专利名称：具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新型的三氮唑醇类抗真菌化合物-ι- (1H-1,2,4-三唑-1-基)-2" (2,4- 二氟苯基)_3_取代-2-丙醇类化合物和其盐类， 以及制备方法与应用。
背景技术：
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加， 致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。现有抗真菌药物主要有作用于真菌细胞膜脂质的两性霉素B、作用于羊毛留醇14α-去甲基化酶的氮唑类药物(氟康唑、伊曲康唑。伏立康唑等)和作用于细胞壁β-(1，；3)_葡聚糖合成酶的脂肽类药物(卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等)。但就其临床应用而言，现有抗真菌药物存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，远不能满足临床治疗需要。开发广谱、高效和低毒的新型抗真菌药物具有重要意义。本课题组对三氮唑类抗真菌化合物进行了深入系统的研究，合成了一批高活性的三氮唑类抗真菌化合物，已经申请的中国专利如下CN200510026331. 3，取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法；CN02136947. X，取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法；CN200810202725. 3，取代酚氧烷基胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法；CN200910200074. 9，哌啶-4-酮-0-取代肟三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法； CN201010117525.5，氮甲基侧链取代的三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法……
发明内容
本发明的目的在于开发广谱、高效和低毒的一类新型的三氮唑醇类抗真菌药物。本发明人通过同源模技术构建了真菌羊毛甾醇14 α-去甲基化酶的三维结构(J Biomol Struct Dyn, 22(1) :91-99)，并在此基础上开展唑类药物的合理优化设计研究，设计并合成了多类具有新型含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物。本发明提供了一种高效、低毒、广谱的新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物具体为1- (1H-1,2,4-三唑-1-基)-2- (2,4- 二氟苯基)_3_ (含氮侧
链取代)-2-丙醇类化合物，共结构通式如下所示
权利要求
1. 一类具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物的结构通式如下所示其中L基团代表仲氨基、氮甲基、氮乙基、氮正丙基、氮正丁基、氮烯丙基、氮炔丙基、 氮苄基、氮甲氧羰亚甲基、氮乙氧羰亚甲基、氮叔丁氧羰亚甲基或哌嗪基； η代表碳原子的数目，η为1，3或4;R基团代表取代苯酚类或杂环取代基，其中苯酚的连接位置位于氧原子上，苯环上无取代基或有取代基，取代基的位置可位于邻、间、对位，也可多取代；取代基团选自(I)或 (II)
2.根据权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中的L基团为氮甲基、哌嗪基、仲氨基、氮烯丙基或氮炔丙基。
3.根据权利要求1或2所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中的R基团为取代苯酚类，苯环上的取代基为4-溴取代。
4.根据权利要求1或2所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其中的R基团为杂环取代基，杂环取代基的取代位置为2位。
5.根据权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、 醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或甲烷磺酸盐。
6.根据权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物为其消旋体、R型异构体或S型异构体。
7.根据权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，该化合物为L基团、η与R基团的组合分别如下的化合物L基团为仲氨基(NH)，η = 3，R基团为苯酚基， L基团为仲氨基(NH)，η = 3，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮乙基(NCH2CH3)，η = 3，R基团为苯酚， L基团为氮乙基(NCH2CH3)，η = 3，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮乙基(NCH2CH3)，η = 4，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮正丙基(NCH2CH2CH3)，η = 3，R基团为苯酚， L基团为氮正丙基(NCH2CH2CH3)，η = 3，R基团为4-溴苯酚，L基团为氮正丙基(NCH2CH2CH3)，η = 4，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮正丁基(NCH2CH2CH2CH3)，η = 3，R基团为苯酚， L基团为氮正丁基(NCH2CH2CH2CH3)，η = 3，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮正丁基(NCH2CH2CH2CH3)，η = 4，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮烯丙基(NCH2CH = CH2)，η = 3，R基团为苯酚， L基团为氮烯丙基(NCH2CH = CH2)，η = 3，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮炔丙基(NCH2C ^ CH), η = 3, R基团为苯酚， L基团为氮炔丙基(NCH2C ^ CH), η = 3, R基团为4-溴苯酚， L基团为氮苄基(NCH2Ph)，η = 3，R基团为苯酚， L基团为氮苄基(-NCH2Ph)，η = 3，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮甲基苄基)，η = 3，R基团为苯酚， L基团为氮甲基苄基)，η = 3，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮(4-氟苄基)，η = 3，R基团为苯酚， L基团为氮氟苄基)，η = 3，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮(甲氧羰亚甲基)(NCH2C00CH3)，η = 3，R基团为苯酚， L基团为氮(甲氧羰亚甲基)(NCH2C00CH3)，η = 3，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮(乙氧羰亚甲基)(NCH2C00CH2CH3)，n = 3，R基团为苯酚， L基团为氮(乙氧羰亚甲基)(NCH2C00CH2CH3)，η = 3，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮(叔丁氧羰亚甲基)(NCH2C00C(CH3)3)，η = 3，R基团为苯酚， L基团为氮(叔丁氧羰亚甲基)(NCH2C00C(CH3)3)，η = 3，R基团为4-溴苯酚， L基团为氮甲基，η = 1，R基团为2-噻吩基， L基团为氮甲基，η = 1，R基团为2-呋喃基， L基团为氮甲基，η = 1，R基团为2-喹啉基， L基团为氮甲基，η = 1，R基团为2-吡啶基， L基团为氮甲基，η = 1，R基团为2-苯并咪唑基， L基团为氮甲基，η = 1，R基团为2-苯并噁唑基， L基团为哌嗪基，η = 1，R基团为2-噻吩基， L基团为哌嗪基，η = 1，R基团为2-喹啉基， L基团为哌嗪基，η = 1，R基团为2-吡啶基， L基团为哌嗪基，η = 1，R基团为2-苯并咪唑基， L基团为哌嗪基，η = 1，R基团为2-苯并噁唑基， L基团为哌嗪基，η = 1，R基团为2-苯并噻唑基，或 L基团为哌嗪基，η = 1，R基团为5-四氮唑基。
8. —种如权利要求1所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其合成反应流程如下
9.根据权利要求8所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，具体步骤为第一步制备2-氯-2'，4' -二氟苯乙酮(II)间二氟苯(I)与氯乙酰氯在无水AlCl3中发生傅克反应生成2-氯-2'，4' - 二氟苯乙酮(II)；第二步制备2-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)-2'，4' -二氟苯乙酮(III) 2-氯-2' ,4' -二氟苯乙酮(II)与三氮唑、氯化三乙基苄基铵(TEBA)和K2CO3 在CH2Cl2中O 5 °C反应5小时，接着在室温反应M小时，生成2-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)-2' ,4' -二氟苯乙酮(III);第三步制备1-[2-(2，4_ 二氟苯基)-2，3_环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)2-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)-2' ,4' -二氟苯乙酮(III)与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1-[2-(2，4_ 二氟苯基)-2，3_环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)；第四步A苯酚类取代或B杂环类取代 A苯酚类取代i.制备苯氧烷基溴侧链(V)含有各种取代基的苯酚与ι，3" 二溴丙烷或1，4- 二溴丁烷，在乙醇溶液中回流反应，加入适量的碳酸钾，生成苯氧烷基溴侧链(V)； .制备苯氧烷基叠氮侧链(VI)苯氧烷基溴侧链(V)与叠氮化钠在二甲亚砜溶剂中反应，生成苯氧烷基叠氮侧链(VI)；iii.制备苯氧烷基氨侧链(VII)苯氧烷基叠氮侧链在甲醇溶液中，加入三苯基磷回流反应，生成苯氧烷基氨侧链(VII)；iv.制备中间体化合物(VIII)苯氧烷基氨侧链(VII)与1-[2-(2，4_ 二氟苯基)-2，3_环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)在乙醇中，以三乙胺为碱，80°C回流反应6 9h，生成中间体化合物(VIII)；v.制备目标化合物(IX)中间体化合物(VIII)与不同的溴代侧链在乙醇中回流反应，以碳酸钾为碱，生成目标化合物(IX)； B杂环类取代i.制备N-杂环取代甲基胺(XI)氯甲基杂环(X)与L反应生成N-杂环取代甲基胺(XI)，L为甲胺醇溶液时，生成N-甲基-N-杂环取代甲基胺；L为无水哌嗪时，生成N-杂环取代甲基哌嗪； ii制备目标化合物(XII)N-杂环取代甲基胺(XI)与1-[2-(2，4_ 二氟苯基)-2，3_环氧丙基]-1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)在乙醇中，以三乙胺为碱，80°C回流反应6 9h，生成目标化合物(XII)； 第五步本发明化合物药学上可接受的盐的合成目标化合物(M)与过量的酸在室温下反应2 3小时，生成目标化合物(N)，酸为盐酸、 硫酸、硝酸、氢溴酸、醋酸、草酸、柠檬酸或甲烷磺酸。
10.根据权利要求1-7任一所述的具有含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域。现有抗真菌药物存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，远不能满足临床治疗需要。本发明提供了一种高效、低毒、广谱的新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，该化合物具体为1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(含氮侧链取代)-2-丙醇类化合物，共结构通式如下所示。本发明还提供了该化合物的制备方法，以及在制备抗真菌药物中的应用。
文档编号C07D405/12GK102311399SQ20111018860
公开日2012年1月11日 申请日期2011年7月7日 优先权日2011年7月7日
发明者姚建忠, 张万年, 王文雅, 王胜正, 盛春泉, 缪震元 申请人:中国人民解放军第二军医大学