可以配制到多种口月良施用的剂型和载体中。口服施用可以采用片剂、包衣片剂、糖衣剂(drag&s)、硬和軟明皿嚢剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。当通过其它途径施用时，本发明的化合物也是有效的，其它施用途径尤其包括连续施用(静脉内滴注)、局部施用、胃肠外施用、肌内施用、静脉内施用、皮下施用、透皮施用(可以包括渗透促进剂)、口腔施用、鼻施用、吸入施用和栓剂施用。优选的施用方法通常为采用方便的每日给药方案的口服施用，每日给药方案可以根据疾病的程34度和患者对活性成分的响应进行调整。本发明的化合物及其可药用的盐以及一种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分的组成，且可以含有或不含其它的活性化合物或成分，单位剂型可以含有任何适宜的有效量的活性成分，该有效量与欲使用的预期日剂量范围相一致。药物组合物可以以口服使用的固体(如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、緩释制剂)或液体(如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶嚢剂)应用；或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式应用；或以胃肠道外使用的无菌注射液形式应用。典型的制剂可含有约5%至约95。/。的活性化合物(w/w)。术语"制剂"或"剂型"包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域的技术人员应理解活性成分可以存在于不同制剂中，这取决于靶器官或组织以及所需的剂量和药物动力学M。本文所用的术语"赋形剂"指可用于制备药物組合物的化合物，其通常是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，它包括作为兽医使用和人药物使用的可接受的赋形剂。本发明化合物可以单独施用，但通常与才艮据预期施用途径和标准药学实践所选择的一种或多种适当的药物赋形剂、稀释剂或载体一起施用。"可药用的"是指那些可用于制备药物组合物的物质，其通常为安全、无毒的，并且既非生物学也非其它方面所不希望的，包括对于人类制药使用而言可接受的那些。活性成分的"可药用的盐"形式还可初步赋予活性成分所期望的在非盐形式中所缺乏的药物动力学性质，它甚至会有利地影响活性成分在体内治疗活性方面的药效学。术语化合物的"可药用的盐"是指可药用的并具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这些盐包括(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯曱酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、笨嗜酸、4-氯笨璜酸、2-萘璜酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环2.2.2]-辛一2-烯-l-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基琉酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、7jc杨酸、硬脂酸和粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换时所形成的盐，或与有枳减如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和N-甲基葡糖胺等配位时所形成的盐。应当理解的是可药用的盐的所有称谓包括同一酸加成盐的如本文所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。固体形式的制剂包旨剂、片剂、丸剂、胶嚢、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包嚢化材料。在散剂中，栽体通常为微粉化固体，其是与微粉化的活性成分形成的混合物。在片剂中，活性成分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所期望的形状和大小。适宜载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。除活性组分外，固体形式制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、緩冲剂、人工和天然甜味剂、分歉剂、增稠剂或增溶剂等。液体制剂也适用于口服施用，它包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、含水混悬剂。这些制剂也包括在临用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。通过将活性成分溶于水中并加入适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备水溶液剂。通过将微粉化的活性成分g于含有粘性物质(如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧曱基纤维素钠及其它众所周知的助悬剂)的水中，可以制备含水混悬剂。本发明的化合物可配制用于胃肠道外施用(例如经注射，例如推注或连续输注)，且可以以单位剂型存在于安瓿、预装注射器、小体积输液或添加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用下列形式在油性或水性遂:媒中的混悬液、溶液或乳液，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且也可含有配方成分如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或^t剂。或者，活性成分也可以是在临用前用适宜溶媒(如无菌、无热原的水)加以配制的粉末形式，该粉末形式通过无菌固体的无菌分离或者由溶液冷冻干燥而获得。本发明化合物也可制备成用于表皮局部施用的形式，例如软骨剂、乳膏剂、洗剂或透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可以例如采用水性或油性基质并另外加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来制备。洗剂可以采用水性或油性基质来制备，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、*剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部施用的制剂包括含有在矫味基质中的活性药物的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；包含在惰性基质中的活性成分的软锭剂，所述惰性基质为例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；含有在适当的液体载体中的活性成分的漱口剂。本发明的化合物还可制备为栓剂用于施用。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀介軟。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。本发明的化合物也可以配制成用于阴道施用的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。本发明的化合物可制备成经鼻施用的形式。通过常规方法如采用滴管、吸管或喷雾器将溶液或混悬液直接施用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，可以采用适宜的预定体积的溶液或混悬液对患者施用。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾泵来施用。本发明的化合物可制备成气雾剂施用，特别是对呼吸道和包括鼻内施用的时候。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法(例如微粉化)获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如为氯氟烃类(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质(如乳糖、淀粉、淀粉^f生物如羟丙基曱基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))的粉末混合物。粉末栽体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在于例如明胶或凸泡包装的胶嚢或药筒中，粉末可通过吸入器从其中施用。如果需要，制剂可采用适于将活性成分緩释或控释施用的肠溶包衣制备。例如，本发明的化合物可以配制在经皮或皮下药物传递装置中。当有必要使化合物緩释和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传递系统是有利的。透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性固体支撑物上。所感兴趣的化合物也可与渗透促进剂如氮酮(l-十二基氮杂-环庚-2-酮)组合。緩释传递系统可以通过手术或注射皮下^UV至皮下层中。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在/^附/"gtow:T7^Sc/ew"0//力fl,柳fl9;(1995，E,W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕法尼亚州)中有描述。熟练的制剂学家可以在本说明书的教导下对制剂进行改变，从而提供大量用于特定施用途径的制剂而不会使本发明的組合物不稳定或损害其治疗活性。为使本发明的化合物在水或其它溶媒中的溶解性更高而对它们进行的修饰例如可以容易地通过较小的变化(形成盐、酯化等)来完成，这是本领域普通技术人员熟知的。本领域普通技术人员还熟知的是为使患者得到最大有益效果，可以改变具体化合物的施用途径和剂量方案以控制该化合物的药物动力学。本文所用的术语"治疗有效量"表示减轻个体疾病的症状所需的量。对于各具体情况，可将剂量调整至个体需要量。该剂量可以在较宽范围内变化，这取决于多种因素例如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和一般健康状况、正在治疗的患者所用的其它药物、施用途径和形式以及有关医38师的偏爱和经验。对于口服施用，在单一疗法和/或组合疗法中，每天约0.01至约1000mg/kg体重的日剂量应该是适宜的。优选的日剂量为每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选为0,1至约100mg/kg体重，最优选为1.0至约10mg/kg体重。因此，对于70kg的人的施用而言，剂量范围可为每天约7mg至0.7g。日剂量可以作为单剂量或分剂量施用，一般为每天1至5个剂量。通常，用低于最佳剂量的较小剂量的化合物开始治疗。然后，以较小增量逐渐增加剂量，直至对个体患者达到最佳效果。对于给定的疾病和患者，在治疗本文所述的疾病时，普通技术人员不需过多的实验并依赖个人的知识、经验及本申请的公开内容就能够确定本发明化合物的治疗有效量。参考实施例13-^甲基-5-甲磺酰基-4-甲基-4H-l，2，司三唑(B-5b-流程B)步骤1-将羟基乙酸乙酯(99.8g;1.05eq(当量).，95。/0)和4-甲基-3-氨^Jf克脲(96.0g;1.00eq.，97%)于装有搅拌器和回流冷凝器的2L-反应器中混合。将反应物搅拌并加热回流过夜(在此期间内部温度从约130C下降至4-甲基-3-^J^危脲90"C)。配置反应器以供蒸馏，持续蒸馏直到内部温度达到130°C，随后在回流条件下维持直到其下降至约100°C。再次配置反应器以供蒸馏，蒸馏时加热至130'C,随后配置反应器并回流1小时。最后再次配置反应器以供蒸馏，加入600mL水，进行蒸馏，不断地用水替换馏出物，以馏出余留的乙醇。将溶液冷却至601C，产品开始结晶。将浆状物冷却至5匸，过滤("c"-级玻璃料滤器)，用水洗涤一次。在^x:真空干燥获得92,7g(70°/。)B-3。歩骤2&3—将B-3(92.0g)、甲笨璜酸甲酯(129.7g,1.1当量)和MeOH(1L)的溶液在2L的^Jl器中加热回流15小时。通过蒸馏同时持续用DCE替换馏出物，完全除去MeOH。向所得的DCE溶液中一次性加入亚硫酰氯(48.5mL，1.05eq.),随后在搅拌下历经2分钟加入72.5gTEA(1,13eq.)。温度升至50"C。当溶液冷却至29X:时，开始结晶。将Na2C03饱和水溶液(1.1L)和H20(200mL)混合，在15分钟内加至所述混合物中。分离有树目，用饱和Na2C03(100mL)洗涤。将原始的水溶液用DCE(500mL)萃取，随后将该萃取物用饱和Na2CO3(100mL)洗涤。合并有机相，用活性碳(15g)处理并过滤。通过真空蒸馏浓缩滤液至l/3体积，随后不断加入甲苯以替换蒸馏掉的溶剂，直到内部温度达到43'C，此时产物开始从溶液中结晶。停止蒸馏，将所述浆状物冷却至6'C并过滤("C"-级滤器)。仅用足量冰冷的甲苯将滤饼洗涤一次，以完全湿润滤饼。干燥滤饼获得69.6g(两步61.9。/。)B國4。步骤4-将B-4(69.5g)和HC02H(100mL)的溶液加热至45°C。向溶液中一次性加入冷却的30%H202水溶液(89.3g)。使用室温水浴^t^应溶液的温度维持在50-60°C，维持25分钟。一次性加入另外的95g冷却的30%11202水溶液，将烧瓶置于加热套中，在55-65"C维持l小时，需要时除去加热套。在数分钟内向所得溶液中加入水(510mL)，导致反应产物在49'C开始结晶，并冷却至33C。将浆状物冷却至10。C，过滤("C"-级滤器)，用足量的水洗涤，除去残余的H202(Nal测试滤液)。在50"C下干燥滤饼，获得65.4g(79.7%)B-5a。步骤5-将B-5a(65.3g)、Nal(56.0g，1.2当量)的混合物在搅拌下溶于450mL丙酮中。温度升至32。C，随后下降。在约22"C条件下2小时后，反应充分完成。将反应浆状物过滤("M，，-级滤器)，用丙酮洗涤滤饼2次。更换抽滤瓶，保存丙酮滤液。随后将滤饼用水(200mL)洗涤并收集。弃去水性滤液，合并所得滤饼和之前的丙酮滤液，加热所得浆状物以蒸餾丙酮，同时用7JC替换馏出物。当温度到达84'C时，停止加热，冷却溶液导致反应产物结晶。室温下过滤浆状物，用水洗涤滤饼，在60X:下干燥获得(76.4g,81.4%)B-5b。参考实施例2酚类3-氯-5-羟基-爷腈(CASRN473923-97-6)的制备步骤1—在氮气流下，向100ml圆底烧瓶中加入3，5-二氯节腈(R-3a，7.0g，40.69mmol)和无水DMF(75mL)。向溶液中加入甲醇钠(2.26g，44.76mmol)，所得溶液在室温下搅拌24小时。当反应完成后，向反应容器中滴加10。/oHCl水溶液。用EtOAc萃取粗制混合物，随后用酸水溶液、水和盐水洗涤。将EtOAc萃取物干燥(Na2S04)，过滤，真空除去溶剂获得粗制固体，将其从己烷/丙酮中重结晶获得5.9g(86%)5-氯-3-甲氧基-节腈。步骤2-向250mL烧瓶中加入5-氯-3-曱氧基-千腈(7.0g，41.766mmol)和2，4，6-可力丁(100mL)。加热混合物至170'C，加入Lil(16.76g，125.298mmol),将反应混合物加热4小时。当R-3b耗尽时冷却反应物至室温，并用10%的盐酸水溶液淬灭反应。将得到的混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取物干燥(Na2S04)并过滤。真空除去溶剂，获得黄色油状物，其通过硅胶色语纯化，用EtOAc/己烷(10:90)洗脱，获得6.0g(94%)3-氯-5-羟基-千腈。5-羟基-间苯二甲腈的制备CASRN79370-78-815-羟基-间苯二甲腈按照C.E.Mowbary等人在2004年3月25日公布的WO2004024147的步骤1-3中所述那样进行制备。3-f^-5-二氟曱基-苯酚CARN874974-85-31步骤1一在氮气气氛下，将1，3-二溴-5-氟-苯(CASRN1435-51-4)、MeONa(l当量)和DMF的溶液在室温下搅拌过夜。真空除去挥发性溶剂，将残留物在Et20和7jC之间分配。有W目用5%NaOH、水和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并蒸发，获得1，3-二溴-5-甲氧基-苯。步骤2-在30分钟内向冷却至-78C并保持在Ar气氛下的1，3-二溴-5-曱氧基-苯(60g，0.2256mol)和无水Et20(1L)的溶液中滴加w-BuLi(100mL，0.2482mol，2.5M的己烷溶液)。在-78。C下将所得的黄色溶液搅拌20分钟。于15分钟内向反应混合物中滴加干燥DMF(19mL,248.2mmol)，将反应物在-78X:搅拌10分钟，然后除去冷却浴，于30分钟内4復应物升温至-30r。将反应容器置于冰水浴中，温热至-10'C。将混合物緩慢加至冰冷的饱和NH4C1水溶液(400mL)中。分离有机层，用Et20将水相萃取三次。将合并的萃取物用水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并蒸发，获得静置固化的油状物。将粗产物用Si02色谱纯化，采用己烷/EtOAc梯度(3-5%EtOAc)洗脱，获得3-溴-5-甲氧基-苯甲醛。步骤3-将3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(1mmol)的DMF(2mL)溶液加入含有在DMF(15mL)中的Zn(CN)2(0.7当量)、Pd(PPh3)4(0)(0.2当量)的圓底烧瓶中。在氩气气氛中，将反应物在90'C下搅拌48小时。冷却反应混合物，蒸发至干。将粗残留物溶于EtOAc中，用盐水溶液洗涤，干燥(MgS04)并蒸发。将粗产物用Si02色谱纯化获得3-甲酰基-5-甲氧基-苄腈。步骤4—在氮气气氛中，将DAST(21.04mL，519mmol)加至NALGENE⑧瓶中的3-甲酖基-5-甲氧基-千腈(15.1g，94mmol)和DCM(100mL)的溶液中。加入EtOH(0.013mL，0.23mmol)，搅拌混合物16小时。随后将反应混合物緩慢加至饱和的NaHCOs水溶液中。气泡释放停止后，加入DCM(50mL),并分离各层。将有机层用盐水(30mL)洗涤并干燥(MgS04)。除去溶剂，通过两种快速Si02色镨法纯化粗产物，采用EtOAc/己烷梯度(0%-10%EtOAc)洗脱，获得白色固体状的3-二氟甲基-5-甲氧基-苄腈。步骤5-将3-二氟甲基-5-甲氧基-千腈于加热至120匸的48%HBr水溶液和水醋酸的溶液中脱甲基，直至脱甲基完成。除去挥发性溶剂，在水和DCM之间分配，获得3-二氟甲基-5-羟基-节腈。3-溴-5-^&-苯酚(^^81^\770718-92-8)的制备步骤1-在氮气气氛下，向冷却至-78'C的Et2O(20mL)中的1，3-二溴-5-甲氧基-苯(1.0g，3.8mmol，CAS登记号74137-36-3)溶液中緩慢加入w-BuLi(2.6mL1.6M的溶液，1.1当量)。搅拌所述溶液45分钟，通过注射器加入DMF。将所述溶液緩慢温热至室温，加入饱和的氯化铵溶液，用乙醚萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发获得0.80g(98%)l-溴-3-甲酰基-苯甲醛。步骤2-将l-溴-3-甲酰基-苯曱醛(12.0g，56mmo1)、盐酸羟胺(19.4g，5当量)、EtOH(100mL)和吡啶(10mL)的溶'絲热至65"C，反应16h。将混合物冷却至室温，在50%EtOAc/己烷和7jC之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)。蒸发挥发性物质获得114g(97%)肟。将该物质溶于无水二5恶烷(100mL)和吡啶(26mL，6当量)中。冷却溶液至0*C，加入TFAA(15mL，2当量)，温热混合物至室温。将溶液搅拌2天，温热至60。C反应1小时。将混合物冷却至室温，小心加入冰水中。将混合物用DCM萃取，将合并的有机层用水、1MHC1和盐水洗涤。干燥有机层(MgS04)，蒸发获得10.4g(90%)3-溴-5-甲氧基-节腈。步骤3—向含有3-溴-5-甲氧基-千腈(10.4g，49mmol)和Lil(19.6g，3当量)的千燥烧瓶中加入无水可力丁(100mL)。在氮气气氛下将溶液加热至15(TC过夜，冷却至室温，倒入水冷的1MHC1溶液中。将混合物用1:1EtOAc/己烷溶液萃取，用水洗涤并干燥(MgS04)。真空浓缩获得8.7g(89%)3-溴-5-羟基-千腈。实施例13-氯-5-[6-氯-2-氟-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-l好-[1，2，4三喳-3-基曱氧基)-苯氧基-苄腈；甲酸盐(I-2;流程A)步骤1-于0。C下将固体KOtBu(9.7g，1.05当量)加入到A-l(Ar=3-氯-5-f^-苯基，12.7g,83mmol)的THF(350mL)溶液中。将混合物搅拌20分钟，加入A-2(10mL，1.05当量)。将溶液温热至室温，维持2小时。将混合物倒入NH4C1水溶液中，用EtOAc萃取。干燥有机层(MgS04)，过滤并蒸发挥发性物质。从MeOH中重结晶所得的固体获得A-3。步骤2-向干燥DMSO(125mL)中加入NaH(3.6g55。/o混悬物，2.1当量)，将得到的混悬液加热至701C，反应30分钟。将溶液从加热浴中短暂地移出，滴加苯醛將(9.5g，2当量)。将混合物再在70t;搅拌30分钟。将稠的黄色溶液冷却至室温，滴加A-3(Ar=3-氯-5-fJ^苯基，12.2g，39mmol)和DMSO(100mL)的溶液。加热混合物直到反应溶液均匀。在室温下搅拌反应混合物2小时，随后倒入水中。所得混合物用Et20萃取，干燥、过滤并蒸发获得固体状的A-5，其可从MeOH中重结晶(8.5g，70%)。步骤3—向A-5(Ar=3-氯-5-^J^-苯基，0.42g，1.4mmol)和A-6(0.41g，l当量)的丙酮溶液中加入K2C03(0.22g,1.2当量)，加热反应混合物至60°C。2小时后，将反应混合物倒入H20/EtOAc混合物中，将水层用EtOAc萃取。干燥合并的有机层(MgS04)，过滤并浓缩。将所得物质通过Si02色镨纯化，采用MeOH/DCM梯度洗脱(0%-5%MeOH)，获得0.42g(65%)A-7a。步骤4-将的电解Fe(0.19g，5当量)、NH4C1(0.18g，5当量)和A-7a(0.32g，0.66mmol)的EtOH(7mL)和H20(7mL)混悬液加热回流5小时。将反应混合物通过CELITE⑧过滤，将滤饼用DCM洗涤。分离各层，将有才几层用盐水洗涤、干燥(MgS04)并过滤。真空浓缩溶液获得0.200g(68%)淡棕色固体状的A-7b。步骤5-除了用CuCh和LiCI分别代替CuBr2和LiBr以夕卜，如实施例3的步骤5所述那样进行重氮化和氯化，获得A-7c(Ar=3-氯-5-^J^苯基)。步骤6-将醋酸酐(0.05mL，1.8当量)加至A-7c(Ar=3-氯-5-f^-苯基，0.13g，0.28mmol)的HOAc(2mL)溶液中，将所述溶'^>热至100"C，反应16小时。将所述混合物冷却至室温，浓缩，并通过反相HPLC纯化，获得0.01g(9。/。)的1-2。实施例23-氯-5-[5-氯-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-li7-l，2,4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基-苄腈(1-3)向3-氯-5-(5-氯-2-羟基苯氧基)千腈(CASRN895572-24-4，0.070g，0.25mmol)和A-6(0.075g,1当量)的丙酮(2mL)溶液中加入K2C03(0.041g，1.2当量.)，将所述溶^P热至35。C，反应1小时。将反应混合物倒入水中，用10%MeOH/DCM萃取。将有机层用盐水洗涤、千燥(MgS04)、过滤并蒸发，获得所需的醚。将烷基化产物溶于HOAc(2mL)中，加入约0.06mL醋酸酐，加热反应混合物至100°C，保持16小时。将物质通过反相HPLC纯化，获得0.03g(30%)I誦3。实施例33-[6-溴-2-氟-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-liZ-l，2，4三唑-3-基曱氧基)-苯氧基卜5-二氟曱基-苄腈;三氟乙酸盐(I-4)步骤1-除了用3-二氟甲基-5-羟基-节腈替换3-氯-5-羟基-苄腈外，3-二氟曱基-5-(2，3-二氟-6-硝基-苯氧基)-苄腈按照实施例1的步骤l中所述制备。步骤2-向圆底烧瓶中加入NaH(0.55g550/。混悬液，2.1当量)和干燥DMSO(20mL)，将得到的混悬液加热至70'C,加热30分钟。将溶液从加热浴中短暂地移出，滴加苯醛將(1.56g，2当量)。将混合物再在70'C搅拌30分钟。将稠的黄色溶液冷却至室温，滴加A-3(Ar-3-氰基-5-二氟甲基-苯基，2.1g，6.4mmol)和DMSO(10mL)的溶液。加热混合物直到反应溶液变得均匀。在室温下将反应混合物搅拌2小时，随后倒入水中。将水溶液用乙醚萃取，干燥(MgS04)、过滤并蒸发，获得2.1g(100。/。)橙色固体状的A-5。步骤3-向水冷的A-5(Ar=3-氰基-5-二氟甲基-苯基，0.59g)和A-6(0.55g，l当量)的丙酮(6mL)溶液中加入K2CO3(0.7g，3当量)。将反应混合物升温至室温，并搅拌4小时。将混合物倒入H20中，水层用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发。将分离的棕色固体通过Si02色镨纯化，采用EtOAc/己烷洗脱，获得0.50g(550/0)A-7a(Ar=3-M-5-二氟甲基-苯基)。步骤4—向A-7a(0.75g，1.5mmol，Ar=3-氰基-5-二氟甲基-苯基)的EtOH(4mL)和H20(3mL)溶液中加入电解铁(0.42g，5当量)。将所述溶液加热至100'C，反应4小时，冷却至室温，通过CELITE⑧过滤。将混合物用DCM萃取，干燥有机层(MgS04)、过滤并蒸发。将粗产物用Si02色语纯化，采用MeOH/DCM梯度洗脱(0%誦10%MeOH)，获得0.6g(71%)A-7b。步骤5-向圆底烧瓶中加入CuBr2(0.16g，1.2当量)、LiBr(0.16g，3当量)、teW-BuONO(0.09mL，1.3当量)和MeCN(3mL)，将所述溶、^>热至。滴加加入A-7b(0.28g，0.6mmol，Ar=3-氰基-5-二氟甲基-苯基)的MeCN(2mL)溶液，将溶液搅拌6小时。冷却混合物，用5%HC1淬灭，用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥(MgS04)、过滤并真空浓缩。将粗产物用Si02色谱法纯化，采用MeOH/DCM梯度洗脱(0%-2%MeOH)，获得0.28g(88%)A誦7c(Ar=3-氰基画5-二氟曱基-苯基)。按照实施例1中步骤6中所述那样将5-甲磺酰基-4-甲基-4好-[l，2，4三唑-3-基甲氧基取代基转化至1-4中。实施例43-[6-氯-2-氟-3-(5-甲磺酰基-4-甲基-4iZ-1，2，4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基-5-二氟甲基-苄腈(1-5)除了用CuCl2和LiCl分别代替CuBr2和LiBr以外，如实施例3的步骤5所述那样进行重氮化和氯化，从A-7b以70%的产率获得A-7c(Ar=3-^J^-5-二氟甲基-苯基)。步骤6—将A-7c(Ar二3陽氰基-5-二氟甲基-苯基，0.165g，mmol)、HOAc(2mL)和醋酸酐(O.lmL)的溶液加热至100'C，反应2天，冷却至室温，将残留物通过反相HPLC纯化，获得0.025g(17%)3-[6-氯-2画氟誦3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1好-[1,2，4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基-5-二氟曱基-苄腈(1-5)。实施例55-[3-溴-2-氟-6-(4-曱基-5-氧代-4,5-二氢-lH-[l，2，4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基H'司苯二甲腈(I-7，流程D)步骤1-在15分钟内，向冷却至-78-C、维持在氮气气氛中的二-#丙辨150mL，108.3g，1.07mol)的THF(500mL)溶液中加入"画BuLi(100mL,1.00mol，10M的己烷溶液)。于-78。C下将所得混合物搅拌30分钟。以维持内部反应温度低于-50'C的速率加入D-la(45mL,52.110g，0.457mol)和氯代三曱基甲珪烷(130.0mL，111.28g，1.024mol)的混合物。在-78匸下将所述溶液搅拌l小时。在-78X:加入lMH2S04淬灭反应，用MTBE稀释，将混合物用固体NaCl饱和。分层，将水相用MTBE(300mL)萃取。将并的有机萃取物干燥合(MgS04)，过滤并蒸发溶剂获得118g(100%)白色固体状的D-lb。步骤2-向在冰浴中冷却至0。C的纯溴(76.9mL，1.50mol)中分批加入固体D-lb(126.23g，0.500mol)，期间维持内部反应温度在20-45°C(小心放热)。在58°C下将反应混合物搅拌2小时。1小时后，加入额外的溴(45.48g)，将加料漏斗用环己烷(IOmL)淋洗。将反应混合物冷却至(TC，緩慢倒入水冷的饱和NaHS03溶液中。加入后，将所得混合物用固体NaCl饱和，用MTBE(500mL和200mL)萃取，干燥(MgS04)，并真空浓缩，获得191gD-lc。将反应混合物在约60mbar下蒸馏，获得161.53g无色液体，其在110X:沸腾，并含有约11%单溴衍生物。将产物通过泡球柱(bubbleballcolumn)在约50mbar下再蒸馏，获得141.3(78.5%)D-lc，沸点为93-94。C，纯度>99.6%。歩骤3-异-PrMgCl丄iCl的制备-用加热枪在高真空下将LiCl样品(4.56g，107.6mmol)干燥10分钟。在氮气气氛下，于23'C向干燥的固体中添加异-PrMgCl(53.8mL,107.6mmol，2M的THF溶液)，将所得混合物在23匸搅拌3天。在-40n下，向D-lc(1.29mL，10mmol)的THF(5mL)溶液中以维持反应温度低于-30。C的速率加入异-PrMgCl丄iCl溶液(5.5mL，11mmol，2.0M的THF溶液)。在-35至-30'C继续搅拌l小时，随后温热至-7'C，再搅拌1小时。将反应混合物冷却至-30C，一次性加入DMF(1.00mL，13mmol)(温度升至-23'C)，在-25至+15匸继续搅拌3.5小时。将反应混合物倒入1MH2S04和冰中，将得到的混合物用固体NaCl饱和，用MTBE萃取2次。将合并的萃取物干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩，获得2.17g(98Y。)白色固体状的D-ld。步骤4—向N，N'-二叔丁基-5-羟基-间^"甲酰胺(11.11g，38.0mmol)的丁腈(70mL)混悬液中加入K2CO3(5.5g，39.8mmol),在氮气气氛下，将所得混合物在80。C加热70分钟，向所得混合物中加入D-2a(8.0g，36.2mmol),继续在80。C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤。将有机萃取物千燥(MgS04)，过滤并真空浓缩，获得13.8g(73.4%)淡黄色固体状的D-2b(Ar=N，N'-二叔丁基3，5-二-甲酰^J^-苯基)。步骤5a-在0X:下，将三氟乙酸酐(1.3mL，12eq.)和H202(0.24mL，2.5eq.)混合，搅拌2小时。在0。C下将含有三氣过乙酸的混合物加入到步骤4的5-(3-溴-2-氟-6-甲酰基-苯氧基)-N，N'-二叔丁基-间苯二甲酰胺(0.4g,0.81mmol)和磷酸钾(2.2g，20eq.)的DCM混合物中。将所述反应混合物搅拌5小时。将反应混合物用DCM稀释，依次用亚硫酸氢钠和盐水洗涤。真空浓缩该含有甲酸酯的溶液，将残留物溶解于THF(4mL)中，将LiOH.H20(0.43g，3eq.)的H20(1mL)溶液加入到反应混合物中，搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用HC1(水溶液)、水和盐水洗涤。干燥有树目(Na2S04)、过滤并蒸发，获得0.300g(75%)5画(3画溴画2画氟画6-羟基曙苯氧基)-N，N，-二-叔丁基-间苯二甲酰胺(D-2b，Ar=3，5-二-叔丁基-二曱酰氨基画苯基)。步骤5b-向加热至60"C的D-2b(Ar=3，5-二-叔丁基-二甲酰J(J^苯基，0.3g，0.624mmol)和MeCN的溶液中加入POCl3(0.29mL，5eq.)。将反应混合物加热至70。C，反应5小时。随后冷却反应混合物，加入1120。过滤混合物获得粗产物，1^溶于甲醇中。将有机滤液蒸发，获得0.080g(35%)D-2b(Ar=3，5-二^J^-苯基)。歩骤6&7—将D-2b(Ar=3，5-二f^-苯基，80mg，0.242mmol)、A隱6(0.07g，leq.)、K2C03(0.74g，1.2eq.)和丙酮的混合物在35匸搅拌4小时。将反应混合物在水和MeOH/DCM之间分配。将有机层用盐水洗涤，蒸发得到粗产物，将其溶于HOAc(lmL)和乙酸酐(5滴)中，加热至110。C，反应24小时。冷却反应物，加入水，在45'C下搅拌所述反应物。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，用水洗涤，随后用NaHC03和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SCX0，过滤并蒸发。将粗产物通过Si02纯化，采用MeOH/DCM梯度洗脱(0%-10%MeOH)，获得0.020g(19%,两步)的1-7。除了用由3-氯-5-羟基-千腈和4-溴-2，3-二氟-苯甲醛制备的3-(3-溴-2-氟-6-羟基-苯氧基)-5-氯-苄腈代替5-(3-溴-2-氟-6-曱酰基-苯氧基)-N，N'-二-叔丁基-间^曱酰胺外，类似地制备I-6。实施例63-氯-5-[3-乙基-2-氟-6-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-[l，2，4三唑-3-基甲氧基)-苯M]-苄腈(1-8)0X:下，将含有Pd(dppf)2(0.014g,O.leq)和DIBAL画H(0.035mL，0.2eq)的溶液混合于THF(0.3mL)中，搅拌30分钟。将反应物温热至室温，加入l-6(0.08g，0.176mmo1)。滴加二乙基锌(1.5eq的2M溶液)，船将反应物加热至60'C，反应6小时。冷却反应物，倒入冷的NH4C1水溶液中，用EtOAc/MeOH萃取。蒸发有机层，将粗产物通过分析HPLC纯化，获得0.005g(7%)I画8。实施例73-氯-5-5-氯-2-(4-曱基-5-氧代-4，5-二氢-l好-[l，2，4]三唑-3-基甲氧基)-苯曱酰基-苄腈(1-1)CH2COR'Y》o步骤6步骤'20b:R=CH2C02-lBu步骤4步骤S22a:R'=O-tert-Bu22b:R'=OMe22c:R'=NHNH222d:R'=NHNHC(K))N画eCNCl24:Ra=H,Rb=OHC^I-1:Ra,Rb=0步骤7步骤2-向20b(0.55g)在冷却至0"C的EtOH(5mL)和H20(1mL)混合物中的溶液中一次性加入固体NaBH4。将该溶液温热至室温，搅拌30分钟。緩慢加入5。/。HCl溶液，将混合物用DCM萃取。蒸发挥发性物质，获得0.55g(99%)22a。步骤3—室温下，向22a(0.55g)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(2mL)。搅拌5小时后，蒸发并除去挥发性物质。将残留物溶解于DCM中，加入饱和的NaHC03水溶液。用5%的盐酸水溶液緩慢酸化所述溶液，用DCM萃取。蒸发挥发性物质，获得中间体酸，将其溶于DCM(2mL)和MeOH(2mL)的混合物中，加入三曱基甲硅烷基重氮甲烷溶液(l.OM的己烷溶液)，直到保持黄色。用HOAc淬灭反应，蒸发除去挥发性物质，获得0.39g(79%)22b。步骤4-向22b(0.38g，1.0mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入肼(0.29mL，9当量)。将所述溶液加热回流5分钟，冷却至室温，搅拌1小时。蒸发挥发性反应物，将残留物溶于DCM中，用盐水洗涤、干燥(Na2S04)，过滤并蒸发，获得0.38g(100%)22c。步骤5-向22c(0.38g，1.0mmol)的千燥THF(5mL)溶液中加入异氰酸甲酯(0.07mL，1.05当量)。将混合物搅拌30分钟，除去挥发性物质。用THF和DCM研磨纯化产物，获得0.41g(93%)22d。步骤6—向22d(0.41g，0.97mmol)的叔丁醇(9mL)溶液中加入固体叔丁醇钾(0.01g，0.1当量)，将所述溶'^>热回流24小时。冷却溶液，加至饱和的NH4C1水溶液中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgS04)，过滤并蒸发。粗产物通过Si02色镨纯化，采用MeOH/DCM梯度洗脱，获得0.12g(31。/o)的24。步骤7—向24(0.07g，0.17mmol)的DCM(3mL)溶液中加入l，l，l-三乙酰氧基-l，l-二氢-l，2-苯碘酰(benziodoxol)-3(lH)-酮(DessMartin试剂，0.11g，1.5当量)。l小时后，向反应混合物中加入SK)2，除去挥发性物质。将吸附于Si()2的产物上载到Si02柱上，用MeOH/DCM梯度洗脱(0。/。-10%MeOH)，获得0.062g(89%)I-l。实施例83國{6-溴-2-氟-3-[2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1好-[1,2，41三唑-3-基)-乙基1-苯氧基}-5-氯-苄腈(1-9)步骤3-6步骤icz^步骤226a:R=CH2OH26b:R=CH2Br26c:R=CCH2)2C02-tBu步骤1-向冷却至O匸的26a(10g，28mmol)的DCM(80mL)溶液中加入PBr3(8.35g，1.1当量)，温热所述溶液至室温。2小时后，将反应物緩慢倒入NaHC03中，将水层用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgS04)，过滤并浓缩，获得黄色油状物。将该物质通过Si02色i普纯化，用己烷/EtOAe洗脱，获得7.25g(62%)26b。步骤2-向冷却至0匸的二异丙基胺(1.18mL，1当量)的THF(20mL〕溶液中加入nBuLi(5.48mL1.6M的己烷溶液，1当量)。将所述溶液冷却至-WC，加入乙酸叔丁酯(1.18mL，1当量)。将所述溶M置30分钟，温热至-50"C，加入26b(3.6g,8.8mmol)的THF(10mL)溶液。将反应混合物緩慢温热至室温，用NH4C1水溶液淬灭反应。用EtOAc萃取水层，干燥合并的有机萃取物(MgS04)、过滤并浓缩，获得3.8g(96%)黄色油状的26c，其不经进一步纯化即可使用。按照实施例7步骤3-6所述，将酯26c转化成三唑酮。在步骤7中，蒸发溶剂，获得0.036g(60%)1-9，其为緩慢固化的透明油状物。2-氨基-3-甲基-丁酸3-4-溴-3-(3-氯-5-氰基-苯氧基)-2-氟-苄基-4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-[l,2，4三唑-l-基甲基酯，盐酸盐实施例9iS一^L步骤i步骤2k步猓3I層9:R=H30a:R=CH2OH-!30b:R=CH20-Val-NHBoc30c:R=CH20-Val-NH3+CI:30d:R=CH20-CO(CH2)2C02H~步骤1和2~#1-9(4.3mmol)、MeOH(90mL)和37%的CH20水溶液(18mL)的溶液加热回流。1,5小时后，在氮气流下冷却所述溶液。浓缩反应物，当体积减少至约30mL时，固体沉淀，加入10g冰。过滤固体，真空下于50。C係存过夜，获得30a。向30a(3.05mmol)的DMF(5mL)溶液中连续加入TEA(0.2当量.)和DMF(1mL)的溶液，以及N-Boc-缬氨酸N國羧酸酐(CASRN141468-55-5,3.66mmol)和DMF(2mL)的溶液。室温下将所得'溶液搅拌2.5小时。将混合物在氷和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水相，干燥合并的有机相(MgS04)，过滤并蒸发。粗产物可通过制备TLC纯化，所述TLC用MeOH/含有1%TEA的MeOH展开，获得30b。步骤3—向维持在氮气气氛中的30b和Et20混合物中加入HC1的Et20溶液(3.5当量的HC1，1M的Et20溶液)，室温下将所得溶液搅拌4小时。离心沉淀固体，倾出溶剂。将所得固体用EtOAc/己烷研磨两次，弃去上清液。真空干燥所得固体获得30c。步骤4-琥珀酸酯类似物按如下制备。将羟基甲基加合物30a(3.05mmol)、琥珀酸酐(3.2mmol)、DMAP(20mg，0.15mmol)、NMM(0.40mL,3.7mmol)溶于DCM(35mL)中，室温下搅拌2.5小时。将混合物倒入0.5MKHS04水溶液中，用DCM萃取。干燥合并的萃取物(Na2S04)，过滤并蒸发，获得粗产物，将其通过Si02垫层过滤纯化，采用梯度(2:l-3:lEtOAc/己烷，随后3:lEtOAc/己烷(含0,5。/oHOAc))洗脱，获得30d。实施例103-二氟甲基-5-[3-乙基-2-氟-6-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-l，2,4]三唑-3-基甲llJ0-苯氧基-苄腈(1-15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>步骤3步骤2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>步骤438b:R'=Et<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>Ar=3-氰基-5-二氟曱基-苯基步骤1-将32(Ig，5.9mmol)和K2C03(0-98g，7.04mmol)的丁腈(15mL)溶液加热至80°C，加入34(1.25g，1.25mmol;CASRN644985-24-0)的丁腈(8mL)溶液，继续加热过夜。冷却反应混合物，并在H2O(40mL)和EtOAc(40mL)之间分配。有树目用盐水萃取，将盐水层用EtOAc萃取2次。干燥合并的EtOAc萃取物(MgS04)，过滤并蒸发。将粗制固体从DCM/己烷(l:l)中重结晶，获得1.24g黄色固体状的36a:ms[M+H+=371。步骤2-向50mL烧瓶中加入36a(1.24g，3.35mmol)、KH2P04(9.13g，67.1mmol)和DCM(15mL),冷却至0'C。向第二个烧瓶中加入(CF3CO)2(TFAA，4.76mL，10当量)，并于氮气气氛下冷却至0°C。向TFAA中滴加H202(0.4mL，2当量，30%重量/体积的水溶液)。将所得的三氟过乙酸溶液滴加至所述的含有醛的混悬液中，在0X:下将所得混合物搅拌15分钟，随后在室温搅拌4小时。用5%的亚硫酸氢钠(50mL)淬灭反应，随后加入DCM(50mL)。分离DCM萃取物并用50%盐水洗涤。将盐水溶液用DCM反萃两次。干燥合并的DCM萃取物(MgS04)，过滤并蒸发，获得1.39g黄色油状物，其仍然含有少量的36a。将所述油状物溶于THF(12mL)中，冷却至0"C，加入LiOH,H20(0.420g)和H20(3.7mL)的溶液，在室温下将所得溶液搅拌3小时。加入2%HC1(5mL)、H20(30mL)和EtOAc(30mL)淬灭反应。分离EtOAc层，用DCM萃取水层两次(2x25mL)。干燥合并的有机萃取物(MgS04)，过滤并蒸发。从DCM/己烷中重结晶所得固体，获得520mg白色粉末状的36b。将母液通过制备TLC进一步纯化，所述制备TLC用30%EtOAc/己烷展开，将从Si02上洗脱的固体重结晶，获得另外315mg36b。步骤3-将36b(583mg，1.63mmol)、3-碘甲基-5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑(4卯mg1.68mmol)、K2C03(271mg2mmol)的干燥丙酮(10mL)混合物加热至60°C，反应2小时。将所述溶液冷却至室温，并在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。7jc相用EtOAc萃取2次(2x40mL)，干燥合并的EtOAc萃取物(MgS04)、过滤并蒸发。将回收的产物用热的Et20/DCM/己烷(约10/1/6)研磨，获得796mg黄色粉末状的38a:ms[M+H+=531和533。步骤4-在经烘箱干燥的烧瓶中加入l，l'-欢-(二苯基膦)二茂铁氯化Pd(II)DCM复合物(15.4mg)和干燥THF(2mL)，并在Ar气氛中冷却至0。C。向混悬液中加入DIBAL-H(0.026mL，1.5M甲苯溶液)，在0'C搅拌所得溶液10分钟。向所得溶液中加入38a(0.1g，0.198mmol)和干燥THF(1.5mL)的溶液。在0X:将所得溶液搅拌5分钟，随后加入Et2Zn(0.35mL,1.1M甲苯溶液)，在60'C将所得溶液加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和的NH4C17jc溶液(15mL)淬灭反应，随后加入H20(20mL)和EtOAc(30mL)。分离有才M目，将7jC相用EtOAc萃取两次。将合并的EtOAc萃取物干燥(MgS04),过滤并蒸发。通过制备TLC纯化粗产物，所述制备TLC用60%EtOAc/己烷展开，洗脱获得135mg白色固体状的38b:ms[M+H]+421。步骤5-向38b(135mg，0.281mmol)和冰HOAc(2mL)的溶液中加入Ac20(0.05mL)，在110X:将所得溶、^口热24小时。将反应混合物冷却至室温，在EtOAc(30mL)和饱和NaHC03水溶液(30mL)之间分层。剧烈搅拌所述)CUf目混合物，然后分离。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(MgS04)、过滤并蒸发。在两片制备SK)2TLC板上纯化粗产物，所述TLC板用80%EtOAc/己烷展开。将回收的产物进一步用制备Si02TLC板纯化，所述TLC板用5%MeOH/DCM展开，获得0.035g白色粉末状的1-15:mp160-161。C;[M+H+=419。利用步骤5中描述的方法通过水解38a制备1-14。实施例113-[3-溴-2-氟-6-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-[l，2，4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基-5-乙基-苄腈(1-17)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>步骤la步骤lb步骤lc40a:R=Br'40b:R=CH0'40c:R=CH=N0H.40d:R=CN步骤344a:R'=PMB44b:R'=HAr'-3-H^-5-乙烯基-苯基PMB=CH2~^~^~OMe'SO，Me步骤7步骤8I~~45a:R"=Br45b:R"=EtAr=乙基-苯基1-17:R"=Br1-18:R"=Et步骤la-在氮气气氛下，向1，3-二溴-5-(4-曱氧基-苄氧基)-苯(40a，25g，67.19mmol，CASRN915410-93-4)的干燥THF(100mL)溶液中于15分钟内滴加异丙基氯化镁溶液(2M的THF溶液)。搅拌2.5小时后，将混合物在冰浴中冷却，用干燥DMF(16mL)淬灭反应。将所述溶液搅拌30分钟，随后温热至室温。将残留物在饱和NH4Cl水溶液和Et20之间分配。分离乙醚层，用盐水洗涤。用乙醚萃取7jc相，干燥合并的乙醚萃取物，过滤并蒸发，获得21,75g的40b。歩骤lb一向NaHC03(5.86g，70mmol)的水(87mL)溶液中加入粉末化的盐酸羟胺(4.88g，70mmol)。将该澄清溶液加至40b(21.7g，67mmol)的MeOH/THF(4:1,100mL)溶液中。将所得的混合物搅拌3小时。真空浓缩该物质，除去大部分的挥发性成分。将残留物用EtOAc溶解，转移至分液漏斗中。分离有树目，用盐水溶液洗涤。将水相用EtOAc萃取。干燥合并的EtOAc萃取物，过滤并蒸发，获得24.32g40c。步骤lc-向40c(24.32g，约67mmol)的干燥二^恶烷(250mL)溶液中加入吡咬(32.4mL)，1^緩慢滴加TFAA(18.7mL)。在氮气气氛下将混合物加热4小时，随后冷却至室温，真空浓缩。将残留物在DCM(160mL)和0.5%HC1水溶液(160mL)之间分配，转移至分液漏斗中。分离有才M目，用盐水洗涤。将水相用DCM萃取，合并、干燥、过滤并蒸发。从热DCM/己烷中结晶产物，获得17.33g40d。步骤2—将40d(6g，18.86mmol)、三丁基-乙烯基锡(6mL，20.74mmol)、(Ph3P)4P(2.15g，1.9mmol)和干燥甲苯(70mL)的溶液加热回流2小时。蒸发溶剂，将粗产物吸附至Analogix制备HPLC柱(Sf-40-ISOG)上，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-20%EtOAc)，获得4.728g淡黄色固体状的44a。步骤3向44a(4.73g，17.8mmol)、苯曱醚(5mL)和曱苯(28mL)的溶液中加入TFA(1.8mL)，室温下将所得混合物搅拌过夜。在水浴加热至60t:的旋转蒸发(rotovap)上除去挥发性成分。将残留物用EtOAc/己烷溶解，产物緩慢沉淀。过滤产物，用EtOAc/己烷洗涤，获得2.04g淡黄色粉末状的44b:[M-H]=144。步骤4-6如实施例10步骤1-3类那样似地进行，获得43。步骤7-温热43(150mg，0.296mmol)、Pt02(10mL)的EtOH(5mL)和THFmL)混悬液以溶解43。将所述混悬液在H2气氛(112气J^)下搅拌1小时。通过CELITE垫层过滤溶液，将所迷垫层用MeOH/THF洗涤。真空蒸发溶剂，获得0.161g淡黄色固体状的45a。步骤8-使用与实施例10步骤5类似的方法从45a制备，获得1-19;C18H16N403BrF的分析计算值C，51.02;H,3.61;N，12.53.实测值C，50.89;H3.59;N，12.27。除了采用实施例10的步骤4的方法通过与Et2Zn的钇催化偶联将45a转化为45b，并且采用与实施例10中步骤5类似的方法水解45b外，通过如上类似的反应序列制备1-18。实施例123-环丙基-5-[3-乙基-2-氟-6-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-111-[1，2，4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基-苄腈(1-19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>烯烃46a采用之前实施例中描述的方法从44a和34制备。步骤3—向46a(611mg，1.77mmol)、THF(20mL)和Et20(5mL)的溶液中加入Pd(OAc)2(20mg)，将所得溶液在冰水浴中冷却。向该溶液中分批加入30-40mLCH2N2/Et20，将所得'溶液搅拌25分钟。通过CELITE垫层过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。蒸发滤液，通过SK)2色镨(在制备TLC板上用35%EtOAc/己烷展开)纯化粗产物。洗脱Si02获得500mg黄色粉末状的46b。用与实施例10的步骤2-5类似的方法进行Baeyer-Villiger氧化、甲酸酯的皂化、三唑酮基侧链的引入和甲磺酰基的水解，获得1-18。实施例133-3-溴-2-氟-6-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-[l，2,4]三唑-3-基甲氧基)-苯氧基卜5-(2，2，2-三氟-乙基)-千腈(1-20)7步骤l:52a:R=OH52b:R=PMB步骤3:54a:R=OH54b:R=H步骤3:56a:R"=PMB56b:R"=HPMB=对甲氧基千基Ar=3-1^&-5-(3，3，3-三氟乙基)-苯基步骤2-向52b(5.14g，16mmol)、Me3SiCF3(3.75mL，24mmol)和无水THF(70mL)的溶液中加入Bu4N+F(1.6mL，1.0M的THF溶液)，将所得溶液搅拌3.5小时。用2NHC1将溶液的pH值调节至约2，加入EtOAc(80mL)、H20(40mL)和盐水(60mL)。分离EtOAc相，将7JC相用EtOAc萃取两次(2x60mL)。干燥合并的有机萃取物(MgS04)，过滤并蒸发。在AnalogixHPLC上纯化粗产物，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-29。/cEtOAc)，获得2.74g黄色油状的54a:[M-H]-389&391。步骤3-向54a(1,98g，5.06mmol)和无水THF(20mL)的溶液中加入硫代羰基二咪唑(1.4g，卯％纯度，1.5当量)，将所得溶液加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，并搅拌过夜。加入EtOAc(60mL)和盐水(80mL)。分离EtOAc相，将水相用EtOAc萃取两次(2x50mL)。干燥合并的EtOAc萃取物(MgS04)，过滤并蒸发，获得2.9g金色油状的硫代^J^曱酸酯。将硫代#^曱酸酯(1.0g，2.0mmol)、Bu3SnH(0.79mL.1.5当量)、AIBN(66mg，0.2当量)和甲苯(12mL)的混合物在85。C加热3小时，冷却，蒸发挥发性成分。将产物通过Si()2HPLC纯化，采用EtOAc/己烷梯度(5-9%EtOAc)洗脱，获得0.375g54b:ms[M-H]=375。步骤4-向一烧瓶中加入54b(4,89g，13.69mmol)、Zn(CN)2(997mg0.62当量)、Pd(PPh3)4(1.58g，0.1当量)和无水DMF(18mL)。将烧瓶用Ar气流冲洗，加热至80。C，加热约15小时。冷却反应混合物至室温，真空除去DMF。残留物用EtOAc(约80mL)溶解，用2MNH4OH(70mL)洗涤。分离EtOAc相，依次用1120和盐水洗涤。水层用EtOAc反萃两次(2x70mL)，干燥合并的EtOAc萃取物(MgS04),过滤并蒸发。通过上载至干柱上用Si02HPLC纯化粗产物(采用EtOAc/己烷梯度(5-25。/。EtOAc,以5%的阶式梯度)洗脱)，获得33.35g淡黄色固体状的56a。合成中的剩余步骤如实施例10中描述的步骤那样类似地进行。实施例143-[6-氯-2-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-l，2,4三唑-3-基甲氧基)-苯氧基]-5-氯-苄腈(1-11)步骤l-将56(0.75g，4.9mmol)、58(0.86g，4.9mmol)、K2C03(1.01g，7.35mmol)和THF(12mL)的溶液加热至50"C,在]\2气氛中搅拌。2小时后，加入另一当量的K2C03，继续加热过夜。22小时后加入过量的K2C03，温度升至70'C。3.5小时后，冷却溶液，加入饱和的NH4C1水溶液和EtOAAc。分离EtOAc层，用盐水洗涤、干燥、过滤并蒸发，获得1.2g60a。按照实施例1的步骤2-6中所述的方法完成I-ll的合成。除了在步骤1中用3-氯-2，4-二氟-硝基苯[CASRN3847-58-3代替58以外，类似地制备1-21。实施例153-(3-溴画2-氟陽6隱[2画(4-甲基-5陽氧代-4，5誦二氢-lH-[l，2，4三唑隱3-基)醫乙基國苯氡基}-5-氯-苄腈(1-16)ArO.歩骤^J_64a:R=CHOj-^66a:R'=C02-/eW-Buj68a:R"=NHNH2:鹏,—64b:R=CH2OH66b:R'=H68b:R"=NHNHCON腹e:棵2p64C:R=CH:OMs步骤5步骤7步骤3;64d:R=cH2Bri一V:O116Ar=3-氯-5-H^-苯基除了用3-氯-5-羟基-节腈代替32外，起始的二芳基醚64a利用实施例10的步骤1中所述的方法制备。步骤1-向64a(3.5g，9.87mmol)的THF/EtOH(1:1，36mL)溶液中加入NaBH4(0.765g，20.23mmol)，在室温下将所得溶液搅拌2小时。用水淬灭反应，用EtOAc萃取所得混合物。千燥萃取物，过滤并蒸发。粗产物通过Si02色谱纯化，获得约2,5g白色固体状的64b。步骤2-向冷却至0匸的64b(2.5g,7.01mmol)和TEA(1.7mL，12.27mmol)的DCM溶液中加入甲磺酰氯(0.81mL，10.52mmol)。40分钟后用5。/oH2SO4(40mL)淬灭反应，并将所得溶液用DCM萃取，将萃取物用饱和KBr水溶液洗涤，干燥、过滤并蒸发，获得3.1g64c，其经一步纯化后使用。步骤3—将64c(3.0g，6.881mmol)和LiBr(1.195g，86.84mmol)和THF的溶液加热回流140分钟，冷却至室温，通过过滤除去未溶解的固体。所述固体用DCM和丙酮洗涤，干燥合并的滤液，过滤并蒸发。将粗产物通过Si02色镨纯化，获得2,8g白色固体状的64d。步骤4-向冷却至0'C的NaH(0.23g，5.715mmol，60%矿物油^t体)和DMF的混悬液中加入丙二酸乙酯叔丁酯(0.394g2.096mmol)的溶液。将所述溶液温热至室温。随后再次冷却至O"C，緩'f曼加入64d(0.8g，1.905mmol)和DMF的溶液。在室温下将所述溶液搅拌1.75小时，然后用饱和NH4C1水溶液淬灭反应。反应混合物用EtOAc萃取，将合并的萃取物依次用H20和盐水洗涤，随后干燥，过滤并蒸发，获得0.87g的66a。步骤5-将在0X:下的66a(0.87g)、TFA(3mL)和DCM(3.5mL)的溶液温热至室温，随后在70"C加热过夜。冷却所述溶液，蒸发挥发性溶剂。将残留物溶于EtOAc中，倒入NaHC03中。干燥EtOAc萃取物，过滤并蒸发。将残留物溶于少量的H20和DMF(2mL)中，在微波合成器中加热至150。C，反应约30分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc萃取。干燥萃取物，过滤并蒸发。将残留物置于高真空下过夜。粗产物通过Si02色镨纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-25。/。EtOAc),获得0.200g无色油状的66b。步骤6—将66b(0.11g，0.258mmol)和肼(0.081mL)的EtOH(1mL)溶液加热至78°C。3小时后加入另外的0.05mL肼，2小时后冷却溶液，最初在旋转蒸发仪上、随后在高真空下除去挥发性成分。腙68a不经进一步纯化即可j吏用。步骤7-将68a(0.1g，0.242mmol)和MeNCO(0.002g0.362mmol)的THF溶液在室温下搅拌3小时。加入MeOH淬灭反应，蒸发获得0.01g白色固体状的68b，其不经进一步纯化即可使用。歩骤8-将68b(0.1g，0.213mmol)和叔丁醇钾(0.0084g，0.75mmol)的炎-BuOH溶液加热至75"C过夜。冷却反应物，倒入冷的5%HC1水溶液中，将所得混合物用10。/。MeOH/DCM萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，千燥、过滤并蒸发，获得0.030g白色固体状的1-16。实施例163-[2-溴-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-[l,2，4]三唑-3-基甲氧基)-苯氧基-5-氯-苄腈(1-12)61步骤3R'步骤4CZ步骤574a:R'=N0274b:R'=NH274c:R'=Br74d:R'-ClI]1-12八『=3-氯-5-|1&-苯基步骤1—向冷却至O'C的56(7.0g，45.58ramol)和THF(95mL)的溶液中滴加叔丁醇钟溶液(54.7mL，54.7mmol，1M的THF溶液)。加入后，温热反应混合物至室温，搅拌1小时，随后再次冷却至0。C，加入70(7.25g，45.58mmol)和THF(8.6mL)的溶液，将所得的不均匀溶液温热至室温，随后加热至50'C，加热2小时。冷却反应混合物，倒入饱和的NH4C1水溶液中，将混合物用EtOAc萃取。干燥萃取物(MgS04)，过滤并蒸发，将得到的固体用EtOH/H20研磨，获得16.75g白色固体状的72a，其不经进一步纯化即可使用。步骤2—将NaH(3.8g,95.72mmol，60%矿物油分散体)的DMSO(100mL)混悬液在70X:加热，直到溶液呈均相。将烧^A油浴中移出，加入苯曱醛肝(11.0g，91.164mmol)，形成黄色糊状物，将所得混合物温热至70"C，保持0.5小时。将所述溶液再次冷却至0匸，通过套管加入72a(13.34g，45.58mmol)和DMSO(100mL)的溶液。将所述溶液温热至70x:，保持i小时，此时黄色糊状物溶解，反应完成。将反应混合物冷却至室温，倒入1M的HC1中，以中和任何过量的碱。将所得溶液用EtOAc萃取，合并的萃取物用盐水洗涤三次，干燥(MgS04)、过滤并蒸发，获得黄色固体。将所述固体用Et20研磨，过滤收集得到的固体，获得6.20g(47%,经两步)72b:ms[M-H=289。步骤3-将72b(3.27g，11.25mmol)、A-6(3.387g，11.25mmol)和K2C03(1.87g，13.49mmol)的丙酮(56mL)混悬液在60。C加热110分钟，随后冷却至室温。过滤除去过量的K;jC03，将剩余溶液在水和EtOAc之间分配。7K层用EtOAc萃取，干燥合并的有机萃取物(MgS04)，过滤并蒸发，获得黄色油状的74a。步骤4—向74a(5.2g,11.25mmol)的EtOH(50mL)/H20(12mL)混悬液中加入NHUC1(2.4g，44.99mmol)和铁粉(2.5g，44.992mmol)，并在100。C将反应混合物加热45分钟。冷却反应混合物至室温，通过CELITE塾层过滤，将CELITE垫层用EtOAc淋洗。分离水层，用EtOAc萃取，干燥合并的有机相(MgS04)，过滤并蒸发，获得绿色油状物，其在高真空下形成4.085g绿色泡沫状的74b。步骤5—向温热至60。C的CuBr2(1.78g，6.914mmol)、LiBr(1.8g，20.742mmol)和MeCN(12mL)的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(1.2g，12.1mmol)。在60"C将所述黑色反应混合物加热25分钟。加入74b(3g,6.914mmol)和MeCN(16mL)的溶液，再次将反应混合物加热至60"C，保持75分钟，随后冷却至室温，用5。/。HBr水溶液稀释。加入EtOAc，并将水相用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并蒸发。将粗产物通过Si02色谱纯化，采用MeOH/DCM梯度(3-5%MeOH)洗脱，获得2.348g白色泡沫状的74c(68%)。步骤6-将74c(0.300g，0.604mmol)、Ac20(0.102mL,1.087mmol)和HOAc(3mL)的溶液在100'C加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用7jC稀释，用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取物用饱和NaHC03水溶液、lNNaOH洗涤，干燥(MgS04)、过滤并蒸发。将残留物通过SK)2色i脊纯化，采用MeOH/DCM阶式梯度(3，4和5%MeOH)洗脱。将回收的残留物用THF(2mL)溶解，冷却至0C，加入LiOH.H20(0.038g)的水(lmL)溶液。温热所述溶液至室温，同时搅拌l小时，用INHC1淬灭反应，并将水层用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgS04)，过滤并蒸发，获得0.065g1-12。实施例173-2-溴-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-[l，2，4I三唑-3-基甲氧基)-苯氧基I-5-氯-苄腈(1-10)除了步骤5中的溴化被如下所述的类似的氯化(实施例16中的步骤7)代替以外，1-10按照实施例16中对1-12所述的方法制备。步骤7—将CuCl2(0.178g，1.32mmol)、LiCl(0.098g，2.305mmol)和MeCN的溶液温热至60°C，加入亚硝酸叔丁酯74b(0.208g，2.01mmol)。将反应混合物在60。C加热25分钟，加入74b(0.50g，1.15mmol)和MeCN的溶液。再次将所述溶液加热至60'C，反应2小时，随后冷却至室温，用饱和的NH4C1水溶液稀释。所得混合物用EtOAc萃取，干燥合并的EtOAc萃取物(MgS04)，过滤并蒸发。通过Si02色谱纯化粗产物，采用MeOH/DCM梯度(3-5%MeOH)洗脱，获得0.422g(81%)橙色泡沫状的74d。步骤6—将74d(0.422g，0.931mmol)、Ac20(0.157mL,1.676mmol)和hoac的溶液在ioor:加热过夜。将反应混合物冷却至室温，在水和EtOAc之间分配。将有机萃取物用饱和的NaHC03小心洗涤，干燥合并的有才;L4目(MgS04)，过滤并蒸发，获得红色油状物。将所得残留物用THF(2mL)溶解，冷却至0"C,加入LiOH,h20(0.038g)的水(lmL)溶液。温热所述溶液至室温，同时搅拌l小时，用1NHC1淬灭反应，并将水层用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgS04)，过滤并蒸发，获得0.0985g的1-10。实施例183-氯-5-[6-乙基-2-氟-3-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-[1，2，4]三唑-3-基甲氧基)-苯氧基]-千腈(1-13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>步骤1-向冷却至0"C的56(7,0g，45.58mmol)和THF(95mL)的溶液中滴加叔丁醇钟溶液(54.7mL，54.7mmol，1M的THF溶液)。加入后，温热所述反应混合物至室温，并搅拌1小时，随后再次冷却至0。C，加入75(7.25g，40.8mmol)和THF(IOmL)的溶液，将所得非均匀混合物温热至室温，并搅拌2小时。将所述溶液倒入饱和的NBUC1水溶液中，用EtOAc萃取。干燥合并的萃取物(MgS04)，过滤并蒸发，获得粘稠的黄色油状物。将粗产物用Si02色"i普纯化，采用15%EtOAc/己烷洗脱，获得6.203g(44%)76a。步骤2-5按照实施例16的步骤2-5类似地进行，其最终获得78c。步骤6-向78c(1g，1.939mmol)和THF(6mL)的溶液中依次加入Pd(dppf)Cl2.DCM(0.158g，0.194mmol)、二乙^^锌(3.53mL，3.88mmol，1.1M的曱笨溶液)和2-二甲氨基-乙醇(0.039mL，0.388mmol),将所述反应混合物在60"C加热1小时。冷却反应混合物，倒入饱和的NH4C1水溶液中，用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgS04)、过滤并蒸发。粗产物通过Si02色谱纯化，采用MeOH/DCM阶式梯度(3、5和10VoMeOH)洗脱，获得0.779(86%)78d。步骤2-将78d(0.779g,1.676mmol)、乙酸酐(0.471mL，5.0mmol)和HOAc(4mL)的溶液在100X:加热过夜。蒸发溶剂，并将残留物在EtOAc和饱和NaHC03水溶液之间分配。干燥EtOAc相，过滤并蒸发。将残留物用LiOH.H20(0.211g)的7jc(1.5mL)'溶液在室温下处理1小时。将该碱性溶液用1NHC1酸化，并用EtOAc萃取。干燥有机萃取物，过滤并蒸发。所述残留物通过Si02色谱纯化(采用5%MeOH/DCM洗脱)。将回收的产物在制备Si02TLC板上进一步纯化(用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60:10:1)的1:1溶'狄开)，获得0.129g的1-13。实施例19HIV-1逆转录酶分析RNA-依赖的DNA聚合酶活性使用生物素化的引物寡核苷酸和氚标记的dNTP底物测定。新合成的DNA通过将生物素化的引物分子捕获至链霉抗生物素包被的闪烁迫近分析(SPA)珠(Amersham)上进行量化。聚合酶分析底物的序列为18ntDNA引物，5'-生物素/GTCCCTGTTCGGGCGCCA-3，；47ntRNA模板，5，-GGGUCUCUCUGGUUAGACCACUCUAGCAGUGGCGCCCGAACAGGGAC-3，。生物素化的DNA引物来自IntegratedDNATechnologiesInc,RNA才莫板由Dharmacon合成。DNA聚合酶分析(最终体积50pl)含有32nM生物素化的DNA引物，64nMRNA底物，dGTP、dCTP、dTTP(各5^M)，103nM[3H-dATP(比活性=29pCi/mmol)，45mMTris-HCl、pH8.0，45mMNaCl，2.7mMMg(CH3COO)2，0.045%TritonX-100w/v，0.9mMEDTA。反应物含有5ul在100%DMSO中的系列化合物稀释液，用于测定IC50,最终的DMSO浓度是10%。加入30piHIV-RT酶(最终浓度为1-3nM)引发反应。调节蛋白浓度以在至少30分钟孵育期内形成线性的产物。在30X:下培育30分钟后，加入50pi200mMEDTA(pH8.0)和2mg/mlSA國PVTSPA珠(Amersham，RPNQ0009,重构于20mMTris-HCl，pH8.0，100mMEDTA和1%BSA中)终止反应。将所述珠沉降过夜，在96孔topcounter-NXT(Packard)中计数SPA信号。使用GraphPad通过S形回归分析获得IC50值。实施例20抗病毒测定方法使用改编自Pauwels爭(/r/ra/.M^狄ocfe198820:309-321)的方法评价抗-HIV的抗病毒活性。所述方法基于化合物保护HIV感染的T淋巴样干细胞(MT4细胞)免于感染介导的细胞死亡的能力来进行。测定的终点计算为培养物细胞存活度保存50%时的化合物浓度C50。/。抑制浓度，，IC50)。培养物的细胞存活度通过可溶性的黄色3-[4，5-二曱基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴盐(MTT)的摄取以及其还原为紫色的不溶性甲腊(formazan)盐确定。增溶后，用分光光度法测定甲腊产物的量。制备对数生长期的MT4细胞，总共2x106个细胞感染HIV的HXB2-林，每个细胞具有0.0001病毒感染单位，总体积为200-500微升。细胞与病毒在37。C孵育1小时，随后除去病毒。所述细胞随后在pH7.2的0.01M磷酸緩冲盐水中洗涤，随后重新悬浮于培养基中，与测试化合物的系列稀释液一同培养。使用的培养基是RPMI1640，不含苯酚红，补充有青霉素、链霉素、L-谷氨酰胺和10。/。胎牛血清(GM10)。将测试化合物制备成2mM的二甲亚砜(DMSO)溶液。1^一式四份地制备系列2-倍GM10稀释液，将50微升的量置于96孔板中，最终纳摩尔浓度为625-1.22。随后在各孔中加入50孩炎升的GM10和3.5x104个感染的细胞。同样制备不含细胞(空白)、含有未感染细胞(100%存活度；四份)和无化合物的感染细胞(总病毒介导的细胞死亡；4份)的对照培养物。所述培养物随后在37TC、在潮湿的5%C02的空气中培育5天。在pH7.2的0.01M磷酸盐緩冲盐水中制备5mg/mLMTT的新鲜溶液，将20微升加至各培养物中。所述培养物如前所述继续培养2小时。随后通过移液来回地混合，加入170微升TritonX-100的酸化异丙醇溶液(10%v/vTritonX-100在浓HC1与异丙醇的1:250的混合物中)。当通过进一步混合使甲腊沉积物完全溶解后，在540nm和690nm波长处测定培养物的吸光度(OD)(使用690rnn的读数作为孔间的人为空白)。随后通过下式计算各处理培养物的百分比保护(OD药物处理的培养物)-(OD未处理的病毒对照培养物)%保护=-x100%(OD未感染的培养物)-(OD未处理的病毒对照培养物)ICso可从百分比保护与logl()药物浓度的图上获得。表II列出了代表性化合物的IC50数据。表II<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>将上述成分混合，并采用溶剂如甲醇制粒。然后，将颗粒干燥，用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。口月艮施用的组合物(c)成分%重量/重量活性化合物1.0g富马酸0.5g氯化钠2.0g尼泊金甲酯0."g尼泊金丙酯0.05g砂糖25.5g山梨醇(70%溶液)12.85gVeegumK(Vanderbilt)1.0g矫味剂0.035ml着色剂0.5mg蒸馏水适量至100ml将上述成分混合，制成用于口服施用的混悬剂。在上述说明书或随后的权利要求书中所公开的、以其具体形式或以实施所公开的功能的方式或者达到所公开的结果的方法或过程所表达的特征酌情可以分别或以这些特征的任意组合用于实现本发明及其各种形式。为了使前述发明清楚和可以理解，已经通过阐述和举例对其做了一些详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，变化和变通在所附的权利要求范围内是可以实施的。因此，可以理解，上述说明书意欲用于说明而非限制。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应当参考l^r所附的权利要求以及这些权利要求所赋予的等同内容的范围来确定。本申请中为建立本领域
背景技术：
所引用的所有专利、专利申请和科学文献以其整体内容引入本文作为参考以用于所有目的，引入的完整内容与各单独的专利、专利申请或出版物分别所指定的内斜目同。任何本文所引用的参考文献和本说明书间的沖突以后者为准。同样，如任何单词或短语的本领域已知定义与本^L明书中特别教导的定义冲突，以后者为准。权利要求1.式(I)的化合物或其可药用盐，其中，X为CH2或NH；Y为CH2或O，条件是X或Y至少一个为CH2；R1为氢或C1-6烷基；R2为C(＝O)Ar或OAr；R3和R4独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-5环烷基；R5为氢、CH2OH、CH2OC(＝O)(CH2)nC(＝O)OH、CH2OC(＝O)C1-6烷基其中n为2-5，或CH2OC(＝O)CHR5aNH2其中R5a为苯基或C1-6低级烷基；Ar为被1-3个基团取代的苯基，所述基团独立地选自卤素、氰基、C1-6卤代烷基、C3-5环烷基或C1-6烷基。2.根据权利要求l的化合物，其中所述化合物是式(IIa)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.根据权利要求2的化合物，其中X是CH2;R3是氟;R"是卣素、Q.6烷基或C3.s环烷基；且R5是氢。4.根据权利要求3的化合物，其中Y是O;Ar是式(/)的基团，其中W是氰基，且FT是卣素、氰基或5.根据权利要求3的化合物，其中X和Y均为CH2，且Ar是权利要求4中定义的式(/)基团。6.根据权利要求2的化合物，其中X是CH2;R3是氟；R"是卣素、Cw烷基或Cw环烷基；且R5是CH2OC(=0)(CH2)nC(=0)OH，其中n是2-5。7.根据权利要求l的化合物，其中所述化合物是式(IIb)的化合物，R^是OAr,RS和R"独立地为氬、囟素或d-6烷基；并且8.根据权利要求7的化合物，其中Y是O，且X是CH2。9.根据权利要求8的化合物，其中Ar是式(/)的基团，其中W是氰基，且W是闺素、氰基或Cw囟代烷基；10.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(IIb)的卣代烷基R5是氢;一匕合物，R2AC(=0)Ar;R3和R4独立地为氢、卤素或Ci-6烷基；2是CH2;Y是O;并且R5是氢。11.根据权利要求10的化合物，其中Ar如权利要求4中所定义。12.根据权利要求11的化合物，其中R3是卤素，且R"是卤f或C"烷基。13.根据权利要求i的化合物，其中所述化合物是式(in)的化令物或其可药用盐，其中-.R'是氢或<^.6烷基；1^2是氢、卤素、d-6烷基、d"烷氧基或<:3_5环烷基；R5是氢、CH20H或CH2OC(=0)(CH2)2C(=0)OH;R"是囟素、氰基或d.6囟代烷基。14.根据权利要求13的化合物，其中RS是氢。15.根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其用作药物。16.根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物在制备治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染的药物中的用途。17.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物，以及至少一种载体、赋形剂或稀释剂。18.如上文所述的本发明。全文摘要本发明涉及抑制HIV-1逆转录酶的式(I)的化合物或其可药用盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、Y和Ar如本文所定义，提供了预防和治疗HIV-1感染和治疗AIDS和/或ARC的方法。本发明还涉及含有式I的化合物的组合物，其可用于预防和治疗HIV-1感染和治疗AIDS和/或ARC。文档编号C07D249/12GK101657433SQ200880010897公开日2010年2月24日申请日期2008年3月18日优先权日2007年3月29日发明者M·韦尔奇,Z·K·斯威尼申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司