专利名称：具有抗肿瘤作用的芳基脲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一组由通式表示的芳基脲化合物，以及它们的制备方法和作为raf激酶抑制剂的用途。
背景技术：
p21raS癌基因是人实质癌发生与发展的主要原因之一，30%癌症患者的该基因发生了突变(Bolton 等，Ann. Rep. Med. Chem, 1994，29，165—74 ；Bos. Cancer. Res. 1989，49， 4682-9)。非突变正常形式ras蛋白是几乎所有组织内由生长因子受体指向的信号传导级联中的关键元素(Avruch 等，Trends Biochem. Sci. 1994，19，279-83)。生物化学上，ras 是一种结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白质，GTP结合活性态与GDP结合静息态之间的循环受到ras内源性GTP酶活性和其他调节蛋白的严格控制。癌细胞内的突变ras的内源性GTP酶活性提高，于是，该蛋白质下游效应物，例如raf激酶，发出组成性生长信号。因此造成带有这些突变体的细胞癌性生长(Magnuson等，Semin. Cancer Biol. 1994，5，247-53)。已知，通过抑制 raf激酶信号通路来抑制活性ras的效应，例如通过给予raf激酶的去活化抗体或共表达显性失活raf激酶或作为raf激酶底物的显性失活MEK，可使转化细胞回复到正常的生长表型 (参见；Daum 等，Trends Biochem, Sci. 1994,19,474-80 ；Fridman 等，J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8) 0 Kolch等，(自然，1991，349，426-28)进一步指出，在膜相关癌基因中，以反义RNA抑制raf表达可抑制细胞增殖。与此类似，在体外和体内都发现raf激酶抑制(用反义寡脱氧核苷酸)与多种人肿瘤生长抑制相关(Monia等，Nat. Med. 1996，2，668-75)。近来研究的重点集中在寻找强效的raf激酶抑制剂。临床数据显示信号转导通路中抑制剂类药物与传统化疗药物相比，毒性较低，有专家预计此类药物在未来二十年后将成为癌症治疗的标准治疗药物而广泛应用于临床。芳基脲类化合物常常具有肿瘤信号转导通路中其他激酶的抑制活性，这些激酶包括血管内皮生长因子受体2/3(VEGFR-2、 VEGFRD、血小板衍生生长因子受体β (PDGFR-i3)、KIT、FLT-3、RET。使得此类药物不仅可以抑制肿瘤细胞增生，还可以阻止肿瘤新生血管的生成。这进一步增强了这类化合物抑制肿瘤的临床效果和研究价值。
发明内容
本发明利用药效团模型等计算机辅助药物设计手段建立了芳基脲类化合物的构效关系模型和药物筛选模型，在此基础上设计了一系列全新结构的芳基脲化合物。本发明的芳基脲化合物作为raf激酶抑制剂，用于人或兽的raf激酶路径抑制，例如，用于治疗由raf激酶介导的肿瘤或细胞癌性生长。具体地说，这些化合物可用于治疗人或动物的癌症，这些癌症例如是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、 胃肠道癌或间皮瘤等。因此，本发明涉及通式I化合物或其药学上认可的盐
权利要求
1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中，A选自碳原子；Rl为式a表示的取代或未取代的五元芳杂环，其中，R4、R5、R6各自独立地选自碳原子、 氮原子、氧原子、或硫原子，取代基R8、R9、R10各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基；
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rl为式a表示的取代或未取代的五元芳杂环，其中，R4、R5、R6各自独立地选自碳原子、氮原子、或硫原子，取代基 R8、R9、RlO各自独立地选自氢或甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rl选自
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rl选自
6.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自选自氢、羟基、 硝基、氨基、甲基、氟、氯、溴、碘、腈基、甲氧基、或巯基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自氯。
8.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rl选自
9.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rl选自
10.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rl选自
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自氮原子；Rl为式a表示的取代或未取代的五元芳杂环，其中，R4、R5、R6各自独立地选自碳原子、氮原子、 氧原子、或硫原子，取代基R8、R9、R10各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、或C1-4烷氧基；R3选自氢、羟基、硝基、氨基、C1-4烷基、氟、氯、溴、碘、腈基、C1-4烷氧基、或巯基。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rl为式a表示的取代或未取代的五元芳杂环，其中，R4、R5、R6各自独立地选自碳原子、氮原子、或硫原子，取代基R8、R9、RlO各自独立地选自氢或甲基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rl选自
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rl选自
15.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自选自氢、羟基、硝基、氨基、甲基、氟、氯、溴、碘、腈基、甲氧基、或巯基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自氯。R3选自选自羟基、硝基、氨基、甲基、氟、氯、溴、碘、腈基、甲氧基、或巯基。
17.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rl选自
18.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rl选自
19.
20.根据权利要求1、2或11所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡唑基)_4_吡啶氧基) 苯基)脲；1-(4-巯基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-碘-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (3- (2- (4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲； 1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (3- (2- (4-咪唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲； 1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (3- (2- (3-吡咯基)-4-吡啶氧基)苯基)脲； 1- (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3- (3- (2- (3-噻吩基)-4-吡啶氧基)苯基)脲； 1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-咪唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-3-吡咯基)~4~吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3- (3- (2- (4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲; 1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-咪唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡咯基)~4~吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-咪唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-3-吡咯基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-巯基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡唑基)~4~吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-巯基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡咯基)~4~吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-咪唑基)-4-吡啶氧基) 苯基)脲；1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡咯基)-4-吡啶氧基) 苯基)脲；1-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-咪唑基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(2-(1-甲基-4-吡咯基)-4-吡啶氧基)苯基)脲；1-(3-(三氟甲基)-4-氯-苯基)-3- (3- (6-(1-甲基-4-吡唑基)-4-嘧啶氧基)-苯基)脲；1-(3-(三氟甲基)-4-氯-苯基)-3- (3- (6- (4-吡唑基)-4-嘧啶氧基)-苯基)脲；1-(3-(三氟甲基)-4-氯-苯基)-3- (3- (6-(1-甲基-3-吡咯基)-4-嘧啶氧基)-苯基)脲；1-(3-(三氟甲基)-4-氯-苯基)-3- (3- (6-(1-甲基-4-咪唑基)-4-嘧啶氧基)-苯基)脲。
21.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，它是
22.权利要求1或2所述化合物的制备方法为使用4-氟-2-氯吡啶为原料，通过取代反应合成吡啶4位取代间位氨基苯醚，进一步在吡啶环的2位进行suzuki反应得到2位芳香杂环取代吡啶，最后使4位和2位取代的吡啶的氨基与活化的3-三氟甲基苯胺及其衍生物反应制得目标化合物脲。
23.权利要求22所述的制备方法，其中，所述的活化3-三氟甲基苯胺及其衍生物的制备方法包括使用光气、二光气、三光气、羰基二咪唑、或4-硝基氯甲酸苯酯。
24.权利要求21所述化合物的制备方法为将3-0-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺溶于二氯甲烷中，氮气保护下，将溶于二氯甲烷中的3-三氟甲基-4-氯-苯异氰酸酯缓慢滴入，滴加完毕后，室温下继续搅拌，有大量固体析出，过滤，有机溶剂洗涤，即得。
25.根据权利要求M所述的制备方法，其中，所述的3-(2-(1-甲基-4-吡唑基)-4-吡啶氧基)苯胺的制备方法为氮气保护下，将2-氯-4-(3-氨基苯氧基)吡啶和1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯溶于四氢呋喃中，搅拌下将碳酸钾和水加入的上述反应液，然后将四三苯基磷钯加入，反应液缓慢升温到80°C，继续搅拌至反应完毕；冷却到室温后，将反应液浓缩，然后加入水和乙酸乙酯，分出有机相后，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，解压蒸出溶剂，粗产品使用柱层析纯化即得。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其中，所述的2-氯-4-(3-氨基苯氧基)吡啶的制备方法为将3-氨基苯酚溶于无水二甲基亚砜中，氮气保护下加入叔丁醇钾，反应液在室温下搅拌，将溶于二甲基亚砜中的的2-氯-4-氟吡啶溶液滴加到上述反应液中，将此反应液缓慢升温到80°C继续反应至反应完毕；反应液冷却到室温后，将水和乙酸乙酯加入到反应液中，将有机层分出，水层继续使用乙酸乙酯萃取，有机层合并后使用水洗涤，饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，粗产品使用柱层析纯化即得。
27.根据权利要求M所述的制备方法，其中，所述的3-三氟甲基-4-氯-苯异氰酸酯的制备方法为冰水浴下，将三光气溶于乙酸乙酯中，搅拌下缓慢将3-三氟甲基-4-氯-苯胺的乙酸乙酯溶液滴入，将反应液的温度缓慢升高，保持回流状态至反应完毕，降到室温后， 将溶剂减压蒸出即得。
28.通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与raf激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
29.根据权利要求观所述的用途，其中raf激酶抑制剂有关的疾病是黑色素瘤、肝癌、 肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
全文摘要
本发明公开了通式I结构表示的芳基脲衍生物，属于药物化学领域，通式I中取代基的定义见说明书。本发明还公开了通式I化合物的制备方法。本发明化合物具有raf激酶抑制剂的作用，可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。
文档编号C07D401/04GK102408408SQ20101028882
公开日2012年4月11日 申请日期2010年9月20日 优先权日2010年9月20日
发明者易崇勤, 狄维, 王振国 申请人:北大国际医院集团有限公司, 北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司