专利名称：因子VIIa抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及因子VIIa的新型抑制剂，包含这些抑制剂的药物组合物以及利用这些抑制剂治疗或预防由因子VIIa介导的疾病的方法。本发明还公开了这些抑制剂的制备方法。
背景技术：
血栓形成由被称为凝固级联的复杂顺序的生物化学事件引起。凝固的触发事件是在循环中发现的丝氨酸蛋白酶因子Vlla(FVIIa)对在损伤或炎症之后的血管表面上发现的组织因子(TF)的结合。一旦结合于TF，因子VIIa催化丝氨酸蛋白酶因子叙的形成，其随后形成级联中的最终蛋白酶一凝血酶。血栓形成的临床表现不等，从在心脏的关键血管(冠状动脉脉管系统)中发生的急性心肌梗塞(AMI或心脏病发作)和不稳定型绞痛(UA)，到在较低末端形成血块并且经常在臀部和膝部的矫形术、以及一般腹部外科和瘫痪之后形成的深静脉血栓形成(DVT)。DVT 的形成是肺栓塞(PE)形成的危险因素，其中在较低末端形成的血块的一部分脱落并且行进到肺，在那里阻断血液流动。不可预知的PE形成经常导致致命的结果。血栓形成也可系统地形成，在整个血管系统中形成微血块。这种状况，被称为弥漫性血管内凝血(DIC)，可以是由于某些病毒性疾病如埃博拉病(Kx)Ia)、某些癌症、脓毒病和类风湿性关节炎所引起。 严重的DIC可以由于凝固应答的过度活化而导致凝血因子的急剧减少，其可引起多个器官衰竭、出血和死亡。脑的脑血管中血块的形成或栓塞是引起缺血性卒中的关键事件。引起中风的引发因素是心脏的心房纤颤或心房的节奏异常和动脉粥样硬化之后在从心脏到脑的主要动脉 (颈动脉)中的血栓形成。在美国每年有超过600，000人发生中风。这些中风患者的三分之二发生某些残疾，三分之一发生永久性和严重的残疾。因此，需要用于治疗多种血栓形成状况的抗血栓形成剂。本发明满足这些和相关的需要。
发明内容
本发明的一个方面的目的是式I的化合物，或其两性离子；或其药学可接受的盐，条件是式I的化合物不是(RS)-2"{2-[5-(5-甲脒基(Carbamimidoyl)-IH-苯并咪唑-2-基)-6，2’ - 二羟基-5’ -氨磺酰基联苯-3-基]乙酰氨基}琥珀酸、 (RS)-2-{2-[5-(5-甲脒基-IH-苯并咪唑-2-基)-6，2’ - 二羟基-5’ -氨磺酰基联苯-3-基]-2-甲基丙酰氨基}琥珀酸；和(RS)-2-{2-[5-(5-甲脒基-IH-苯并咪唑-2-基)-6，2’ - 二羟基-5’ -脲基甲基联苯-3-基]-2-甲基丙酰氨基}琥珀酸或其药学可接受的盐，
权利要求
1.由下式Ia表示的化合物、或其两性离子或其药学可接受的盐 R1I
2.式Ia化合物的制备方法，其中R3为二羧基烷基氨基羰基烷基，所述方法包括 (i)将下式所示的化合物或其被适当保护的衍生物与二羧基烷基氨基进行反应，其中所述的二羧基烷基氨基中的羧基被任选地保护，其中Rz为氟、氨基磺酰基、脲基甲基、-ch2nhconch3、-ch2nhconhc(ch3)3、n，N- 二甲基脲基甲基、氨基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、羧基甲基、-ch2nhcoch2oh、氨基羰基、乙酰基氨基甲基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、2-羟基乙基氨基羰基甲基、 吗啉-4-基羰基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、羟基甲基或甲基磺酰基氨基甲基；和 R13为氢；( )任选使任何被保护的一个或多个羧基脱保护； (iii)任选修饰任意的R13和Rz基团；(iii)任选将上述步骤(ii)或(iii)的产物转化为酸加成盐；(iv)任选将上述步骤(ii)或(iii)的产物转化为游离碱； (ν)任选将上述步骤(ii)或(iii)的产物转化为两性离子；和 (vi)任选使任何被保护的一个或多个羧基脱保护。
3.药用组合物，包含药学可接受的赋形剂以及治疗有效量的权利要求1的化合物；或其药学可接受的盐。
4.权利要求3的药物组合物，用于治疗动物由因子VIIa介导的疾病。
5.权利要求3的药物组合物，用于治疗动物的癌症。
全文摘要
本发明涉及因子VIIa的抑制剂，包含这些抑制剂的药物组合物，以及利用这些抑制剂治疗或预防血栓栓塞性疾病、癌症或类风湿性关节炎的方法。本发明还公开了制备这些抑制剂的方法。
文档编号C07D235/00GK102417484SQ20111022117
公开日2012年4月18日 申请日期2005年6月2日 优先权日2004年6月2日
发明者丹吉·维贾伊·库马尔, 丹尼尔·A·迪克曼, 基龙·韦森, 威廉·德沃夏克·施雷德, 科林·欧布赖恩, 鲁帕·拉伊 申请人:法莫西克立克斯公司