专利名称：α,β-不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加成的方法及其应用的制作方法
α , β-不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Mi chae I加成
的方法及其应用
技术领域：
本发明涉及化学技术领域，涉及不对称催化的化学反应过程，具体地说，是α， β -不饱和酮与砜基(磺酰基)化合物的催化不对称Michael加成的方法及其在合成芹菜 酮中的应用。
背景技术：
砜基化合物是有机合成领域一类重要的功能基团，由于其反应活性高、砜基易于 消除，可以方便地引入通过其他方法难以实现的基团，是构建碳-碳键的良好途径，近年来 受到许多化学家的青睐，被广泛应用于不对称催化和有机合成中。砜基作为重要的亲核或亲电试剂被广泛应用于金属催化和相转移催化中。1995 年，Trost应用金属钯催化剂实现了双苯磺酰基甲烷与联烯的反应，成功地构建了碳-碳键 (J. Am. Chem. S0C. 1995，117，5156)。Poli、Beletskaya、Echavarren 等人也相继报道了取 代的苯磺酰基甲烷在金属催化下的烷基化反应(J. Org. Chem. 1998，63，9608 ；Tetrahedron Letters, 2002,43, 2539 ;J. Org. Chem. 2007，72，8127-8130)。在不对称有机催化 Michael 加 成反应研究中，Al exaki s最先报道了双苯磺酰基取代的乙烯与酮在手性亚胺的催化下的 加成反应(Org. Lett.，2005，7，4361 ；Chimia，2006，60，216)。通过简单的衍生，双苯磺酰基 可以在甲醇/镁的作用下消除，从而在酮的α位引入乙基，构建了碳-碳键，延长了碳链。 Lu等人相继报道了苯磺酰基取代的乙烯及其衍生物与醛、酮、硝基烷烃等的高对映选择性 的转化(Org. Lett.，2008，10,4803 ；Chem. Commun.，2008，6315 ；Org. Lett.，2009，11，1721 ； Chem. -Eur. J.，2009，15，1562 ；Org. Biomol. Chem.，2006，4，2097)。Jogensen 用杂环取代 的砜基作为亲电试剂与环状烯酮反应，生成了具有光学活性的烷基烯烃、炔烃和酮(Angew. Chem. Int. Ed. 2009，48，7338)。卤原子是许多药物分子、生物活性分子和天然产物的结构 单元，氟代苯磺酰基与烯酮、烯醛的不对称Michael加成反应是引入氟代烷烃的重要方法 (Chem. Eur. J. 2009，15，11954 ； Chem. Eur. J. 2009，15，10013 ；Tetrahedron Lett.，2009， 50,4896 ；Chem. Eur. J. 2009，15,7035 ；Angew. Chem. Int. Ed. 2008,47, 8051Chem. Commun.， 2009,4886)。双苯磺酰基甲烷是重要的甲基化试剂，2009年，Ramon Rios报道了用双苯磺 酰基甲烷与烯醛的反应，并用于合成 Isotope-Enantiomers (Chem. Eur. J. 2009，15，11095)， 但由于其反应活性相对较低，双苯磺酰基甲烷与烯酮的不对称Michael加成反应至今是有 机催化中的难题，因此，开发高效廉价的催化体系，实现该类不对称有机催化反应，提供简 单有效的甲基化方法有着重要意义。
发明内容本发明的目的是提供一种α，β _不饱和酮与砜基(磺酰基)化合物的催化不对 称Michael加成的方法；本发明的第二个目的是提供该方法在合成芹菜酮中的应用。为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案为
一种α，β -不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加成的方法，其特征在 于，以α，β-不饱和酮和砜基化合物为原料，以分别含有一个或一个以上的伯胺、叔胺、脲 或硫脲为功能基团的手性催化剂或其盐为催化体系，以有机溶剂为反应载体，在反应釜中 边搅拌边进行反应，反应温度为0 50°C，反应时间为48 168小时；反应转化完全后，将 反应液减压浓缩，用硅胶层析柱分离，得到白色固体或无色油状液体的加成产物，其反应通 式为
权利要求
一种α，β 不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加成的方法，其特征在于，以α，β 不饱和酮和砜基化合物为原料，以分别含有一个或一个以上的伯胺、叔胺、脲或硫脲为功能基团的手性催化剂或其盐为催化体系，以有机溶剂为反应载体，在反应釜中边搅拌边进行反应，反应温度为0～50℃，反应时间为48～168小时；反应转化完全后，将反应液减压浓缩，用硅胶层析柱分离，得到白色固体或无色油状液体的加成产物，其反应通式为所述的式中R1，R2为直链或支链烷基取代基或芳香族取代基；Nu为苯磺酰基、乙酰基和芳香族类化合物；特别的，当Nu为乙酰基时，其反应通式为所述的式中，R1，R2为直链或支链烷基取代基或芳香族取代基；特别的，当R1为甲基取代基时，产物结构如a式所示；当R1为甲基以外的其他取代基时，产物结构如b式所示。FSA00000286188100011.tif,FSA00000286188100012.tif
2.根据权利要求1所述的α，β-不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加成 的方法，其特征在于，所述的α，不饱和酮的结构通式为
3.根据权利要求1所述的α，β-不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加成 的方法，其特征在于，所述的砜基化合物为
4.根据权利要求1所述的α，β-不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加成 的方法，其特征在于，所述的α，β-不饱和酮与苯磺酰基化合物反应的摩尔比为5 1 1 5，手性催化剂或其盐的用量为α，β-不饱和酮的0 100%，α , β -不饱和酮在有 机溶剂中的摩尔体积为0 lOOmol/L。
5.根据权利要求1所述的α，β-不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加 成的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、乙腈、1， 4- 二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、氯仿和1，2- 二氯乙烷和四氢呋喃中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的α，β-不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加 成的方法，其特征在于，所述手性催化剂的结构为下列结构式中或(7)、或(8)、或(9)、或 (10)、或(11)、或(12)、或(13)、或(14)、或(15)、或(16)的一种
7.一种如权利要求1所述的α，β -不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加 成的方法在合成芹菜酮中的应用。
8.根据权利要求7所述的α，β-不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加成 的方法在合成芹菜酮中的应用，其特征在于，将α，β-不饱和酮与砜基化合物的催化不对 称Michael加成产物作为起始原料，经过羰基保护、脱磺酰基和脱保护三个步骤实现芹菜 酮的合成，其合成反应式如下
9.根据权利要求8所述的α，β-不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加成 的方法在合成芹菜酮中的应用，其特征在于，步骤(2)反应的具体条件可以是将步骤(1)得到的羰基保护的化合物(18)在三正丁基氢化锡和偶氮二异丁腈的作用 下选择性的脱掉苯磺酰基，所用溶剂为甲苯、苯、二甲苯中的一种或几种； 或者是在甲醇/镁的作用下选择性脱掉苯磺酰基，所用溶剂为甲醇； 或者是在锌/饱和氯化铵的作用下选择性脱掉苯磺酰基，所用溶剂为四氢呋喃； 或者是在雷尼镍/乙醇的作用下选择性脱掉苯磺酰基，所用溶剂为乙醇； 或者是在锌/乙酸的作用下选择性脱掉苯磺酰基。
10.根据权利要求8所述的α，β-不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加 成的方法在合成芹菜酮中的应用，其特征在于，步骤(3)反应的具体条件可以是将羰基保护的芹菜酮(19)在双碘苯的作用下脱羰基保护基团，得到手性芹菜酮，反应 所用溶剂为甲醇、水、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种；或者是在碘/碳酸氢钠的作用下脱羰基保护基团，得到手性芹菜酮，反应所用溶剂为 丙酮、水中的一种或两种；或者是在Oxone/溴化钾的作用下脱羰基保护基团，得到手性芹菜酮，反应所用溶剂为 乙腈、水中的一种或两种。
全文摘要
本发明α，β-不饱和酮与砜基化合物的催化不对称Michael加成的方法及其在合成芹菜酮中的应用，是以α，β-不饱和酮和砜基化合物为原料，以分别含有一个或一个以上的伯胺、叔胺、脲或硫脲为功能基团的手性催化剂或其盐为催化体系，以有机溶剂为反应载体，在反应釜中进行反应，反应温度为0～50℃，反应时间为48～168小时；得到加成产物，其反应通式为式中R1，R2为直链或支链烷基取代基或芳香族取代基；Nu为苯磺酰基、乙酰基和芳香族类化合物。其积极效果是首次实现了α，β-不饱和酮与砜基化合物的反应，且转化率高、选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，收率高达97％；可成功合成手性芹菜酮。
文档编号C07C45/56GK101973917SQ20101029400
公开日2011年2月16日 申请日期2010年9月28日 优先权日2010年9月28日
发明者叶金星, 孙小敏 申请人:华东理工大学