专利名称：环十一缩酚酸肽化合物及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明系关于环十一缩酚酸肽化合物。本发明还涉及该化合物作为药剂的用途， 尤其作为抗病毒剂，特别是在用于预防或治疗C型肝炎感染或HCV引起的病症的药物中的用途。
背景技术：
C型肝炎病毒(HCV)是在约15年前由Choo及其同事(参见kience 244, (1989)， 359-362)克隆及定性。HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)，其包括一个外套核壳体，及一正极性的单股 RNA 基因体(参见 Bartenschlager et al. , Antiviral Res. 60, (2003)， 91-102)。HCV主要由血液、血液制品传播，以及于怀孕期间的垂直传播。采用诊断试剂以筛选血液制品已大幅降低新感染的比率。然而，HCV仍然为一个严重的医学问题。目前有大约1.7亿人感染HCV。感染起初的进程通常和缓。但是免疫系统时常无法清除此病毒，且长期受感染的人会有高风险罹患肝硬化以及肝癌(见 Poynard et al.，Lancet 349，(1997)，825-832)。现在没有可用的疫苗，且治疗的选项非常有限(见Marms et al.，Indian J. Gastroenterol. 20 (Suppl. 1), (2001), C47-51 ；Tan et al. , Nat. Rev. Drug Discov. 1, (2002) ,867-881)。已有人鉴别出强力结合于亲环素(cyclophilin)的化合物，但这些化合物为免疫抑制性的(Nakagawa M et al. , Biochemical and biophysical research communications, Academic Press Inc. Orlando, FL, US, Vol. 313, N° 1,2 January2004, pages 42-47，XP004479114)。因此，在最近的20年间，已有人选行一些医学化学研究以鉴别非免疫抑制性化合物例如OTM 811，或其它也呈现高效力于抑制HIV-I复制且基本欠缺免疫抑制活性的化合物，见 WO 00/01715 (ffenger et al. ； DEBIOPHARM SA) and Tetrahedron Lett. ,41, (2000), 7193-6。已有人发现结合于亲环素的非免疫抑制性化合物对于C型肝炎病毒(HCV)具有抑制性作用。长期受C型肝炎病毒感染已被鉴别是非A、非B型肝炎的主要成因，有人认为其与肝脏疾病例如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌密切相关。此类肝脏疾病的发展为一重要的公共卫生问题。有效的抗HCV治疗法，受限于以干扰素，或组合干扰素及利巴韦林 (ribavirin)治疗。但是，由于以此类已知药剂治疗的HCV病人中的约半数，并未将此病毒消灭，故对于替代的抗HCV药剂仍有强烈需求。从WO 2005/021028(Novartis Pharma GMBH)及 WO 2006/038088(DEBI0PHARM SA)，已知环i^一缩酚酸肽具有抑制C型肝炎病毒复制的性质。Hanssons M J等人在Journal of Bioenergetics and biomembranes, plenum publishing, New York, NY, US, Vol.36, n° 4，1 August 2004，pages 407-413 (XP002330699)报告以 WO 2006/038088 所述化合物在mPT抑制方面有更好的效力。但是，尽管此类肽当中的一些已在临床实验阶段，仍然需要
4开发在抑制尤其是HCV复制方面具有令人满意的性质而且有改善的药物动力学曲线(例如，肝转运蛋白(h印atic transporter)抑制曲线及结果的药物交互作用)及改善的毒理学曲线(例如，非免疫抑制性活性，及得到的不利后果)的新的抗病毒剂。因此，本发明目的在于提供进一步的非免疫抑制性化合物以供使用于预防或治疗 C型肝炎感染或HCV引起的病症。此类化合物具有出人意料的优点，可减少关于抑制肝转运蛋白的潜在的不利作用或是关于抑制肝转运蛋白的潜在药物间交互作用或甚至是两者。此外，本发明的目的亦在于提供一种易于合成尤其是以产业规模合成的化合物。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种新的抗病毒剂，其具有上述改善的性质，且令人意外的，已发现到前述需求已可由以式(I)表示之环十一缩酚酸肽化合物达成 Cyclo- (Axx1-Axx2-Axx3-Axx4-Axx5-Axx6-Axx7-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal) (I)1 2 3 4 5 6 7 89 10 11其中，AXX1 为 MeBmt、4-氟-MeBmt、二氢-MeBmt、8_ 羟基-MeBmt ；O-乙酰基-MeBmt ；AXX2 为 Abu、Val、Thr、Thr (OMe)、Thr (OAc)、ThHOCOOl2CH2CH2OH) Nva、5-羟基-Nva ；AXX3 为 D-MeAla、D_3_ 氟-MeAla、D-MeSer, D-MeSer (OAc) D-MeSer (O-CH2CH2OH)、 D-MeSer (OCH2CH2NEt2)、D-MeAsp (OMe)；AXX4为Melle、MeMet, MeMet (Ox)，Ox代表甲硫胺酸的硫原子为亚砜或砜、MeVal、 MeThr、MeThr (OAc)、MeThr (OtBu)、MeThr (OMe)、MeAla、Me11 e、MeThr、EtVal、Et11 e、EtPhe、 EtTyr、EtThr(OAc)、MeThr(OAc)、MeTyr、MeTyr(OAc)、MeTyr(OMe)、MePhe ；AXX5 为 Leu、Val、Ile、Ala ；AXX6 为 MeAla、Sar、MeLeu ；及AXX7 为 Gly、Ala。本发明另一目的在于提供一种药物组合物供预防或治疗C型肝炎感染或HCV引起的病症，其包含式I的化合物，及一个或多个药物学可接受的稀释剂或载体。本发明又一目的在于提供一种药物组合物，至少包含a)第一药剂，其由式I的化合物或该药物组合物组成；及b)第二药剂，具有对抗HCV复制的性质。依照式I的化合物，可用于制造治疗或预防C型肝炎感染或HCV引起的病症的药剂。本发明又另一目的在于，提供一种方法供预防或治疗需要的对象当中的C型肝炎感染或HCV引起的病症，其包含对于此对象给药治疗上有效量的依照本发明之式I的化合物或药物组合物。本发明亦提供一种用于抑制需要的病患当中的HCV复制的方法，包含对于此对象给药治疗上有效量之本发明之式I的化合物或药物组合物。
为更好地了解本发明并了解如何作用，参照以下附图示出本发明的特定实施例、方法及步骤。图1显示基于本发明的化合物的化学合成与基于WO 2006/038088的化合物即 [D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA(Debio 025)的化学合成的比较。
具体实施例方式若没有另外定义，所有在此使用的技术及科学用语是与本发明所属技术领域中具有通常知识者通常理解的用语具有相同意义。即便与在此所述之方法及材料类似或均等者可用于实施或测试本发明，以下仍将叙述适当的方法及材料。所有在此提及的出版物、专利申请、专利及其它参考文献完整纳入于此作为参考。当有抵触时，以本发明说明书包含定义在内为准。此外，材料、方法及实施例仅为便于理解而非用于限制。此处使用之以下的定义是为了促进更了解本发明。“包含”一般为包括之意，即容许存在一以上的特征或成分。本发明一个目的为提供一种式(I)的环十一缩酚酸肽化合物，Cyclo- (Axx1-Axx2-Axx3-Axx4-Axx5-Axx6-Axx7-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal) (I)1234 5 6 789 10 11其中，AXX1 为 MeBmt、4-氟-MeBmt、二氢-MeBmt、8_ 羟基-MeBmt ；O-乙酰基-MeBmt ；AXX2 为 Abu、Val、Thr、Thr (OMe)、Thr (OAc)、Thr (0C0CH2CH2CH20H)、Nva、5_ 羟基-Nva ；AXX3 为 D-MeAla、D_3_ 氟-MeAla、D-MeSer、D-MeSer (OAc)、D-MeSer (O-CH2CH2OH)、 D-MeSer (O-CH2CH2NEt2)、D-MeAsp (OMe)；AXX4 为 Melle、MeMet> MeVaU MeThr> MeThr (OAc)、MeAla、EtVaU Etlle、EtPhe> EtTyr、EtThr (OAc)、MeThr (OAc)、MeTyr、MeTyr (OAc)、MeTyr (OMe)、MePhe、MeMet (Ox)，其中， 甲硫胺酸的硫原子为亚砜或砜；AXX5 为 Leu、Val、Ile ；AXX6 为 MeAla、Sar> MeLeu ；且AXX7 为 Gly、Ala依照IUPAC认可的定义，环缩酚酸肽为具有胺基及羟基羧酸残基序列的天然或合成的化合物(通常为α -胺基酸及α -羟基酸)，且此类残基连接于一环(参见IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2nd Edition (1997)。此环缩酚酸肽为杂环肽，其中至少有1个酰胺键被取代为酯键(见J. Peptide Sci. 10 :115-8(2004)).本发明的化合物包含11个残基，10个为α-胺基酸，1个α-羟基酸。此α-羟基酸为0 -2-羟基-3-甲基丁酸，也称为0-(1-羟基异戊酸，简写为!《)-!1"-0!1。式(I) 中，此羟基酸位于第8位置。其于羧酸末端为一酰胺键键结于第9位置的α-胺基酸的胺基，BP, N-甲基-白胺酸，且于羟基末端为一酯键键结于第7位置的α -胺基酸的羧酸基， 即丙胺酸或甘胺酸。式⑴之α-胺基酸是以常用于称呼胺基酸之3字母简称记载，且除非特别指明， 其构形为L-构形。残基编号从AXX1开始，其代表N-甲基-GR) -4- [ (E) -2- 丁烯基]-4-甲基-L-苏胺酸或Metot，且其结构衍生物如上定义。当烷基例如甲基Me或乙基肚出现在一胺基酸的简写之前，代表此烷基系固定在该胺基酸残基的胺基上。相较于先前技术所述的对应的环十一肽化合物的规则环状酰胺骨架，本发明的化合物的优点在于，本发明化合物在巨大环状骨架中的酯键。不受理论限制，据相信将第 7位置的胺基酸AXX7与第8位置的D-HIV间的酰胺取代为酯键会对于以下特性有强烈的作用构造形态及物理化学特性例如增加构造形态的柔软性(于P. J.Flory，Statistical Mechanics of Chain Molecules, Hanser Publishers，NY，1988)，及亲脂性，以及缺少氢捐出者键。据相信此类构造特性使得本发明化合物比起源自环孢霉素A(CsA)的类似物类型，在物理化学、药物动力及生物学性质上有显著不同。在系统化的SAR研究中，观察到的对于胺基酸取代的较高宽容度的可能理由是由于相关于生物活性构造形态的构造形态空间增加的缘故(V. Mikol et al.，J. Mol. Biol. (1998)283,451-461) 相对于先前技术的环i^一肽，US 5，116，816例2或WO 02/092033，例4，步骤4-1 观察到于天然的环十一缩酚酸肽中，在第二位置的胺基酸与第7位置的胺基酸之间的片段的单一或多数取代会造成维持对于亲环素的高结合能力，此也由符合本发明准则的化合物列表证明。尤其相较于WO 2006/038088的化合物，S卩[D_MeAla]3-[EtVal]4-CsA(Debio 025)，观察到本发明的化合物对于亲环素A的结合亲和力增加最多2-4个因子。除了改善的活性概况(参见实施例5及实施例6)，本新的化合物类型也提供改善的尤其是在产业规模的制备步骤。本发明也包含式I的化合物的化学改性，以延长其循环的时间。具有此性质的适当的聚(乙二醇)衍生物的粒子，叙述于例如US 2005171328 (NEKTAR THERAPEUTICS AL CORP)或 US 6，713，454 (Ν0ΒΕΧ CORP)。更佳为，本发明的化合物以式(I)定义，其中，
AXX1 为 MeBmt、二氢-MeBmt、8_ 羟基-MeBmt ；AXX2 为 Abu、Val、Thr、Thr (OMe)、Thr (OAc)、Thr (0C0CH2CH2CH20H)、5-羟基-Nva ；AXX3 为 D-MeAla、D_3_ 氟-MeAla> D-MeSer > D-MeSer (OAc)、D-MeAsp (OMe)；AXX4为Me11 e、MeMet、MeMet (Ox) [Ox代表甲硫胺酸的硫原子为亚砜或砜]、 MeVal、EtVal、Etlie、MeTyr、MeTyr (OAc)、MeTyr (OMe)、MeThr、MeThr (OtBu)、MeThr (OAc)、 MeThr(OMe)、MePhe ；AXX5 为 Leu、Val、Ile、Ala ；AXX6 为 MeAla、Sar> MeLeu ；且AXX7 为 Gly、Ala更优选为，式(I)的化合物定义为AXX1 为 MeBmt、8-羟基-MeBmt ；AXX2 为 Abu、Val、Thr、Thr (OMe)、Thr (OAc)、Thr (0C0CH2CH2CH20H)、5-羟基-Nva ；
AXX3 为 D-MeAla、D_3_ 氟-MeAla、D-MeSer > D-MeSer (OAc)、D-MeAsp (OMe)；AXX4 为 MeIle、MeMet、MeMet(0x)，其中，Ox 为-SOMe、-SO2Me、MeVal、EtVal、Etlie、 MeTyr ；及AXX5 为 Leu、Val、IleAXX6 为 MeAla、Sar> MeLeu ；及
AXX7 为 Gly、Ala在本发明一个特定的实施例中，式(I)的化合物定义为AXX1 为 MeBmt ；AXX2 为 Abu、Val、Thr ；AXX3 为 D-MeAla ；AX)(4 为 MeIIe、MeVal、EtVal ；AXX5 为 Leu、Val、Ile ；AXX6 为 MeAla、MeLeu> Sar ；及AXX7 为 Gly、Ala依照本发明的一个最优选实施方式，式(I)的化合物以下列式描述cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-D-HiV-MeLeu-Leu-MeVal)(Ia)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-D-HiV-MeLeu-Leu-MeVal) (Ib)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-Ile-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ic)cyclo- (MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Ala-D-HiV-MeLeu-Leu-MeVal) (Id)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Val-MeAla-Ala-D-HiV-MeLeu-Leu-MeVal)(Ie)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-D-HiV-MeLeu-Leu-MeVal)(If)
cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-IIe-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ig)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ih)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-Melle-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal) (Ii)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-Val-Sar-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ik)以上所列化合物符合本发明最重要准则中的整体最优化，亦即化学合成、药理学性质、药物动力学及毒理学曲线的改进。尤其，此类化合物相较于Debio 025，在抑制肝转运蛋白例如MRP2或0ATP1B1显示出更低的效力。因此，可预期此类化合物会减少与抑制肝转运蛋白相关的潜在不利效果 (例如，高胆色红素血症或潜在的药物间交互作用(例如，与羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂，例如阿伐他汀间的交互作用)，或甚至两者都减少。其它本发明的化合物如下cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-Val-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeThr(OtBu)-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)
cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-Sar-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cvc1ο-(MeBmt-Thr-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hi V-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-IIe-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeIIe-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeIIe-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-Val-MeAla-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-Leu-MeAla-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeThr-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)
cyclo-(MeBmt-Thr(OMe)-D-MeA1a~MeVa1-Leu-MeLeu-A1a-D-Hi v-MeLeu-Leu-MeVa1)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeTyr-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-Leu-Sar-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Thr-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-Val-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Ala-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-IIe-MeAla-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-Val-Sar-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)其它感兴趣的化合物，鉴别为以下所示cyclo-(MeBmt-Thr(OMe)-D-MeA1a-EtVa1-Leu-MeLeu-A1a-D-Hi v-MeLeu-Leu-MeVa1)cyclo- ((8-轻基)MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-(5-0H)Nva-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo- (MeBmt-Thr (OR) (R = -COCH3, -C0CH2CH2CH2-0H) -D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu -A1a-D-HiV-MeLeu-Leu-MeVa1)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Val-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeSer-MeVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo- (MeBmt-Abu-D-MeSer-MeVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeSer(OAc)-MeVa1-Leu-MeLeu-G1y-D-Hi v-MeLeu-Leu-MeVa1)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAsp(OMe)-MeVa1-Leu-MeLeu-G1y-D-Hi v-MeLeu-Leu-MeVa1)cyclo- (MeBmt-Val-D- (3_ 氟)MeAla-MeVal-Leu-MeLeU"Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu_MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-(3_ 氟)MeAla-Melle-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeMet-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeMet (Ox) (Ox = -SOMe, -SO2Me) -Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeTyr(OR)(R = Ac, Me)-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeL eu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeThr(OR)(R = Me, Ac)-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeL eu-Leu-MeVal)cyclo- (MeBmt-Abu-D- (3_ 氟)MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-EtIIe-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo- ( 二氧)MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo- ((8_ 羟基)MeBmt-Abu-D-MeAla-EWal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)cyclo- ((8-羟基)MeBmt-Val-D-MeAla-EWal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)本发明的化合物可由应用传统的肽(溶液或固相肽合成；述于Houben-Wey 1， Methods of Organic Chemistry, Vol.E 22d, Ed. -in-Chief :M. Goodman, Thieme Verlag, Stuttgart, 2003)及有机化学或生物科技得到，例如应用^fenger在Helv. Chim. Acta, 67, 502-25,1984或者在Helv. Chim. Acta, 66, 2672-702 (1983)中所记载的化学工具，并且采用2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N, N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)作为偶联剂，如 Rich, D. H. et al, Comparative studies of the coupling of N-methylated,sterically hindered amino acid during SPPS，Tetr. Letters. 35，5981-5984 (1994)所记载。例如，一可能的常规性方案包括制备2个片段，即A片段及B片段，其中包含适当的残基，且视需要包含适当的保护性基及活化基，且于制备的最后步骤，将其等连结在一起以得到十一肽，然后将此十一肽环化成为环十一缩酚酸肽。例如，(Ax)片段可如下所示H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-AXX1-OH (Ax)(Bx)片段可如下所示H-AXX2-AXX3-AXX4-AXX5-AXX6-AXX7-OR, (R 为烷基)(Bx)，然后将 Ax 及 Bx 偶联为 i^一缩酚酸肽 Ax-Bx，H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-AX)(1-AX)(2-AX)(3-AX)(4-AX)(5-AX)(6-AXX7-OR ( R =烷基，H)，最终阶段为巨大内酯化。A片段包括α-羟基酸残基D-Hiv，可藉由降解天然环十一缩酚酸肽(即，cycl0-( MeBmt-Thr-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)得到，该环^^一缩酚酸肽之制备，记述于US 5，116,816，例2，或WO 02/092033，例4，步骤4_1。本发明化合物相对于先前技术的优点，不仅在于其活性概况(见实施例5及实施例6)，也在于其改进的尤其在产业规模的制备步骤。1.以天然化合物(CsA R cyclo-(MeBmt-Thr-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv -MeLeu-Leu-MeVal)作为起始，见图1，环i^一缩酚酸肽类似物的整体产率> 50%，DEBIO 025 ([D-MeAla]3-[EtVall4-CsA 则为 20%，如 WO 2006/038088，DEBIOPHARM SA)。2.不需要合成昂贵的二肽衍生物BoC-D-MeAla-EtVal-0H(包括4个化学步骤)。 此外，有些化合物含有一 C-末端甘胺酸(la、Ic、If、Ig、Ii、让)，其会促进合成的最后步骤 (巨大内酯化，无差向立体异构)。3.依照本发明化合物的情形，试剂其及起始化合物的成本低相当多。尤其，CsA的开环反应不需要使用梅尔魏因(Meerwein)试剂。4.可使用市售的起始化合物有效率地以固相合成得到B片段(六肽AXX2-AXX7) (见图1)。5.于最优化从天然起始化合物制备A片段以及缩合(A片段与B片段)、大环化及最终纯化步骤，获得药理学关注的化合物的整体产率可至多达到80%。6.整体而言，于上列方面可达成良好功效及在尤其是以产业规模合成化合物的成本降低。本发明化合物抑制HCV复制的能力，显示于复制子分析，且免疫抑制活性实质上不存在系以T细胞增殖试验评估(见实施例5及实施例6)。依照本发明的“非免疫抑制性”化合物应理解为一种化合物，其比起环孢霉素A的免疫抑制性至少小30倍(以此化合物之IC5tl (半最大抑制浓度)对环孢霉素A的IC5tl的比值决定(IC5tl化合物/IC5tlCsA))，较佳为小150倍，甚至小200倍，甚至更佳为小300倍。理想上，伴刀豆球蛋白-A-诱导的T细胞增殖试验，本发明的化合物于体外的非免疫抑制性活性与CsA至少有2个对数值的差距。因此，可考虑将本发明的化合物作为一药剂，尤其是抗病毒剂，更具体而言，用于预防或治疗C型肝炎感染或HCV引起的病症。C型肝炎感染或HCV引起的病症，例如慢性肝炎、肝硬化，或肝炎例如肝细胞癌。本发明的化合物也可用于例如作为对于由已感染HCV 的母亲所生的新生儿或暴露于病毒环境的健康护理人员，或移殖的接受者例如器官或组织移殖例如肝脏移殖之接受者的预防性治疗，以消除移殖后可能再发的HCV感染。“治疗”指治疗性治疗及预防性或防护性方法。需要治疗者，包括已有此病症以及欲预防此病症者。因此，此处欲治疗的哺乳动物可为已被诊断为患有此病症或亦受此病症感染或易受影响者。治疗用途中的“哺乳动物“”意指分类为哺乳动物的任意动物，包括人、圈养及放养的动物，或宠物例如狗、马、猫、牛、猴等。较佳为，该哺乳动物为人类。“治疗上有效量”意指对于治疗一哺乳动物中的疾病或病症为有效的药量。本发明的化合物可对于需要的病患例如以口服给药，例如包在预先浓缩的微乳液中。本发明的化合物、其医药上可接受的盐类及前体，若可应用，可利用药物组合物的形式给药，其中，此药物组合物中包含有医药上可接受的佐剂、稀释剂或载体，以供预防或治疗C型肝炎感染或HCV引起的病症。本发明更提供一种药物组合物，包含一本发明的化合物或如在此之前已定义的其医药上可接受盐，以及医药上可接受的佐剂、稀释剂或载体。适当的赋形剂、稀释剂及佐剂的参考文献可采引述此类的标准文献，例如〃 Comprehensive Medicinal Chemis-try" , Pergamon Press 1990 第 5 第第二 5· 2 章，及〃 Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete“ , H. P. Fiedler, Editio Cantor, 2002所记载的。本发明的化合物亦可包在例如以凝聚技术或界面聚合制备的微胶囊中，各例如羟基甲基纤维素或明胶-微胶囊及聚_(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，于胶体药物传送系统(例如，微脂体、白蛋白微球体、微乳液、纳米微粒及纳米胶囊)，或于巨乳液。此种技术揭露在 Remington' s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol, A. Ed. (1980)。也可制备持续释放制备物。持续释放制备物的适当例子，包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半可透基质，此基质系为成形物品的形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质的例子，包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)，或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美国专利No. 3，773，919)、L-麸胺酸与麸胺酸乙酯之共聚物、非可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-甘醇酸共聚物例如用于制备 LUPRON DEPOT(TM)药剂的物质(注射用微球体，由乳酸-甘醇酸共聚物及醋酸亮丙瑞林 (leuprolide acetate)组成)，及聚 _D_(-) _3_ 羟基丁酸。本发明的每日剂量，视所治疗之主体、特定投药路径以及所欲治疗的病的严重程度及种类而必然不同。因此，最适剂量可由治疗任一特定病患的医师决定。本发明之药物组合物，当用于局部给药，可配方为乳霜、凝胶、溶液、软膏、悬浮液或硬膏等；当用于吸入，可配方为例如气溶胶或干燥粉末；当用于口服给药，可配方为例如锭剂、胶囊、凝胶、糖浆、悬浮液、溶液、粉末或颗粒；当用于直肠或阴道给药，可配方为例如栓剂；当用于非经口之注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输液)可配方为无菌溶液、悬浮液或乳化液。
本发明的活性化合物可藉由任意已知路径给药。其可以非经口路径投药，例如以注射溶液或注射储存配方的形式。较佳者，以口服方式给药，形式为饮用溶液或悬浮液、锭剂或胶囊。包含本发明之环十一缩酚酸肽化合物的口服给药用的药物组合物，记载于实施例中。如实施例所示，此类药物组合物一般包含本发明之环十一缩酚酸肽化合物以及1种以上医药上可接受的载体物质。一般而言，此类组成物系经浓缩且在给药前需要与适当的稀释剂例如水组合。非经口给药用的药物组合物一般尚包含1种以上赋形剂。可选用的赋形剂包括一等张剂、缓冲液或其它PH控制剂，以及一保存剂。此类赋形剂之添加可用于此组成物之维持及保持在较佳的PH范围(约6. 5-7. 5)及容积渗透浓度(约300mOsm/ L)。其它用于口服给药的实施例可见于美国专利Nos. 5，525，590及5，639，724，及美国专利 Appl. 2003/0104992。利用口服路径，本发明的环十一缩酚酸肽化合物供每日至每周2次投药的指示剂量，可从约lmg/kg至约100mg/kg，较佳为约lmg/kg至约20mg/kg。利用静脉内路径，对应的指示剂量可从约lmg/kg至约50mg/kg，较佳为约lmg/kg至约25mg/kg。本发明的环十一缩酚酸肽化合物的有效量，理解为当对于需要治疗HCV感染的病患在疗程中反复投药的量造成客观的临床反应，例如，于此病患中的血清HCV力价在统计上有显著降低或血清ALT活性显著降低。当临床人员决定测试包含本发明化合物的药物组合物对抗HCV感染的效力的测试剂量时，考虑许多因素。其中主要者为选用的本发明的环十一缩酚酸肽化合物的毒性及其半衰期。其它的因素，包括病患体重、年纪、及一般情形(包括重大的全身性或主要的疾病，包含代偿机能减退的肝疾病、重度的先存在的骨髓功能低下及其它病毒性感染)、例如由血清丙胺酸胺基转移酶(ALT)水平量指示的HCV感染的阶段(急性对慢性)、HCV的特定基因型、先前对于HCV感染的治疗法、在该病患中存在其它药物等。治疗疗程需要重复给药本发明的药物组合物。一般而言，足够药量将每周给药3 7次，并且治疗期间约4周至6 个月，较佳为约4周至约12个月。治疗可在确定血清中的HCV以及测量血清ALT水平量后进行。治疗的终点为开始治疗后数个月后或完成治疗后数个月，即在治疗疗程的终点，病毒性响应不存在HCV。血清中的HCV可使用例如定量RT-PCR或北方墨点法于RNA层级测量， 或以酶免疫分析或增强的化学发光免疫分析病毒蛋白质于蛋白质层级测量。此终点也包括确定血清ALT水平量位于正常范围。本发明之药物组合物除了本发明的化合物，尚可包含1种以上对抗HCV感染的其它成分，例如其它的抗病毒药物物质，例利巴韦林或干扰素α。本发明的化合物与此种其它的活性成分可以同时给药作为同药物组成物的一部分，或可以分别给药作为适当的投药策略的一部分，以用于获得组合疗法的益处。适当的投药策略、各剂投药量，及各活性药剂投药间的特别的间隔，将视采用的活性药剂的特别组合、预治疗的病患的情形，以及其它在前面各项讨论过的因素而定。此种额外的活性成分一般而言，给药量小于或等于当其为单一治疗药剂时有效的量。目前已有已通过美国食品药物管理局(FDA)核可的供对于人类给药的此种活性药剂的核可剂量。本发明的化合物可以单独的成分给药或与其它药物一起给药，例如与具有抗HCV 活性的药物，例干扰素例如干扰素-α "2a或干扰素-α _2b，例如lntron A 、Roferon 、 Avonex Rebif 或Betaferon ，或结合于水溶性聚合物或人类白蛋白的干扰素，例如 Albuferon (Human Genome Science)，抗病毒剂例利巴韦林、拉米夫定、NV08或匪沘3，HCV编码之蛋白质例如NS3-4A丝胺酸蛋白酶、解旋酶或RNA聚合酶的抑制剂，或者此抑制剂的前体、抗纤维化剂例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼，免疫调节剂例如霉酚酸，其盐类或前体例如霉酚酸钠或霉酚酸吗啉乙酯，或SlP受体激动剂例如FTY720， 或其类似物(选择性地经磷酸化)例如揭露于EP 627406AU EP 778263AU EP1002792AU WO 02/18395、WO 02/76995、WO 02/06268、JP2002316985、W003/29184、WO 03/29205、WO 03/62252及WO 03/62248者，完整纳入于此作为参考。于特别的实施例中，本发明使用的例示干扰素选自由htron-A ；PEG-lntron Roferon ⑧；Pegasys ；BereforSumiferon ； lferon Infergen Alferon ⑧; Viraferon Albuferon (Human Genome Science) ；Rebif ；Omniferon ;0mega 构成的群组中及其组合。干扰素结合于水溶性聚合物，系指尤其结合于聚氧化烯烃(polyalkylene oxide) 均聚物例如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物。就聚氧化烯烃系聚合物的替代选择而言，可使用有效的非抗原性材料例如葡聚糖、聚乙烯基吡咯酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、碳水化合物类聚合物等之类。此种干扰素-聚合物结合物记载于 U. S. Pat. Nos. 4，766，106 ；4，917，888、European Patent Application No. O 236 987、European Patent Application No. O 510 356，及国际申请案公开号 WO 95/13090。 因为此聚合性的修饰充分降低抗原反应，故外来的干扰素不需要完全为自体性的。用于制备聚合物结合物的干扰素可从哺乳动物抽取物例如人、反刍动物或牛干扰素制备，或以重组制造。其它形式的干扰素包括干扰素β、Y及τ ω，例如krono出品Rebif(干扰素 β la)、Viragen 出品 Omniferon(天然干扰素)，或 Boehringer Ingelheim 出品的 ω 干扰素。口服干扰素例如Amarillo Biosciences出品的口服干扰素α。较佳者为将干扰素结合于聚乙二醇，也称为聚乙二醇干扰素。更优选的干扰素结合物为聚乙二醇α-干扰素，例如聚乙二醇干扰素-a-2a、 聚乙二醇干扰素-α-2b;聚乙二醇复合干扰素或聚乙二醇纯化干扰素-a制品。聚乙二醇干扰素-α "2a记载于例如European Patent 593，868且市售品为可得的，例如商品名 PEGASYS (Hoffmann-La Roche)。聚乙二醇干扰素-α-2b 记载于例如 European Patent 975，369且为市售可得的，例如商品名PEG-INTR0N A (Schering Plough)。聚乙二醇一致干扰素记载于WO 96/11953(完整引入于此作为参考)。较佳的聚乙二醇α-干扰素为聚乙二醇干扰素- a - 及聚乙二醇干扰素- α -2b。聚乙二醇一致干扰素亦为较佳。使用的助剂的每日剂量，视例如采用的化合物、主体、给药模式以及欲治疗的情况的严重程度而定。例如，拉米夫定每日给药量可为lOOmg。聚乙二醇干扰素可以每周以非口服给药1 3次，较佳为每周1次，总体的每周剂量在2至10百万IU的范围，较佳为5至10百万IU，最佳为8至10百万IU。此可对应于以每周1次、每周3次、每隔1天或每天的基准，每周0. 5至2. O微克/公斤。在其它实施例中，此干扰素α为一聚乙二醇干扰素a-2a，且聚乙二醇干扰素 a -2a的给药量为以每周1次、每周3次、每隔1天或每天为基准，每周20至250微克/公斤。较佳为，每周1次以ISOug的量给药干扰素peg-IFNda。一般用于治疗HCV的抗病毒剂也包含在本发明的组合中。此药剂包括有效于抑制在哺乳动物中形成及/或复制病毒的化合物或生物分子。包括的药剂例如ValeantPharmaceuticals, Inc. Costa Mesa, CA 出品的利巴韦林(1_ β _D_ 呋喃核糖基-1H-1，2， 4-三唑-3-羧酰胺)；Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ 出品的 Rebetol ， 及Hoffmann-La Roche, Nut ley, NJ出品的Copegus Valeant研发中的利巴韦林类似物如左旋利巴韦林及Viramidine及咪唑立宾单磷酸盐。此外，本发明的组合可更包含给药基质系HCV NS3-4A丝胺酸蛋白酶之蛋白酶抑制剂、非基质系的NS3蛋白酶抑制剂；菲醌、四氢噻唑及苯甲酰苯胺等对于对抗HCV感染显示活性者。治疗HCV的蛋白酶抑制剂，揭露于例如美国专利No. 6，004, 933 (Spruce et al)；美国专利 No. 5，990，276 (Zhang et al)；美国专利 No. 5，538，865 (Reyes et al.)； WO 02/008251(Corvas International, Inc.), WO 02/08187 及 WO 02/008256 (Schering Corporation)；美国专利 Nos. 6，534，523，6，410，531 及 6，420，380 (Boehringer lngelheim) R WO 02/060926 (Bristol Myers Squibb) ；WO 02/48172and WO 02/18198(Schering Corporation) ；WO 02/48157 R WO 02/48116(Bristol Myers Squibb) ；WO 98/17679 (Vertex Pharmaceuticals)，均完整纳入于此作为参照。 所示的非基质基NS3蛋白酶抑制剂例如2，4，6-三羟基_3_硝基苯甲酰胺衍生物 (Sudo K. et al. , Biochemiscal and Biophysical Research Communications, 1997,238 643-647 ；Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy，1998，9，186)，可使用者包括 RD3-4082 及 RD3-4078。其它已显示对于HCV疗法为有效的实验性药剂包括Boehringer Ingelheim出品的 HCV NS3-4A 丝胺酸蛋白酶抑制剂 BILN 2061、Vertex 出品的 VX-950、Schering-Plough 出品的 SCH-6、SCH-7 及 SCH-351633，及其它 GlaxoSmithKline、Bristol Myers Squibb、 Abbot、Roche、Merck、Pfizer及Gilead的处于临床前开发或临床开发的HCV蛋白酶抑制剂。其它目前在治疗HCV的临床开发中且在此处揭露之本发明组合中可能为有用的药剂， 包括 TMC435350 (Tibotec)及 ITM-191 (Intermune)。核苷类似物也可使用。此种类似物之一例为Idenix出品的 telbivudine (US6444652、US6596700 及 W00196353)。也可使用 HCV NS5B RNA-依存性 RNA 聚合酶的核苷或非核苷抑制剂例如2' -C-甲基-3' -0-L-缬草胺酸酯呋喃核糖基胞核苷 _83，Idenix)，如揭露于 WO 2004/002422 者。也可使用揭露于 W001/90121 and WO 01/92282 (Idenix Pharmaceuticals)的分支核苷。此类国际专利申请案的内容完整引入于此作为参照。其它的治疗性化合物可包括目标为对抗HCV基因体的反义分子，或互补于HCV基因体的任一部分的反义序列，以增进治疗效果。同样被预期的是在HCV生命周期中的其它标靶，例如Celgosivir (MBI3253)， 为Migenix出品的一糖蛋白处理抑制剂，Trimeris出品的融合抑制剂、Achillion出品的ACH-0137171。受体促效剂例如类铎受体(toll like rec印tor，TLR)促效剂，包括 Anadys 出品的 ANA245、ANA971、ANA975 (US 5041426,4880784) ；CpG-IOlOla TLR-9 促效剂(Coley Pharmaceuticals) ；IMPDH抑制剂、霉酚酸、其盐或前体霉酚酸钠或霉酚酸吗啉乙酯，或 Merimebodib (VX-497，Vertex 出品)；胸腺肽 α-1 (Zadaxin 或其组合，SciClone 出品)；SCV-07 (SciClone)、Belerofon (改良的 IFN-α，Nautilus 出品)；NABI 出品的
14CIVACIR (C型肝炎免疫球蛋白)，或SlP受体促效剂例如FTY720或其类似物(选择性经磷酸化)例如揭露于 EP 627406AUP 778263AUEP 1002792AUW0 02/18395、WO 02/76995、 WO 02/06268,JP2002316985,WO 03/29184,WO 03/29205,WO 03/62252 及 WO 03/62248 者， 此类揭露完整纳入于此作为参照；3MPharmaceuticals出品的Resiquimod[VML 600]，一种咪喹莫特类似物其为干扰素及其它细胞素的有效引发剂。此外，本发明的化合物可以组合介白素-IO(Schering-Plough)、Endo Labs Solvay 出品的 AMANTADINE(Symmetrel)、 Idun Pharma 出品的 caspase 抑制剂 IDN-6556、Chiron 出品的 HCV/MF59、Maxim 出品的 CEPLENE (组织胺二氯化物)、Idun PHARM 出品的 IDN-6556、T67、Tularik 出品的 β -微管蛋白抑制剂、Fujisawa Healthcare 出品的 FK788、IdBI 016 (Siliphos, oral silybin-phosphatidyl choline phytosome)、Immtech 出品的 Dication、Aethlon Medical 出品的 hemopurifier、United Therapeutics 出品的 UT 231 B ；Bayer 出品的 HepeX-C SMU PPV0-Bay55-8800(Parapoxvirus ovis) ;Angion 出品的 Refanalin(HGF mimetic)、R803 (Rigel)、JTK-003、JTK-002，及 JTK-109 (均为 Japan Tobacco 出品)、 HCV-086 (ViroPharma/ffyeth)、ISIS-14803 (ISIS Pharmaceuticals)、GS-9132 (Achillion pharmaceuticals 出品的聚合酶抑制剂)、HCV-793 (Pharmasset 及 Roche)、(Roche)。其它感兴趣的化合物包括Ursodiol(EP 00269516，Axcan Pharma)、HE-2000 (a DHEA 类似物，Colthurst Ltd)、EHC-18 (免疫调节剂，Enzo biochem)、组织胺二盐酸盐(H2 促效剂，WOO9KMO37, Estero-Anstalt)、nitazoxanide (Romark)、1-胺基-烷基环己烷(美国专禾Ij No. 6，034，134)、烷基脂质(美国专利No. 5，922，757)、维生素E及其它抗氧化剂 (U. S. Patent. No. 5，922，757)、胆酸(美国专利 No. 5，846，964)、N-(膦酰乙酰基)-L-天冬胺酸)美国专禾U No. 5，830，905)、苯二羧酰胺(美国专利No. 5，633，388)、聚腺苷酸衍生物 (美国专利No. 5，496，546)、2' 3' -二脱氧肌苷(美国专利No. 5，(^6，687)、苯并咪唑(美国专禾Ij No. 5，891，874)、植物萃取物(美国专利No. 5，837，257 ；美国专利No. 5，725，859及美国专利No. 6，056，961)，及哌啶(美国专利No. 5，830，905) ；N-(膦酰乙酰基)-L-天冬胺酸、苯二羧酰胺、多腺苷酸衍生物、糖化抑制剂，及阻挡由于病毒造成的细胞损害的非专一性细胞保护剂，。本发明的化合物也可与疫苗或抗体类的方法组合以治疗HCV。治疗的疫苗 1lntercell [ij ηππ W ^ |ej (Therapeutic peptide vaccine IC41 HCV) > Epimmune/ Genecor> Merix、Tripep (Chiron-VacC)、Avant 公司的免疫疗法(Therapore)、CellExSys 的T细胞疗法、STL出品的单株抗体XTL-002、Anadys出品的ANA 246及ANA 246, hnogenetics出品的针对E2的治疗性疫苗、XTLBio出品的对抗E2外套蛋白质的mAb、 GI-5005(Globel_ne Inc)、InnoVac-C(TO 9967285，Innogenetics) > IC-41 (lntercell) > 干扰素 α -n3 (Interferon Sciences)。基于前述，本发明还包括另一方面，提供一种药物组合物，包含至少a) —个第一药剂，其由本发明化合物或其药物组合物组成，及b) —个第二药剂，其具有对抗HCV复制的性质。尤其，此药物组合物是用于预防或治疗C型肝炎感染或HCV引起的病症。更包含一种用于预防或治疗于一需要对象中的C型肝炎感染或HCV引起的病症， 包含对于该对象给药一治疗上有效量的本发明化合物或本发明的药物组合物。
此外，提供一种用于抑制于一需要的病患中的HCV复制的方法，包含对于该对象给药一治疗上有效量的本发明化合物或本发明的药物组合物。本发明的另一目的在于提供一种方法，包含同时或依序共同给药一治疗上有效量的本发明化合物或本发明的药物组合物以及选自具有抗HCV性质的药剂的助剂。在此使用的用语“共同给药”或“组合给药”等，系意指包含对于单一病患给药所选治疗剂，且意欲包括药剂不一定以相同给药路径或相同时间给药的治疗疗程。给药本发明的药物组合物会得到有益效果，例如比起仅使用一种其医药活性成分的单一疗法，具有相乘的治疗效果。一较佳的相乘组合，为将本发明的环十一缩酚酸肽化合物与一干扰素组合，且可随意地结合于一聚合物。一更佳的组合为，将本发明的式I的化合物与霉酚酸、其盐或前体组合，或与Sl P 受体促效剂例如FTY720组合。所有在此处引用的专利、专利申请案及出版品应被认为已完整引入于此作为参考。该技术领域中具有通常知识者将了解到除非有特别记述否则在此所述的本发明可为变化或修饰。且应了解到本发明包括所有在不违背本发明精神及其主要特征的范围的所有此种变化及修饰。本发明也包括所有个别或集体地在本说明书中提及或指出的步骤、 特色、组成物及化合物，以及所有组合或该等步骤或特色中的2个以上。故本发明的揭露应被认为系便于理解而非限制性，本发明的范围系由附带的权利要求所定义，且意欲包含所有在其含义及均等范围内的改变。本说明书将引用各种参考文献，各件均完整纳入于此作为参考。以上叙述将可参照以下实施例而更完整地令人了解。然而，此类实施例是实施本发明的范例方法，并未意欲用来限制本发明。实施例实施例la:制备环i^一缩酚酸肽(Ia):cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal) (Ia)1.制备(Aa)片段，起自天然环i^一缩酚酸肽 cyclo-(MeBrnt-Thr-Sar-MeLeu-Leu -MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(见 US 5，116，816，例 2，或 WO 02/092033)，例 4，步骤 4-1) =H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-OH(Aa)1.1 变型 A制备cyclo- (MeBmt-Thr (0- (N-咪唑基)羰基)-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv -MeLeu-Leu-MeVal)(IA)将 cyclo- (MeBmt-Thr-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal) (US 5，116，816，例 2，或 WO 02/092033，例 4，步骤 4-1) (3. 00g, 2. 40mmol, 1. 0 当量)及 1， 1'-羰基二咪唑(1. 17g，7. 21mmol，3.0当量)溶于15mL无水CH2Cl2得到的溶液在室温搅拌2. 5小时。以分析性UPLC监控反应的进行。得到81. 的转换率。将额外量的1， 1'-羰基二咪唑(0. 39g，2.40mmOl，1.0当量)加入反应混合物。于再搅拌16小时后，得到98.8%的转换率。于减压下将溶液蒸发。将残渣溶于AcOEt (45mL)，依序以10%柠檬酸 (45mL)及卤水G5mL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并于减压下蒸发，以得到两化合物(IA)及OA)的混合物白色粉末。UPLC-ESI-MS (m/z) (IA) 1342. 75 [M+H]+ ([C68H117N12O15] + ;calc. 1342. 73)，(2A) 1274. 77 [M+H] + ( [C65H113N10O15]+ ；calc. 1274. 65)制备 cyclo- (MeBmt-Thr (0，N-羰基)-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-L eu-MeVal)(2A)将前面反应得到的化合物(IA)及、2k)的混合物(3.41g，2.40mmol)溶于无水 DMSO(15mL)得到的溶液搅拌并于氩气氛围于100°C加热2小时。以分析性UPLC监控反应的进行。得到完全的转换。接着，将此溶液溶于Ac0Et(45mL)，并依序以HCllM(30mL) 及23. 2% NaCl水溶液(15mL)洗涤，再以11. 6% NaCl水溶液(45mL)洗涤。将有机相以 Na2SO4干燥，过滤，并于减压下蒸发以得环十一缩酚酸肽cyclo- (MeBmt-Thr (0，N-羰基)-S ar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal) (2A)白色粉末。UPLC-ESI-MS(m/z) 1274. 65 [M+H]+ ([C65H113NltlO15]+ ；calc. 1274. 65。制备H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-OMe ((Aa)片段甲酯(3A)将于前面反应得到的环i^一缩酚酸肽(1. OOg, 0. 78mmol)溶于30mLMe0H(无水) 的溶液冷却至0°c，于氩气下一次性加入Ca(OMe)2(0. 24g，2. 35mmol)。于0°C 5小时后， 于室温反应1小时，UPLC的反应进展对照组指示转换率为98. 6%。将溶液冷却至0°C， 并以10%柠檬酸水溶液中和。将甲醇蒸发。将此水性混合物倒入100M1的AcOEt/NaCl 23.2% (1 1 ν/ν)混合物。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并于减压下蒸发。将粗制混合物以柱色谱分离；得到五肽-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-OMe (3AUPLC-ESI-MS (m/z) 669. 16 [M+H] + ( [C35H65N4O8]+ ；calc. 669. 48)制备(Aa)片段H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-OHG)将前面反应得到的五肽(3A) (1. 15g，1. 72mmol, 1. 0当量)溶于THF(8. 6mL)及水 (1. ImL)得到的溶液于冰浴中冷却至0°C，然后，将2M LiOH(l. 72mL，3. 44mmol,2. 0当量) 在20秒内加入。然后移除冷却浴，将混合物(pH = 12-13)于室温搅拌约3小时。UPLC的反应进展对照组指示已完全转换。接着，将此溶液冷却至0°C并以10%柠檬酸中和。于减压下将四氢呋喃蒸发。将此残渣溶于AcOEt (50mL)并以10%柠檬酸(3mL)及23. 2% NaCl 水溶液(50mL) (pH 3)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并于减压蒸发以得(Aa)片段H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-OH (4)白色粉末。UPLC-ESI-MS (m/z) 655. 21 [M+H] + ([C34H63N4O8] + ；calc. 655. 46)1. 2 变型 B制备 H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Thr-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-OMe将冷却于0°C 的天然 cyclo-(MeBmt-Thr-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-Me Leu-Leu-MeVal)(从 US 5，116，816，例 2，或 WO 02/092033，例 4，步骤 4-1 得到)(3. Og, 2. 40mmol)溶于无水Me0H(90mL)的溶液中，于氩气下加入Me0Na(0. 519g，9. 6mmol，4. 0当量)。于0°C反应1小时后，于室温反应2小时，HPLC的反应进展对照组指示已反应完成。 将此溶液冷却至0°C并以10%柠檬酸水溶液中和至(pH 5-6)。将甲醇蒸发。将水性混合物倒入150mL的乙酸乙酯中。将有机层以H20(20mL)及卤水(20mL)洗涤，并以MgSO4干燥，并过滤。于真空将溶剂蒸发及于硅胶闪式色谱，得到纯的H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-Meant-Thr_Sar_MeLeu_Leu_MeLeu_Ala_OMe。
制备H-D-Hiv(0-(N-咪唑基)羰基)-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Thr (0_(N-咪唑基)羰基)-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-OMe (IB)将前面反应得到的i^一肽(2.96g，2. 31mmOl，1.0当量)及1，1，-羰基二咪唑 (1. 50g，9. 25mmol,4. 0当量)溶于53mL的无水CH2Cl2得到的水溶液，于室温搅拌22小时。 以分析性HPLC及TLC监控反应进行。将溶液于减压下蒸发。将残渣溶于150mL的乙酸乙酯，并依序以10%柠檬酸(30mL)、H20(30mL)及卤水(30mL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥， 过滤并于减压蒸发。将粗产物以闪式色谱精制，以得H-D-HiV(0-(N-咪唑基)羰基)-MeLeU -Leu-MeVal-MeBmt-Thr (0- (N-咪唑基)羰基)-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-OMe (IB)白色粉末。制备H-D-Hiv (0- (N-咪唑基)羰基)-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Thr (0，N-羰基)-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-OMe(2B)将前面反应得到的i^一肽(3. 26g,2. 22mmol)溶于无水DMS(K40mL)得到的溶液， 搅拌并于100°c于氩气氛围加热3. 5小时。以TLC及分析性HPLC监控反应进行。接着，将溶液溶于AcOEt (200mL)，并依序以10%柠檬酸水溶液O次，30mL)、H2O (1 X 30mL)，及饱和 NaCl水溶液(lX30mL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤，并于减压下蒸发。将粗产物以闪式色谱精制。溶剂蒸发后的残渣于高真空干燥，得到十一肽H-D-Hiv(0-(N-咪唑基)羰基)-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Thr (0，N-羰基)-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-OMe (2B)白色粉末。制备H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-OMe (3B)将冷却至0 °C的前面反应得到的十一肽OB) (3. 05g, 2. 17mmol)溶于IOOmL MeOH(无水)得到的溶液中，于氩气下一次性加入MeOK (0. 456g，6. 53mmol)。于0°C反应1 小时，再于室温反应1小时后，HPLC的反应进展对照组指示反应完成。将溶液冷却于0°C并以10%柠檬酸水溶液中和。将甲醇蒸发。将水性混合物倒入IOOmL的AcOEVH2O(1 Iv/ ν)混合物。将有机层以H2O (IX IOmL)及卤水(IXlOmL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并于减压下蒸发。将粗制混合物以制备性HPLC分离，以得到五肽H-D-Hiv-MeLeu-Leu-M eVal-MeBmt-OMe(3B)。制备H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-OH (4，Aa 片段)将前面反应得到的五肽(1. 265g，1. 88mmol, 1. 0当量)溶于THF(18. 8mL)得到的溶液于冰浴冷却至0°c，并花费20分钟滴加0. 2M LiOH(18. 8mL，3. 66mmol,2. 0当量)。然后移除冷却浴，并将此混合物(pH = 12-13)于室温搅拌约2. 5小时(TLC对照组)。接着， 将此溶液冷却至0°C，并以0. IM HCl (pH 2-3)中和。将四氢呋喃于减压下蒸发。将残渣溶于 AcOEt (IOOmL)，并以 10%柠檬酸(lX20mL), H20(lX20mL)及卤水(lX20mL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并于减压下蒸发。将粗制混合物以柱色谱分离，以得到五肽(钠盐)H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-ONa 白色粉末。HR-MALDI-MS :677. 46 [M+Na]+ ([C34H62N4NaO8] + ；calc. 677. 4465)2.制备(Ba)片段H-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe (Ba)2. 1.制备 Boc-MeLeu-Gly-OMe将冷却至0°C的市售可得的H-Gly-OMe 'HCl (4. Og, 31. 8mmol, 1. 0当量)溶于无水DCM(240mL)的溶液，于氩气下加入DIPEA (32. 88mL, 189. Ommol，6. O当量)。接着，于15分钟后，一次性加入 HATU (15. 72g，41. 34mmol, 1. 3 当量)及 Boc-MeLeu-OH (7. 8g, 31. 8mmol, 1. O 当量)。于0°C反应15分钟再于室温反应22. 45小时后，TLC的反应进展对照组指示反应完成。以添加10% NaHCO3 (40mL)将反应淬熄并搅拌15分钟。将反应混合物以DCM^OOmL)稀释，并以10%柠檬酸(lX80mL)、H20(lX80mL)及卤水(lX80mL)洗涤。将有机相以Na2SO4 干燥，过滤并于减压下蒸发。将粗制混合物分离以得到酯Boc-MeLeu-Gly-OMe白色油状泡沫。UPLC-ESI-MS (m/z) 339. 0234 [M+Na]+ ([C15H28N2NaO5]+ ；calc. 339. 1896)2. 2.制备 H-MeLeu-Gly-OMe将前面反应得到的二肽(9.9g，31. 29mmol, 1. O 当量)溶于 TFA/DCM(30mL，2 3v/ ν)的溶液保持在0°C 45分钟，并于室温维持2小时，并于减压下将溶剂移除。将粗制产物于高真空干燥(20分钟)。接着，加入DCM(60mL)，并将此混合物于0°C与DIPEA (2. OmL) 一起研磨至PH 7-8以中和过量的TFA。蒸发并干燥后，此二肽H-MeLeu-Gly-OMe的粗制胺盐用于其次的偶联步骤而无需经进一步精制。UPLC-ESI-MS (m/z) 217. 0546 [M+H]+ ([C10H21N2O3I+ ；calc. 217. 1552).2. 3.制备 Boc-Leu-MeLeu-Gly-OMe将冷却至0°C的前面反应得到的二肽(3. 38g，15.63mmOl，1.0当量)溶于无水 DCM(160mL)的溶液中，于氩气下添加DIPEA (8. 08mL，46. 89mmol，3. 0当量)。接着，于10 分钟后，一次性添加 HATU (7. 72g，20. 14mmol, 1. 3 当量)及 Boc-Leu-OH(3. 98g, 17. 19mmol, 1. 1当量)。于0°C反应15分钟，再于室温反应15. 45小时，TLC的反应进展对照组指示反应完成。藉由添加10% NaHCO3(36mL)将此反应淬熄并搅拌15分钟。将反应混合物 U DCM(240mL)稀释，并以 10%柠檬酸(1 X60mL)、H2O(1 X60mL)及卤水(lX60mL)洗涤。 将有机相以Na2SO4干燥，过滤，于减压下蒸发。将此粗制混合物以柱色谱分离，以得到酯 Boc-Leu-MeLeu-Gly-Ome 淡黄色油。UPLC-ESI-MS (m/z) 430. 0120 [M+H]+ ([C21H40N3O6]+ ；calc. 430. 2917)2.4.制备 H-Leu-MeLeu-Gly-OMe将前面反应得到的三肽(3.Og, 6. 98mmol, 1. 0 当量)溶于 TFA/DCM(12mL，1 Iv/ ν)的溶液于0°C维持1小时，并于室温维持2小时，然后，于减压下将溶剂移除。将此粗制品于高真空干燥(15分钟)。接着，加入DCMQOmL)，并将混合物于0°C与DIPEA—起研磨至 PH 7-8以中和过量的TFA。蒸发及干燥后，将此H-Leu-MeLeu-Gly-Ome的粗制胺盐用于随后的偶联步骤而无需进一步精制。UPLC-ESI-MS (m/z) 330. 0227 [M + H] + ([C16H32N3O4] + ；calc. 330. 2393)； 352. 0016 [M+Na]+ ([C16H31N3NaO4]+ ；calc. 352. 4248) ；659. 1626 [2M+H]+ ([C32H63N6O8]+ ； calc. 659. 1626)2. 5.制备 Boc-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe于0°C冷却的前面反应得到的三肽O. 3g，6.98mmOl，1.0当量)溶于无水 DCM(105mL)的溶液中，于氩气下添加DIPEA(3. 61mL，20. 34mmol，3. 0当量)。接着，10分钟后，一次性添加 HATU(3. 45g，9. 07mmol, 1. 3 当量)及 Boc-MeVal-OH(1. 78g，7. 68mmol, 1. 1 当量)。于0°C反应15分钟，再于室温反应15. 45小时后，TLC的反应进展对照组显示反应完成。将反应藉由添加10% NaHCO3 Q5mL)淬熄并搅拌15分钟。将反应混合物以DCM(150mL)
19稀释，并以10%柠檬酸(lX50mL)、H20(lX50mL)及卤水(lX50mL)洗涤。将有机相以Na2SO4 干燥，过滤并于减压下蒸发。将粗制混合物分离，以得酯Boc-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe淡黄色油。UPLC-ESI-MS (m/z) 543. 0484 [M + H]+ ([C27H51N4O7] + ；calc.543.3758)； 565. 0467 [M+Na]+ ([C27H50N4NaO7]+ ；calc. 565. 3577)2. 6.制备 H-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe将前面反应得到的四肽(3.56g，6. 56mmol, 1. 0 当量)溶于 TFA/DCM(12mL，1 Iv/ ν)得到的溶液于0°C维持1小时，并于室温维持2小时，并于减压下将溶剂移除。将粗制产物于高真空干燥(约15分钟)。接着，将DCMG5mL)加入，并将此混合物于0°C与DIPEA—起研磨至PH 7-8，以中和过量的TFA。蒸发及干燥后，将此四肽H-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe 的粗制胺盐用于随后的偶联步骤而无需进一步精制。UPLC-ESI-MS (m/z) 443. 0694 [M + H]+ ([C22H43N4O5]+ ；calc. 443. 3233)； 465. 0063 [M+Na]+ ([C22H42N4NaO5]+ ；calc. 465. 3053)2. 7.制备 Boc-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe将冷却于0°C的前面反应得到的四肽(2.90g，6. 56_ο1，1.0当量)溶于无水 DCM(IlOmL)得到的溶液中，于氩气下添加DIPEA(3. 39mL，19. 68mmol，3. 0当量)。接着， 于 10 分钟后，一次性加入 HATU(3. 24g，8. 53mmol, 1· 3 当量)及 Boc-D-MeAla-0H(l. 46g, 7. 21mmol,l. 1当量)。于0°C反应15分钟，再于室温反应17. 45小时后，TLC的反应进展对照组指示反应完成。将反应藉由添加10% NaHCO3(25mL)淬熄并搅拌15分钟。将反应混合物以 DCM(150mL)稀释，并以 10%柠檬酸(1 X50mL)，H2O(1 X50mL)及卤水(lX50mL)洗涤。 将有机相以Na2SO4干燥，过滤并于减压下蒸发。将此粗制混合物以柱色谱分离，以得到酯B Oc-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe 淡黄色泡沫。UPLC-ESI-MS (m/z) 628. 56 [M + H] + ( [C31H58N5O8] + ；calc. 628. 4285)； 650. 53 [M+Na]+ ([C31H57N5NaO8]+ ；calc. 650. 4105)2. 8.制备 H-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe将前面反应得到的五肽(1.6g，2. 55mmol, 1. 0 当量)溶于 TFA/DCM(6mL，1 lv/v) 得到的溶液于0°c维持1小时，并于室温维持2小时，并将溶剂于减压下移除。将粗制产物于高真空干燥(约15分钟)。接着，加入DCMQOmL)，并将此混合物于0°C与DIPEA —起研磨至pH 7-8，以中和过量的TFA。蒸发及干燥后，此五肽H-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly -OMe的粗制胺盐用于随后的偶联步骤而无需经进一步精制。UPLC-ESI-MS (m/z) 528. 49 [M+H]+ ([C26H50N5O6]+ ；calc. 528. 3761).2. 9.制备 Boc-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe于0°C冷却的前面反应得到的五肽(1.33g，2. 52mmOl，1.0当量)溶于无水 DCM(60mL)中，于氩气下加入DIPEA(1. 30mL，7. 56mmol，3. 0当量)。接着，于10分钟后，一次性加入 HATU(1. 25g，3. 28mmol, 1. 3 当量)及 Boc-Abu-OH(0. 56g，2. 77mmol, 1· 1 当量)。 于0°C反应15分钟后，于室温反应整夜，TLC的反应进展对照组指示反应完成。将反应藉由添加10% NaHCO3(15mL)淬熄并搅拌15分钟。将反应混合物以DCM(IOOmL)稀释，并以10% 柠檬酸(lX40mL)、H20(lX40mL)及卤水(lX40mL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并于减压下蒸发。将此粗制混合物以柱色谱分离，以得到酯Boc-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe淡黄色泡沫。UPLC-ESI-MS (m/z) 713. 1 5 1 3 [M + H]+ ([C35H65N6O9] + ；calc.713.4813)； 735. 1010 [M+Na]+ ([C35H64N6NaO9]+ ；calc. 735. 4632)2. 10.制备 H-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe (Ba)将前面反应得到的六肽(0.82g，1. 15mmol, 1. 0 当量)溶于 TFA/DCM(6mL, 1 Iv/ ν)得到的溶液于0°C维持1小时，并于室温维持1小时，将溶剂于减压下去除。将此粗制产物于高真空干燥(约15分钟)。接着，加入DCMQ5mL)，并将此混合物于以0°C与DIPEA — 起研磨至PH 7-8以中和过量的TFA。于蒸发及干燥后，将此六肽H-Abu-D-MeAla-MeVal-Le u-MeLeu-Gly-OMe的粗制胺盐用于随后的偶联步骤而无需进一步精制。UPLC-ESI-MS (m/z) 613. 1925 [M+H]+ ([C30H57N6O7]+ ；calc. 613. 4289)3.偶联(Aa)片段和(Ba)片段3. 1. ^ D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe在0 °C 冷却的前面反应得到的六肽 H-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly -OMe (0. 7g，l. 14mmol,1.0当量)溶于无水DCM(33mL)得到的溶液中，于氩气下加入 DIPEA(0. 59mL, 3. 42mmol,3. 0 当量)。接着，于 10 分钟后，一次性加入 HATU(0. 56g， 1. 48mmol, 1. 3 当量)及五肽 D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-OH(0. 75g, 1. 14mmol, 1· 0 当量)。于0°C反应15分钟后，于室温反应16. 45小时，TLC的反应进展对照组指示反应完成。 将反应藉由添加10% NaHCO3(IOmL)淬熄并搅拌15分钟。将反应混合物以DCM(130mL)稀释，并以10%柠檬酸(lX35mL)、H20(lX35mL)及卤水(lX35mL)洗涤。将有机相以Na2SO4 干燥，过滤并于减压下蒸发。将此粗制产物以柱色谱纯化，以得到十一肽D-Hiv-MeLeu-Leu -MeVal-MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OMe 白色泡沫。UPLC-ESI-MS (m/z) 625. 6903 [M/2+H]+ ([C32H59N5O7]+ ；calc. 625. 4415) ； 1249. 7793 [ M+H] + ( [C64H117N10O14]+ ；calc. 1249. 8751)3. 2.制备 D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OH将前面反应得到的i^一肽(1. 30g, 1. 04mmol, 1. 0当量)溶于THF (10. 4mL)的溶液于冰水浴中冷却至0°C，并于10分钟内滴加0. 2M Li0H(10. 4mL，2. 08mmol,2. 0当量)。将此冷却浴维持，并将此混合物(pH = 12-13)于0°C搅拌约20分钟，并于室温搅拌30分钟 (TLC对照)。接着，将此溶液冷却至0°C，并以10%柠檬酸水溶液(pH 3-4)中和。将溶液于减压下蒸发。将残渣溶于Ac0Et(140mL)，并以H20(lX30mL)及卤水(lX30mL)清洗。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并于减压下蒸发。将此粗制产物以柱色谱纯化，以得到十一肽D -Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-OH 白色粉末。UPLC-ESI-MS (m/z) 1235. 7690 [M+H]+ ([C63H115NltlO14]+ ；calc. 1235. 8594)4.大环内酯化芾[J备 cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ia)将DMAP (0. 507g，4. 144mmol,4. 0当量)及苯并三唑基氧三吡咯啶基鳞六氟磷酸酯(PyBOP) (1.078g，2. 071mmol，2.0当量)溶于DCM(U8mL)的溶液中，经2小时滴加前面反应得到的i^一肽(1. 28g, 1. 036mmol, 1. 0当量)溶于DCMQOmL)的溶液。将此混合物
21搅拌整夜(22小时)。添加酸结束后；将混合物移到分液漏斗中。总RT = 24小时。将溶液由0. IM HCl (20mL)洗涤，并将有机层分离，并以MgSO4干燥，过滤，并于减压下浓缩。将此粗制产物以柱色谱精制，得到环i^一缩酚酸肽cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeL eu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal) (Ia)白色固体。接着，将得到的化合物再以制备性HPLC 再精制，以得到 cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeV al)白色粉末。纯度99. 38% (80°C，30分钟)(C63H112N10O13, MW = 1217. 6226g/mol).UPLC(40°C, ACQUITY UPLC BEH C18 1. 7 μ m，214nm，50 — 95%，7 分钟)tE = 2. 923 分钟UPLC 从天然环^^一缩酚酸肽 cyclo- (MeBmt-Thr-Sar-MeLeu-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-Me Leu-Leu-MeVal)得到环i^一缩酚酸肽 cyclo- (MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly -D-HiV-MeLeu-Leu-MeVal)的总产率为大于 50%。实施例Ib 化合物(Ic)、(If)、(Ig)、(Ii)及(Ik)可依照类似于实施例Ia的反应路径制备。实施例2 制备环十一缩酚酸肽(Ib)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-D-HiV-MeLeu-Leu-MeVal) (Ib)2.制备(Bb)片段H-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe (Bb)2. 1.制备 Boc-MeLeu-Ala-OMe将冷却至0°C 的市售的 H-Ala-OMe · HCl (2. 00g, 14. 32mmol, 1. 0 当量)溶于无水 DCM(130mL)得到的溶液中，于氩气下加入DIPEA(14. 68mL，86. 0mmol，6. 0当量)。接着， 于 15 分钟后，一次性加入 HATU(6. 52g, 17. 18mmol, 1. 2 当量)及 Boc-MeLeu_0H(3· 512g, 14. 32mmol, 1. 0当量)。于0°C反应15分钟后，于室温反应48小时(RT = 2天又15分钟)， TLC的反应进展对照组指示反应完成。将反应藉由添加10% NaHCO3(20mL)淬熄并搅拌15 分钟。将反应混合物以DCM(200mL)稀释，并以10%柠檬酸(1 X40mL)、H2O(1 X40mL)及卤水(lX40mL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并于减压下蒸发。将粗制混合物以柱色谱分离，以得到酯Boc-MeLeu-Ala-OMe微黄色油。将样品(30mg)用半制备RP-HPLC再精制， 将肽冷冻干燥，得到酯Boc-MeLeu-Ala-OMe白色粉末。2. 2.制备 H-MeLeu-Ala-OMe将前面反应得到的二肽(1.70g，5. 14mmol, 1. 0 当量)溶于 TFA/DCM(10mL，2 3v/ ν)得到的溶液在0°C维持1. 5小时，并将溶剂于减压下移除。将粗制产物于高真空干燥(20 分钟)。接着，加入DCM(IOmL)，并将混合物于0°C与DIPEA —起研磨至pH 7-8以中和过量的TFA。接着，将反应混合物由DCM (60mL)稀释，并以H2O (1 X IOmL)及卤水(IXlOmL)洗涤。 将有机相过滤、干燥(Na2SO4)并于高真空干燥。H-MeLeu-Ala-OMe的粗制胺盐使用于随后的偶联步骤而无需经进一步精制。2. 3 制备 Boc-Leu-MeLeu-Ala-OMe
将冷却至0°C的前面反应得到的二肽(2. 17g，9.42mmOl，1.0当量)溶于无水 DCM(108mL)得到的溶液中，于氩气下添加DIPEA (6. 45mL，37. 68mmol，4. 0当量)。接着，于10 分钟后，一次性加入 HATU (4. 65g, 12. 25mmol, 1. 3 当量)及 Boc-Leu_0H(2· 39g, 10. 36mmol, 1. 1当量)。于0°C反应15分钟后，再于室温反应15小时(1 15分钟)，TLC的反应进展对照组指示反应完成。将反应藉由添加10% NaHCO3(IOmL)淬熄并搅拌15分钟。将反应混合物以DCM(50mL)稀释，并以10%柠檬酸(1 X 20mL)、H2O (1 X 20mL)及卤水(lX20mL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并于减压下蒸发。将粗制混合物以柱色谱精制，得到三肽 Boc-Leu-MeLeu-Ala-OMe淡黄色油。将样品以半制备性RP-HPLC再精制，并将肽冷冻干燥以得到三肽Boc-Leu-MeLeu-Ala-OMe白色粉末。2. 4.制备 H-Leu-MeLeu-Ala-OMe将前面反应得到的三肽(2.00g, 4. 50mmol, 1. 0 当量)溶于 TFA/DCM(10mL，2 3v/ ν)的溶液在0°C保持2小时，并于减压下将溶剂移除。将产物于高真空干燥OO分钟)以得到此粗制材料。接着，加入DCM QOmL)，并将此混合物在0°C与DIPEA—起研磨至pH 7_8(石蕊试纸)以中和过量的TFA。蒸发及干燥后，将粗制的H-Leu-MeLeu-Ala-OMe胺用于随后的偶联步骤而无需经进一步精制。将样品05mg)以半制备性RP-HPLC再精制，并将产物冷冻干燥以得到三肽H-Leu-MeLeu-Ala-OMe固体。2. 5.制备 Boc-D-MeAla-EtVal-OHBoc-D-MeAla-EtVal-OH 的获得是，起始于 Boc-D-MeAla-Val-OMe，使用 BuLi 及三乙基氧鐺氟硼酸酯，再依文献水解次甲基酯而得到(Jean Frai^ois. Guichou, PhD thesis entitled "De nouveaux analogues de Cyclosporine A comme agent anti-VIH-l “， Facultedes Sciences, Universitede Lausanne, 2001, p.121—122)。2. 6.制备 Boc-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe将冷却至-8°C 之三肽 H-Leu-MeLeu-Ala-OMe (0. 096g，0. 291mmol，1· O 当量)溶于无水DCM(8mL)得到之溶液中，于氩气下添加DIPEA(0. 15mL，0. 87mmol, 3.0当量)。接着，10分钟后，一次性加入HATU (0. 13g,0. 35mmol,1.2当量)及二肽 Boc-D-MeAla-EtVal-OH (0. Ig, 0. 29mmol, 1. O 当量)。于 _8°C 反应 10 分钟后，再于室温反应 40分钟，HPLC的反应进展对照组指示反应完成。将反应藉由添加10% NaHCO3(ImL)淬熄并搅拌15分钟。将反应混合物以DCMQOmL)稀释，并以10%柠檬酸(1 X 5mL)、H20 (1 X 5mL)及卤水(lX5mL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并于减压下蒸发。将粗制混合物以柱色谱分离，以得到五肽Boc-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe油。将样品以半制备RP-HPLC 再度精制，并冷冻干燥，以得到五肽Boc-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe白色粉末。2. 7.制备 H-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe将于前面反应得到的五肽(0. 45g，0. 69mmol，1.0当量)溶于TFA/DCM0. OmL, 2 3v/v)的溶液于0°C维持1.5小时，并将溶剂于减压下去除。将残渣于高真空干燥 (0. 5h)。接着，加入DCM(IOmL)，并将混合物于0°C与DIPEA —起研磨至pH 7-8 (石蕊试纸) 以中和过量的TFA。于蒸发及干燥后，将粗制的五肽H-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OM e的胺盐用于随后的偶联步骤而无需进一步精制。将样品(30mg)以半制备RP-HPLC精制， 并将该肽冷冻干燥，以得到五肽H-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe的游离胺的白色粉末。
2. 8.制备 Boc-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe将冷却至0°C之前面反应得到的粗制五肽(0. 2g，0. 36mmol, 1. O当量)溶于无水 DCM(IOmL)的溶液中，于氩气下添加DIPEA (0. 18mL，1. 08mmol，3. 0当量)。接着，5分钟后， 一次性加入 HATU (0. 19g，0. 5mmol, 1. 4 当量)及 Boc-Abu_0H(0· 088g，0. 42mmol, 1. 1 当量)。 于0°C反应15分钟再于室温反应1. 15小时后(RT = 1. 5小时)，TLC的反应进展对照组指示反应完成。将反应藉由添加10% NaHCO3^iiL)淬熄并搅拌15分钟。将反应混合物由 DCM(50mL)稀释，并以10%柠檬酸(1 X IOmL) ,H2O(1 X IOmL)及卤水(IXlOmL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并于减压下蒸发。将粗制混合物以柱色谱分离，以得到六肽Boc-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe 淡黄色油。样品(30mg)以半制备性 RP-HPLC 再精制，并将产物冷冻干燥以得到六肽Boc-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe黄色粉末。2. 9.制备 H-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe (Bb)片段将前面反应得到的六肽(0. 187g，0. 25mmol，1.0当量)溶于TFA/DCM(3. OmL, 2 3v/v)得到的溶液在0°C维持1.5小时，并将此溶剂于减压下移除。将粗制产物于高真空干燥(0. 5小时)。接着，加入DCM(3mL)，并将此混合物于0°C与DIPEA —起研磨至pH 7-8 (石蕊试纸)以移除TFA。于蒸发及干燥后，将粗制胺H-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLe u-Ala-OMe用于随后的偶联步骤而无需进一步精制。取一粗制产物样品(23mg)，以半制备性RP-HPLC再精制，并将此肽冷冻干燥，以得到(Ba)片段H-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLe u-Ala-OMe白色粉末。UPLC-ESI-MS (m/z) 641. 259 [M+H] + ( [C32H61N6O7]+ ；calc. 641. 4602)3.偶联(Aa)片段和(Bb)片段3. 1. ^ H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Al a-OMe将冷却至0°C之前面反应得到的六肽H-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-A Ia-OMe (0. 16g，0. 25mmol, 1. 0当量)溶于无水DCM(IOmL)的溶液中，于氩气下添加 DIPEA(0. 214mL, 1. 26mmol,5. 0 当量)。接着，于 5 分钟后，一次性加入 HATU(0. 12g， 0. 31mmol, 1. 25 当量)及如上得到的五肽H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-OH(4) (0. 16g, 0. 25mmol, 1. 0当量)。于0°C反应15分钟并于室温反应1. 15小时后(RT = 1. 5h),TLC反应进展对照组指示反应完成。反应藉由添加10% NaHCO3(3mL)淬熄，并搅拌15分钟。将反应混合物以DCMGOmL)稀释，并以10%柠檬酸(1 X 8mL)、H2O (1 X 8mL)及卤水(lX8mL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤，并于减压下蒸发。将粗制混合物以柱色谱分离，得到十一肽 H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe 白色泡沫。 将分析样品(18mg)以半制备RP-HPLC再精制，并将产物冷冻干燥，以得到十一肽H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe 白色粉末。3. 2.制备 H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Al a-OH将前面反应得到的i^一肽甲酯(0. 27g，0. 21mmOl，1.0当量)溶于THF(2. 5mL)的溶液于冰水浴中冷却至0°c，然后花10分钟加入0. 2M LiOH(2. llmL，0· 42mmol,2. 0当量)。 然后移除冷却浴，将混合物(PH = 12-13 ；石蕊试纸)于室温搅拌1小时20分钟(TLC对照)。接着，将溶液冷却至0°C，并以1. OMHCl酸化至pH 3-4。将溶液于减压下蒸发。将残渣溶解于Ac0Et(40mL)，并以10%柠檬酸(1 X8mL)、H20(1 X8mL)及卤水(lX8mL)清洗。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将粗制混合物以柱色谱分离，以得到酸H-D-Hiv-M eLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OH 白色粉末。样品 QOmg)以半制备RP-HPLC再精制，产物冷冻干燥得到i^一肽H-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal-MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-OH 白色粉末。4.大环内酯化芾[J备 cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ib)将DMAP(0. 048g，0. 39mmol,4. 0当量)及苯并三唑基氧三吡咯啶基鳞六氟磷酸酯(PyBOP) (0. 102g，0. 196mmol,2. 0当量)溶于DCM(12mL)的溶液中，以1. 5小时滴加前面反应得到的i^一肽(0. 124g，0.098mmOl，1.0当量)溶于DCM(4mL)的溶液。完成添加酸后，搅拌混合物(RT = 24h)，然后移到分液漏斗。将溶液以IM HCl (2mL)洗涤，将有机层分离并以MgSO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将粗制产品以柱色谱精制，得到环十一缩酚酸肽 cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal) (Ia)白色固体。取样品(77mg)以半制备RP-HPLC精制，将产物冷冻干燥，以得到环十一缩酚酸肽cycl ο- (MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal) (Ib)白色粉末。UPLC-ESI-MS (m/z) 1245. 787 [M+H]+ ([C65H117N10O13] + ；calc. 1245. 8802)， 623. 465 [M/2+H] +(calc. 623. 444)实施例3 制备 cyclo- (MeBmt-Val-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-D-HiV-MeLeu-Leu-MeVa 1) (Ih)(Ih)以类似实施例2记载的化合物的方式制备。(Bh)片段以如实施例2记载之制备(Bb)片段的反应条件制备。然后，以类似于实施例2记载的反应条件，将(Bh)片段与(Aa)片段偶联。然后以类似实施例加记载的条件进行大环内酯化，得到环十一缩酚酸肽cycl0-( MeBmt-Val-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ih)UPLC-ESI-MS (m/z) 1259. 888 [M+H] "([C66H119N10O13]+ ；calc. 1259. 8958) ； 1260. 788 [ M+2H]2+( [C66H120N10O13]2+ ；calc. 1260. 9037)。实施例4 制备 cyclo- (MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVa 1) (Id)H-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Ala-OMe (Bd)片段以类似于实施例 1 记载的制备(Ba)的反应条件制备。然后，对(Aa)片段之偶联及大环内酯化，利用提供类似于实施例1记载之反应条件，得到环i^一缩酚酸肽cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLe u-A 1 a-D-Hi v-MeLeu-Leu-Me Va 1) (Id)。UPLC-ESI-MS (m/z) 1261. 888 [M+H]+ ([C66H117N10O14]+ ； calc. 1261. 8751)实施例5 于HCV复制体(r印licon)系统中的抑制效果为了确定是否本发明的环十一缩酚酸肽化合物具有抗HCV活性，进行实验比较此类化合物于HCV复制体系统中的抑制效果。试验使用Huh 9-13，其包含C型肝炎病毒基因型lb Conl复制体(Lohmann et al. 2001. J. Virol. 75 :1437-1449 ；and Lohmann et al. 1999. Science. 285 :110-113)。将细胞继代培养于细胞生长培养基DMEM，其中以1 4-1 5比例补充有10% FCS、1 %非必需胺基酸、青霉素/链霉素及2%遗传霉素(Invitrogen)，并于75cm2组织培养瓶(Techno Plastic Products)中生长3_4天，收集并接种在试验培养基(DMEM，10% FCS，1 %非必需胺基酸，1 %青霉素/链霉素)，密度为5000细胞/井(100 μ 1/井)于96井组织培养微孔板 (Falcon, Beckton Dickinson)，以用于评估细胞生长抑制/细胞毒性及抗病毒效果。将此微孔板培养整夜(37°C，5% CO2，相对湿度95-99% )，得到未融合的细胞单层。对于标准的96井平板(Beckton-Dickinson)上的平行培养物，使用MTT试验法 (CellTiter 96 AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay,Promega)评估细胞密度及细胞生长抑制效果。于此试验法中，3- (4，5- 二甲基-噻唑-2-基)-5- (3-羧基甲氧基-苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鐺盐(MTS)经生物还原为甲臜，并以平板读取仪于498nm定量。甲臜的生成直接相关于活细胞数目。于波长498nm(Saf ire2，Tecan)测定吸收，并且将光学密度(0D值)转换为未处理的对照组的百分比。将此化合物溶于DMSO使浓度为4mm0le/L。将母液立即用于安排实验。测定此化合物于M个不同的浓度，范围为0. 0001 μ mole/L至100 μ mole/L。在试验中最高浓度的 DMSO定为2. 5% (化合物最终浓度为100 μ Μ)。在试验安排期间，DMSO百分比随着化合物浓度同时降低。针对评估抗病毒效果，将试验培养基抽气，并将带有干燥单层的平板于-80°C保存以待萃取。将平板解冻至室温后，将细胞单层以100μ 1的cell-to-cDNA溶细胞缓冲液 (Invitrogen)溶解。于室温进行10分钟的细胞溶解，之后，将所有的液体移到PCR平板 (Axygen)。将此PCR平板于75°C孵育15分钟(T3，Biometra)。将溶解物以无水RNase/ DNase按1 2稀释，之后，取5 μ 1移到实时PCR平板(Applied Biosystems)。复制体RNA内容，使用实时定量单步骤RT-PCR方法(RT-qPCR)定量Low Rox One-步骤RT-qPCR master mix，Abgene。使用的顺向及反向起动子各为5，-CCA GAT CAT CCT GAT CGA CCA G-3，及 5，-CCG GCT ACC TGC CCATTC-3，。荧光探针为 5' -ACATCGCATCGAGCGAGCACGTAC-3‘。样品的分析使用 SDS7500F(Applied Biosystems, 标准热循环48°C 30分钟，95°C 10分钟，40个循环的95°C 15秒，60°C 1分钟)，之后，将复制体RNA的量转换为未处理对照组的百分比。EC50 (剂量-响应曲线得到的值)，代表观察到抑制病毒复制50 %的浓度。CC5tl (剂量-响应曲线得到的值)，代表细胞代谢活性减少成未处理细胞的代谢活性50%时的浓度。从此类实验得到的结果可用于计算EC5tl士 SD (标准差)，此值为抑制HCV复制体复制50%所需要的有效浓度，且CC5tl士SD(随时可能)为抑制指数成长的细胞的增殖50%所需要的浓度。EC5tl及CC5tl 士 SD值，各来自3个单独的剂量-响应曲线得到的所有EC5tl或CC5tl 值的中位数。选择性指数(Si)，指示该化合物的治疗窗口，其以CC5tl与EC5tl间的比值计算。表1显示比较Huh 9-13细胞中，所选化合物的EC50, CC50 ( μ mole/L)及SI值的结果。
权利要求
1.一种环十一缩酚酸肽化合物，以式(I)表示Cyclo-(Axx1-Axx2-Axx3-Axx4-Axx5-Axx6-Axx7-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal) (I) 12 345 6 7 8 9 10 11其中，AXX1 为 MeBmt、4-氟-MeBmt、二氢-MeBmt、8-羟基-MeBmt ；0-乙酰基-MeBmt ； AXX2 为 Abu、Val、Thr、Thr (OMe)、Thr (OAc)、Thr (0C0CH2CH2CH20H)、Nva、5_ 羟基-Nva ； AXX3 为 D-MeAla、D-3-氟-MeAla、D-MeSer、D-MeSer (OAc)、D-MeSer (OCH2CH2OH)、 D-MeSer (OCH2CH2NEt2)、D-MeAsp (OMe)；AXX4 为 MeIIe、MeMet、MeVal、MeThr、MeThr (OAc)、MeAla、EtVal、EtIIe、EtPhe、EtTyr、 EtThr (OAc) ,MeThr (OAc)、MeTyr、MeTyr (OAc) ,MeTyr (OMe)、MePhe、MeMet (Ox)，其中，甲硫胺酸的硫原子为亚砜或砜； AXX5 为 Leu、Val、Ile ； AXX6 为 MeAla、Sar, MeLeu ；及 AXX7 为 Gly、Ala。
2.如权利要求1所述的环十一缩酚酸肽化合物，其中，式(I)中， AXX1 为 MeBmt、8-羟基-MeBmt ；AXX2 为 Abu、Val、Thr、Thr (OMe)、Thr (OAc)、Thr (0C0CH2CH2CH20H)、5_ 羟基-Nva ； AXX3 为 D-MeAla、D_3_ 氟-MeAla、D-MeSer, D-MeSer (OAc)、D-MeAsp (OMe)； AXX4 为 MeIIe、MeMet、MeMet (Ox),其中，Ox 为-SOMe、-SO2Me, MeVal、EtVal、Etlie、 MeTyr ；及AXX5 为 Leu、Val、Ile AXX6 为 MeAla、Sar, MeLeu ；及 AXX7 为 Gly，Ala。
3.如权利要求1或2所述的环十一缩酚酸肽化合物，其中， AXX1 为 MeBmt ；AXX2 为 Abu、Val、Thr ；AXX3 为 D-MeAla ；AX)(4 为 MeIIe、MeVal、EtVal ；AXX5 为 Leu、Val、Ile ；AXX6 为 MeAla、MeLeu, Sar ；及AXX7 为 Gly、Ala。
4.如权利要求1-3中任一所述的环十一缩酚酸肽化合物，其为cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ia) cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ib) cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-IIe-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ic) cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hi V-MeLeu-Leu-MeVal)(Id) cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-Val-MeAla-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ie) cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(If) cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeVal-IIe-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ig)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-EtVal-Leu-MeLeu-Ala-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ih)cyclo-(MeBmt-Abu-D-MeAla-MeIIe-Leu-MeLeu-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ii)cyclo-(MeBmt-Val-D-MeAla-MeVal-Val-Sar-Gly-D-Hiv-MeLeu-Leu-MeVal)(Ik)
5.一种用于预防或治疗C型肝炎感染或HCV引起的病症的药物组合物，包含权利要求 1-4中任一所述的化合物，以及一种以上药物学可接受的稀释剂或载体。
6.一种药物组合物，至少包含a) —个第一药剂，其由权利要求1-4中任一所述的化合物或权利要求5所述药物组合物组成；及b) —个第二药剂，其具有对抗HCV复制的性质。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其用于预防或治疗C型肝炎感染或HCV引起的病症。
8.如权利要求1-4中任一所述的环十一缩酚酸肽化合物，其作为药剂。
9.如权利要求1-4中任一所述的环十一缩酚酸肽化合物，其作为抗病毒剂。
10.一种权利要求1-4中任一所述的环十一缩酚酸肽化合物在制备治疗或预防C型肝炎感染或HCV引起的病症的药物中的用途。
11.一种预防或治疗有需要的客体中的C型肝炎感染或HCV引起的病症的方法，包含 向所述客体给药治疗有效量的权利要求1-4中任一所述的环十一缩酚酸肽化合物或权利要求5所述的药物组合物。
12.—种抑制有需要的患者体内的HCV复制的方法，包含想所述患者给药治疗有效量的权利要求1-4中任一所述的环十一缩酚酸肽化合物或权利要求5所述的药物组合物。
13.如权利要求11-12中任一所述的方法，包含同时或依序共同给药治疗有效量的权利要求1-4中任一所述的环十一缩酚酸肽化合物或权利要求5所述的药物组合物，以及至少一个第二药剂，该第二药剂选自具有抗HCV复制性质的药剂。
14.如权利要求13所述的方法，其中，该具有抗HCV性质的药剂选自由以下构成的群组干扰素，例如干扰素- a - 或干扰素- α _2b ；或结合于水溶性聚合物或人类白蛋白的干扰素；抗病毒剂，例如利巴韦林、拉米夫定、NV08或匪观3 ；HCV编码因子例如NS3-4A蛋白酶、解旋酶或RNA聚合酶的抑制剂；抗纤维化剂，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物；免疫调节剂，例如霉酚酸；或Sl P受体促效剂，例如FTY720或其任意磷酸化的类似物。
全文摘要
本发明涉及一种新颖的环十一缩酚酸肽化合物，及该化合物作为药剂的用途，尤其作为抗病毒剂，特别是在用于预防或治疗C型肝炎感染或HCV引起的病症的药物中的用途。
文档编号C07K11/02GK102202679SQ200980144254
公开日2011年9月28日 申请日期2009年11月6日 优先权日2008年11月6日
发明者扎诺拉里 劳拉·诺瓦罗利, 奥利维尔·特平, 帕特里克·加鲁斯特, 拉斐尔·克拉布, 曼弗雷德·穆特尔, 格雷古瓦·维亚尼奥, 瓦莱丽·尼古拉斯, 罗伯特·利塞克, 罗兰·威戈 申请人:帝柏奥研究制药有限公司