专利名称：用于制备光学活性胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种光学活性胺及其制备方法。
背景技术：
[4- (2- 二苯基膦基(phosphanyl)萘 基)_2，3_ 二氮杂萘 基]-(1_ 苯基乙 基)胺(以下缩写为N-PINAP)含有由下式(1)至(4)表示的四种旋光异构体。 非专利文件1公开了 通过不对称反应例如不对称加成反应、不对称共轭加成反 应、不对称硼氢化反应等，使用含有光学活性胺作为不对称配体的不对称过渡金属配合物， 以高选择性和高收率得到所需产物。专利文件1公开了 这些光学活性胺通过由柱色谱分离非对映混合物得到。具体 地，由式(1)表示的光学活性胺通过下列方式得到将R-N-PINAP非对映混合物(由式(1) 表示的光学活性胺与由式(3)表示的光学活性胺的混合物)溶解在甲苯和二氯甲烷的混合 溶剂中，向得到的溶液中加入己烷以允许由式(3)表示的光学活性胺结晶，然后对滤液进 行柱色谱处理。专利文件1 JP-A-2006-347884非专利文件1 德国应用化学国际版(Angew. Chem. Int. Ed.)，2004，43，597
发明内容
本发明提供<1> 一种光学活性[4- (2- 二苯基膦基萘-1-基)-2，3- 二氮杂萘基]-(1-苯 基乙基)胺与光学活性有机磺酸的盐；<2>根据<1>的盐，其中所述光学活性[4- (2- 二苯基膦基萘-1-基)-2，3- 二氮杂 萘-1-基]-(1-苯基乙基)胺是由式(1)表示的光学活性胺<3>根据<1>或<2>所述的盐，其中所述光学活性有机磺酸是(S)-樟脑磺酸；<4> 一种制备由式(1)表示的光学活性胺与光学活性有机磺酸的盐的方法， 所述方法包括将含有由式(1)表示的光学活性胺和由式(3)表示的光学活性胺的
溶液与光学活性有机磺酸混合， <5>根据<4>所述的方法，其中相对于1摩尔的由式(1)表示的光学活性胺和由式(3)表示的光学活性胺的总量，所述光学活性有机磺酸的使用量为0. 5至5摩尔；<6>根据<4>或<5>所述的方法，其中所述光学活性有机磺酸是(S)-樟脑磺酸；<7>根据<4>、<5>或<6>所述的方法，其中所述溶液是醚溶液或酮溶液；<8> 一种制备由式(3)表示的光学活性胺的方法， 所述方法包括将在亲水性有机溶剂中含有由式(1)表示的光学活性胺和由式(3) 表示的光学活性胺的溶液与水混合， <9>根据<8>所述的方法，其中所述溶液是通过下列方法得到的反应溶液在过 渡金属配合物和叔胺的存在下，在亲水性有机溶剂中将由式(5)表示的化合物与二苯膦反
应，
<10>根据<8>或<9>所述的方法，其中相对于1重量份的所述未水性有机溶剂，7JC 的使用量为0.1至0.5重量份；<11>根据<8>、<9>或<10>所述的方法，其中所述亲水性有机溶剂是亲水性非质 子极性溶剂；<12>根据<9>、<10>或<11>所述的方法，其中所述过渡金属配合物是含有膦化合 物的二价镍配合物；<13>根据<1>所述的盐，其中所述光学活性[4-(2_二苯基膦基萘-1-基)-2，3_二 氮杂萘-1-基]-(1-苯基乙基)胺是由式⑵表示的光学活性胺 <14>根据<1>或<13>所述的盐，其中所述光学活性有机磺酸是(R)-樟脑磺酸 <15>—种制备由式(2)表示的光学活性胺与光学活性有机磺酸的盐的方法， 所述方法包括将含有由式(2)表示的光学活性胺和由(4)表示的光学活性胺的溶
液与光学活性有机磺酸混合， <16>根据<15>所述的方法，其中相对于1摩尔的由式(2)表示的光学活性胺和由 式(4)表示的光学活性胺的总量，所述光学活性有机磺酸的使用量为0. 5至5摩尔；<17>根据<15>或<16>所述的方法，其中所述光学活性有机磺酸是(R)-樟脑磺 酸；<18>根据<15>、<16>或<17〉所述的方法，其中所述溶液是醚溶液或酮溶液；<19> 一种制备由式⑷表示的光学活性胺的方法， 所述方法包括将在亲水性有机溶剂中包含由式(2)表示的光学活性胺和由式(4) 表示的光学活性胺的溶液与水混合， <20>根据<19>所述的方法，其中所述溶液是通过下列方法得到的反应溶液在过 渡金属配合物和叔胺的存在下，在亲水性有机溶剂中将由式(6)表示的化合物与二苯膦反
应， <21>根据<19>或<20>所述的方法，其中相对于1重量份的所述亲水性有机溶剂， 水的使用量为0. 1至0. 5重量份；<22>根据<19>、<20>或<21>所述的方法，其中所述亲水性有机溶剂是亲水性非 质子极性溶剂；<23>根据<20>、<21>或<22>所述的方法，其中所述过渡金属配合物是含有膦化 合物的二价镍配合物；<24> 一种制备光学活性[4-(2_ 二苯基膦基萘-1-基)_2，3_ 二氮杂 萘-1-基]-(1-苯基乙基)胺的方法，所述方法包括将光学活性[4-(2_ 二苯基膦基 萘-1-基)-2，3- 二氮杂萘-1-基]_ (1-苯基乙基)胺与光学活性有机磺酸的盐与碱反应；等。实施本发明的最佳方式光学活性N-PINAP与光学活性有机磺酸的盐是新化合物，并且可以通过将光学活 性N-PINAP与光学活性有机磺酸混合制备。光学活性N-PINAP与光学活性有机磺酸的盐的实例包括由式(1)表示的光学活 性胺(以下缩写为(R，P)-N-PINAP)与光学活性有机磺酸的盐， 和由式(2)表示的光学活性胺(以下缩写为(S，M)-N-PINAP)与光学活性有机磺 酸的盐 光学活性有机磺酸的实例包括光学活性樟脑磺酸，例如(S)-樟脑磺酸 [(IS) - (+) -10-樟脑磺酸]、(R)-樟脑磺酸[(IR)-B-IO-樟脑磺酸]、(+) -3"溴樟脑-8-磺 酸、(+)-3-溴樟脑-10-磺酸、(_)-3-溴樟脑-8-磺酸、(_)-3-溴樟脑-10-磺酸等，以及 它们的铵盐；光学活性1-苯基烷基磺酸，例如(S)-I-苯基乙磺酸、(R)-I-苯基乙磺酸、 (S)-I-苯基丙磺酸、(R)-I-苯基丙磺酸等，以及它们的铵盐；等。将含有(R，P)-N-PINAP和由式⑶表示的光学活性胺(以下缩写为(R， M)-N-PINAP)的溶液(以下缩写为溶液(R)) 与光学活性有机磺酸混合，这允许(R，P) -N-PINAP与光学活性有机磺酸的盐的优 先结晶。然后，通过常规分离手段例如过滤等可以将(R，P)-N-PINAP与光学活性有机磺酸 的结晶盐分离。例如，将溶液(R)与(S)-樟脑磺酸混合，这允许(R，P)-N-PINAP与(S)-樟 脑磺酸的盐的优先结晶。将含有(S，M)-N-PINAP和由式⑷表示的光学活性胺(以下缩写为(S， P)-N-PINAP)的溶液(以下缩写为溶液(S)) 与光学活性有机磺酸混合，这允许(S，M)-N-PINAP与光学活性有机磺酸的盐的优 先结晶。然后，通过常规分离手段例如过滤等可以将(S，M)-N-PINAP与光学活性有机磺酸 的结晶盐分离。例如，将溶液(S)与(R)-樟脑磺酸混合，这允许(S，M)-N-PINAP与(R)-樟 脑磺酸的盐的优先结晶。相对于1 摩尔的(R，P)-N-PINAP 禾Π (R, Μ) -N-PINAP 的总量或(S，Μ)_Ν_ΡΙΝΑΡ 和 (S，P)-N-PINAP的总量，光学活性有机磺酸的使用量通常为0. 5至5摩尔，优选0. 8至2摩
尔ο光学活性有机磺酸可以直接作为固体使用或以溶液的形式使用。当将(S)-或 (R)-樟脑磺酸用作光学活性有机磺酸时，优选以溶液的形式使用光学活性有机磺酸。(R, Ρ)-Ν_ΡΙΝΑΡ和(R，M)-N-PINAP在溶液(R)中的比率没有限制。而且，(S， Μ)-N-PINAP和(S，P)-N-PINAP在溶液(S)中的比率没有限制。在溶液(R)或溶液⑶中含有的溶剂的实例包括醚溶剂例如四氢呋喃等；和酮溶 剂例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等。从收率的方面，醚溶剂是优选的，并且四氢呋喃 是更优选的。相对于1重量份的(R，P) -N-PINAP和(R，M) -N-PINAP的总量，或相对于1重量份 的(S，Μ)-N-PINAP和(S，P)-N-PINAP的总量，溶剂的使用量通常为5至50重量份，优选10
至40重量份。溶液(R)或溶液(S)与光学活性有机磺酸的混合优选通过将光学活性有机磺酸加 入(优选地，逐滴加入)到溶液(R)或溶液(S)中而进行。用于溶液(R)或溶液⑶与光学活性有机磺酸混合的温度通常为30至65°C，优选 35 至 60°C。在混合以后，将混合物搅拌通常5分钟至24小时，优选30分钟至10小时，然后通 常在0至55°C，优选5至35°C陈化。通过常规分离手段例如过滤等将沉淀的晶体分离，并 且必要时，用溶剂例如四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等洗涤，优选用四氢呋喃 洗涤，以得到(R，P)-N-PINAP与光学活性有机磺酸的盐或(S，M)-N-PINAP与光学活性有机 磺酸的盐。将得到的光学活性N-PINAP与光学活性有机磺酸的盐与碱反应以得到(R， P)-N-PINAP或(S，M)-N-PINAP。具体地，将(R，P)-N-PINAP与光学活性有机磺酸的盐与碱 反应以得到(R，P)-N-PINAP，而将(S，M)-N-PINAP与光学活性有机磺酸的盐与碱反应以得 到(S，M)-N-PINAP。碱的实例包括无机碱，例如碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾等)；碱
13
HN
CkHI
6ηΒ
CH3
NIN金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾等)等。其相对于光学活性N-PINAP与光学活性有机磺 酸的盐的使用量为1当量以上，并且没有上限。碱通常以水溶液的形式使用。光学活性N-PINAP与光学活性有机磺酸的盐与碱的反应通常在溶剂中进行。溶剂 的实例包括芳族溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等；卤化烃溶剂，例如二氯甲烷、氯 仿等；和醚溶剂，例如二乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚等。在反应完成以后，必要时将水加入到反应混合物中，并且将混合物分配以得到含 有(R，P)-N-PINAP或(S，M)-N-PINAP的有机层。将得到的有机层浓缩，并且将不良溶剂例 如庚烷、己烷等加入到得到的浓缩残余物中，以使(R，P)-N-PINAP或(S，M)-N-PINAP结晶。 (R，P)-N-PINAP或(S，M)-N-PINAP可以通过常规分离手段例如过滤等分离。备选地，将上 述浓缩残余物溶解到甲基异丁基酮、甲基乙基酮等中，并且将不良溶剂例如庚烷、己烷等加 入到得到的溶液中，以使(R，P)-N-PINAP或(S，M)-N-PINAP结晶。如在本文中使用的，“不 良溶剂”是指不溶解或几乎不溶解(R，P)-N-PINAP或(S，M)-N-PINAP的溶剂。另外，将得到的(R，P) -N-PINAP或(S，M) -N-PINAP从溶剂例如乙腈、甲基乙基酮、 乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃等中重结晶，以得到具有较高纯度的晶体。由此得到的(R，P)-N-PINAP或(S，M)-N-PINAP 具有(R，P)/(R，Μ)或(S，Μ)/(S， P)通常为95/5以上，特别是98/2以上的光学纯度。将在亲水性有机溶剂中含有(R，P) -N-PINAP和(R，M) -N-PINAP的溶液与水混合， 这允许(R，Μ)-N-PINAP的优先结晶。将在亲水性有机溶剂中含有(S，Ρ)_Ν_ΡΙΝΑΡ和(S， Μ)-N-PINAP的溶液与水混合，这允许(S，P)-N-PINAP的优先结晶。亲水性有机溶剂优选是较高极性的溶剂，特别是亲水性非质子极性溶剂，并且其 实例包括亲水性酰胺溶剂，例如N，N- 二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N- 二甲基乙酰胺 等；亲水性亚砜溶剂，例如二甲亚砜等；亲水性醚溶剂，例如四氢呋喃等；亲水性腈溶剂，例 如乙腈等，等。在这些中，优选亲水性酰胺溶剂，并且更优选Ν，Ν-二甲基甲酰胺。溶剂可以 以它们的两种或更多种的混合物形式使用。从可操作性和经济的方面，相对于1重量份的(R，P) -N-PINAP和(R，M) -N-PINAP 的总量，或(S，P)-N-PINAP和(S，M)-N-PINAP的总量，亲水性有机溶剂的使用量为优选0. 2 至50重量份，更优选2至20重量份。从得到的晶体的纯度和收率的方面，相对于1重量份的亲水性有机溶剂，水的使 用量为优选0. 1至0. 5重量份，更优选0. 2至0. 4重量份。在亲水性有机溶剂中含有(R，P)-N-PINAP和(R，M)-N-PINAP的溶液与水的混 合优选通过下列方法进行将水加入(优选逐滴加入)到在亲水性有机溶剂中含有(R， P)-N-PINAP和(R，M)-N-PINAP的溶液中。在亲水性有机溶剂中含有(S，P)-N-PINAP和(S， M)-N-PINAP的溶液与水的混合也优选通过下列方法进行将水加入(优选逐滴加入)到在 亲水性有机溶剂中含有(S，P)-N-PINAP和(S，M)-N-PINAP的溶液中。用于在亲水性有机溶剂中含有(R，P)-N-PINAP和(R，M)-N-PINAP的溶液或在亲 水性有机溶剂中含有(S，P)-N-PINAP和(S，M)-N-PINAP的溶液与水的混合的温度通常为0 至 100°C，优选 60 至 95°C。在混合完成以后，将混合物搅拌通常5分钟至24小时，优选30分钟至5小时，通 常冷却至0至50°C，优选5至35°C，并且陈化。将沉淀的晶体通过常规分离手段例如过滤等分离，并且必要时，用亲水性有机溶剂和水的混合溶剂，或低级醇溶剂例如异丙醇等(优 选异丙醇)洗涤，以得到(R，M)-N-PINAP或(S，P)-N-PINAP的晶体。由此得到的(R，M)-N-PINAP或(S，P)-N-PINAP 具有(R，M)/(R, P)或(S，P)/(S， M)通常为95/5以上，特别是98/2以上的光学纯度。将得到的滤液与以相对于1重量份的在滤液中的亲水性有机溶剂为0. 1至1重量 份的量的水混合，这允许(R，M)-N-PINAP或(S，P)-N-PINAP的第二晶体的沉淀。将沉淀的 晶体通过常规分离手段例如过滤等分离，并且必要时，通过常规纯化手段例如重结晶等纯 化，以得到(R，M) -N-PINAP 或(S，P) -N-PINAP 的晶体。而且，对得到的滤液进行溶剂取代，并且将溶液与光学活性有机磺酸混合，以得到 光学活性N-PINAP与光学活性有机磺酸的盐。作为在亲水性有机溶剂中含有(R，P) -N-PINAP和(R，M) -N-PINAP的溶液，可以使 用通过(R，P)-N-PINAP和(R，M)-N-PINAP的混合物的以下所述制备方法得到的反应溶液。(R, P) -N-PINAP 和(R，M) -N-PINAP 的混合物(以下缩写为(R) -N-PINAP)可以例如 通过下列方法制备在过渡金属配合物和叔胺的存在下，在亲水性有机溶剂中，将由式(5) 表示的化合物(以下缩写为化合物(5))与二苯膦反应。 从反应性质的方面，亲水性有机溶剂优选是较高极性的溶剂，特别是亲水性非质 子极性溶剂。其实例包括亲水性酰胺溶剂，例如N，N- 二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N， N-二甲基乙酰胺等；亲水性亚砜溶剂，例如二甲亚砜等；亲水性醚溶剂，例如四氢呋喃等； 亲水性腈溶剂，例如乙腈等，等。在这些中，优选亲水性酰胺溶剂，并且更优选N，N-二甲基 甲酰胺。亲水性有机溶剂可以以它们的两种或更多种的混合物形式使用。相对于1重量份的化合物(5)，亲水性有机溶剂的使用量通常为0. 2至50重量份， 优选2至20重量份。从反应完成和经济的方面，相对于1摩尔的化合物(5)，二苯膦的使用量通常为1 至10摩尔，优选1至3摩尔。过渡金属配合物的实例包括含有膦化合物(特别是二配位膦化合物)的二价镍 配合物，例如(二苯基膦乙烷)二氯化镍、(二苯基膦丙烷)二氯化镍、(二苯基膦丁烷)二 氯化镍等；含有膦化合物(特别是二配位膦化合物)的二价钯配合物，例如(二苯基膦乙 烷)二氯化钯、(二苯基膦丙烷)二氯化钯、(二苯基膦丁烷)二氯化钯等，等。在这些中， 从反应速率和经济的方面，含有膦化合物的二价镍配合物是优选的，并且(二苯基膦乙烷) 二氯化镍是更优选的。
从反应速率和经济的方面，相对于1摩尔的化合物(5)，过渡金属配合物的使用量 通常为0. 001至1摩尔，优选0. 01至0. 2摩尔。叔胺可以是任何叔胺，只要它可以捕获副产的三氟甲磺酸即可，并且其实例包括 1，4_二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷、二异丙基乙胺、三乙胺等。在这些中，优选1，4_ 二氮杂二环 [2. 2. 2]辛烷。为了抑制副产物和从经济方面，相对于1摩尔的化合物(5)，叔胺的使用量通常为 1至30摩尔，优选2至10摩尔。化合物(5)与二苯膦的反应通常通过将化合物(5)与二苯膦、过渡金属配合物和 叔胺混合而进行，其中混合的顺序不受限制。例如，可以将化合物(5)和叔胺的混合物加入 到二苯膦和过渡金属配合物的混合物中。备选地，可以将二苯膦和过渡金属配合物的混合 物加入到化合物(5)和叔胺的混合物中。反应温度通常为60°C至180°C，优选80°C至140°C。尽管反应时间取决于要使用 的原料和反应温度而改变，但是它通常为10分钟至40小时，优选30分钟至24小时。在反应完成以后，对得到的反应溶液进行常规后处理例如萃取、浓缩等，以分离 (R)-N-PINAPo(S, P) -N-PINAP 和(S，M) -N-PINAP 的混合物(以下缩写为(S) -N-PINAP)可以例如 通过下列方法制备在过渡金属配合物和叔胺的存在下，在亲水性有机溶剂中将由式(6) 表示的化合物(以下缩写为化合物(6)) 与二苯膦反应。化合物(6)与二苯膦的反应可以以化合物(5)与二苯膦的上述反 应相同的方式进行。化合物(5)可以通过将由式(7)表示的化合物(以下缩写为化合物(7)) 与(R)-I-苯基乙胺反应制备。化合物(6)可以通过将化合物(7)与(S)-I-苯基乙胺反应制备。相对于1摩尔的化合物(7)，(R)-或(S)-I-苯基乙胺的使用量通常为1至10摩 尔，优选2至5摩尔。化合物(7)与(R)-或(S)-I-苯基乙胺的反应是在不存在溶剂的情况下或在溶剂 中进行的。对溶剂没有限制，只要它不抑制反应即可，并且其实例包括芳族烃溶剂例如二甲 苯、甲苯等；醚溶剂，例如1，4_二噁烷等，等。从缩短的反应时间和收率的方面，优选芳族烃 溶剂，并且更优选二甲苯。相对于1重量份的化合物(7)，溶剂的使用量通常为0.5至50重 量份，优选1至15重量份。反应温度通常为80°C至200°C，优选100°C至150°C。尽管反应时间取决于要使用 的原料和反应温度而改变，但是它通常为1至50小时，优选4至30小时。在反应完成以后，将得到的反应溶液与水和不良溶剂例如脂族烃溶剂(例如，庚 烷、己烷等)等混合，以得到作为晶体的化合物(5)或化合物(6)。如在本文中使用的，不良 溶剂是指不溶解或几乎不溶解化合物(5)或化合物(6)的溶剂。
实施例本发明在以下内容中通过参考实施例更详细地描述，所述实施例不被解释为是限 制性的。通过高效液相色谱(以下缩写为HPLC)的分析在下列条件下进行。ft:capsulefacial mask C8DD 4. 6mmX150mm流动相乙腈-水(梯度)检测波长220nm参考实施例1在15至25 °C，在30分钟内，向1_ (4_氯代_2，3-二氮杂萘基)-萘_2_醇 (4kg)在吡啶(3. Ikg)和二甲苯(34.4kg)的混合溶剂中的溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐 (4. 24kg)。将得到的混合物在15至25°C搅拌28. 5小时。在通过HPLC确认反应完成以后， 在10至20°C向反应混合物中逐滴加入10重量％的碳酸钾水溶液(20kg)。将得到的混合 物搅拌，静置，并且分配。将得到的有机层用水(20kg)洗涤，在60°C在减压下浓缩。向得到 的残余物中加入二甲苯(5. 16kg)以得到含有化合物(7)的溶液。得到的溶液通过HPLC分 析并且发现含有5. 72kg化合物(7)。参考实施例2向在上述参考实施例1中得到的含有5. 72kg化合物(7)的溶液中加入(R)_l_苯 基乙胺(4.75kg)。将得到的混合物在135至140°C搅拌23小时。使得到的混合物冷却 至60°C，并且向其中逐滴加入水(16kg)。在50至60°C向得到的混合物中逐滴加入庚烷 (27. 4kg)。将得到的混合物在50至60°C搅拌30分钟，并且使其冷却至18°C。将沉淀的晶 体通过过滤分离，用二甲苯(9.84kg)和庚烷(7.82kg)的混合溶剂洗涤，并且干燥，以得到 化合物(5) (5. 45kg)。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1. 79(t, J = 6. 7Hz,6H) ,5. 49 (d, J = 7·0Ηζ，2Η)， 5· 88 (五重峰，J = 6. 8Ηζ,2Η)，7. 13-7. 65 (m, 22H)，7. 73-7. 82 (m, 2H)，7. 85-7. 90 (m, 2H)， 7. 94-8. 00(m,2H) ,8. 08 (d, J = 9. IHz，2H) 13C-NMR(IOOMHz，CDCl3) δ :21· 9，22. 0，50. 7， 50. 7，117. 8，117. 8，118. 0(q, Jcf = 320)，118. 7 (q, Jcf = 320)，119. 4，119. 5，120. 8，126. 1，126. 1,126. 4，126. 5，126. 7，126. 7，127. 1, 127. 2，127. 2，127. 4，127. 5，127. 5，127. 7， 128. 1，128. 2，128. 5，128. 6，131. 3，131. 3，131. 4，131. 4，131. 4，131. 5，132. 5，132. 5， 133. 6，133. 6，144. 0，144. 3，145. 5，145. 6，146. 5，146. 5，152. 7，152. 8HRMS(MALDI)对于 C27H21F3N3O3S 的计算值[Μ+Η]+524· 1250，实测值524. 1258对于C27H20F3N3O3S 的分析计算值C，61. 94 ；H, 3. 85 ；N, 8. 03
实测值:C, 62. 15 ；H, 3. 99 ；N, 7. 79实施例1向N，N-二甲基甲酰胺(IlmL)中加入(二苯基膦乙烷)二氯化镍(0. IOg)和二 苯膦(1.4g)。在130°C向得到的溶液中加入通过将在上述参考实施例2中得到的化合物 (5) (2. Og)和1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷(1. 7g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(IlmL) 中得到的溶液。将得到的混合物在130°C搅拌2小时，以得到含有(R，M)-N-PINAP和(R， P)-N-PINAP的反应溶液。使得到的反应溶液冷却至约70°C，并且向其中逐滴加入水(6. ImL)。使得到的混 合物冷却至20°C，并且搅拌30分钟。将沉淀的晶体通过过滤分离，用异丙醇(6. 8mL)洗涤， 并且干燥，以得到(R，M)-N-PINAP的晶体(0.66g)。作为HPLC分析的结果，纯度为95%，并 且(R，M)/(R，P)比率为 100/0。mp > 210°C[α ]D29 = -162. 0 (c = 0. 54，CHCl3)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ :1. 68(d, J = 6. 8Hz,3H) ,5. 34 (d, J = 7·2Ηζ，1Η)， 5. 81 (五重峰，J = 6. 9Hz，lH)，7.01(d，J = 8. 1Ηζ，1Η)，7· 11-7. 18(m，5H)，7. 18-7. 24(m, 8H)，7. 28-7. 33 (m, 3H)，7. 36-7. 43 (m, 2H)，7. 50-7. 53 (m, 2H)，7. 55-7. 59 (m, 1H)，7. 70 (d, J =8. 3Hz, 1H)，7. 79-7. 84 (m, 2H)。13C-NMR (IOOMHz) δ 22. 2 (CH3) , 50. 4 (CH) ,117. 7(C) , 120. 3 (CH) , 126. 5 (CH), 126. 7 (CH) , 126. 8 (CH) , 126. 8 (CH)，126. 9 (CH)，126. 9 (CH)，127. 2 (CH)，127. 8 (CH)， 128. 0 (CH) , 128. 2 (CH)，128. 2 (CH) , 128. 2 (CH)，128. 3 (CH) , 128. 3 (C) , 128. 3 (C)， 128. 4 (CH)，128. 6 (CH)，128. 8 (CH)，130. 1 (CH)，130. 7 (CH) , 130. 8 (CH) , 133. 1 (CH)， 133. 2 (C)，133. 3 (CH)，133. 3 (C)，133. 6 (C)，133. 7 (CH)，133. 9 (CH)，135. 8 (C)，136. 0 (C)， 137. 3 (C) , 137. 4 (C) , 137. 7 (C) , 137. 8(C) , 141. 8 (C)，142. 1 (C)，144. 6 (C) , 152. 2 (C)， 152. 5(C)，152. 6(C)。31P-NMR(121MHz, CDCl3) δ :_13· 18。FTIR(薄膜，cnT1) :3351 (br, s), 1654 (w), 1559 (w), 1508 (s), 1420 (w), 1361 (w), 1217 (w)，820 (w)，772 (s)，698 (m)。HRMS (MALDI)对于 C38H31N3P+ 的计算值[M+H]+560. 2250。实测值 560. 2257。对于C38H30N3P 的分析计算值C，81. 55 ；H, 5. 40 ；N, 7. 51 ；P, 5. 53.实测值=C, 81. 44 ；H, 5. 52 ；N, 7. 39 ；P, 5. 67。实施例2将在实施例1中得到的滤液和通过洗涤晶体得到的溶液混合，并且向其中加入甲 基异丁基酮(14mL)和水(13mL)。将得到的混合物搅拌并且分配。将得到的有机层用水(SmL)洗涤，通常在30至60°C在减压下浓缩。向得到的残余物中加入四氢呋喃(15mL)。得到 的溶液通过HPLC分析，并且发现含有(R，P)-N-PINAP和(R，M)-N-PINAP的混合物(0. 70g)。 (R，M)/(R，P)比率为 40/60。在约50°C向得到的溶液中加入(S)-樟脑磺酸(0.35g)。将得到的混合物在相同 的温度搅拌1小时，使其冷却至28°C，并且搅拌1小时。将沉淀的晶体通过过滤分离，用四 氢呋喃(SmL)洗涤，并且干燥，以得到(R，P)-N-PINAP与(S)-樟脑磺酸的盐(0. 78g)。作 为HPLC分析的结果，(R，M)/(R，P)比率为0/100。mp :213°C1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ :0. 73(s，3H)，1. 05(s，3H)，1. 22-1. 31 (m, 2H)， 1.73-1.81(m，5H)，1.92(t，J = 4. 4Hz，1H)，2. 23 (dt，J = 18. 1，3. 9Hz，1H)，2. 39 (d，J = 14. 6Hz, 1H)，2. 69-2. 75 (m, 1H)，2. 87-2. 91 (m, 1H)，5. 51 (dt, J = 6. 9Hz, 1H)，7. 01 (dd, J =
7.6Hz,2H)，7. 11 (dd, J = 7. 8Hz,2H)，7. 21-7. 40 (m, 10H)，7. 46-7. 50 (m, 4H)，7. 58-7. 60 (m, 2H) ,7. 66 (dt, J = 8. 3,3. 9Hz, 1H), 7. 95 (dd, J = 7. 6Hz，1H)，8. 09 (d，J = 8. 3Ηζ，1Η)，
8.15-8. 20 (m, 2H)，9. 07 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，10. 02 (br, 1H)。实施例3将以与实施例1中相同的方式得到的滤液和通过洗涤晶体得到的溶液混合，并且 向其中加入甲基异丁基酮(225mL)和水(IOOmL)。将得到的混合物搅拌并且分配。将得到 的有机层用水(IOOmL)洗涤。得到的溶液通过HPLC分析，并且发现含有(R，P)-N-PINAP和 (R，M) -N-PINAP 的混合物(8. 5g)。(R，Μ) / (R，P)比率为 25/75。在约50°C向得到的溶液中加入(S)-樟脑磺酸(4. 2g)。将得到的混合物在相同的 温度搅拌1小时，使其冷却至23°C，并且搅拌2小时。将沉淀的晶体通过过滤分离，用甲基 异丁基酮(25mL)洗涤，并且干燥，以得到(R，P)-N-PINAP与(S)-樟脑磺酸的盐(6. Sg)。作 为HPLC分析的结果，(R，M)/(R，P)比率为0/100。实施例4将在实施例3中得到的(R，P) -N-PINAP与(S)-樟脑磺酸的盐(2. 33g)加入到甲 苯(30mL)中。向得到的混合物中逐滴加入通过将氢氧化钠(0. 13g)溶解在水(26. 4g)中得 到的溶液。将得到的混合物在24°C搅拌1.5小时，并且分配。将得到的有机层用水(IOg) 洗涤，并且在30至60°C在减压下浓缩，以移除甲苯(23.5mL)。在约50°C向得到的浓缩物 中逐滴加入庚烷(1. 5mL)，并且将得到的混合物在25°C搅拌1小时。将晶体通过过滤分离， 用甲苯(4. 3mL)和庚烷(ImL)的混合溶剂洗涤，并且干燥，以得到(R，P)-N-PINAP(1. 33g)。 作为 HPLC 分析的结果，(R，M)/(R，P)比率为 0/100。mp :185_188°C[α ]D26 = +127. 3 (c = 0. 39，CHCl3)。1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ :1. 78(d, J = 6. 7Hz,3H) ,5. 41 (d, J = 6·9Ηζ，1Η)， 5. 85 (五重峰，J = 6. 7Hz, 1Η)，7. 09 (d, J = 8. IHz, 1H)，7. 13-7. 52 (m, 18H)，7. 56-7. 67 (m, 3H)，7. 80 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，7. 86-7. 91 (m, 2H)。13C-NMR (75MHz) δ :21· 9 (CH3) ,50. 6 (CH)，117. 5(C)，120. 2 (CH)，126. 3 (CH)， 126. 5 (CH)，126. 6 (CH)，127. 1 (CH)，127. 7 (CH)，127. 9 (CH)，128. 0 (CH)，128. 0 (CH)， 128. 0 (CH) , 128. 1 (CH) , 128. 5 (CH)，128. 6 (CH)，129. 9 (CH)，130. 6 (CH)，130. 6 (CH)， 133. 1 (CH)，133. 1 (CH)，133. 3 (CH)，133. 4 (CH)，133. 4 (C)，133. 7 (CH)，135. 9 (C)，136. 1 (C)，136. 9 (C) , 137. 0 (C) , 137. 4 (C) , 137. 6(C) , 141. 3(C) , 141. 7 (C)，144. 2 (C) , 152. 1 (C)， 152. 3(C), 152. 3(C) 31P-NMR(12IMHz, CDCl3) δ :-12· 77。FTIR(薄膜，cnT1) :3347(br, s)，3056 (m)，1615 (w)，1558 (w)，1508 (s)，1434 (w)， 1366 (w)，1215 (w)，817 (s)，744 (m)，696 (s)。HRMS (MALDI)对于 C38H31N3P+ 的计算值[M+H] +560. 2250。实测值 560. 2249。对于C38H30N3P 的分析计算值C，81. 55 ；H, 5. 40 ；N, 7. 51 ；P, 5. 53。实测值C，81.44 ；H, 5. 41 ；N, 7. 39。将通过与上述方法相同的方法得到的(R，P) -N-PIANP的晶体(36. 2g)(纯度 92%)加入到乙腈(290mL)中，并且通过加热混合物溶解。使得到的溶液冷却至19°C。将 沉淀的晶体通过过滤分离，并且在约40°C在减压下干燥，以得到(R，P)-N-PIANP(21.7g)。 纯度为99. 7%。实施例5在23°C向通过将(二苯基膦乙烷)二氯化镍(IOOmg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺 (IOmL)中得到的溶液中，加入二苯膦(1.45g)。将得到的混合物在118至122°C搅拌0. 5小 时。然后，向其中加入通过将在参考实施例2中得到的化合物(5) (2g)和1，4_ 二氮杂二环 [2.2.2]辛烷(1.73g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(IOmL)中得到的溶液。将得到的溶液在 118至122°C搅拌5小时，以得到含有(R，M)-N-PINAP和(R，P)-N-PINAP的反应溶液。在 850C向得到的反应溶液中逐滴加入水(4mL)，并且使混合物冷却至28°C，并且搅拌1小时。 将沉淀的晶体通过过滤分离，以得到(R，M)-N-PINAP的初凝(primary)晶体(0. 68g)。向滤 液中加入水(5mL)，以得到(R，M) -N-PINAP的次凝(secondary)晶体(0. 38g)。作为HPLC 分析的结果，初凝晶体的纯度为95%，并且其(R，M)/(R，P)比率为99/1，而次凝晶体的纯度 为83%，并且其(R，M)/(R，P)比率为87/13。实施例6通过加热将(R,M)-N-PINAP 禾口 (R, P)-N-PIANP ((R，M) / (R, P)比率=约 50/50)) 的混合物(2.51g)溶解在四氢呋喃(30mL)中。在50°C向得到的溶液中加入(S)-樟脑磺酸 (1.04g)，在40至50°C搅拌混合物。将沉淀的晶体通过过滤分离，并且用四氢呋喃(7. 5mL) 洗涤，以得到(R，P)-N-PINAP的晶体(1. 56g)。作为HPLC分析的结果，(R，P)/(R，Μ)比率 为 96/4。参考实施例3向在与参考实施例1相同的方式得到的含有化合物(7)的溶液(388. 50g)中加入 (S)-I-苯基乙胺(35. 6g)。将得到的混合物在135至140°C搅拌16小时，并且使其冷却至 60°C。在50°C向得到的混合物中逐滴加入水(120mL)，然后向其中逐滴加入庚烷(150mL)， 并且使混合物冷却至22°C。将沉淀的晶体通过过滤分离，相继用二甲苯(40mL)和庚烷 (40mL)的混合物溶剂以及水(120mL)洗涤，并且干燥，以得到化合物(6) (32. Ig)。收率 62%。mp 200 "C1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 72(t, J = 6. 7Hz,6H) ,5. 68 (d, J = 7·0Ηζ，2Η)， 5. 83 (五重峰，J = 6. 8Ηζ,2Η)，7. 06-7. 58 (m, 22H)，7. 72-7. 74 (m, 2H)，7. 90-7. 95 (m, 4H)， 8. 05 (d, J = 8. 8Hz，2H)。
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实施例7向N，N-二甲基甲酰胺(ISmL)中加入(二苯基膦乙烷)二氯化镍(0. 18g)和 二苯膦(2.6g)。在128至134°C向得到的溶液中加入通过将在参考实施例3中得到的 化合物(6) (3. 5g)和1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷(3. Og)溶解在N，N-二甲基甲酰胺 (19mL)中得到的溶液。将得到的混合物在132°C搅拌3小时，以得到含有(S，M)-N-PINAP 和(S，P)-N-PINAP的反应溶液。将得到的反应溶液通过HPLC分析。结果，(S，M)/(S, P) 比率为46/54。在约60°C向该溶液中逐滴加入水(IOmL)，并且使混合物冷却至23°C，并且 搅拌13小时。将沉淀的晶体通过过滤分离，用异丙醇(12mL)洗涤并且干燥，以得到(S， P)-N-PINAP(LOlg)0收率27%。作为HPLC分析的结果，纯度为92%，并且(S，M)/(S，P) 比率为1/99。mp:不低于 210°C1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ :1.74(d，J = 6. 8Hz,3H) ,5. 42 (d, J = 7·2Ηζ，1Η)， 5. 84(五重峰，J = 6. 9Hz, 1H)，7· 06 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，7· 17-7. 22 (m，5Η)，7· 26-7. 30 (m, 8H)，7. 35-7. 39 (m, 3H)，7. 40-7. 48 (m, 2H)，7. 56-7. 58 (m, 2H)，7. 62-7. 66 (m, 1H)，7. 84 (d, J =8. 3Hz, 1H)，7. 85-7. 89 (m, 2H)。实施例8向N，N_二甲基甲酰胺(IOOmL)中加入(二苯基膦乙烷)二氯化镍(1. Olg)和二苯 膦(14. 3g)。在124°C向得到的溶液中加入通过将在参考实施例3中得到的化合物(6) (20g) 和1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷(17. Ig)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(IlOmL)中得到的溶 液。将得到的混合物在124°C搅拌3. 5小时，以得到含有(S，M)-N-PINAP和(S，P)-N-PINAP 的反应溶液。将得到的反应溶液通过HPLC分析。结果，(S，M)/(S，P)比率为41/59。在约 60°C向该溶液中逐滴加入水(SlmL)，并且使混合物冷却至22°C，并且搅拌1小时。将沉淀 的晶体通过过滤分离，用异丙醇(136mL)洗涤并且干燥，以得到(S，P)-N-PINAP(6. 46g)。收 率30%。作为HPLC分析的结果，纯度为94%，并且(S，M)/(S，P)比率为1/99。实施例9将在实施例8中得到的通过过滤(S，P)-N_PINAP的晶体得到的滤液和通过洗涤晶 体得到的溶液混合。向得到的溶液中加入甲基异丁基酮(240mL)和水(ISOmL)。将得到的 混合物搅拌并且分配。将得到的有机层用水(190mL)洗涤，并且在30至60°C在减压下浓 缩。向得到的残余物中加入四氢呋喃(IOOmL)。作为HPLC分析的结果，发现液体含有(S， P)-N-PINAP 禾口 (S，M)-N-PINAP((S，M)/(S，P)比率=86/14)的混合物(3. 2g)。在约50°C向此溶液中加入(R)-樟脑磺酸(2g)。将得到的混合物在相同的温度 搅拌3小时，使其冷却至23°C，并且搅拌1小时。将沉淀的晶体通过过滤分离，用四氢呋喃 (40mL)洗涤，并且干燥，以得到(S，M)-N-PINAP与(R)-樟脑磺酸的盐(3. 5g)。作为HPLC 的结果，(S，M)/(S，P)比率为 99. 9/0. 1。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ :0. 73(s，3H)，1. 05(s，3H)，1. 22-1. 32 (m, 2H)， 1. 74-1. 83 (m, 5H)，1. 92 (t, J = 4. 4Hz, 1H)，2. 23 (dt, J = 18. 1,3. 9Hz, 1H)，2. 39 (d, J = 14. 6Hz, 1H)，2. 69-2. 75 (m, 1H)，2. 87-2. 91 (m, 1H)，5. 52 (dt, J = 6. 9Hz, 1H)，7. 01 (dd, J = 7. 8Hz,2H)，7. 11 (dd, J = 7. 8Hz,2H)，7. 21-7. 40 (m, 10H)，7. 46-7. 50 (m, 4H)，7. 58-7. 60 (m, 2H) ,7. 66 (dt, J = 8. 3,3. 9Hz, 1H), 7. 95 (dd, J = 7. 6Hz, 1H) ,8. 09 (d, J = 8. 3Ηζ，1Η)，8. 15-8. 20 (m, 2H)，9. 07 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，10. 02 (br, 1H)。实施例10向甲苯(40mL)中加入在实施例9中得到的(S，M)-N-PINAP与(R)-樟脑磺酸的 盐(3.3g)。向得到的混合物中逐滴加入通过将氢氧化钠(0. 18g)溶解在水(35mL)中得到 的溶液。将得到的混合物在24°C搅拌1.5小时，并且分配。将得到的有机层用水(15mL) 洗涤，并且在30至60°C在减压下浓缩，以移除甲苯。在约50°C向得到的残余物中逐滴加 入甲基乙基酮(8.5mL)和庚烷(2.5mL)，并且将得到的混合物在25°C搅拌1小时。将晶 体通过过滤分离，用甲苯(3.5mL)和庚烷(ImL)的混合溶剂洗涤，并且干燥，以得到(S， M)-N-PINAP(1.4g)。作为HPLC分析的结果，纯度为97%，并且(S，M)/(S，P)比率为100/0。mp:不低于 210°C1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 76(d, J = 6. 7Hz,3H) ,5. 37 (d, J = 6·7Ηζ，1Η)， 5. 82 (五重峰，J = 6. 7Hz, 1Η)，7. 08 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，7. 12-7. 49 (m, 18H)，7. 56-7. 65 (m, 3H)，7. 78 (d, J = 8. 3Hz, 1H)，7. 86-7. 88 (m, 2H)。工业适用性根据本发明，可以在不通过柱色谱分离的情况下得到光学活性[4-(2-二苯基膦 基萘-I-基)_2，3- 二氮杂萘-1-基]_ (1-苯基乙基)胺。此申请基于在日本提交的专利申请2008-009692号，所述专利申请的内容完全结 合在此。
权利要求
一种光学活性[4 (2 二苯基膦基萘 1 基) 2，3 二氮杂萘 1 基] (1 苯基乙基)胺与光学活性有机磺酸的盐。
1.一种光学活性[4-(2_ 二苯基膦基萘-1-基)-2，3_ 二氮杂萘-1-基]-(1-苯基乙 基)胺与光学活性有机磺酸的盐。
2.权利要求1所述的盐，其中所述光学活性[4-(2-二苯基膦基萘-1-基)-2，3-二氮杂萘-1-基]-(1-苯基乙基)胺是由式(1)表示的光学活性胺 所述方法包括将含有由式(1)表示的光学活性胺和由式(3)表示的光学活性胺的溶液 与光学活性有机磺酸混合，
3.权利要求2所述的盐，其中所述光学活性有机磺酸是(S)-樟脑磺酸。
4.一种制备由式(1)表示的光学活性胺与光学活性有机磺酸的盐的方法，
5.权利要求4所述的方法，其中相对于1摩尔的由式(1)表示的光学活性胺和由式(3) 表示的光学活性胺的总量，所述光学活性有机磺酸的使用量为0. 5至5摩尔。
6.权利要求4所述的方法，其中所述光学活性有机磺酸是(S)-樟脑磺酸。
7.权利要求4所述的方法，其中所述溶液是醚溶液或酮溶液。
8. 一种制备由式(3)表示的光学活性胺的方法， 所述方法包括将在亲水性有机溶剂中含有由式(1)表示的光学活性胺和由式(3)表示 的光学活性胺的溶液与水混合，
9.权利要求8所述的方法，其中所述溶液是通过下列方法得到的反应溶液在过渡金 属配合物和叔胺的存在下，在亲水性有机溶剂中将由式(5)表示的化合物与二苯膦反应，
10.权利要求8所述的方法，其中相对于1重量份的所述亲水性有机溶剂，水的使用量 为0. 1至0.5重量份。
11.权利要求8所述的方法，其中所述亲水性有机溶剂是亲水性非质子极性溶剂。
12.权利要求9所述的方法，其中所述过渡金属配合物是含有膦化合物的二价镍配合物。
13.权利要求1所述的盐，其中所述光学活性[4-(2-二苯基膦基萘-1-基)-2，3-二氮杂萘-1-基]-(1-苯基乙基)胺是由式⑵表示的光学活性胺
14.权利要求13所述的盐，其中所述光学活性有机磺酸是(R)-樟脑磺酸。
15.一种制备由式(2)表示的光学活性胺与光学活性有机磺酸的盐的方法， 所述方法包括将含有由式(2)表示的光学活性胺和由(4)表示的光学活性胺的溶液与 光学活性有机磺酸混合，
16.权利要求15所述的方法，其中相对于1摩尔的由式(2)表示的光学活性胺和由式 (4)表示的光学活性胺的总量，所述光学活性有机磺酸的使用量为0. 5至5摩尔。
17.权利要求15所述的方法，其中所述光学活性有机磺酸是(R)-樟脑磺酸。
18.权利要求15所述的方法，其中所述溶液是醚溶液或酮溶液。
19.一种制备由式(4)表示的光学活性胺的方法， 所述方法包括将在亲水性有机溶剂中包含由式(2)表示的光学活性胺和由式(4)表示 的光学活性胺的溶液与水混合，⑵
20.权利要求19所述的方法，其中所述溶液是通过下列方法得到的反应溶液在过渡 金属配合物和叔胺的存在下，在亲水性有机溶剂中将由式(6)表示的化合物与二苯膦反 应， (6)
21.权利要求19所述的方法，其中相对于1重量份的所述亲水性有机溶剂，水的使用量 为0. 1至0.5重量份。
22.权利要求19所述的方法，其中所述亲水性有机溶剂是亲水性非质子极性溶剂。
23.权利要求20所述的方法，其中所述过渡金属配合物是含有膦化合物的二价镍配合物。
24.一种制备光学活性[4-(2_ 二苯基膦基萘-1-基)-2，3_ 二氮杂萘-1-基]-(1-苯 基乙基)胺的方法，所述方法包括将光学活性[4-(2-二苯基膦基萘-1-基)-2，3-二氮杂 萘-1-基]-(1-苯基乙基)胺与光学活性有机磺酸的盐与碱反应。
全文摘要
本发明提供由式(1)至(4)表示的光学活性[4-(2-二苯基膦基萘-1-基)-2，3-二氮杂萘-1-基]-(1-苯基乙基)胺的光学活性有机磺酸盐及其制备方法。
文档编号C07B57/00GK101910188SQ200980102140
公开日2010年12月8日 申请日期2009年1月14日 优先权日2008年1月18日
发明者E·M·卡雷拉, 村上和夫, 楞野浩司, 福与将二 申请人:住友化学株式会社;E·M·卡雷拉