专利名称：一类吡咯糖化合物及其合成方法
技术领域：
本发明设计了一类新型吡咯糖化合物，并通过成熟合成工艺合成。属于药物合成方法和药物合成中间体的有机合成技术领域。
背景技术：
吡咯糖化合物在不同医疗领域多有应用，如神经性疾病的治疗等，美国食品和药品管理局2010年7月观日批准Cuvposa(吡咯糖[glycopyrrolate]) 口服溶液治疗年龄 3岁至16岁儿童神经疾患引起的慢性严重垂涎。近年来，多种植物的不同部位中发现一类独特的糖吡咯生物碱，2003年，屠鹏飞等在黄芪中分离得到了六个新生物碱化合物(马晓丰等.蒙古黄芪的化学成分研究，沈阳药科大学博士论文2003)，王长虹等的报道了在刺山柑果实提取物中，发现含有含有刺山柑碱Akapparisine Α)、刺山柑碱B (capparisine B)、 刺山柑碱C(capparisine C)、刺山柑碱D等生物碱(CN101406497A)。最近，程永现等从石菖蒲根茎中分离得到了四个生物碱(CN101775026A)，张培成等报道了蜂花粉中发现含有花粉吡咯苷 A (Pollenopyrroside A)、花粉吡咯苷 B (Pollenopyrroside B)。其组成为果糖和吡咯形成杂螺环结构，童坦君院士等对黄芪碱B和黄芪碱C的抗衰老活性及其机制进行了系统的研究。首先选用国内建株的人胚肺二倍体成纤维细胞 (2BS)为复制性细胞衰老模型，以国际上公认的延缓细胞衰老药物L-肌肽作对照，发现黄芪碱B和黄芪碱C不仅在较低的浓度下明显促进细胞增殖，药物培养的细胞代龄可增加16， 19代，且在较高的浓度下无明显的细胞毒性(首都医科大学学报，2007, ) :145-150.)。 王长虹等对含有刺山柑碱的刺山柑提取物的药效试验证明其具有良好的镇痛和抗炎活性， 可用于治疗风湿性关节炎，痛风及肩周炎等疾病，并经急性毒性试验证明，该提取物毒性很低[上海中医药大学学报，2009(1) :38-41] 0程永现等的对石菖蒲碱A和石菖蒲碱B的抗糖尿病肾病的活性进行了研究，发现高糖诱导的系膜细胞ROS的产生明显被石菖蒲碱A抑制，石菖蒲碱B也表现出轻度的抑制效应。由于具有良好的抗炎、抗衰老功效，并对肾病有一定的疗效，这种生物碱受到广泛关注。天然的糖吡咯生物碱含量极少，难以提取，为ppm级，使糖吡咯生物碱的更进一步的深入研究变得愈加困难。从天然药材中提取分离糖吡咯生物碱，需要原药量大，价格昂贵。因此作为药物存在来源的局限性，目前尚无合成工艺。本发明中设计并合成了一类糖环与吡咯相连的化合物，是通过化学方法合成天然的糖吡咯生物碱的重要中间体。
发明内容
本发明合成了一类糖环与吡咯相连的化合物，是合成已发现的天然的糖吡咯生物碱的重要中间体。本发明的目的之一在于提供一类吡咯糖化合物，是糖羟基去氧与吡咯环相连所形成的化合物，具有通式I或通式II的结构
权利要求
1. 一类吡咯糖化合物，是糖羟基去氧与吡咯环相连所形成的化合物，具有通式I或通式II的结构其中
2.权利要求1所述的吡咯糖化合物，其特征在于所述的糖是丙糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖或它们的衍生物。
3.权利要求2所述的吡咯糖化合物，其特征在于所述的糖是戊糖或己糖。
4.权利要求1所述的吡咯糖化合物，其特征在于所述通式中R1, R6, R10, R15和R16各自独立地选自-H，-OH, -OR17,取代或未取代的饱和/不饱和烷基，卤素，磺酰基，咪唑磺酸基，氨基和叠氮基；其中，R17选自取代或未取代的饱和/不饱和烷基，取代或未取代的酰基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代有机硅基；R2, R3, R4, R5, R11, R12，R13和R14各自独立地选自-H, -0H,卤素，硝基，取代或未取代的饱和/不饱和烷基、取代或未取代的酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的酯基，酰胺基，氨基，酸基，取代或未取代的吡啶环类杂环基，取代或未取代的噻二唑类杂环基，取代或未取代的噁二唑类杂环基，取代或未取代的噁二唑啉类杂环基。
5.权利要求4所述的吡咯糖化合物，其特征在于所述通式中R1, R6, R10, R15和R16各自独立地选自-H，-OH和异丙叉保护的羟基；R2, R5, R11和R12各自独立地选自-H，羟甲基和甲酰基。
6.权利要求5所述的吡咯糖化合物，其特征在于所述通式中R1, R6, R10, R15和R16是异丙叉保护的羟基；R2' Rn 是 ~H ；R5, R12是甲酰基；R3, R4, R13, R14 是-H ο
7.权利要求1所述的吡咯糖化合物的合成方法，包括如下步骤将单糖除1个羟基外的其他羟基保护，将未保护的羟基氧化成羰基后成肟，并进一步还原成氨基物，然后与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应，生成吡咯糖化合物。
8.权利要求7所述的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1)选用下述方法之一进行羟基保护a.丙酮硫酸引入异丙叉保护；b.丙酮硫酸，以硫酸铜为催化剂引入异丙叉保护；(2)选用下述方法之一进行羟基氧化a.CrO3氧化；b. PDC氧化；c. PCC氧化；d.妝104氧化；(3)步骤( 所得的产物与盐酸羟胺反应制备糖肟；(4)步骤(3)所得糖肟通过肟加氢还原反应或光延反应制备氨基物；(5)步骤(4)制得的氨基物经Clauson-Kaas反应制备吡咯糖。
9.权利要求8所述的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1)使用丙酮硫酸进行羟基保护按摩尔份，将1 5份浓硫酸和1份单糖加入到丙酮中，反应1 5小时后，中和，过滤， 蒸除丙酮，重结晶，得双丙酮保护的糖；(2)使用CrO3氧化方法进行羟基氧化按摩尔份，将4 8份吡啶和1 5份CrO3加入到CH2Cl2中；取1份步骤⑴制得的双丙酮保护的糖溶于CH2Cl2，滴至反应液中，然后加入0. 45份乙酸酐，反应3 8小时，加入乙酸乙酯中止反应，柱层析得1个羟基被氧化成羰基的糖；(3)步骤( 所得的产物与盐酸羟胺反应制备糖肟；按摩尔份，将1份步骤(2)制得的1个羟基被氧化成羰基的糖、1 5份NH4OH ·Ηα、 1 5份吡啶溶于乙醇，反应5 他；蒸出乙醇，加入去离子水，乙酸乙酯萃取、浓缩，得糖肟；(4)步骤( 所得糖肟通过肟加氢还原反应制备氨基物按摩尔份，于0 25°C之间，将1份步骤(3)制得的糖肟，溶于乙醇，加入0. 05 0. 3 份NaOH溶液；然后加入2 6份Ni-Al合金，反应1 3天后，滤去金属，蒸出乙醇，柱层析得糖氨基物；(5)步骤(4)制得的氨基物经Clauson-Kaas反应制备吡咯糖按摩尔份，将2，5_ 二甲氧基四氢呋喃0. 5 3份、步骤(4)制得的糖氨基物1份和乙酸混合，搅拌加热30 100°C反应20 MOmin，除去溶剂，柱层析得吡咯糖。
10.权利要求7 9中任一所述的合成方法，其特征在于还包括通过甲酰化制备吡咯糖甲酰化衍生物用Vilsmeier-Haack反应，按摩尔比，0 30°C之间，依次将N，N- 二甲基甲酰胺1-5份溶于1，2- 二氯乙烷(或CH2Cl2)，滴加1-5份三氯氧磷，搅拌0. 2 3h ；再加入权力要求5所制得的吡咯糖1份，反应3 15小时；与3-10份碳酸钠水溶液混合，30 70°C反应0. 2 3小时，萃取，除去溶剂，柱层析得吡咯糖甲酰化衍生物。
11.权利要求1中所述的化合物的合成方法，包括以下步骤将单糖除伯羟基外的其他羟基保护，将未保护的羟基引入咪唑磺酸酯，然后与取代或未取代的吡咯、氢化钠反应，生成吡咯糖化合物。
12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1)咪唑磺酸酯化，使用a或b的方法a.氮气保护下，羟基保护的糖、咪唑和DMF混合，冷却，搅拌下滴加硫酰氯，搅拌后升温至室温反应；然后加入乙醚和冰水，水相用乙醚萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗，干燥， 浓缩，柱层析，得到固体糖咪唑磺酸酯；b.氮气保护下，羟基保护的糖、DMF和NaH混合均勻，冷却，搅拌下加入N，N’ -硫酰二咪唑的DMF溶液，混合均勻后加入甲醇，浓缩，乙醚溶解，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析， 得到固体糖咪唑磺酸酯；(2)引入吡咯环氮气保护下，NaH和DMF混合，冷却，加入取代或未取代的吡咯的DMF溶液，室温搅拌后， 搅拌下加入步骤(1)制得的糖咪唑磺酸酯的DMF溶液，油浴升温反应，反应结束后冷却至室温，加入水和乙醚，水相用乙醚萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析，得到固体。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1)咪唑磺酸酯化，使用a或b的方法a.氮气保护下，羟基保护的糖、咪唑和DMF混合，冷却至不高于_5°C，搅拌下滴加硫酰氯，均勻混合后升温至室温反应；然后加入乙醚和冰水，水相用乙醚萃取，合并有机相后饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析，得到固体糖咪唑磺酸酯；其中，羟基保护的糖有且只有一个非苷羟基是未被保护的，按料摩尔比，咪唑投料量是原料糖的1 10倍，硫酰氯是原料糖的1 4倍；b.氮气保护下，羟基保护的糖、DMF和NaH混合均勻，冷却至不高于-5°C，搅拌下一次加入N，N’ -硫酰二咪唑的DMF溶液，混合均勻后加入甲醇，浓缩，乙醚溶解，饱和食盐水洗， 干燥，浓缩，柱层析，得到固体糖咪唑磺酸酯；(2)引入吡咯环氮气保护下，NaH和DMF混合，冷却至不高于10°C，加入取代或未取代的吡咯的DMF溶液，室温搅拌均勻后，搅拌下加入步骤⑴制得的糖咪唑磺酸酯的DMF溶液，油浴升温反应， 油浴温度50°C 150°C，反应时间不少于8小时，反应结束后冷却至室温，加入水和乙醚，水相用乙醚萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，柱层析，得到固体。
全文摘要
一类吡咯糖化合物，是糖羟基去氧与吡咯环相连所形成的化合物，具有通式I或通式II的结构其中R1，R6，R10，R15和R16各自独立地选自-H，-OH和单糖羟基保护基团；n1和n2各自独立地是1～6的整数。本发明的上述技术方案设计并合成的这类糖环与吡咯相连的化合物，是通过化学方法合成天然的糖吡咯生物碱的重要中间体。可以解决此类化合物生物性来源不足的问题，并且工艺过程简洁，容易合成。
文档编号C07H19/044GK102241719SQ20111010169
公开日2011年11月16日 申请日期2011年4月22日 优先权日2011年4月22日
发明者刘季红, 宋其玲, 张旭, 李悦青, 梁超雁, 王世盛, 赵伟杰, 霍世勇 申请人:大连理工大学