专利名称：：四氢异喹啉-1-酮衍生物或其盐的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为医药、特别是肠易激综合征的治疗剂有用的四氢异喹啉-l-酮衍生物或其盐。
背景技术：
：肠易激综合征(irritablebowelsyndrome(IBS))是一种综合征，尽管没有炎症、肿瘤等器质性疾病，但由于以大肠为中心的下消化道的功能异常而引起腹痛、腹胀感等慢性症状或腹泻、便秘等排便异常、排便困难、排便紧迫等，根据排便的状态分为腹泻型、便秘型及腹泻与便秘交替反复的交替型。IBS是在接受门诊诊察的肠疾病患者中占20-50%的频率较高的疾病，男女比不论人种均为1:2，女性居多，年轻人患病率高。由于其发明机制与心理应激密切相关，因此被认为是代表性的应激性身体疾病，据报道对于改善症状重要的是进行应激处理(stressmanagement)。实际上已经知道当对IBS患者施加情感应激负荷时，异常的消化道运动显著亢进，症状发生恶化。另外，由于症状持续，因此患者的不安加剧，容易形成症状进一步恶化的恶性循环。作为IBS的药物疗法，有用于腹痛的抗胆碱药、用于改善消化道的疼痛阈值下降的三环类抗抑郁药、对于改善排便异常有用于腹泻的止泻药、肠道菌群调节药等、用于便秘的碱类泻药等，但是这些都只不过是对症疗法，且效果也不明显。作为对腹泻和便秘均可期待效果的药剂有聚卡波非钙，其在肠管内成为凝胶状从而调节便的硬度，但给药初期有腹胀感，而且效果显现需要时间，只能发挥非常有限的效果。抗不安药或抗抑郁药在由应激导致不安和紧张极度增加的情况下使用，但由于给药量低于精神科领域中的用量，因此有时无法改善精神症状，或者即使改善精神症状对于排便异常也不显现效果。抗不安药一般在IBS的症状中有时对腹泻、腹痛有效，但是对便秘有难以显现效果的倾向。作为近年来受到关注的药剂，有作为5-HT3受体拮抗剂的阿洛司琼及作为5-HT4受体激动剂的替加色罗，分别用于腹泻型及便秘型。这些药剂通过调节肠管的运动来改善排便，其效果显现快。但是，阿洛司琼虽然对腹部症状和腹泻表现出40-60%的较高改善率，但在30-35%的患者中出现便秘，并且作为严重的副作用引起缺血性肠炎(包括死亡例)，因此使用上设有限制(非专利文献1)。另外，替加色罗对便秘型的效果不能称为充分，并且存在快速耐受性(短时间内反复给药而产生耐性的现象)的担忧。生物体受到应激时，由下丘脑分泌应激相关物质，作用于垂体前叶，由此使促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone(ACTH))游离，血中游离的ACTH引起由肾上腺皮质分泌皮质酮的下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(hypothalamic-pituitary-adrenal系统(HPA系统))反应，表现出血压上升等各种应激应答。作为应激相关物质，已知有肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinreleasinghormone(CRH))、蛙皮素(bombesin(BB))/促胃泌素释放肽(gastrinreleasingpeptide(GRP))、加压素、神经肽Y、P物质、神经降压素等。对动物施加应激时，促进这些物质在下丘脑的分泌。特别是关于CRH，已经报道了对IBS患者给药时，使ACTH释放和大肠运动亢进增强(非专利文献2)。作为应激相关物质之一的蛙皮素/GRP是脑肠肽，通过蛙皮素受体发挥各种生理作用。蛙皮素受体分为BB1、BB2、BB3/BRS3(bombesinreceptorsubtype-3)三个亚型，作为哺乳类对BB1和BB2受体的内源性配体，分别确定为神经介素B和GRP。GRP和BB2受体普遍存在于脑、消化道等处，据报道对动物施加应激时，扁桃体和下丘脑处的GRP显著上升(非专利文献3)。另外，也有报道称在施加束缚应激的大鼠中，脑室内给药的BB2受体拮抗剂抑制ACTH升高(非专利文献4)。作为消化道功能方面的GRP/BB2受体的作用，有报道称其在人及兔回肠纵行肌切除标本中起到促进收縮的作用(非专利文献5及6)、在豚鼠中与血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide(VIP))共存下起到促进水分分泌的作用(非专利文献7)。另外，报道了包括作为肽性的BB2受体拮抗剂的RC-3095在内的BB2受体拮抗剂在应激排便模型中对排便异常有效，另外，RC-3095在以腹肌收縮反应为指标的大肠扩张刺激引起的腹痛模型中对腹部症状有效，由此可知BB2受体拮抗剂对腹部症状及排便异常两者均显示出优良的有效性(专利文献1)。由以上的报道，可以期待BB2受体拮抗剂成为对腹部症状及排便异常两者均显示优良有效性的IBS治疗剂。另外，蛙皮素/GRP还具有作为细胞增殖因子的作用，由于在肺癌、前列腺癌等的各种癌细胞中GRP/BB2受体的表达升高，因此对于RC-3095在很多抗肿瘤试验中报道了有效性(非专利文献8~10)。由此，也可以期待BB2受体拮抗剂对各种癌症有效。作为四氢异喹啉-l-酮衍生物，专利文献24进行了报道。专利文献2中记载了下式(A)所示的3，4-二氢异喹啉-1-酮衍生物具有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)活化作用、凋亡诱导作用，对于癌症、自身免疫疾病、风湿性关节炎、炎症性肠疾病、银屑病等有效。但是，没有关于对蛙皮素2型受体的拮抗作用及对IBS的有效性的记载。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中的符号参照该公报)专利文献3中记载了下式(B)所示的四氢异喹啉-l-酮衍生物为HDM2蛋白的配体，具有诱导凋亡活性、增殖抑制活性，对癌症有效。但是，没有对蛙皮素2型受体的拮抗作用及对IBS的有效性的记载。(式中的符号参照该公报)专利文献4中记载了下式(C)所示的四氢异喹啉-l-酮衍生物为神经降压素-2(NT-2)受体拮抗剂，对疼痛有效。但是，在相当于本发明的Ri的RS中，没有本发明的R1的基团的记载。另外，没有关于对蛙皮素2型受体的拮抗作用及对IBS的有效性的记载。(式中的RS表示根据需要被选自三氟甲基、卤素、饱和或部分不饱和的(C3-C8)环垸基及(CVCH))芳基中的基团取代的(CVC8)垸基。其它符号参照该公报)下述表1~11中所示的化合物以化合物目录的形式进行了报道。但是，没有关于这些化合物对蛙皮素2型受体的拮抗作用及对IBS的有效性的报道。另外，后述表中使用以下的縮写。Me:甲基、Et:乙基、iPr:异丙基、nBu:正丁基、Ph:苯基。10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2891912-64-4H891912-56-4CO.891912-48-4人JIH891912-40-6k丄H891912-16-6H891912-08-6891912-00-8891911-84-5H891911-60-7891911-52-7H891911-44-7H891911-36-7MeH12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表10<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>非专禾U文献1:AmericanJournalofGastroenterology(美国胃肠病学杂志)、(美国)、2003年、第98巻、750-758页、0OEt非专利文献2:Gut(消化道杂志)、(英国)、1998年、第42巻、845-849页非专利文献3:TheJournalofNeuroscience(神经科学杂志)、(美国)、1998年、第18巻、4758-4766页非专利文献4:LifeSciences(生命科学杂志)、(荷兰)、2002年、第70巻、2953-2966页非专利文献5:Gastroenterology(胃肠病学杂志)、(美国)、1991年、第100巻、980-985页非专利文献6:NeurogastroenterologyandMotility(神经胃肠病学与动力学)、(英国)、1997年、第9巻、265-270页非专禾U文献7:AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences(纽约科学院年刊)、(美国)、2000年、第921巻、420-424页非专利文献8:Cancer(癌症杂志)、(美国)、1998年、第83巻、1335-1343页非专利文献9:BritishJournalofCancer(英国癌症杂志)、2000年、第83巻、906-913页非专利文献10:Cancer(癌症杂志)、(美国)、2000年、第88巻、1384-1392页专利文献l:国际公开第2006/115135号小册子专利文献2:国际公开第2004/04727号小册子专利文献3:国际公开第2006/97323号小册子专利文献4:国际公开第03/29221号小册子
发明内容本发明的课题在于提供作为新型的具有BB2受体拮抗作用的医药、特别是IBS治疗剂有用的新型化合物。本发明人对BB2受体拮抗剂进行了深入研究，结果发现，4位被酰胺基取代的新型四氢异喹啉-l-酮衍生物具有优良的BB2受体拮抗作用，从而完成了本发明。22艮卩，本发明涉及由通式(i)表示的四氢异喹啉-l-酮衍生物或其制药学上容许的盐。^(11())-低级亚垸基-芳基、芳基或杂环基。其中，w中的芳基及杂环基各自可被取代。r3:-h或低级垸基。或者，112及113可以成为一体而形成(32-6亚垸基。r4:-n(r7)(r8)、-n(r0)-oh、-n(r1())-or7、-n(f°)-n(r°)(r7)、^(11())-8(0)2隱芳基或^(11())-5(0)2-117。其中，W中的芳基可被取代。r7:低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-cn、低级亚烷基-org、低级亚垸基-c02r°、低级亚烷基-c(0)n(rq)2、低级亚烷基-c(0)n(rq)n(rg)2、低级亚烷基-c(=nh)nh2、低级亚烷基-c(=noh)nh2、杂芳基、低级亚垸基-x-芳基或低级亚烷基-x-杂环基。其中，W中的低级亚烷基、芳基、杂芳基及杂环各自可被取代。23X:单键、-O曙、-C(O)-、-N(RO)-、-S(O)p-或"C(O)N(R0)-，其中，X中的*表示与低级亚垸基连接的键。m:0~3的整数。p:0~2的整数。R8:-H或低级垸基。或者，W及R8可以成为一体而形成低级亚烷基-N(R,-低级亚垸基、低级亚烷基-CH(R"-低级亚烷基、低级亚垸基-亚芳基-低级亚垸基或低级亚烷基-亚芳基-C(O)-。R9:各自可被取代的芳基及杂芳基。R10:-H、低级烷基或-C(0)R、R5:低级垸基、卤代低级烷基、卤素、硝基、-ORQ、-O-卤代低级烷基、-N(R°)2、-0-低级亚烷基-(:0211()或-0-低级亚垸基-芳基。其中，RS中的芳基可被取代。其中，！^为-N(R、(RS)的情况下，不包括(1)W为无取代的环戊基，W为无取代的2-噻吩基的化合物；(2)Ri为无取代的环己基，112为4-甲氧基苯基的化合物；(3)W为4-甲氧基苯基，112为4-甲氧基苯基的化合物；(4)Ri为(吗啉-4-基)乙基，W为4-乙氧基苯基的化合物；并且，不包括2,3-双(4-氯苯基)-^(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-(4-氯苄基)-2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-l-氧代-l,2,3，4-四氢异喹啉_4-甲酰胺、3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-2-环丙基-N-(2-呋喃基甲基)-l-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)-l-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-{3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1印-基}丙酸乙酯、^[画苄基_3_[3，5_双(三氟甲基)苯基]-1_氧代-2-(四氢呋喃-2-基甲24基)-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-l-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-2-(2-呋喃基甲基)-仏(2-甲氧基乙基)-1-氧代-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-l-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、及(4-氯苯基)[3-(4-氯苯基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-l-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1印-基]乙酸。下同]另外，本发明涉及以通式(I)所示的四氢异喹啉-l-酮衍生物或其盐为有效成分的医药、特别是BB2受体拮抗剂、肠易激综合征治疗剂或癌症治疗剂。另外，本发明还涉及式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐的应用，用于制造BB2受体拮抗剂、肠易激综合征治疗剂或癌症治疗剂；以及一种肠易激综合征或癌症的治疗方法，其中包括对患者给药有效量的式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐。艮P，(l)一种医药组合物，包含通式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐和制药学上容许的载体。(2)如(1)所述的医药组合物，其为BB2受体拮抗剂。(3)如(1)所述的医药组合物，其为肠易激综合征治疗剂。(4)如(1)所述的医药组合物，其为癌症治疗剂。(5)通式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐的应用，用于制造BB2受体拮抗剂、肠易激综合征治疗剂或癌症治疗剂。(6)—种肠易激综合征或癌症的治疗方法，其中，包括对患者给药治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其盐。发明效果本发明化合物对BB2受体具有优良的拮抗作用，因此作为IBS治疗剂有用。具体实施例方式对本发明进一步具体说明如下。作为"低级垸基"，优选直链或支链的、碳原子数1~6(以下，简称为Cl6)的院基，具体而言为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。更优选cm垸基，进一步优选甲基、乙基、正丙基、异丙基。作为"低级亚烷基"，优选直链或支链的Cw亚烷基，具体而言为亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基、1,2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。优选CM亚烷基，更优选亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基。"卣素"表示F、Cl、Br、I。"卤代低级烷基"是指由1个以上卤素取代的Cw垸基。优选由15个卤素取代的低级垸基，更优选三氟甲基。"卤代低级亚烷基"是指由1个以上卤素取代的Cw亚烷基。优选由1~5个卤素取代的低级亚垸基，更优选二氟亚甲基、二氟亚乙基。"环烷基"是指C3.h)饱和环烃基，可以具有桥键。具体而言为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚垸基等。优选C3.8环垸基，更优选<:3_6环垸基，进一步优选环戊基、环己基。26"环烯基"为C^5环烯基，可以具有桥键，包括在双键位置与苯环縮合的环基。具体而言为环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、l-四氢萘基、l-茚基、9-芴基等。优选C5-H)环烯基，更优选环戊烯基、环己烯基。"芳基"是指C6.14的单环三环式环芳烃基，优选苯基或萘基，更优选苯基。"亚芳基"是指从芳基中除去任意的氢原子而得到的二价基团，优选亚苯基，更优选邻亚苯基。"杂芳基"是指由选自下述i)和ii)的基团构成的环基i)含有1~4个选自O、S及N的杂原子的5~6元单环杂芳基；ii)该单环杂芳基与选自由单环杂芳基及苯环构成的组中的1个或2个环稠合而成的、含有1~5个选自O、S及N的杂原子的双环式810元杂环和三环式1114元杂环。作为环原子的S或N可被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为"杂芳基"，优选吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、嗨二唑基、噻唑基、噻二唑基、B引哚基、喷唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并瞎、唑基、苯并噻唑基、咔唑基，更优选吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基。"杂环基"是指由选自下述i)和ii)的杂环构成的环基i)含有1~4个选自O、S及N的杂原子的38元(优选57元)单环杂环；ii)该单环杂环与选自由单环杂环、苯环、C5-8环烷烃及C5-8环烯烃构成的组中的l个或2个环稠合而成的、含有1~5个选自0、S及N的杂原子的双环式8~14元(优选9~11元)杂环及三环式11~20元(优选12~15元)杂环。作为环原子的S或N可被氧化而形成氧化物或二氧化物，另外，也可27以进行交联。作为"杂环基"，优选氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、环氧乙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、高吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、卩恶二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、苯并二氧戊环基、二氢苯并二嗯垸基、二氢苯并嗯嗪基、四氢萘啶基、咔唑基、奎宁基，更优选吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基。"可被取代"表示"无取代"或"具有1~5个相同或不同的取代基"。"被取代"表示"具有1~5个相同或不同的取代基"。另外，具有多个取代基时，这些取代基可以相同或不同。作为R1中的可被取代的"低级亚烷基"中的取代基，优选从G1组中选择的基团，更优选-OH或苯基。G^且卤素、-OR0、^(!^)(116)及芳基。其中，Gi组中的"芳基"可被选自由卤素、低级垸基、卤代低级烷基、-OR0及-O-卤代低级垸基构成的组中的基团取代。作为R1中的各自可被取代的"环垸基"、"环烯基"及"杂环基"中的取代基，优选从G2组中选择的基团，更优选-ORG、-C02RG、-N(RG)2、-N(R°)C(0)RQ、-:^(11())(:(0)-低级亚烷基-0110)或-N(RG)S(0)2-低级烷基，进一步优选-OR0、-^11())(:(0)11()或->1(11())8(0)2-低级烷基。02组卤素、低级垸基、卤代低级烷基、低级亚烷基-ORG、-OR"、-O-卤代低级垸基、-N(R°)2、-^!1())-低级亚烷基-011()、^(1^)-低级亚垸基-C02R°、-N(R°)C(0)R°、-N(R0)C(O)OR°、-N(R°)C(0)-芳基、-N(RQ)C(0)-低级亚垸基-OR0、-N(RG)C(0)-低级亚垸基-N(R°)2、-N(R°)C(0)N(RQ)2、-N(R())C(=NRQ)-低级垸基、^(1^)8(0)2-低级院基、^(低级亚垸基-0仗())-8(0)2-低级垸基、-N(低级亚烷基-C02RG)-S(0)2-低级垸基、^(11())8(0)2-低级亚烷基-(:0211()、^(!^)8(0)2-低级亚垸基隱S(0)2-低级烷基、-:^(10)8(0)2-芳基、-N(R°)S(0)2N(R°)2、-S(0)2-低级垸基、-C02R°、-(:02-低级亚垸基-81(低级烷基)3、-C(0)N(R°)2、-C(0)N(RG)-低级亚垸基-OR0、-C(0)N(RG)-低级亚烷基-N(R0)2、-<:(0^(11())-低级亚垸基-(:0211()、-c(o)N(RVo-低级亚垸基-杂环基、杂环基、-C(O)R0、-C(O)-低级亚烷基-OR0、-(:(0)-低级亚垸基^(^°)2、-c(o)-杂环基及氧代基。其中，02组中的"芳基"及"杂环基"各自可被选自由卤素、低级烷基、卤代低级垸基、-ORQ、-O-卤代低级烷基及氧代基构成的组中的基团取代。作为W中的可被取代的"芳基"中的取代基，优选从03组中选择的基团，更优选-ORG或低级亚烷基-OR、GS组卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-ORQ、-O-卤代低级垸基、低级亚烷基-ORG及-C02R0。作为W中的各自可被取代的"芳基"及"杂环基"中的取代基，优选从G"且中选择的基团，更优选卤素、低级烷基或-OR更进一步优选卤素。G"且卤素、-CN、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、-OR°、-N(R0)2、29-C02RG、-C(0)N(RG)2、-OS(0)2-低级垸基及氧代基。,作为R7中的可被取代的"低级亚院基"中的取代基，优选从G5组中选择的基团，更优选卤素。05组卤素、-OR0、^(1^)2及芳基。其中，GS组中的"芳基"可被选自由卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-01^及-0-卤代低级垸基构成的组中的基团取代。作为W中的各自可被取代的"芳基"及"杂环基"中的取代基，优选从Ge组中选择的基团，更优选卤素、-ORG、低级亚烷基-ORG、-C02R°、低级亚垸基-C02RG、-0-低级亚烷基-(:0211()或氧代基。06组卤素、可被-ORG取代的低级垸基、可被-ORG取代的卤代低级烷基、-OR0、-CN、-N(R°)2、-C02R°、-CCV低级亚垸基-芳基、-C(0)N(RG)2、低级亚烷基-OC(0)R^低级亚烷基-OC(O)芳基、低级亚垸基-C02P0、卤代低级亚垸基-C02R0、低级亚垸基-CCV低级亚垸基-芳基、低级亚垸基-C(0)N(R0)2、卤代低级亚烷基-C(0)N(R、-O-低级亚垸基-C02R0、-0-低级亚烷基-(:02-低级亚垸基-芳基、-O-低级亚烷基-C(0)N(RG)2、-0-卤代低级亚垸基-C02RQ、-O-卤代低级亚垸基-C(0)N(R°)2、-(3(0)1^(11())8(0)2-低级烷基、低级亚垸基-C(0)N(R"S(0)2-低级烷基、-8(0)2-低级垸基、-S(0)2N(R°)2、杂环基、-C(-NH)NH2、-C(-NH"NO-C(O)O-Cwo烷基、-C(=NOH)NH2、-C(0)N=C(N(R。)2)2、-N(R°)C(0)R°、-N(R°)C(0)-低级亚烷基-OR0、-N(R°)C(O)OR0、-N(I^)S(0)2-低级垸基、《(芳基)3及氧代基。其中，G^且中的"芳基"及"杂环基"各自可被选自由卤素、低级垸基、卤代低级垸基、-ORQ、-O-卤代低级垸基、氧代基及硫代基(^S)构成的组中的基团取代。作为W中的可被取代的"芳基"及R"中的可被取代的"杂芳基"中的取代基，优选选自由卤素、低级烷基、卤代低级垸基、-oro及-o-卤代低级垸基构成的组中的基团。作为W中的各自可被取代的"芳基"及"杂芳基"中的取代基，优选选自由卣素、低级烷基、卤代低级烷基、-ORG及-0-卤代低级垸基构成的组中的基团。作为rs中的各自可被取代的"芳基"中的取代基，优选选自由卤素、低级垸基、卤代低级垸基、-01^及-0-卤代低级烷基构成的组中的基团。本发明中优选的实施方式如下所述。(a)作为R1，优选-(可被取代的低级亚烷基)-OH或各自可被取代的环垸基、芳基或杂环基。更优选(可被取代的低级亚垸基)-OH或各自可被取代的环戊基、环己基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯垸基或哌啶基。进一步优选(可被选自由可被卤素、低级烷基或-ORQ取代的苯基及-OH构成的组中的基团取代的低级亚垸基)-OH或者被选自由-OR°、-N(RQ)2、-N(RQ)C(0)RG、-N(RO)C(O)-低级亚烷基-OR0、-N(Rq)S(0)2-低级垸基及杂环基构成的组中的基团取代的环烷基。更进一步优选(可被选自由可被卤素、低级垸基或-ORG取代的苯基及-OH构成的组中的基团取代的低级亚烷基)-OH或者各自被选自由-OR0、-N(R°)2、響N(R,C(0)R0、-^11())(:(0)-低级亚垸基-011()、-^11())8(0)2-低级烷基及杂环基构成的组中的基团取代的环戊基或环己基。特别优选被选自由-ORG、-N(R°)C(0)Rq及-N(R,S(0)2-低级垸基构成的组中的基团取代的环己基。(b)作为R2，优选可被取代的芳基，更优选可被卤素、低级垸基或-ORG取代的苯基，更进一步优选被卤素取代的苯基。(c)作为R3，优选-H。31(d)作为R4，优选-N(R、低级亚烷基-(各自可被取代的芳基或杂芳基)或者-N(R"-0-低级亚垸基-(各自可被取代的芳基或杂芳基)。更优选-NH-低级亚烷基-(各自可被取代的苯基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基或噻唑基)或者-NH-O-低级亚烷基-(各自可被取代的苯基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基或噻唑基)。进一步优选-NH-低级亚烷基-(各自可被选自由卤素、-OR0、低级亚烷基-ORG、-C02R°、低级亚垸基-C02R0及-0-低级亚垸基-C02RG构成的组中的基团取代的苯基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基或噻唑基)或者-NH-O-低级亚垸基-(各自可被选自由卣素、-OR0、低级亚烷基-OR0、-C02R°、低级亚烷基-C02R0及-O-低级亚烷基-C02RG构成的组中的基团取代的苯基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基或噻唑基)。更进一步优选-NH-低级亚烷基-(可被选自由卤素、-OR0、低级亚烷基-OR0、-C02R°、低级亚烷基-C02RG及-0-低级亚烷基-CO2R0构成的组中的基团取代的苯基)或者-NH-O-低级亚烷基-(可被选自由卤素、-ORG、低级亚烷基-ORG、-C02RQ、低级亚垸基-C02RG及-0-低级亚烷基-C02l^构成的组中的基团取代的苯基)。(e)作为R5，优选卤素或-OR、(f)作为m，优选0或1，更优选0。作为另一优选方式，优选由上述(a)(f)所述的各优选基团的组合构成的化合物。另外，通式(I)所示的本发明化合物的另一优选方式如下所述。(1)通式(I)所示的化合物，其中，W为-H。(2)如(1)所示的化合物，其中，W为可被卤素、低级烷基或-OR0取代的苯基。(3)如(2)所示的化合物，其中，J^为-N(R,-低级亚垸基-(各自可被取代的劳基或杂芳基)或者-N(R"-0-低级亚烷基-(各自可被取代的芳基或杂芳基)。(4)如(3)所示的化合物，其中，R1为(可被选自由可被卤素、低级烷基或-ORG取代的苯基及-OH构成的组中的基团取代的低级亚烷32基)-OH，或者被选自由-OR0、-N(R°)2、-N(R°)C(0)R°、^(1^)-低级亚烷基-OR。、^(1^)8(0)2-低级烷基及杂环基构成的组中的基团取代的环院基。(5)通式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐，其选自由(311,411)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(18,28)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l,2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基》-N-[(l-氧化吡啶-2-基)甲氧基]-l-氧代-l，2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-U(U(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2，3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯甲酸、(4-([(([(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯基)乙酸、(3-([(([(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基-2-KlS，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2，3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)乙酸、(3-[2-(([(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]苯基}(二氟)乙酸、(3R，4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-N-(2-(3-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]苯基〉乙基)-l-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉_4_甲酰胺、(4-[2-(([(3R，4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基〗环己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]苯基}乙酸、及4-(3-([(([(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基〗环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)丁酸构成的组。另外，本说明书中，"肠易激综合征"(以下称为IBS)包含腹泻型IBS、便秘型IBS、交替型IBS。本发明的治疗剂的适应症优选为腹泻型IBS或交替型IBS，特别优选为腹泻型IBS。本发明的化合物，根据取代基种类的不同，有时存在其它的互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以这些异构体的一种形式来记载，但本发明包含这些异构体，也包含异构体分离得到的物质或混合物。另外，化合物(I)有时具有手性碳原子或轴手性，因而可能存在由此产生的(R)构型、(S)构型等光学异构体。本发明包含所有这些光学异构体的混合物或分离得到的物质。另外，本发明还包含化合物(I)的药理学上容许的前药。药理学上容许的前药是指通过添加溶剂分解或在生理学条件下具有能够转变为本发明的氨基、OH、C02H等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如Prog.Med.、第5巻、2157-2161页(1985)和"医药品的开发"(广川书店、1990年)第7巻、分子设计163-198页所述的基团。另外，本发明化合物，根据取代基种类的不同，有时也形成酸加成盐或与碱形成盐，所述盐只要是制药学上容许的盐，则均包含在本发明中。具体可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐或铵盐等。另外，本发明还包括本发明化合物及其制药学上容许的盐的各种34水合物、溶剂化物和多晶形物质。另外，本发明还包括用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。(制造方法)本发明化合物及其制药学上容许的盐可以利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，在原料至中间体的阶段，将该官能团替换为适当的保护基(能够容易地转化为该官能团的基团)，有时在制造技术上有效。作为此类官能团，例如有氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可以列举例如格林(Greene)和伍兹(Wuts)著、"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)(第3版、1999年)"中记载的保护基等，根据反应条件对它们进行适当选择使用即可。这种方法中，通过在引入该保护基进行反应后、根据需要除去保护基，能够得到所需的化合物。另外，化合物(I)的前药可以通过与上述保护基同样在原料至中间体的阶段引入特定的基团、或使用得到的化合物(I)进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。以下，对本发明化合物的代表性的制造方法进行说明。各制法也可以参照该说明所附的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。(制法1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>本制法是将羧酸化合物(1)与胺化合物(2)酰胺化而得到本发明化合物(I)的方法。反应通过使用等量或其中一者过量的羧酸化合物(l)和胺化合物(2)，在縮合剂存在下、在反应惰性溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20"~60匸下、通常搅拌O.l小时5天来进行。在此，作为溶剂没有特别限制，可以列举例如苯、甲苯或二甲苯等芳烃类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃(THF)、二嗯烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水、或者它们的混合物。作为縮合剂，可以列举1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、二环己基碳二亚胺、l，l，-羰基二咪唑(CDI)、叠氮磷酸二苯酯、磷酰氯等，但并不限定于这些。有时优选在反应中使用添加剂(例如l-羟基苯并三唑(HOBt)等)。在三乙胺、N,N-二异丙乙胺、吡啶或N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)等有机碱、或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等无机碱存在下反应，有时在使反应顺利进行方面有利。另外，也可以使用将羧酸化合物(l)转变为反应性衍生物后使其与胺化合物(2)反应的方法。在此，作为羧酸的反应性衍生物，可以列举与磷酰氯、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等縮合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与胺化合物(2)的反应可以在卤代烃类、芳烃类、醚类等反应惰性溶剂中，在冷却下至加热下、优选-2(TC6(TC下进行。制法2:其它制法另外，式(I)所示的几种化合物也可以由上述得到的本发明化合物通过将公知的酰胺化、水解、N-氧化、还原性氨基化、磺酰化、氧化、还原、N-垸基化、O-垸基化等本领域技术人员通常可采用的步骤任意组合来制造。例如，可以通过应用如下反应、后述的实施例中记载的方法、对本领域技术人员而言显而易见的方法、或这些方法的变形方法来制造。2-1:酰胺化通过将羧酸化合物和胺化合物酰胺化，能够得到酰胺化合物。酰胺化可以通过与制法1同样的方法进行。2-2:水解通过将具有酯基的化合物水解，能够制造具有羧基的化合物。反应可以在芳烃类、醚类、卤代烃类、醇类、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等溶剂中，在硫酸、盐酸、氢溴酸等无机酸、甲酸、乙酸等有机酸等酸存在下、或氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨等碱存在下，在冷却下加热下进行。2-3:N-氧化通过将吡啶等具有氮原子的杂环的氮原子用各种氧化剂进行氧化，能够制造N-氧化化合物。反应可以使用等量或过量的间氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢水溶液等作为氧化剂，在卤代烃类、乙酸、水等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。2-4:还原性氨基化通过对由伯或仲胺化合物和羰基化合物制备的亚胺化合物进行还原，能够将胺化合物烷基化。反应可以使用等量或其中一者过量的胺化合物和羰基化合物，在还原剂的存在下，在卤代烃类、醇类、醚类等溶剂中进行。作为还原剂，可以使用氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有37时优选在乙酸、盐酸、异丙醇钛(IV)络合物等酸存在下进行反应。2-5:磺酰化通过将胺化合物磺酰化，能够得到磺酰胺化合物。反应例如可以使用等量或其中一者过量的胺化合物和磺酰卤化物，在芳烃类、醚类、卤代烃类、吡啶等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。在三乙胺、N,N-二异丙乙胺、吡啶等有机碱、或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等无机碱存在下反应，有时在使反应顺利进行方面有利。(原料化合物的制法)本发明化合物的制造中使用的原料可以通过应用例如下述的方法、后述的制造例中记载的方法、公知的方法、对本领域技术人员而言显而易见的方法、或这些方法的变形方法来制造。(原料合成1)第二步骤第一步骤通过使化合物(3)与化合物(4)反应，能够得到化合物(5)。反应可以使用等量或其中一者过量的化合物(3)和化合物(4)，在醚O第一步骤38类、卣代烃类、芳烃类等溶剂中，在室温下或加热下进行。第二步骤W为-H的情况下，通过使化合物(5)异构化，能够得到3,4位的取代基为反式的化合物(6)。反应可以通过在卤代烃类、醇类、水等溶剂中，在室温下或加热下，用氢氧化钠、氢氧化钾等碱处理化合物(5)来进行。(原料合成2)义，￡(7)(3)通过使化合物(7)和化合物(8)脱水縮合，能够得到化合物(3)。反应可以使用等量或其中一者过量的化合物(7)和化合物(8)，在卤代烃类、芳烃类等溶剂中，在室温下或加热下进行。使用无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛等脱水剂，有时在使反应顺利进行方面有利。(原料合成3)(11)第一步骤:39通过使化合物(9)与亚硝酸酯反应，能够得到化合物(IO)。反应可以在亚硝酸乙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异戊酯等亚硝酸酯存在下，在醚类、卤代烃类、醇类等溶剂中，在冷却下、室温下或加热下进行。根据化合物的不同，在乙酸、盐酸等酸、或甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱存在下进行反应，有时在使反应顺利进行方面有利。第二步骤通过使化合物(10)重排后进行水解，能够得到化合物(ll)。重排反应可以通过将化合物(10)在冷却下用亚硫酰氯等处理来进行。水解反应可以使用氢氧化钠、氢氧化钾等碱，在醇类、水等溶剂中，在室温下或加热下进行。第三步骤通过将化合物(ll)脱水，能够得到化合物(4)。脱水反应可以使用乙酰氯等作为脱水剂，在室温下或加热下进行。本发明化合物可以以游离化合物、其制药学上容许的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物质的形式分离、纯化。本发明化合物(I)的制药学上容许的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。各种异构体可以通过选择适当的原料化合物、或者利用异构体间的理化性质的差异进行分离。例如，光学异构体可以通过通常的光学拆40分法(例如，与光学活性碱或酸形成非对映体盐的分级结晶法或使用手性柱等的层析法等)而得到立体化学纯的异构体。另外，也可以利用适当的光学活性原料化合物来制造。本发明化合物的药理活性通过以下的试验确认。试验例1:BB2受体拮抗活性BB2受体结合实验使用由人前列腺癌来源的PC-3细胞制备的膜标准品进行。将PC-3细胞用含有5%胎牛血清的RPMI-1640培养基培养后，通过以下的方法制备膜标准品。在经胰蛋白酶处理而脱落的细胞中加入50mMTris-盐酸缓冲液(pH7.4、含有0.2mg/ml胰蛋白酶抑制剂及0.2mg/ml苄脒)，用POLYTRON高速匀浆机匀浆化。细胞悬浮液以1500rpm离心10分钟进行分离，得到的上清以37000rpm超速离心1小时。沉淀用上述缓冲液以0.4mg蛋白/ml的浓度悬浮，在-8(TC保存。通过以下的方法实施BB2受体结合实验，计算被测化合物的受体拮抗活性。在96孔测定板中加入膜标准品50fal、测定缓冲液(含有20mMHEPES-HBSS、0.1%牛血清白蛋白及0.1mg/ml杆菌肽、pH7.4)50fi1、^1[Tyr"蛙皮素(0.075nM)及溶解在二甲基亚砜中的被测化合物2^1，在室温下孵育2小时。非特异性结合使用lpM的蛙皮素进行测定。孵育结束后，在预先于0.5%聚乙烯亚胺中浸渍过的WHATMANGF/B过滤器上过滤反应液。过滤器上的放射能活性使用微板闪烁计数仪(TopCount、珀金埃尔默公司)测定。代表性的实施例化合物的50%结合抑制浓度如表12所示。另外，Ex表示实施例化合物编号。41表12<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>试验例2:束缚应激排便模型本试验中的被测化合物溶解于含有20%丙二醇+20%吐温(Tween)80的注射用水或0.5%MC(甲基纤维素)水溶液中使用。对非绝食状态下的雄性Wistar系大鼠经口给药被测化合物15分钟后，将动物装入束缚应激笼(商品名KN-468、夏目制作所)内。测定从束缚开始时至1小时后排便的个数。将正常组装入单笼中，同样测定1小时内排便的个数。经口给药lmg/kg代表性实施例化合物时的抑制率(％)如表13所示。结果确认，本发明化合物显示出优良的排便症状改善作用。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>由上述各试验的结果确认，本发明化合物具有BB2受体抑制作用。由此可知，作为BB2受体参与的疾病、特别是IBS、癌症、功能性消化不良、糖尿病胃瘫、返流性食管炎、消化性溃疡等疾病的治疗剂有用。含有一种或两种以上本发明化合物(I)或其盐作为有效成分的制剂，可以使用本领域中通常使用的药剂用载体、赋形剂等，通过通常使用的方法来制备。给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等经口给药、或者通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、经皮给药溶液剂、软膏剂、经皮给药贴剂、经粘膜给药溶液剂、经粘膜给药贴剂、吸入剂等非经口给药中的任何一种形式。本发明的用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这种固体组合物中，可以将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯垸酮和/或偏硅酸铝镁等混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、增溶剂。片剂或丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。除惰性稀释剂以外，该液体组合物还可以含有增溶剂、润湿剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。用于非经口给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水溶性溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类或聚山梨糖醇酯(Polysorbate)80(日本药典名)等。这种组合物中，还可以含有等张剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或增溶剂。这些物质可以通过例如经滤菌过滤器过滤、配合杀菌剂或照射进行无菌化。另外，也可以将这些物质制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼用软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、纯化蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。吸入剂和滴鼻剂等经粘膜给药剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，按照现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用定44量吸入给药装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浮液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以是用于单次或多次给药的吸入器，能够利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当推动剂如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等优选气体的加压气溶胶喷雾等形式。通常，经口给药的情况下，每天的给药量以单位体重计为约0.001mg/kg约100mg/kg、优选约0.1mg/kg~约30mg/kg、进一步优选0.1mg/kg10mg/kg是适当的，将其一次或者分二至四次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量以单位体重计为约0.0001mg/kg约10mg/kg是适当的，一天一次或分多次给药。另外，经粘膜给药剂按照单位体重约0.001mg/kg~约100mg/kg、一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。本发明化合物可以与前述的认为本发明化合物有效的疾病的各种治疗或预防剂组合使用。该组合使用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔各自给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以各自制剂化。实施例以下，根据实施例更具体地说明本发明化合物(I)的制法。本发明化合物不限于下述实施例中所述的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例所示。另外，实施例、制造例及后述表中使用以下的縮写。PEx:制造例、Ex:实施例、No:化合物编号、Data:理化数据(EI+:EI-MS(阳离子)中的m/z值(无特别说明则为(M)+)、FAB+:FAB-MS(阳离子)中的m/z值(无特别说明则为(M+H)+)、FAB-:FAB-MS(阴离子)中的m/z值(无特别说明则为(M-H)-)、ESI+:ESI-MS(阳离子)中的m/z值(无特别说明则为(M+H)+)、ESI-:ESI-MS(阴离子)中的m/z值(无特别说明则为(M-H)-)、CI+:CI-MS(阳离子)中的m/z值(无特别说明则为(M+H)+)、APCI+:APCI-MS(阳离子)中的m/z值(无特别说明则为(M+H)+)、APCI-:APCI-MS(阴离子)中的m/z值(无特别说明则为(M+H)+)、NMR1:DMSO-d6中的'H-NMR中的S(ppm)中的特征性峰的5(ppm))、Structure:结构式(结构式中记载有HC1、HBr、fum、TFA时，表示该化合物分别为盐酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐。盐成分前有数字时，该数字表示化合物与盐成分的摩尔比。例如，记载为2HC1时，表示该化合物为二盐酸盐。另外，结构式中记载有H20时，表示该化合物各自为水合物)、Syn:制造方法(数字表示与具有该编号作为实施例编号的化合物同样地使用对应的原料进行制造。数字前有P时，表示与具有该编号作为制造例编号的化合物同样地使用对应的原料进行制造。数字为多个时，表示从前面的数字开始依次使用对应的原料同样地进行制造)。Note:备注(racemicmixture(外消旋混合物)表示外消旋混合物，diastereomixture(非对映体混合物)表示非对映体混合物，chiralcompound(手性化合物)表示立体结构部分不明确的手性化合物。另夕卜，lesspolar(极性较低)及morepolar(极性较高)分别表示在薄层色谱中与对应的非对映异构体相比极性低的产物和极性高的产物。另外，3,4-trans、l',2，-cis等表示取代基的相对配置。其中，不带"'"的数字表示四氢异喹啉-l-酮环中的取代位置，带"'"的数字表示四氢异喹啉-l-酮环的2位的取代基中的取代位置。例如，3,4-trans表示四氢异喹啉-l-酮环的3位和4位的取代基为反式)、Boc:叔丁氧羰基、DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]i"^—碳-7-烯。另外，表示双键为顺式或反式、或者它们的混合物。制造例1(TC下将5-(苄氧基)-lH-茚-l,2(3H)-二酮-2-肟10g添加到亚硫酰氯20ml中，并在该条件下搅拌20分钟。升温至室温后，减压蒸馏除去亚46硫酰氯。在残渣中添加40%氢氧化钾水溶液20ml，加热回流一夜。冷却至室温后，加入浓盐酸进行中和，过滤分离析出的固体，以褐色粉末形式得到4-(苄氧基)-2-(羧基甲基)苯甲酸9.9g。制造例2冰冷却下在[3-(l,3-二氧戊环-2-基)苯基]丙二酸二乙酯2.01g、氯化钙2.89g和乙醇50ml的混合物中加入硼氢化钠2.47g，在该温度下搅拌2小时，并在室温下搅拌4小时。室温下向反应液中加入水10ml，搅拌30分钟。用硅藻土过滤除去不溶物，减压浓縮滤液，以无色油状物形式得到2-[3-(l,3-二氧戊环-2-基)苯基]丙院-l,3-二醇0.76g。制造例3将2-[3-(l,3-二氧戊环-2-基)苯基]丙烷-l,3-二基二乙酸酯1.83g和83%乙酸水溶液60ml的混合物在5(TC下搅拌2小时。减压浓縮反应液，以无色油状物形式得到2-(3-甲酰基苯基)丙垸-l,3-二基二乙酸酯1.59g。制造例4在(6-甲基吡啶-3-基)甲醇958mg、三乙胺1.3ml及DMAP95mg的二氯甲垸40ml溶液中滴加苯甲酰氯1.08ml，室温下进行搅拌。在反应液中加水，用氯仿进行萃取操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并减压浓縮。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(6-甲基吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯1767mg。制造例5冰冷却下在(6-甲基吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯1767mg的氯仿26.5ml溶液中添加间氯过苯甲酸2440mg，搅拌1小时。添加碳酸钾水溶液并进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压浓縮，得到(6-甲基-l-氧化吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯1891mg。制造例647在(6_甲基_1_氧化吡啶_3-基)甲基苯甲酸酯1891mg的DMF38ml溶液中添加三氟乙酸酐llml，室温下搅拌一夜。减压蒸馏除去三氟乙酸酐后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，得到[6-(羟基甲基)P比啶-3-基]甲基苯甲酸酯3.675g。制造例7在吡嗪-2,5-二基双(亚甲基)二乙酸酯858mg的甲醇8.6ml溶液中加入沸石600mg，加热回流4天。过滤除去沸石后浓縮，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，得到[5-(羟基甲基)吡嗪-2-基]甲基乙酸酯209mg。制造例8在6-(羟基甲基)烟酰胺313mg、三苯基膦540mg、N-羟基邻苯二甲酰亚胺503mg及THF4.7ml的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯0.53ml，并搅拌一夜。使浓縮后产生的固体悬浮在水中后，加入乙酸乙酯。搅拌30分钟后过滤分离，得到6-《[(l,3-二氧代-l,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧]甲基}烟酰胺292mg。制造例9在6-{[(1,3-二氧代-1,3-二氢-211-异吲哚-2-基)氧]甲基}烟酰胺292mg的甲醇4.4ml悬浮液中添加40%甲胺/甲醇溶液0.2ml，室温卞搅拌1小时。将反应液浓縮，加入乙酸乙酯，过滤除去析出的结晶后，减压浓縮，得到6-[(氨基氧)甲基]烟酰胺146mg。制造例10在6-氯烟酸3.0g和THFlllml的混合物中加入叔丁醇钾6.4g，加热回流一天。将反应液注入水中，用柠檬酸中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮，得到6-叔丁氧基烟酸2.16g。48制造例11在6-叔丁氧基烟酸2163mg和丙酮32ml的混合液中加入碳酸钾2297mg及碘甲烷0.97ml，在35。C搅拌一夜。加入乙酸乙酯和水进行分液，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到6-叔丁氧基烟酸甲酯1.191g。制造例12在6-叔丁氧基烟酸甲酯1191mg和乙醇35.7ml的混合液中缓慢加入硼氢化钠2153mg，并在5(TC搅拌18小时。添加甲醇后，加入水和乙酸乙酯进行萃取操作。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮，得到(6-叔丁氧基吡啶-3-基)甲醇0.949g。制造例13按照制造例8使(6-叔丁氧基吡啶-3-基)甲醇和N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应后，按照制造例9脱去邻苯二甲酰亚胺，由此制得5-[(氨基氧)甲基]-2-叔丁氧基吡啶1020mg。冰冷却下向其与乙酸乙酯20ml的混合液中加入浓盐酸1.3ml，搅拌30分钟。过滤除去生成的固体后，在滤液中进一步加入浓盐酸，过滤分离析出的固体，以无色固体形式得到5-[(氨基氧)甲基]吡啶-2(lH)-酮盐酸盐351mg。制造例14在l-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基)苯659mg和DMSO10ml的混合物中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺525mg和碳酸钾445mg，50。C下搅拌2小时。反应液冷却后，添加水，过滤分离析出的结晶，以白色固体形式得到2-U4-(甲基磺酰基)苄基]氧)-lH-异吲哚-l，3(2H)-二酮685mg。制造例15冰冷却下向[4-(羟基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯5.08g和三乙胺4.6ml的二氯甲烷30ml溶液中添加甲磺酰氯1.98ml，冰冷却下搅拌1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。在所得残渣的DMF40ml溶液中加入叠氮化钠4.26g，6(TC下搅拌15小时。自然冷却后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液乙酸乙酯-己烷)纯化，以淡黄色油状物形式得到[3-(叠氮甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯5.16g。制造例16冰冷却下在5-甲酰基噻吩-3-羧酸甲酯5.00g禾nTHF50ml的混合液中加入硼氢化钠0.67g。向该反应液中滴加甲醇5ml，冰冷却下搅拌1小时。在反应液中添加1M盐酸后，用乙酸乙酯萃取，并用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，以浅黄色油状物形式得到5-(羟基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯4.86g。制造例17冰冷却下在5-(羟基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯4.86g和二氯甲垸50ml的混合液中加入亚硫酰氯4.12ml，室温下搅拌15小时。将反应液浓縮，添加乙酸乙酯后，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，以浅黄色油状物形式得到5-(氯甲基)噻吩-3-羧酸甲酯4.卯g。制造例18在氩气氛中、0。C下向二叔丁基酰亚胺基二碳酸酯3.69g的DMF54ml溶液中加入叔丁醇钾1.91g，室温下搅拌1小时。缓慢加入5-(氯甲基)噻吩-3-羧酸甲酯2.7g的DMF8.1ml溶液，室温下搅拌一夜。在反应液中加入水及乙酸乙酯，进行萃取操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化，得到5-{[双(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}噻吩-3-羧酸甲酯4.394g。50制造例19在二氟(3-甲基苯基)乙酸乙酯400mg及四氯化碳10ml的混合液中加入N-溴代琥珀酰亚胺349mg及2，2，-偶氮二异丁腈15mg，加热回流2小时。反应液冷却后，过滤分离不溶物，并浓縮滤液。在残渣中加入己烷，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗漆，并用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己垸-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到[3-(溴甲基)苯基](二氟)乙酸乙酯458mg。制造例20在2-甲基-2-(3-甲基苯基)丙酸乙酯2.89g与四氯化碳90ml的混合液中加入N-溴代琥珀酰亚胺4.98g及2,2，-偶氮二异丁腈115mg，80°C下搅拌2小时后，进一步加入N-溴代琥珀酰亚胺4.98g及2,2'-偶氮二异丁腈115mg，80。C下搅拌14小时。反应液冷却后，过滤除去不溶物，并蒸馏除去溶剂。在残渣中加入己烷后，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物6.0g。将所得的油状物溶解在THF30ml中后，冰冷却下加入亚磷酸二乙酯21.7ml及二异丙基乙胺29.3ml，室温下搅拌13小时。将反应液注入冰水中，用己烷萃取。有机层用1M盐酸及饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己垸-乙酸乙酯)纯化，以浅黄色油状物形式得到2-[3-(二溴甲基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯2.95g。制造例21在2-[3-(二溴甲基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯2.95g和乙酸30ml的混合液中加入乙酸钾4.77g，IO(TC下搅拌6小时。反应液冷却后，加入6M盐酸10ml，室温下搅拌2小时。将反应液注入水中，用己烷萃取，有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，以无色油状物形式得到2-(3-甲酰基苯基)-2-甲基丙酸乙51酯l,74g。制造例22在哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯1.00g和吡啶20ml的混合液中加入甲磺酰氯0.77ml，室温下搅拌18小时。减压蒸馏除去吡啶后，添加乙酸乙酯，用5%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，所得固体用乙醚洗涤，以白色固体形式得到[l-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯L19g。制造例23在[3-(氰基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯lg的THF20ml-甲醇10ml溶液中滴加氯化钴1.31g和水20ml的悬浮液后，在室温下一点一点地加入硼氢化钠459mg。室温下搅拌IO分钟后，用硅藻土过滤除去不溶物，并用甲醇洗涤后，进行浓縮。得到的残渣用氯仿萃取，并用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇-饱和氨水)纯化，以浅黄色油状物形式得到[3-(2-氨基乙基)苯氧基]乙酸叔丁酯632mg。制造例24在[3-(叠氮甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯5.16g和THF50ml的混合液中加入三苯基膦6.17g及水1.04ml，室温下搅拌4天。蒸馏除去溶剂，加入异丙醚。过滤除去析出的固体，再次蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇-饱和氨水)纯化，以浅黄色油状物形式得到[3-(氨基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯4.10g。制造例25在(lRS,2SR)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸2.00g和二氯甲垸40ml的混合液中依次加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇1.41ml、DMAP0.40g及WSC2.21g，室温下搅拌60小时。蒸馏除去溶剂后，加入乙酸52乙酯，并用水、5%拧檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，以无色油状物形式得到(lRS,2SR)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸-2-(三甲基甲硅垸基)乙酯2.82g。制造例26冰冷却下在(lRS，2SR)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.82g的乙酸乙酯10ml溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯20ml，室温下搅拌6小时。蒸馏除去反应液，以无色非晶态形式得到(lRS,2SR)-2-氨基环己垸羧酸-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.30g。制造例27在N-[(苄氧基)羰基]-3-[(甲基磺酰基)氨基]-D-丙氮酸甲酯4.40g、THF100ml及乙醇50ml的混合液中加入氯化锂U3g后，冰冷却下加入硼氢化钠l.Olg。将反应液在室温下搅拌14小时后，减压蒸馏除去溶剂。加入水150ml后，添加浓盐酸，直至pH为23。用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，以白色固体形式得到[(111)-2-羟基-1-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}乙基]氨基甲酸苄酯3.10g。制造例28在[(lR)-2-羟基-l-U(甲基磺酰基)氨基]甲基)乙基]氨基甲酸苄酯3.10g和乙醇50ml的混合液中加入5%钯炭500mg，在氢气氛中、室温下搅拌2小时。过滤除去钯炭后，蒸馏除去溶剂，以无色油状物形式得到N-[(2R)-2-氨基-3-羟丙基]甲磺酰胺1.72g。制造例29在2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺700mg中加入47%溴化氢水溶液10ml，在80。C搅拌60小时。蒸馏除去溶剂后，残渣用乙醚洗涤，以浅褐色固体形式得到6-(2-氨基乙基)吡啶-2(lH)-酮溴化氢盐1.21g。53制造例30将2-[2-(lH-四唑-l-基)乙基]-lH-异喷哚-l,3(2H)-二酮3980mg、一水合肼0.90g及乙醇80ml的混合物在7(TC搅拌12小时。反应液自然冷却后，过滤分离不溶物。将过滤物悬浮于二嗯垸中，室温下加入二碳酸二叔丁酯3.57g，搅拌12小时。过滤除去不溶物，并减压浓缩滤液。所得残渣通过以己烷/乙酸乙酯为洗脱溶剂的硅胶柱层析纯化，以无色固体形式得到[2-(lH-四唑-l-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2210mg。制造例31室温下在lH-吡咯-3-羧酸叔丁酯2.62g和N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺7.96g的DMF(100ml)溶液中加入碳酸铯10.2g，搅拌12小时。反应液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压浓縮有机层。所得残渣通过以己垸/氯仿为洗脱溶剂的硅胶柱层析纯化后，用乙醚洗涤，以无色固体形式得到1-[2-(1,3-二氧代-l,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-lH-吡咯-3-羧酸叔丁酯670mg。制造例32将l-[2-(l，3-二氧代-l,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-lH-吡咯-3-羧酸叔丁酯660mg、一水合肼194mg及乙醇19ml的混合物在7(TC搅拌12小时。反应液自然冷却后，过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，以黄色油状物形式得到l-(2-氨基乙基)-lH-吡咯-3-羧酸叔丁酯430mg。制造例33在2，4-二氯苯甲醛8.75g的氯仿100ml溶液中加入环戊胺5.11g及分子筛4A5g，室温下搅拌一夜。过滤除去分子筛4A后，加入高邻苯二甲酸酐6.48g，室温下搅拌一夜后，回流5小时。减压浓縮后，加入乙酸乙酯和1M氢氧化钠水溶液进行分液操作。在水层中加入1M盐酸使其呈酸性后，用氯仿-异丙醇(3:l)萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在所得残渣中加入醚进行过滤分离，以无色结晶形式得到3,4-顺式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸(制造例33-1)4.48g。将母液浓缩，以无色非晶态形式得到3,4-反式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸(制造例33-2)6.46g。制造例34室温下在2,4-二氯苯甲醛的氯仿-甲醇混合溶液中加入反式-2-氨基环己醇、三乙胺及无水硫酸钠，将反应液在5(TC搅拌一夜后，在室温下加入高邻苯二甲酸酐，在室温下搅拌一夜。过滤除去硫酸钠后，加入氯仿和1M氢氧化钠水溶液进行分液操作，将水层在室温下搅拌2小时。加入1M盐酸使其呈酸性后，加入乙酸乙酯，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙醚，室温下搅拌一夜。过滤分离析出的结晶，以无色结晶形式得到3RS，4RS-3-(2，4-二氯苯基)-2-(lSR，2SR-2-羟基环己基)-l-氧代-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-羧酸(制造例34-l)7655mg。将母液浓縮后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，以无色结晶形式得到3SR,4SR-3-(2，4-二氯苯基)-2-(lRS，2RS-2-羟基环己基)-l-氧代-1，2，3,4-四氢异喹啉-4-羧酸(制造例34-2)6600mg。制造例35在(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-氨基环己基]-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-羧酸4.33g中加入乙醇50ml及浓硫酸2ml，加热回流一夜。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色泡状物形式得到(3RS，4RS)-2-[(lSR，2SR)-2-氨基环己基]-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯2.3g。制造例36在(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-氨基环己基]-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧55代-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯2.25g的乙腈30ml溶液中加入甲磺酰氯0.75ml、二异丙基乙胺1.6ml，在室温下搅拌一夜。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙醚进行结晶，过滤分离后以无色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯2.02g。制造例37冰冷却下在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯1.4g的DMF20ml溶液中加入氢化钠229mg，并在该温度下搅拌10分钟后，加入碘甲烷0.17ml，冰冷却下搅拌30分钟。加水后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，以无色非晶态形式得到(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR,2SR)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯545mg。制造例38在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基:环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯2.0g、甲醇10ml及THF10ml的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液10ml，在室温下搅拌1小时。加入1M盐酸使其呈酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸1.9g。制造例39将4-(苄氧基)-2-(羧基甲基)苯甲酸8g和乙酰氯30ml的混合物加热回流3小时。将反应液减压浓縮后，加入醚并过滤分离，以褐色固体形式得到6-(苄氧基)-lH-异苯并吡喃-l,3(4H)-二酮7.50g。制造例40在按照制造例9使2-[(6-氧代-l,6-二氢吡啶-2-基)甲氧基-lH-异吲哚-l，3(2H)-二酮脱去邻苯二甲酰亚胺而制得的6-[(氨基氧)甲基]卩比啶-2(lH)-酮612mg中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液1.6ml，过滤分离析出的固体，以无色固体形式得到6-[(氨基氧)甲基]吡啶-2(lH)-酮盐酸盐263mg。制造例41在(4-甲基-lH-咪唑-5-基)甲醇盐酸盐2.04g中加入乙腈20ml，再在冰冷却下加入三乙胺2.1ml、二碳酸二叔丁酯3.14g、DMAP0.17g，室温下进行搅拌。减压浓縮反应液后，加入乙酸乙酯和水进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣按照制造例14与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应后，再按照制造例9与甲胺反应，然后，按照制造例26进行Boc基的去保护，以无色固体形式得到5-[(氨基氧)甲基]-4-甲基-lH-咪唑二盐酸盐0.53g。制造例42冰冷却下在(5-氟吡啶-2-基)甲醇529mg和三乙胺0.64ml的二氯甲烷8ml溶液中加入甲磺酰氯0.35ml，冰冷却下搅拌1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。所得残渣按照制造例14与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，以白色固体形式得到2-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮522mg。制造例43室温下在4-(羟基甲基)苯酚2.97g、溴乙酸叔丁酯4.卯g及DMF25ml的混合物中加入碳酸钾4.96g，搅拌12小时。在反应液中加水，57用乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液乙酸乙酯-己垸)纯化，得到浅黄色油状物。按照制造例15将该油状物甲磺酰化后，使其与叠氮化钠反应，以淡黄色油状物形式得到[4-(叠氮甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯4.03g。制造例44在(3RS,4RS)-2-[(lSR,2SR)-2-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}环己基]_3_(2,4-二氯苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯1.63g的THF20ml溶液中加入氢化钠142mg，50。C下搅拌一夜。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(lSR,2SR)-2-(l，l-二氧代异噻唑烷-2-基)环己基]-l-氧代-四氢异喹啉-4-羧酸乙酯466mg。制造例45将4-溴噻吩-2-甲醛5.0g、乙烯基三丁基锡11.4ml及四(三苯基膦)钯3.6g的甲苯100ml溶液在密封管条件下、在ll(TC下加热4小时。有机层用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。进而将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化，以褐色液体形式得到4-乙烯基噻吩-2-甲醛3.4g。制造例46将l-甲基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯5g及多聚甲醛22.5g的甲醇溶液50ml在密封管条件下、在14(TC下加热60小时。过滤除去沉淀物，将溶液减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，以白色固体形式得到2-(羟基甲基)-l-甲基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯4g。制造例4758在0'C下将磷酰氯7.4ml滴加到DMF8.1ml中。升温至室温。在该溶液中加入3-糠酸乙酯，升温至126°C，并搅拌1小时。冷却至室温后，将反应液倒入冰水中。有机层用乙醚萃取，并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。进而将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色固体形式得到5-甲酰基-3-糠酸乙酯850mg。制造例48在氰化钾1.51g和乙腈70ml的混合液中加入1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八垸6.12g，搅拌2小时后，加入3-(氯甲基)苯甲酸叔丁酯5.00g的乙腈30ml溶液，在室温下搅拌18小时。将反应液浓縮后，用乙醚-己烷(l:l)稀释，并用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己垸-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-(氨基甲基)苯甲酸叔丁酯3.86g。制造例49将节氧基乙酸2g的DMF30ml溶液冷却到0°C，加入l-(4-氨基苯基)乙酮2.44g、DMAP294mg、WSC盐酸盐3.73g，在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯-lM盐酸进行分液。有机层用饱和碳酸氢钠水、饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到N-(4-乙酰基苯基)-2-(苄氧基)乙酰胺3.12g。制造例50在2-(羟基甲基)异烟酸乙酯1.64g的二氯甲垸32.8ml溶液中加入二氢吡喃1.24ml及对甲苯磺酸吡啶镜盐2.32g，搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮，得到2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基]异烟酸乙酯2.4g。制造例51氦气氛下在l-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]乙酮肟1.8g的甲醇36ml溶液中加入10%钯-炭(含水50%)500mg，氢气流下搅拌7小时。用硅藻土过滤后，减压蒸馏除去滤液，得到[6-(l-氨基乙基)卩比啶-2-基]甲醇1.5g。制造例52在3-氨基-4-羟基苯甲酸2.06g的THF20.6ml溶液中加入CDI4.81g，室温下搅拌1小时。将反应混合物滴加到另外准备的冷却至0°C的硼氢化钠3.06g的THF20.6ml及水8.26ml的混合液中，搅拌一夜。加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮，得到5-(羟基甲基)-l,3-苯并嗯唑陽2(3H)-酮1.2g。制造例53在吡啶-2，4-二羧酸二乙酯5g中加入乙醇50ml和二氯甲垸50ml，用冰冷却。一点一点地加入硼氢化钠932mg，在冰冷却下搅拌1小时，进一步在室温下搅拌15小时。将反应液用冰冷却后，加入6M盐酸5ml并搅拌5分钟后，进行浓縮。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿-异丙醇(10:1)萃取，并用无水硫酸镁干燥。减压浓縮后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，分别得到4-(羟基甲基)吡啶-2-羧酸乙酯(制造例53-l)0.7g和2-(羟基甲基)异烟酸乙酯(制造例53-2)1.6g。制造例54在l-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺1.6g中加入47%氢溴酸水溶液23.7ml，在8(TC搅拌60小时。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用乙醚洗涤，以浅褐色固体形式得到6-(l-氨基乙基)吡啶-2(lH)-酮氢溴酸盐2.95g。制造例55室温下在lH-吡唑-3-羧酸叔丁酯2.31g和N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺6.98g的DMF(65mL)溶液中加入碳酸铯8.95g，并搅拌12小时。反应液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，并减压浓縮。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-己垸)纯化，以无色固体形式得到1-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-211-异吲哚-2-基)乙基]-111-吡唑-3-羧酸叔丁酯1.51g。制造例56室温下在(2-羟基苯基)乙腈2.92g、溴乙酸叔丁酯4.71g及DMF110mL的混合物中加入碳酸钾6.06g,并搅拌12小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。残渣通过以己烷/乙酸乙酯为洗脱溶剂的硅胶柱层析纯化，以黄色油状物形式得到[2-(氰基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯5.29g。制造例57将6-(羟基甲基)妣啶-2(lH)-酮1.38g、溴乙酸叔丁酯2.15g、氧化银3.07g及DMF33mL的混合物在室温下搅拌12小时，然后在60。C搅拌12小时。过滤除去不溶物后，减压浓縮滤液。残渣用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色油状物形式得到{[6-(羟基甲基)卩比啶-2-基]氧}乙酸叔丁酯1.92g。制造例58室温下在3-羟基苯甲醛l.OOg、(R)-乳酸叔丁酯1.80g、三苯基膦2.58g及THF40mL的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯1.71g，搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯稀释，并用5%碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到(2S)-2-(3-甲酰基苯氧基)丙酸叔丁酯1.49g。冰冷却下在(2S)-2-(3-甲酰基苯氧基)酸叔丁酯1.48g的甲醇(30mL)溶液中加入硼氢化钠0.48g，搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，加入水后，用1M盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮，以无色油状物形式得到(2S)-2-[3-(羟基甲基)苯氧基]丙酸叔丁酯1.38g。制造例59将1,3-苯二乙酸2.90g、4-甲氧基溴化苄3.00g及碳酸氢钾2.99g的DMF15mL溶液在室温下搅拌36小时。在反应液中加水，并用1M盐酸中和。产物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，得到无色油状物4.72g。将所得无色油状物(4.72g)、HOBt2.42g、WSC盐酸盐2.78g、氯化铵3.99g、三乙胺7.55g及DMF18mL的混合物在室温下搅拌12小时。反应液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，减压浓縮。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色固体形式得到[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]乙酸-4-甲氧基苄酯。冰冷却下在[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]乙酸-4-甲氧基苄酯1.31g的吡啶(20mL)溶液中加入甲磺酰氯718mg，搅拌2小时。减压浓縮反应液。残渣用乙酸乙酯稀释，并用5%柠檬酸水溶液、5%饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色油状物形式得到[3-(氰基甲基)苯基]乙酸-4-甲氧基苄酯1.25g。制造例60将5-甲基-2-糠酸5.05g、CDI7.14g及DMF40mL的混合物在50"C下搅拌2小时。室温下在反应液中加入DBU6.71g及2-甲基-2-丙醇6.53g，50。C下搅拌48小时。减压浓縮反应液，所得残渣用乙醚稀释，并用5%氯化铵水溶液、5%饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色油状物形式得到5-甲基-2-糠酸叔丁酯2.82g。制造例61在l-[6-(羟基甲基)卩比啶-2-基]乙酮1643mg的乙醇25ml溶液中加入50%羟胺水溶液0.72ml，搅拌一夜。减压浓縮反应液，以非晶态形式得到l-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]乙酮肟1806mg。制造例62室温下在({6-[(羟基甲基)卩比啶-2-基]氧}乙酸叔丁酯2.06g、三苯基膦2.60g、邻苯二甲酰亚胺2.70g及THF40mL的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯1.73g，搅拌36小时。在反应液中加入乙酸乙酯后，用5%碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁千燥后，减压浓縮，残渣通过硅胶柱层析纯化，以无色固体形式得到({6-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-211-异吲哚-2-基)甲基]吡啶-2-基}氧)乙酸2.33经。制造例63在苯甲酸口-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧)甲基]吡啶-4-基〉甲酯1266mg和甲醇25ml的混合物中加入对甲苯磺酸吡啶错盐1166mg，搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿进行萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮，以非晶态形式得到苯甲酸[2-(羟基甲基)吡啶-4-基]甲酯941mg。与上述制造例1~63的方法及后述实施例的方法同样操作，使用各自对应的原料制造制造例化合物64371。表14~69表示制造例化合物的结构及理化数据。实施例1室温下在3,4-顺式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉_4-羧酸808mg、苯乙胺0.3ml及HOBt405mg的二氯甲烷(20ml)溶液中加入WSC盐酸盐576mg，搅拌2小时。在反应液中加入氯仿，有机层用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压浓縮。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿)纯化，以无色结晶形式得到3,4-反式-2-环戊基-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-N-苯基乙基-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺卯2mg。实施例2冰冷却下在3,4-顺式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l，2，3,4-四氢异喹啉-4-羧酸202mg和二氯甲垸5ml的混合物中加入草酰氯0.055ml及DMF1滴，室温下搅拌30分钟。减压浓縮反应液，将所得残渣溶解于THF5ml中，加入苯乙胺0.13ml及三乙胺0.07ml，室温下搅拌2小时。将反应液减压浓縮后，加入乙酸乙酯，并用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿)纯化后，使用乙醚对所得粗制产物进行过滤分离，以无色结晶形式得到3,4-顺式-2-环戊基-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-N-苯基乙基-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺127mg。实施例3冰冷却下在3，4-反式-2-环戊基-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺254mg和二氯甲垸5ml的混合物中加入间氯过苯甲酸173mg，室温下搅拌一夜。在反应液中加入氯仿，用10%亚硫酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液依次洗漆，并用无水硫酸钠干燥后，减压浓縮。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化后，用乙醇重结晶，以无色结晶形式得到3，4-反式-2-环戊基-3-(2,4-二氯苯基)-^[2-(1-氧化吡啶-2-基)乙基]-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺138mg。实施例4室温下在^{[(3,4-反式-2-环戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基卜p-丙氨酸乙酯654mg中加入THF5ml、甲醇2ml及1M氢氧化钠水溶液5ml，在5(TC搅拌3小时。加入1M盐酸进行中和后，加入乙酸乙酯萃取。有机层用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤，64并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到的白色固体用乙酸乙酯重结晶，以无色粉末状结晶形式得到N-([(3,4-反式-2-环戊基陽3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-1,2，3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}-|3-丙氨酸294mg。实施例5在{2-[3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基]乙基》氨基甲酸叔丁酯410mg中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液4ml，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入氯仿和1M氢氧化钠水溶液，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用乙酸乙酯-己垸重结晶，以无色粉末状结晶形式得到2-(2-氨基乙基)-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-N-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺192mg。实施例6在3,4-反式-2-(反式-4-氨基环己基)-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-^(2-苯基乙基)-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺537mg的二氯甲烷10ml溶液中加入福尔马林水溶液0.33ml及三乙酰氧基硼氢化钠893mg，室温下搅拌一夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，所得白色固体用乙酸乙酯重结晶，以无色结晶形式得到3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-1-氧代-^(2-苯基乙基)-1,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺82mg。实施例7在3,4-反式-2-环戊基-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-1,2,3，4-四氢异喹啉-3-羧酸2.03g的THF20ml溶液中加入CDI810mg，在50°。加热搅拌1小时。冷却至室温后，加入硼氢化钠200mg和水10ml的混合物，在室温下搅拌4小时。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿)纯化，所得固体用乙酸乙酯重结晶，以无色结晶形式得到3,4-反式-2-环戊基-3-(羟基甲基)-1-氧代-^(2-苯基乙基)-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺255mg。实施例8在(3RS,4RS)-N-(苄氧基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-l，2,3,4-四氢异喹啉_4-甲酰胺304mg中加入乙酸10ml及还原铁560mg，在5(TC搅拌一夜。在反应液中加入甲醇，用硅藻土过滤，将母液浓縮后，加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化。所得固体用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液形成盐酸盐后，用异丙醇重结晶，以淡黄色粉末状结晶形式得至U(3RS，4RS)-3-(3-氨基-4-甲基苯基)-N-(苄氧基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基卜l-氧代-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺盐酸盐180mg。实施例9在3,4-反式-2-环戊基-3-(羟基甲基)-l-氧代-N-(2-苯基乙基)-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺393mg中加入THF10ml及氢化钠44mg，室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入4-氯溴化苄161mg，室温下搅拌一夜。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿)纯化，所得固体用醚-己烷结晶，过滤分离，以无色粉末状结晶形式得到3,4-反式-3-{[(4-氯苄基)氧]甲基卜2-环戊基-l-氧代-N-(2-苯基乙基)-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺134mg。实施例10在(3RS,4RS)-N-(2-氯乙基)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺573mg的DMFlOml溶液中加入碘化钠150mg及1H-吡唑340mg，在IO(TC搅拌24小时。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，得到无色结晶。用乙醇重结晶，以无色粉末状结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-KlSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-N-[2-(lH-吡唑-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺176mg。实施例11在(3RS，4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-氨基环己基]-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺270mg和吡啶5ml的混合物中加入乙酸酐0.11ml，室温下搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，得到无色结晶。在所得结晶中加入乙醚，并过滤分离，由此以无色粉末状结晶形式得到(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-乙酰胺基环己基]-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l，2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺55mg。实施例12在(3RS，4RS)-2-((lSR,2SR)-2-氨基环己基)-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺538mg和吡啶2.5ml的混合物中加入甲磺酰氯0.15ml，室温下搅拌6小时。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用1M盐酸水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿))纯化后，从乙酸乙酯-己烷中重结晶，以无色粉末状结晶形式得到(3RS，4RS)-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基67磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺206mg。实施例13在(3RS，4RS)-2-[(lSR，2SR)-2-氨基环己基]-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺200mg和二甲氧基乙垸40ml的混合液中加入磺酰胺357mg，在8(TC搅拌2天。将反应液浓缩后，加入氯仿，用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化后，用乙酸乙酯结晶，并过滤分离，由此以白色结晶形式得到(3RS,4RS)-2-KlSR,2SR)-2-[(氨基磺酰基)氨基]环己基》-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺62mg。实施例14在(3RS,4RS)-2-[(lSR,2SR)-2-氨基环己基]-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l,2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺269mg和氯仿5ml的混合液中加入二甲基磺酰氯0.21ml，在室温下搅拌15小时，再在6(TC搅拌24小时。再加入碳酸钠500mg，在60。C搅拌5小时。进一步加入二甲基磺酰氯0.21ml，在6(TC搅拌5小时。反应液冷却后，用水和氯仿进行分液操作。有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，得到无色非晶质。所得非晶质用乙酸乙酯结晶，以白色结晶形式得到(3RS,4RS)-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(lSR,2SR)-2-([(二甲基氨基)磺酰基氨基]氨基〉环己基]-l-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺99mg。实施例15在(3RS,4RS)-2-[(lSR,2SR)-2-氨基环己基]-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺269mg和乙醇20ml的混合液中加入硝基脲53mg，加热回流l小时。反应液冷却后将其浓縮，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化后，用乙腈结晶，并过滤分离，由此以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-N-(苄氧基)-2-[(lSR，2SR)-2-(氨基甲酰基氨基)环己基]-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-1,2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺155mg。实施例16在(3RS，4RS)-2-[(lSR，2SR)-2-氨基环己基]-N-(苄氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺269mg、DMF5ml的混合液中加入碳酸钠58mg及硫代乙酰亚氨酸甲酯盐酸盐119mg，在6(TC搅拌1小时。然后，在6(TC搅拌的同时，每隔1小时、分4次加入碳酸钠233mg及硫代乙酰亚氨酸甲酯盐酸盐478mg。反应液冷却后，加入水，用氯仿-异丙醇(5:l)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，进行浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇-氨水)纯化后，用乙酸乙酯结晶，以白色结晶形式得到(3RS,4RS)-N-(苄氧基)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(lSR,2SR)-2-(乙酰亚氨基氨基)环己基]-l-氧代-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺113mg。实施例17将(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(lSR,2SR)-2-羟基环己基]-N-[2-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)乙基]-l-氧代-l,2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺644mg和吡啶盐酸盐1.92g混合，用15分钟从室温升温至200°C。将熔融的混合物自然冷却后，用水和乙酸乙酯进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，得到低极性产物480mg和高极性产物146mg。低极性产物用乙酸乙酯结晶，以白色结晶形式得到(3RS,4RS)-2-[(lSR)-环己誦2-烯國l國基〗-3-(2,4-二氯苯基)-N-[2-(6-甲基-2-氧代-l，2-二氢吡啶-4-基)乙基]-l-氧代-l,2,3，4-四氢异喹啉_4_甲酰胺(实施例17-l)277mg。高极性产物用乙酸乙酯-乙醇重结晶，以白色结晶形式得到(3RS,4RS)隱3隱(2，4誦二氯苯基)曙2-[(lSR，2SR)-2-羟基环己基]-N-[2-(6-甲基-2-氧代-l,2-二氢吡啶-4-基)乙基]-l-氧代-1,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺(实施例17-2)85mg。实施例18室温下在(3RS，4RS)-N-[(3-氰基苄基)氧]-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基Ll-氧代-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺456mg和DMF15ml的混合液中加入叠氮化钠139mg，接着加入氯化铵114mg，升温至IO(TC并搅拌12小时。将反应液冷却至室温后加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化。所得粗纯化物用乙醇-水重结晶，以白色结晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-N-U3-(2H-四唑-5-基)苄氧基}-1，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺171mg。实施例19将(3-([(([(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-《(lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2，3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)乙酸叔丁酯730mg、二氯乙垸5ml及三氟乙酸5ml的混合物在室温下搅拌2小时。减压浓縮反应液，所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化。所得粗纯化物用乙酸乙酯重结晶，以无色结晶形式得到(3-U(([(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)乙酸184mg。实施例20在3-([(([(3RS,4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-基據基}氨基)氧]甲基}苯甲酸330mg的DMF5ml溶液中加入CDI122mg，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入甲磺酰胺71mg及DBU0.11ml，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯后，用1M盐酸及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，得到粗纯化物。将其用乙腈-水重结晶，以白色结晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-^({3-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]苄基}氧)-1-氧代-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺273mg。实施例21室温下在(3RS,4RS)-N-(氰基甲氧基)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基卜l-氧代-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺128mg的甲醇1.92ml溶液中加入羟胺溶液0.018ml，升温至4(TC并搅拌一夜。将反应液冷却至室温后，过滤分离析出的结晶，以白色结晶形式得到(3RS,4RS)-N-[2-氨基-2-(肟基)乙氧基]-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基卜l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺26mg。实施例22冰冷却下在(3RS,4RS)-N-((3-[氨基(肟基)甲基]苄基〉氧)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-l,2,3，4-四氢异喹啉_4-甲酰胺300mg和乙腈30ml的混合液中加入l，l，-硫代羰基双(lH-咪唑)132mg和DBU0.27ml，在室温下搅拌1小时。将反应液浓縮后，加入水50ml，并加入1M盐酸直到pH为45。用乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化。在所得粗纯化物中加入乙酸乙酯，并过滤分离，由此以白色固体形式得到(3118,4118)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(lSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-^{[3-(5-硫代-4,5-二氢-1,2,4-嗯二唑-3-基)苄基]氧}-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺61mg。实施例23冰冷却下在(3RS，4RS)-N-(P-[氨基(肟基)甲基]苄基)氧)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-l，2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺280mg和DMF10ml的混合液中加入吡啶0.037ml，71接着加入氯甲酸2-乙基己酯0.084ml，冰冷却下搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯，用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，以白色非晶态形式得到(3118，4118)-仏[(3-{氨基[({[(2-乙基己基)氧]羰基}氧)亚氨基]甲基}苄基)氧]-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺305mg。在本化合物290mg中加入NMP6ml，在140°C搅拌3小时。将反应液冷却后，加入水50ml并搅拌，过滤分离析出的固体。该固体通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化后，用乙腈-水结晶，并过滤分离，由此以白色结晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基〉-l-氧代-N-([3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-瞎、二唑-3-基)苄基]氧}-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺101mg。实施例24冰冷却下在(3RS,4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-N-[(l-三苯甲基-lH-l,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺500mg的甲醇7.5ml溶液中滴加浓盐酸0.25ml，室温下搅拌4小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，并用乙酸乙酯进行重结晶，以无色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-N-(lH-l，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺282mg。实施例25将(3RS，4RS)-6-(苄氧基)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基卜l-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺400mg和五甲基苯245mg的三氟乙酸15ml溶液在室温下搅拌一夜。减压蒸馏除去三氟乙酸，加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯-异丙醇形成固体，并过滤分离，由此以白色固体形式得至U(3RS,4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-6-羟基-2-{(1811,2811)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-^(吡啶-2-基甲氧基)-l，2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺350mg。实施例26冰冷却下在(3RS，4RS)-N-[(4-叔丁氧基苄基)氧]-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺644mg的二氯甲垸8.4ml溶液中加入三氟乙酸0.94ml，室温下搅拌1小时。减压浓縮后，用乙酸乙酯重结晶，以无色结晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-羟基-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺363mg。实施例27在1,2-顺式-2-[3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基]环己垸羧酸乙酯350mg、THF25ml和乙醇25ml的混合液中加入1M氢氧化钠水溶液lml，在室温下搅拌60小时，再在6(TC搅拌8小时。蒸馏除去溶剂后，用1M盐酸和氯仿进行分液操作。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化。所得残渣用异丙醚-乙酸乙酯洗涤，以白色固体形式得到1，2-反式-2-[3,4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(lH)-基]环己垸羧酸乙酯144mg。实施例28在1,2-顺式-2-[3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(吡啶-2-基甲氧基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基]环己垸羧酸-2-(三甲基甲硅烷基乙酯)334mg和THF5ml的混合液中加入1M四丁基氟化铵的THF溶液0.60ml，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入DMF20ml，在室温下搅拌2小时后，减压蒸馏除去THF，再在室温下搅拌20小时。将反应液升温至60°C，搅拌2小时后，进一步加入1M四丁基氟化铵的THF溶液0.30ml,在6(TC搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入1M盐酸，再加入1M氢氧化钠水溶液直至pH为2。用乙酸乙酯及氯仿萃取，并用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化后，所得残渣用乙酸乙酯洗涤，以白色固体形式得到1,2-顺式-2-[3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(吡啶-2-基甲氧基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基]环己垸羧酸156mg。实施例29在(3RS,4RS)-N-[2陽氨基-2-(肟基)乙氧基]-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基》-l-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺1000mg的二氯甲垸26ml溶液中滴加吡啶0.4ml后，冰冷却下滴加氯(氧代)乙酸甲酯0.23ml，在Ot:搅拌IO分钟，在室温下搅拌20分钟，再在8(TC搅拌2小时。将反应液冷却至室温，用0.1M盐酸及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，以白色非晶态形式得到3-([(([(3RS,4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}-1，2，4-瞎、二唑-5-羧酸甲酯670mg。实施例30在(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸400mg中加入DMF8ml、0-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)苄基]羟胺243mg、HOBt159mg及WSC243mg，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分液操作，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入甲醇，冰冷却下滴加浓盐酸，并在冰冷却下搅拌1小时。过滤分离析出的结晶，以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-[(3-羟基苄基)氧]-2-((lSR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基》-l-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺275mg。实施例31在(3-([(U(3RS，4RS-3-(2,4-二氯苯基)-2-《(lSR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧〗甲基}-1,2，4-嗨二唑-5-基)甲基乙酸酯323mg的甲醇6.5ml溶液中加入碳酸钾66mg，室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化后，用乙酸乙酯进行重结晶，以白色结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-:NH[5-(羟基甲基)-l,2,4-嚼、二唑-3-基]甲氧基卜2-KlSR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-1，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺157mg。实施例32按照实施例1，使用WSC及HOBt将4-(《[(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)丁酸和乙胺縮合，由此以无色结晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-[4-(乙基氨基)-4-氧代丁基]-2-KlSR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基》-l-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。实施例33按照实施例1，使用WSC及HOBt将3,4-反式-2-环戊基-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-1,2,3，4-四氢异喹啉-3-羧酸和苄胺縮合，由此以无色结晶形式得到3,4-反式-3-苄基氨基甲酰基-2-环戊基-1-氧代-^(2-苯基乙基)-1,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。实施例34按照实施例1，使用WSC及HOBt将顺式-4-[3，4-反式-3-(2,4-二氯75苯基)-l-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基]环己垸羧酸和1-甲基哌嗪縮合，由此以无色结晶形式得到3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-2-(顺式-4-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]环己基〉-l-氧代-N-(2-苯基乙基)-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。实施例35按照实施例1，使用WSC及HOBt将(3RS，4RS)-2-[(lSR，2SR)-2-氨基环己基]-N-(苄氧基)-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-l,2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺和羟基乙酸縮合，由此以无色结晶形式得到(3RS,4RS)-N-(苄氧基)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(lSR，2SR)-2-(羟乙酰基氨基)环己基]-l-氧代-1,2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。实施例36按照实施例3，用间氯过苯甲酸处理3,4-反式-2-环戊基-3-(3-吡啶基)-l-氧代-N-苯基乙基-l,2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺，由此以无色结晶形式得到3,4-反式-2-环戊基-3-(l-氧化吡啶-3-基)-l-氧代-N-苯基乙基-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。实施例37按照实施例3，用间氯过苯甲酸处理3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-N-苯基乙基-2-[2-(3-吡啶基)乙基]-l，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺，由此以无色结晶形式得到3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-N-苯基乙基-2-[2-(l-氧化吡啶-3-基)乙基]-l，2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。实施例38按照实施例4，用1M氢氧化钠水溶液处理4-{3,4-反式-2-环戊基-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-1，2，3,4-四氢异喹啉-3-基}苯甲酸甲酯，由此以无色结晶形式得到4-{3,4-反式-2-环戊基-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-1,2，3,4-四氢异喹啉-3-基}苯甲酸。76实施例39按照实施例4，用1M氢氧化钠水溶液处理4-{3，4-反式-3-(2,4=二氯苯基)-l-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基〉丙酸乙酯，由此以无色结晶形式得到4-{3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基》丙酸。实施例40按照实施例7，依次用CDI、硼氢化钠处理4-([(U(3RS,4RS)-反式-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(1811,2811)-反式-2-羟基环己基]-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯甲酸，由此以无色结晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(lSR，2SR)-l，2-反式-2-羟基环己基RH[4-(羟基甲基)苄基]氧)-l-氧代-l，2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺。实施例41冰冷却下在(3RS,4RS)-N-[2-氨基-2-(I亏基)乙氧基]-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基》-l-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺400mg和乙腈40ml的混合液中加入CDI108mg和DBU0.4ml，在室温下搅拌一夜。将反应液浓縮后，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化后，从乙酸乙酯中重结晶，以无色结晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-N-[(5-氧代-4,5-二氢-l,2，4-嚼、二唑-3-基)甲氧基]-l，2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺40mg。实施例42在(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3，4-四氢异喹啉-4-羧酸300mg及DMF6ml的混合物中加入{5-[(氨氧基)甲基]卩比嗪-2-基}甲基乙酸酯二盐酸盐、三乙胺0.16ml、HOBt119mg及WSC200mg，在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐77水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入甲醇4.5ml及1M氢氧化钠水溶液2.4ml，(TC下搅拌2小时后，加入1M盐酸进行中和。加入氯仿进行萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化后，从乙酸乙酯中重结晶，以无色结晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N《5-(羟基甲基)吡嗪-2-基]甲氧基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺73mg。实施例43在(3RS,4RS)-N-[2-氨基-2-(肟基)乙氧基]-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基卜l-氧代-l,2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺350mg的二氯乙烷9.2ml溶液中滴加吡啶0.15ml。冰冷却下在反应液中滴加2-氯-2-氧代乙基乙酸酯0.095ml，在O'C回流10分钟，在室温下回流20分钟，然后加热回流8小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯，用O.IM盐酸及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，得到(3-([(([(3RS,4RS-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}-1，2,4-螺二唑-5-基)甲基乙酸酯323mg。实施例44.78。C下在5-([(([(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基)噻吩-3-羧酸甲酯600mg的THF40mL溶液中加入氢化锂铝45mg。升温至0。C并搅拌3小时。加入十水合硫酸钠，搅拌1小时。过滤除去硫酸钠后，在有机层中加入无水硫酸镁进行干燥，并减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，以白色固体形式得到(3RS，4RS)-3隱(2,4-二氯苯基)-N-{[4-(羟基甲基)-2-噻吩基]甲氧基L2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基ll-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺162mg。实施例45在(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-6-硝基-l-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺500mg的甲醇-二瞎垸(l:l)10ml溶液中加入雷尼镍500mg，在氢气氛下搅拌30分钟。过滤除去催化剂，减压浓縮溶剂，以黑色固体形式得到(3RS,4RS)-6-氨基-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基卜l-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺300mg。实施例460。C下在(3RS，4RS)-6-氨基-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l,2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺300mg、甲醛213mg及硫酸llmg的THF5ml溶液中加入硼氢化钠125mg，搅拌2小时。将反应溶液倒入冰水中，有机层用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，并减压浓縮。残渣通过反相硅胶柱层析(洗脱液乙腈-水)纯化，以黄色固体形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-6-(二甲基氨基)-2-((lR,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基卜l-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺10mg。实施例47将(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-(2-肼基-2-氧代乙氧基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基》-l-氧代-l,2,3，4-四氢异喹啉_4_甲酰胺343mg的THF6.9ml溶液冷却到0°C，加入l，l'-羰基二咪唑116mg及三乙胺0.12ml，在0。C搅拌2小时后，在室温下搅拌一夜。加入0.1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。从乙酸乙酯中重结晶，以白色粉末结晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基卜l-氧代-N-[(5-氧代-4，5-二氢-l，3,4-瞎、二唑-2-基)甲氧基]-l,2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺221mg。实施例48在((6-[2-(([(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]吡啶-2-基}氧)乙酸苄酯420mg、DMF5ml和乙醇5ml的混合液中加入5。/。钯炭84mg，在氢气氛中、室温下搅拌15分钟。过滤除去钯炭后，蒸馏除去溶剂，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，以白色固体形式得到({6-[2-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基Ll-氧代-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-基〗羰基〉氨基)乙基]吡啶-2-基〉氧)乙酸78mg。实施例49将(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-{[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲氧基〉-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基卜l-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉_4-甲酰胺480mg的二氯甲烷4.8ml溶液冷却到0"C，加入DMAP4.5mg及吡啶0.13ml后，滴加乙酸酐0.7ml，室温下搅拌一夜。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，得到(6-{[(乙酰基{[3-(2，4-二氯苯基)-2-{2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基乙酸酯。实施例50将(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-N-{l-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]乙基卜2-KlS,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基》-l-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺714mg的氯仿14.3ml溶液冷却到0"C，依次加入三乙胺0.23ml、乙酸酐0.16ml及DMAP6.8mg，室温下搅拌5小时。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯-水进行分液，并用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮，得到(6-[l-(U(3R,4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lS，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]卩比啶-2-基}甲80实施例51在[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]乙酸591mg中加入DMF8ml、肼羧酸叔丁酯200mg、HOBt205mg及WSC盐酸盐388mg，在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。加入二氯甲烷7.7ml，冷却至(TC，加入三氟乙酸1.2ml，室温下搅拌5小时。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，从乙酸乙酯中重结晶，以白色粉末结晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-(2-肼基-2-氧代乙氧基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺417mg。实施例52将(6-([(([(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧〗甲基}-1-氧化吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯153mg的乙醇3ml溶液冷却到0°C，加入氢氧化钠32mg，在0。C搅拌2小时。用1M盐酸中和，并加入饱和碳酸氢钠水溶液及氯仿进行分液。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，得到(3RS,4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-([5-(羟基甲基)-l-氧化吡啶-2-基]甲氧基卜2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺24mg。实施例53在(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-羧酸700mg、1-苯基甲磺酰胺351mg、DMAP334mg的DMF10.5ml溶液中加入WSC盐酸盐525mg，81在室温下搅拌一夜。加入0.1M盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。加入乙酸乙酯和异丙醚，过滤分离析出的固体，以无色固体形式得到(3118,41^)-^苄基磺酰基)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺33mg。实施例54在(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-[(2，2-二甲基-4H-[1,3]二嗯垸基[5，4-b]吡啶-6-基)甲氧基]-2-{(lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺566mg的THF11.3ml溶液中加入1M盐酸3.2ml，室温下搅拌2小时。进一步加入1M盐酸1.6ml，搅拌2天。用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，用乙酸乙酯进行重结晶，以白色结晶形式得到rel-(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-U5-羟基-6-(羟基甲基)卩比啶-2-基]甲氧基》-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-l，2，3,4-四氢异喹啉_4-甲酰胺196mg。实施例55在(6-{[(乙酰基{[3-(2,4-二氯苯基)-2-{2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}-1-氧化吡啶-2-基)甲基乙酸酯43311^的甲醇8.71111溶液中加入碳酸钾160mg，并进行搅拌。加入1M盐酸后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化。加入乙酸乙酯、乙醇及异丙醚，使其固体化，以无色固体形式得到3-(2,4-二氯苯基)-N-U6-(羟基甲基)-l-氧化吡啶-2-基]甲氧基}-2-{2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺164mg。实施例56在(6-[l-(U(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]-1-氧化吡啶-2-基}甲基乙酸酯777mg的甲醇液17ml中加入一水合肼0.21ml，搅拌1周。加入乙酸乙酯，搅拌一段时间后，进行浓縮，残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化。用乙酸乙酯及异丙醚使其粉末化，以无色固体形式得到(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-N-{1-[6-(羟基甲基)-1-氧化吡啶-2-基]乙基)-2-((lS，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-l-氧代-1，2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺501mg。实施例57将3-([(([(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯甲酸590mg、CDI217mg及DMF9ml的混合物在50。C搅拌1小时后，加入碳酸胍241mg，在该温度搅拌3小时。反应液自然冷却后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯稀释，并依次用5%饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓縮。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，并用乙腈重结晶，以无色固体形式得到(3RS,4RS)-N-((3-[(二氨基亚甲基)氨基甲酰基]苄基}氧)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺348mg。实施例58室温下在(3-{2-[({(3RS,4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-2-羟基环己基]-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基}羰基)氨基]乙基}苯基)乙酸-4-甲氧基苄酯9卯11^和二氯乙烷10ml的混合物中加入三氟乙酸10ml，搅拌4小时。减压浓縮反应液。将残渣溶解于甲醇20mL中，室温下加入5%饱和碳酸氢钠水溶液20mL，并搅拌30分钟。减压蒸馏除去有机溶剂后，用乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸中和。产物用乙酸乙酯萃取，83有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压浓縮有机层，所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，以无色固体形式得到(3-(2-[(((3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(lSR,2SR)-2-羟基环己基]-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基}羰基)氨基]乙基}苯基)乙酸339mg。实施例59室温下在(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(1SR,2SR)-2-羟基环己基]-N-[2-(3-羟基苯基)乙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺980mg、三苯基膦1160mg、(2R)-2-羟基丙酸叔丁酯1080mg及THF30mL的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯770mg,搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯稀释，并用5%饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓縮。所得残渣通过硅胶柱层析(洗脱液氯仿-甲醇)纯化，以黄色固体形式得到(2S)-2-(3-{2-[({(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(lSR,2SR)-2-羟基环己基]-l-氧代-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-基》羰基)氨基]乙基}苯氧基)丙酸叔丁酯1460mg。与实施例159的方法同样操作，使用各自对应的原料制造后述表中所示的实施例60899的化合物。各实施例化合物的结构如表70275所示，制法及理化数据如表276300所示。另外，本发明的其它化合物的结构如表301302所示。这些化合物可以通过使用上述的制造方法、实施例中记载的方法及对本领域技术人员而言显而易见的方法或者这些方法的变形方法容易地合成。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>表1633-2P33ooHO、^^ClESI+:404mixture71P34ESI+:47172P33^oc>、oHO^^ClFAB+:532racemicmixture30P30N」03ESI+:21418P18H3C1叉八S0、、0H3《H3H3O0FAB+:37273P31N、1\、OESI+:24474P31ESI+:24487表17<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>表1879P42h3c'0Y^^0、N^LFAB+:34080P14ESI+:33014P14FAB+:33281P14oA=/FAB+:28082P140o-NCX〕FAB+:25783P14oA=/FAB+:27984P140o-nIFAB+:24685P14FAB+:33289表1986P14o。^^^;。FAB+:48787P14FAB+:28588P14FAB+:37689P42H3CCH3、0A=/FAB+:36890P140丫TTH3C'0^^\^7FAB+:32691P14FAB+:27392P140\=/ESI+:34290<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>表22107P14/=NCH3^^^0-N》0FAB+:269108P1400、、0—HESI+:318109P14ESI+:33025P25《3iH,C~^人FAB+:344racemicmixture15P15H3CVO0。^O^N33CH30FAB卞26343P43叼0FAB+:263110110ESI+:30993<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表24117P34H2NHO、^"CIESI+:463mcemicmixture118P34H2NH3C、nAHO、^^ClESI+:463mccmicmixture119P34H2NHO、^^ClFAB+:451racemicmixture120P340"、、、。HHO、^^ClESI+:465mixture121P33H3CvO0HO入O广o义CI《，FAB+:491122P330乂CI《FAB+:4881，，2，-trans95表25<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>表28134P34P35P36力FAB+:539mixture135P34P35P36H3C、？。HN!oFAB+:539mccmicmixture136P36H3C、《X>ESI+:553racemicmixture137P36H3C、<F3^0H丫，H3CvO々0^"^CIFAB+:569mixture138P36H3C、As=oH《AESI+:569mixture99<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>表30143P36oH3C|oh3c八cr、oESI+:5231'，2，-trans，3，4-trans，mixtureH3CCH3146IP36IH3Cv(X^X0o0、szCH3EI+:316ESI+:530l'，2，-trans,3,4-trans，mcemicmixtureFAB+:5071,，2'-trans,3,4-trans,mcemicmixture147P36ESI+:519l，,2，-trans,3,4-trans,mixture,lesspolar101<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>表33156P34o^、HO人O^^0CH3FAB+:426l，,2'-trans，3,4-trans,raccmicmixture,morspolar157P34HO上O^^"ClFAB+:4341'，2'-trans,3，4-trans,mixture,lesspolar158P34HO上O^^ClFAB+:434l'，2'-trans,3,4-trans,racemicmixture,morepolsr159P34HO上O^^ClFAB+:486160P34HO入O^^H3ESI+:4241'，2，-trans，3,4-trans,161P34C^N、szCH3aIJooHO丄O^^"ClESI+:5113，4-trans,diastereomixture104<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>表35167P34OHQ0tXclHO上O^^ClESI+:4221，，2，-trans，3,4-trans，mccmicmixture,lesspolar168P34HO上O^^"ClFAB+:486169P34HO、aHO入O^^CH3FAB+:394l，,2，-trans，3，4-trans，raccmicmixture,lesspolar170P34HO、aY"^HO入O^^CH3FAB+:394l，,2，-trans，3,4-trans，mccmicmixture,morspolar171P34HCH39r^、、、N丫"hCH3HO、^"ClFAB-:531rsiccmicmixture106<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>175P38H0々0人v、CICH3FAB+:541rscsmicmixture176P38H。、FAB+:541mcsmicmixture177P38178P38HO^OESI+:475FAB+:541mixturemcemicmixture73表o一、/S—Nc卜0=3H108<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>表39184P34P35P36P38H3C、-。Hia义丄丄x。1ESI陽617mixture185P38:gQ工Q一FAB+:529raccmicmixture186P38o/\一工bFAB+:529racsmicmixture187P385Q工h^，oQ一FAB+:511188P38HO人O^^ClFAB+:511110表40<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>表4127P27o、、PQ、HFAB+:30316P16EI+:172193P16H3CCH3EI+:222194P1600CH3。ACH3FAB+:267195P16OAOHFAB+:209196P16《AOHFAB-:307197P16CH3ESI+:261[M+Na]198P169wycHH3、OH3ESI+:239112<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>表46<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>表48<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>表59<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>表65<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>表66<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>表74<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>表75<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>表88<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>表93<table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table>表103<table>tableseeoriginaldocumentpage174<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page256</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table>表187<table>tableseeoriginaldocumentpage258</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage259</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage260</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage261</column></row><table>表191<table>tableseeoriginaldocumentpage262</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage263</column></row><table>表193<table>tableseeoriginaldocumentpage264</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage265</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage266</column></row><table>表196<table>tableseeoriginaldocumentpage267</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage268</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage269</column></row><table>表199<table>tableseeoriginaldocumentpage270</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage271</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage272</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage273</column></row><table>表203<table>tableseeoriginaldocumentpage274</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage275</column></row><table>表205<table>tableseeoriginaldocumentpage276</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage277</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage278</column></row><table>表208<table>tableseeoriginaldocumentpage279</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage280</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage281</column></row><table>表211<table>tableseeoriginaldocumentpage282</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage283</column></row><table>表213<table>tableseeoriginaldocumentpage284</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage285</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage286</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage287</column></row><table>表217<table>tableseeoriginaldocumentpage288</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage289</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage290</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage291</column></row><table>表221<table>tableseeoriginaldocumentpage292</column></row><table>表222<table>tableseeoriginaldocumentpage293</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage294</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage295</column></row><table>表225<table>tableseeoriginaldocumentpage296</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage297</column></row><table>表227<table>tableseeoriginaldocumentpage298</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage299</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage300</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage301</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage302</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage303</column></row><table>表233<table>tableseeoriginaldocumentpage304</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage305</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage306</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage307</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage308</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage309</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage310</column></row><table>表240<table>tableseeoriginaldocumentpage311</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage312</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage313</column></row><table>表243<table>tableseeoriginaldocumentpage314</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage315</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage316</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage317</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage318</column></row><table>表248<table>tableseeoriginaldocumentpage319</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage320</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage321</column></row><table>表251<table>tableseeoriginaldocumentpage322</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage323</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage324</column></row><table>表254<table>tableseeoriginaldocumentpage325</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage326</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage327</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage328</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage329</column></row><table>表259<table>tableseeoriginaldocumentpage330</column></row><table>表260<table>tableseeoriginaldocumentpage331</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage332</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage333</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage334</column></row><table>表264<table>tableseeoriginaldocumentpage335</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage336</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage337</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage338</column></row><table>表268<table>tableseeoriginaldocumentpage339</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage340</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage341</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage342</column></row><table>表272<table>tableseeoriginaldocumentpage343</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage344</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage345</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage346</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage347</column></row><table>表277<table>tableseeoriginaldocumentpage348</column></row><table>表278<table>tableseeoriginaldocumentpage349</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage350</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage351</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage352</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage353</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage354</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage355</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage356</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage357</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage358</column></row><table>表288<table>tableseeoriginaldocumentpage359</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage360</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage361</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage362</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage363</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage364</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage365</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage366</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage367</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage368</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage369</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage370</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage371</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage372</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage373</column></row><table>产业上的利用可能性如上所述，本发明化合物(I)具有优良的BB2受体拮抗活性，并且对排便异常显示出优良的有效性，因此，作为BB2受体参与的疾病、特别是IBS的治疗剂有用。权利要求1.由式(I)表示的四氢异喹啉-1-酮衍生物或其制药学上容许的盐，式中的符号表示如下含义，R1低级亚烷基-OH、低级亚烷基-N(R0)(R6)、低级亚烷基-CO2R0、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、-(由-OR0取代的低级亚烷基)-芳基或低级亚烷基-杂环基，其中，R1中的低级亚烷基、环烷基、环烯基、芳基及杂环基各自可被取代，R0相同或相互不同，-H或低级烷基，R6R0、-C(O)-R0、-CO2-低级烷基或-S(O)2-低级烷基，R2低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-杂环基、低级亚烷基-N(R0)CO-芳基、低级亚烷基-O-低级亚烷基-芳基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-芳基、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-芳基、芳基或杂环基，其中，R2中的芳基及杂环基各自可被取代，R3-H或低级烷基，或者，R2及R3可以成为一体而形成C2-6亚烷基，R4-N(R7)(R8)、-N(R0)-OH、-N(R10)-OR7、-N(R0)-N(R0)(R7)、-N(R0)-S(O)2-芳基或-N(R0)-S(O)2-R7，其中，R4中的芳基可被取代，R7低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-CN、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-CO2R0、低级亚烷基-C(O)N(R0)2、低级亚烷基-C(O)N(R0)N(R0)2、低级亚烷基-C(＝NH)NH2、低级亚烷基-C(＝NOH)NH2、杂芳基、低级亚烷基-X-芳基或低级亚烷基-X-杂环基，其中，R7中的低级亚烷基、芳基、杂芳基及杂环基各自可被取代，X单键、-O-、-C(O)-、-N(R0)-、-S(O)p-或*-C(O)N(R0)-，其中，X中的*表示与低级亚烷基连接的键，m0～3的整数，p0～2的整数，R8-H或低级烷基，或者，R7及R8可以成为一体而形成低级亚烷基-N(R9)-低级亚烷基、低级亚烷基-CH(R9)-低级亚烷基、低级亚烷基-亚芳基-低级亚烷基或低级亚烷基-亚芳基-C(O)-，R9各自可被取代的芳基及杂芳基，R10-H、低级烷基或-C(O)R0，R5低级烷基、卤代低级烷基、卤素、硝基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-N(R0)2、-O-低级亚烷基-CO2R0或-O-低级亚烷基-芳基，其中，R5中的芳基可被取代，其中，R4为-N(R7)(R8)的情况下，不包括(1)R1为无取代的环戊基，R2为无取代的2-噻吩基的化合物；(2)R1为无取代的环己基，R2为4-甲氧基苯基的化合物；(3)R1为4-甲氧基苯基，R2为4-甲氧基苯基的化合物；(4)R1为(吗啉-4-基)乙基，R2为4-乙氧基苯基的化合物；其中，不包括2，3-双(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-(4-氯苄基)-2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-环丙基-N-(2-呋喃基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-{3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}丙酸乙酯、N-苄基-3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-(2-呋喃基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺3-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、及(4-氯苯基)[3-(4-氯苯基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酸。2.如权利要求1所述的化合物，其中，R为-H。3.如权利要求2所述的化合物，其中，W为可被卤素、低级垸基或-ORG取代的苯基。4.如权利要求3所述的化合物，其中，W为-N(RG)-低级亚垸基-(各自可被取代的芳基或杂芳基)或-N(R"-0-低级亚垸基-(各自可被取代的芳基或杂芳基)。5.如权利要求4所述的化合物，其中，W为(可被选自由可被卤素、低级垸基或-ORG取代的苯基及-OH构成的组中的基团取代的低级亚垸基)-OH，或者被选自由-OR0、-N(R°)2、-N(R°)C(0)R°、-N(R°M￡级亚垸基-ORG、-风11())8(0)2-低级垸基及杂环基构成的组中的基团取代的环垸基。6.如权利要求l所述的化合物或其制药学上容许的盐，其选自由(3R，4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlS,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基L1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l，2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、(3R,4R>3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基)-N-[(l-氧化吡啶-2-基)甲氧基]-l-氧代-l,2，3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、3-([(U(3R，4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlS,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3，4-四氢异喹啉-4-基]拨基}氨基)氧]甲基}苯甲酸、(4-([(U(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlS,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯基)乙酸、<3-([(《[(3R,4R)-3-(2，4-二氯苯基-2-((lS,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)乙酸、P-[2-(([(3R,4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lS，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]苯基}(二氟)乙酸、(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基〉-N-(2-0-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]苯基〉乙基)-l-氧代-l,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酰胺、(4-[2-(U(3R，4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]苯基}乙酸、及4-(3-([(([(3R,4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lS,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]环己基}-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)丁酸构成的组。7.—种医药组合物，其包含权利要求l所述的化合物或其制药学上容许的盐和制药学上容许的载体。8.如权利要求7所述的医药组合物，其为BB2受体拮抗剂。9.如权利要求7所述的医药组合物，其为肠易激综合征治疗剂。10.如权利要求7所述的医药组合物，其为癌症治疗剂。11.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐的应用，用于制造BB2受体拮抗剂、肠易激综合征治疗剂或癌症治疗剂。12.—种肠易激综合征或癌症的治疗方法，其中，包括对患者给药治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。全文摘要本发明提供能够作为医药、特别是肠易激综合征(IBS)治疗剂使用的化合物。发现以4位上具有酰胺基为特征的四氢异喹啉-1-酮衍生物或其制药学上容许的盐具有优良的蛙皮素2(BB2)受体拮抗作用。另外发现，这些四氢异喹啉-1-酮衍生物对排便异常显示出优良的有效性。因此，本发明的四氢异喹啉-1-酮衍生物作为BB2受体参与的疾病、特别是IBS的治疗剂有用。文档编号C07D217/26GK101668747SQ20088001395公开日2010年3月10日申请日期2008年5月26日优先权日2007年5月28日发明者久道弘幸,关规夫,前野恭一,宅和知文,岛田逸郎,清水乔史,石原司,石川典子申请人:安斯泰来制药株式会社