专利名称：N-苄基-9-[2-(二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗病毒药物中间体及其制备方法，尤其涉及N-苄基-R-9- [2- ( 二烷基 磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤及其制备方法和制备R-9-[2-(磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌 呤的应用，属于药物合成技术领域。
背景技术：
9-[2_(磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤是一类治疗病毒药物的关键中间体，如 9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤(阿德福韦PMEA)在体内外均能有效拮HBV，且有广谱 的抗病毒作用，并对HBV耐药株有广泛的适应性，结构式如下 又如(R)-9-[2-(磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(泰诺福韦PMPA)是制备用于治 疗HIV-I感染的核苷酸类似物TDF的关键中间体，结构式如下 现有技术中大都是采用PMPA 二乙酯是来合成PMPA，如欧洲发明专利(公开号 EP206459)、美国发明专利(公开号US5733788)、美国发明专利(公开号US5935946)以及 相关文献(Tetrahedron Letters 39(1998) 1835-1856)涉及合成PMPA主要方法是以腺嘌 呤为起始原料，与(R)-碳酸丙二醇酯缩合生成(R)-羟丙基腺嘌呤(R-HPA)然后再与NaH、 叔丁氧基钠(钾、镁)等成盐后，与对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯反应，生成PMPA 二乙酯。 PMPA 二乙酯在三甲基溴(碘、氯)硅烷作用下，可进一步生成PMPA，其合成路线如下表示
1.NaH
2.叔丁氧基锂(钠) 在上述制备路线中，采用NaH/LiH法制备PMPA，NaH虽然便宜易得，但由于催化活 性较强，尽管降低反应温度，但由于腺嘌呤氨基未得到保护，易产生副产物。反应后摩尔收 率仅为20-30%，而且由腺嘌呤反应得到的PMPA 二乙酯纯度只有40-50% (HPLC)。而采用 叔丁氧基锂法制备PMPA 二乙酯，虽然摩尔收率可提高到40-45%，反应液中PMPA 二乙酯纯 度可提高至60-65%，但由于叔丁氧基锂试剂市售价格或自己制备也都昂贵，生产成本高， 缺乏市场竞争力。中国专利申请(申请号CN200810034579. 8)也报导了用烷基镁法制备PMPA 二 乙酯，虽然收率与纯度可达80%以上，但需要采用格氏法制备烷基镁试剂，不仅存在成本较 高，实现工业化生产有一定实际困难；而且纯度也达不到作为药用中间体的要求。也有文 献报导了腺嘌呤氨基经保护后制备PMPA，如美国发明专利(公开号US4808716)以羟丙基 腺嘌呤(HPA)为起始原料，氨基经苯甲酰保护后，生成N-苯甲酰HPA，与NaH成盐后，经与对 甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯反应，生成N-苯甲酰PMPA 二乙酯，然而该反应在后期纯化中， 需经离子交换柱纯化，虽然制备PMPA摩尔收率可达60%。但是该工艺过程较复杂，步骤较 多，成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的合成9-[2-(磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤的中 间体N-苄基-9-[2-( 二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤。本发明的另一个目的是提供N-苄基-9-[2-( 二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌 呤的制备方法。本发明N-苄基-9-[2-( 二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤用下述通式(V)表
示 其中M表示Na+、K+、Mg2+中的一种； 其中R表示氢或C1 C4的烷基，R’表示C1 C5的烷基。上述C1 C4的烷基是指具有1-4碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、叔丁基；而C1 C5的烷基是指具有1-5碳原子的直链或支链的烷基，如甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基。作为优选，所述的R表示氢或甲基，R’表示乙基。进一步的优选，所述的R表示甲 基，R，表不乙基。其中R为甲基，R’为乙基的本发明化合物N-苄基-9-[2-( 二乙基磷酰基甲氧基) 丙基]腺嘌呤由以下方法制备而成，该方法包括以下步骤a、缩合反应在溶剂中以式⑴化合物为原料，以碱为催化剂，和(R)-碳酸丙二醇 酯进行缩合反应，生成式(IV)化合物，不用纯化直接用于下步反应；b、酯交换反应将上述式(IV)化合物，加入NaH或式(III)化合物生成式(IV)化 合物醇盐，然后和对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯进行酯交换，生成N-苄基_9-[2-( 二乙基 磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤； 在合成本发明N-苄基-9-[2_( 二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤方法中，由于 N-苄基腺嘌呤中氨基得以保护，在碱性条件下化学稳定好，且氨基上的活泼氢原子不易与 对甲苯磺酰甲氧基磷酸二乙酯进行反应，不会发生副反应而导致副产物得产生，不仅利于 反应温度与时间的控制，而且中间产物不用纯化，直接用于下步反应符合“一锅法”反应的 要求。其中步骤a中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾等。步骤a中NaH或叔丁氧基钠、叔丁氧基锂与叔丁氧基镁与N-苄基_(R)-[2_(羟 基)丙基]腺嘌呤反应生成N-苄基-(R)-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤醇盐，这类化合物分批 加入进行反应，优选为NaH，分批加入NaH次数为2_5次，NaH廉价易得，反应活性较强，催 化效果好，最终产品收率较高；N-苄基-(R)-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤与NaH的摩尔比为 1 1-5，优选为 1 3-4。在上述的N-苄基-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤制备方法中，作为优选，步骤(a)中 所述的式(I)化合物N-苄基腺嘌呤与(R)-碳酸丙二醇酯的摩尔比为1 1-3，进一步的优 选，所述的N-苄基腺嘌呤与(R)-碳酸丙二醇酯的摩尔比为1 2.5。适当的增加(R)-碳 酸丙二醇酯的摩尔比可大大缩短反应时间，如在同样温度130-135 ，当N-苄基腺嘌呤与 (R)-碳酸丙二醇酯的摩尔比为1 1增加到1 1.5时，反应基完全的时间可由28小时 缩短至6-8小时。当然过量的(R)-碳酸丙二醇酯的摩尔也存在副反应的风险，如产生副反 应产物N-苄基-9-丙烯基腺嘌呤，这个杂质不仅会降低最终产物的纯度，而且还有毒害作 用。在上述的N-苄基-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤制备方法中，步骤(a)中反应温度 为25-150°C，反应时间为6-28小时。作为优选，步骤(a)中反应温度为100_125°C，反应时 间为10-15小时。适当的反应温度与时间是必需的，在相当的N-苄基腺嘌呤与(R)-碳酸 丙二醇酯的摩尔比情况下，当温度130-135°C时，反应物由悬浮液至溶清需6-8小时，而在 温度135-140°C时只需4小时。然而随着反应温度增加或延长反应时间，反应液会逐步变成 深褐色，随之杂质也会逐步增加。在上述的N-苄基_9-[2-( 二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤制备方法中，作为 优选，步骤(b)中所述的式(IV)化合物N-苄基羟丙基腺嘌呤(N-苄基ΗΡΑ)与对甲苯磺酰 氧甲基磷酸二乙酯的摩尔比为1 1-5，进一步的优选，所述的N-苄基HPA与对甲苯磺酰氧 甲基磷酸二乙酯的摩尔比为1 2-3。对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的摩尔比应适当的过量，这样有利于酯交换反应， 同时也与硷催化量有一定的关联，考虑到经济与脱保护无机酸用量适当的对甲苯磺酰氧甲 基磷酸二乙酯是符合反应需求的。在上述的N-苄基_9-[2-( 二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤制备方法中，步骤(b)中反应温度为-10-40°C，反应时间为0.5-6小时。作为优选，步骤(b)中反应温度为 0-10°C，反应时间为2-4小时。由于腺嘌呤氨基得以保护，因而对反应时间与温度有了更广泛的选择，通常在室 温下，滴加完对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯半小时左右反应就基本完成，如果反应温度控 制不当，易造成酯水介，产生付反应。本发明进一步的目的在于提供上述式(V)化合物在合成式(VI)化合物中的应用 其中R表示氢或C1 C4的烷基。其中当R为氢时，该化合物为PMEA，当R为甲基时，该化合物为PMPA。合成上述(VI)化合物的过程为以式(V)化合物为原料，在无机酸作用下同时脱 去氨基上的苄基与R’基的保护，生成式(VI)化合物。所述的无机酸为氢溴酸、盐酸等，合 成式(VI)化合物时反应温度为30-100°C，优选为90-100°C，反应时间为3_10小时，优选为 5-6小时。本发明合成PMPA的化学反应方程式如下所示 综上所述，本发明具有以下优点
1、本发明的式(V)化合物氨基得以保护，化学稳定性好，在反应过程中不会产生 副反应。2、本发明的制备方法以N-苄基腺嘌呤为原料，在反应过程中不会发生副反应而 导致副产物的产生，不仅利于反应温度与时间的控制，而且中间产物不用纯化，直接用于下 步反应符合“一锅法”反应的要求；最终产物的收率可以达到85%以上，纯度可以达到90% 以上。3、利用本发明的式(V)化合物合成(VI)化合物(特别是PMEA和PMPA)纯度较高， 药物活性较好，可以达到作为药用中间体的要求。
图1是采用本发明的方法制备的N-苄基_9-[2-(羟基) ΗΡΑ)的核磁共振光谱图。图2是采用本发明的方法制备的N-苄基_9-[2-(羟基) ΗΡΑ)的红外吸收光谱图。图3是采用本发明的方法制备的N-苄基_9-[2-(羟基) ΗΡΑ)的紫外吸收光谱图。图4是采用本发明的方法制备的N-苄基_9-[2-(羟基) ΗΡΑ)的质谱图。
具体实施例方式下面通过具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但 是本发明并不限于这些实施例。实施例1 在反应瓶中投入N-苄基腺嘌呤30克、氢氧化钠0. 15克、(R)-碳酸丙二醇酯56克、 DMF79ml，将混合物逐步加热至120_125°C，保持此温度，反应12小时，薄层分层显示反应 基本完全，获N-苄基HPA反应液，降至室温，不用纯化直接用下步骤反应。面积归一法HPLC 分析N-苄基HPA的纯度为95. 6%。在氮气保护下，将得到的反应液冷却至5-10°C，分批2_5 次加入NaH15克，半小时后，滴加80克对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，5-10°C，反应4小时。 薄层分析鉴定反应基本完全，加入40克乙酸，真空下除去溶剂，得含有N-苄基-9-[2-( 二 乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的残留物。加入300ml氯仿与IOOml水，搅拌15分钟，分 层，水相用氯仿提取2次，合并有机相，用盐水水洗，蒸去氯仿，得油状物N-苄基-9-[2- ( 二 乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤56克。面积归一法HPLC分析其纯度为94.3%，收率 94. 3%。实施例2在反应瓶中投入N-苄基腺嘌呤30克、氢氧化钠0. 15克、(R)-碳酸丙二醇酯40克、 DMF79ml，将混合物逐步加热至100_120°C，保持此温度，反应28小时，薄层分层显示反应基 本完全，获N-苄基HPA反应液，降至室温，不用纯化直接用下步骤反应。面积归一法HPLC分 析N-苄基HPA的纯度为92. 3% ；在氮气保护下，将上述得到的反应液在0-5°C，分批2_5次 加入NaH15克，半小时后，滴加80克对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，25_30°C，反应3小时。
丙基]腺嘌呤(N-苄基 丙基]腺嘌呤(N-苄基 丙基]腺嘌呤(N-苄基 丙基]腺嘌呤(N-苄基
9薄层分析鉴定反应基本完全，加入40克乙酸，真空下除去溶剂，得含有N-苄基-9-[2-( 二 乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的残留物。加入400ml氯仿与IOOml水，搅拌15分钟，分 层，水相用氯仿提取2次，合并有机相，用盐水水洗，蒸去氯仿，得油状物N-苄基-9-[2- ( 二 乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤57克。面积归一法HPLC分析其纯度为91.7%，收率
91.7%。实施例3在反应瓶中投入N-苄基腺嘌呤30克、氢氧化钠0. 15克、(R)-碳酸丙二醇酯56 克、DMF79ml，将混合物逐步加热至120_125°C，保持此温度，反应12小时，薄层分层显示反 应基本完全，获N-苄基HPA反应液，降至室温，不用纯化直接用下步骤反应。面积归一法 HPLC分析N-苄基HPA的纯度为95. 6%。在氮气保护下，将上述得到的反应液在25_30°C， 分批2-5次加入NaH15克，半小时后，滴加70克对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，25_30°C， 反应3小时。薄层分析鉴定反应基本完全，加入40克乙酸，真空下除去溶剂，得含有N-苄 基-9-[2-( 二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的残留物。加入400ml氯仿与200ml水，搅 拌15分钟，分层，水相用氯仿提取2次，合并有机相，用盐水水洗，蒸去氯仿，得油状物N-苄 基-9-[2-( 二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤59克。面积归一法HPLC分析其纯度为
92.8%，收率 92. 8%o实施例4在反应瓶中投入N-苄基腺嘌呤83克、氢氧化钠0. 15克、(R)-碳酸丙二醇酯56克、 DMF79ml，将混合物逐步加热至120_125°C，保持此温度，反应12小时，薄层分层显示反应基 本完全，获N-苄基HPA反应液，降至室温，不用纯化直接用下步骤反应。面积归一法HPLC分 析N-苄基HPA的纯度为95. 6 %。将上述制备的反应混合物(含N-苄基HPA约97. 5克)， 与200mlDMF搅拌，加入200毫升2M叔丁氧基锂四氢呋喃溶液，于30_32°C搅拌1小时，加 入65克对甲苯磺酰磷酸二乙酯，同温搅拌2小时；再加入65克对甲苯磺酰磷酸二乙酯，同 温搅拌2小时；补加50毫升2M叔丁醇锂四氢呋喃溶液，搅拌10分钟后加入32. 5克对甲苯 磺酰磷酸二乙酯，同温搅拌2小时；如此继续重复3次；补加25毫升2M叔丁醇锂四氢呋喃 溶液，搅拌10分钟后加入16克对甲苯磺酰磷酸二乙酯，同温搅拌2小时；如此继续重复1 次；加入50毫升冰醋酸，室温搅拌30分，80°C减压浓缩DMF至干，加入200毫升水，用400 毫升甲苯分两次提取水层，分出甲苯层，水层用1600毫升氯仿于35°C分四次提取，每次1小 时；后三次提取前都补加5毫升冰醋酸，合并氯仿层，常压回收氯仿，最后减压浓缩至干， 得橙色液体N-苄基-9-[2-( 二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤125-160克。面积归一 法HPLC分析其纯度为91. 3%，收率91. 3%。实施例5在反应瓶中投入N-苄基腺嘌呤30克、氢氧化钠0. 15克、(R) _碳酸丙二醇酯40克、 DMF79ml，将混合物逐步加热至100_120°C，保持此温度，反应28小时，薄层分层显示反应基 本完全，获N-苄基HPA反应液，降至室温，不用纯化直接用下步骤反应。面积归一法HPLC分 析N-苄基HPA的纯度为92. 3% ；将上述制备的反应混合物(含N-苄基HPA约29. 5克)， 与200mlDMF搅拌，加入16克叔丁氧基镁，于60_65°C搅拌1小时，加入40克对甲苯磺酰磷 酸二乙酯，70-75°C搅拌5-6小时，冷至25-350C，加12g乙酸，在< 800C真空下浓缩至干得 54克橙色液体N-苄基-9-[2-( 二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤。面积归一法HPLC分析其纯度为88. 3 %，收率88. 3 %。应用实施例1将实施例1获得的化合物N-苄基_9-[2-( 二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤 (含N-苄基HPA约56克)，加48%溴氢酸260g，加热至90-95°C反应5小时，冷至室温，加 入250ml 二氯甲烷和60ml水搅拌1小时，分层，水相用烧硷液调PH值至2. 5-3. 0，冷至5°C 保温4小时，过滤，滤并与水迥流至溶介，冷至室温然后至5°C，过滤，水洗，干燥，得PMPA粗 品30g。将该粗品溶于220-2500毫升100°C沸水(如不溶可补加水至全溶)，微冷，加1克 活性炭，搅拌30分，热滤，搅拌自然降到室温，并于0-5°C搅拌5小时，过滤，依次用50毫升 冷水和20毫升冷丙酮洗涤，干燥得PMPA 26克精品，纯度99. 0%。应用实施例2将实施例4获得的化合物N-苄基_9-[2-(二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤和 1150毫升40%氢溴酸混合搅拌，于95-100°C反应5_6小时，并将生成的溴乙烷蒸出，冷至 70°C左右用2克炭铺炭层过滤，减压浓干滤液(回收蒸出的氢溴酸，适当补充氢溴酸，套用 于下一批)，加200毫升水，用82毫升(用量与蒸干程度相关)40%氢氧化钠调PH = 2-3, 一般以2. 5左右为宜，加入少许晶种，35-40°C搅拌结晶2小时，自然降温至室温并搅拌2小 时，有较多结晶析出，再于0-5°C搅拌4小时，过滤，用少许冰水洗涤得粗品，将上述湿品粗 品溶于400-500毫升100°C沸水(如不溶可补加水至全溶)，微冷，加2. 5克活性炭，搅拌30 分，热滤，搅拌自然降到室温，并于0-5°C搅拌5小时，过滤，依次用50毫升冷水和20毫升冷 丙酮洗涤，干燥得PMPA 57. 1克精品，纯度99. 0%。应用实施例3将实施例5获得的化合物N-苄基_9-[2-( 二乙基磷酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤 (含N-苄基HPA约29. 5克)，与200mlDMF搅拌，加入16克叔丁氧基镁，于60_65°C搅拌1 小时，加入40克对甲苯磺酰磷酸二乙酯，70-75°C搅拌5-6小时，冷至25-350C，加12g乙酸， 在< 800C真空下浓缩至干。冷至25-35°C，加入120ml 二氯甲烷和40ml水，滤去盐，分层， 除去二氯甲烷，加48%溴氢酸140g，加热至90°C反应5小时，冷至室温，加入50ml 二氯甲 烷和30ml水搅拌1小时，分层，水相用烧硷液调PH值至2. 5-3. 0，冷至50°C保温4小时，过 滤，滤并与水迥流至溶介，冷至室温然后至5°C，过滤，水洗，干燥，得PMPA粗品18g。将该粗 品溶于220-2500毫升IOCTC沸水(如不溶可补加水至全溶)，微冷，加1克活性炭，搅拌30 分，热滤，搅拌自然降到室温，并于0-5°C搅拌5小时，过滤，依次用20毫升冷水和20毫升冷 丙酮洗涤，干燥得PMPA15克精品，纯度为99. 0%。图1是采用上述方法制备的N-苄基_9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤(N-苄基ΗΡΑ) 的核磁共振光谱图。核磁共振光谱分析如下1H核磁共振的化字位移 分析结果=1H核磁共振谱化学位移与分析样品相符
图2是采用上述方法制备的N-苄基_9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤(N-苄基ΗΡΑ) 的红外吸收光谱图。红外光谱光谱分析如下 分析结果样品KBr压片，以上红外光谱数据表明存在苯环，羟基，甲基，亚甲基， 基本符合N-苄基-9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤的结构式。图3是采用上述方法制备的N-苄基_9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤(N-苄基ΗΡΑ) 的紫外吸收光谱图。紫外吸收光谱分析如下样品溶剂无水乙醇iX^ =Perkin Elmer UV/vis lambda20 分析结果吸收带归属与分析样品相符。图4是采用上述方法制备的N-苄基_9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤(N-苄基ΗΡΑ) 的质谱图。质谱分折Ν-苄基_9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤分子量283·3 分子式=C15H17N5ON-苄基_9-[2-(羟基)丙基]腺嘌呤离子峰(Μ+1) 283分析结果分子量与分析样品相符。本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领 域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替 代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了 一些具体实施例，但是对本领域熟练 技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
权利要求
下述通式(V)化合物其中R表示氢或C1～C4的烷基，R’表示C1～C5的烷基。FDA0000020982860000011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的R表示氢或甲基，R’表示乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的R表示甲基，R’表示乙基。
4.权利要求3所述的式(V)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤a、缩合反应在溶剂中以式(I)化合物为原料，以碱为催化剂，和(R)-碳酸丙二醇酯进 行缩合反应，生成式(IV)化合物，不用纯化直接用于下步反应；b、酯交换反应将上述式(IV)化合物，加入NaH或式(III)化合物生成式(IV)化合物 醇盐，然后和对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯进行酯交换，生成式(V)化合物； 其中M表示Na+、K+、Mg2+中的一种；
5.根据权利要求4所述的式(V)化合物的制备方法，其特征在于步骤(a)中所述的 式⑴化合物与(R)-碳酸丙二醇酯的摩尔比为1 1-3。
6.根据权利要求4或5所述的式(V)化合物的制备方法，其特征在于步骤(a)中反 应温度为25-150°C，反应时间为6-28小时。
7.根据权利要求4所述的式(V)化合物的制备方法，其特征在于步骤(b)中所述的 式(IV)化合物与对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯的摩尔比为1 1-5。
8.根据权利要求4或7所述的式(V)化合物的制备方法，其特征在于步骤(b)中反 应温度为_10-40°C，反应时间为0. 5-6小时。
9.式(V)化合物在合成式(VI)化合物中的应用 其中R表示氢或C1 C4的烷基。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述的应用过程为以式(V)化合物为 原料，在无机酸作用下同时脱去氨基上的苄基与R’基的保护，生成式(VI)化合物。
全文摘要
本发明涉及N-苄基-R-9-[2-(二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤及其制备方法和应用。本发明的N-苄基-R-9-[2-(二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤氨基得以保护，化学稳定性好，在反应过程中不会产生副反应。本发明的制备方法以N-苄基腺嘌呤为原料，在反应过程中不会发生副反应而导致副产物的产生，不仅利于反应温度与时间的控制，而且中间产物不用纯化，直接用于下步反应符合“一锅法”反应的要求；最终产物的收率可以达到85％以上，纯度可以达到90％以上。利用N-苄基-R-9-[2-(二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤合成PMEA和PMPA纯度较高，药物活性较好，可以达到作为药用中间体的要求。
文档编号C07F9/6561GK101928302SQ20101015976
公开日2010年12月29日 申请日期2010年4月29日 优先权日2010年4月29日
发明者庄建华 申请人:台州康多利海洋生物保健品有限公司