专利名称：一种制备白皮杉醇的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体的说是涉及一种制备白皮杉醇的方法。
背景技术：
白藜芦醇是一种具有二苯乙烯结构的植物抗毒素，主要来源于蓼科植物虎杖 (Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.)的干燥根茎和根，葡萄科植物葡萄(Vitis vinifera)果实的皮和籽，豆科植物花生(Arachis hypogaea)的种子等植物中。现代药理学研究表明，白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，可降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，具有抗动脉粥样硬化、冠心病和缺血性心脏病。同时，白藜芦醇还具有抑制肿瘤的作用和雌激素样作用，可预防癌症的发生、发展及乳腺癌等疾病的治疗，因此白藜芦醇又是一种潜在的预防性抗癌药物。然而由于白藜芦醇的光敏性和代谢不稳定性，开发稳定、高效、低毒的白藜芦醇衍生物成为研究的热点。白皮杉醇是白藜芦醇3位羟基化类似物，广泛存在于自然界中。药理学研究显示白皮杉醇具有抗癌、抗细胞增殖、抗炎、免疫调节、抗脂质氧化、抗菌和抑制胃中H+-K+-ATP 酶等多种药理活性。研究还发现白皮杉醇能较好抑制铜离子诱导的低密度脂蛋白(LDL)生成。并且白皮杉醇对稳定的自由基1，1- 二苯基-2-间三硝基苯基偕腙胼(DPPH)具有较强的清除能力，其IC2tl为43 μ mol/L,而白藜芦醇IC2tl为71 μ mol/L。白皮杉醇对超氧阴离子的清除能力也明显强于白藜芦醇，是白藜芦醇的160倍。此外，在大鼠的心肌缺血再灌注实验中发现，白皮杉醇在10 μ mol/L剂量下即可显著降低心肌梗死面积、减少超氧阴离子的产生和增强冠脉血流功能，因此，认为白皮杉醇还是良好的抗氧化剂和心血管保护剂。目前，白皮杉醇常用的合成方法为以取代苄醇为原料经Pf itzner-moffatt 氧化反应或Kornblum氧化反应制备相应的取代苯甲醛，然后以NaH为催化剂进行 Witting-Horner缩合反应制备而成，如申请号为201010162045. 0和201010164671. 3的中国专利。这类合成方法所涉及的反应物安全易得，操作简单易行，且反应条件温和，生成的产物杂质少，适合于工业化生产。然而利用该方法合成白皮杉醇收率很低，仅20%，不能广泛应用于白皮杉醇的大量制备，缺乏经济实用价值。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是针对现有方法制备白皮杉醇收率低的问题，提供一种反应收率高的制备白皮杉醇的方法。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案一种制备白皮杉醇的方法，包括步骤1、以二甲基甲酰胺为溶剂，以叔丁醇钾为催化剂，3，5_ 二甲氧基苄基磷酸二乙酯与3，5_ 二甲氧基苯甲醛发生缩合反应，生成3，4，3'，5'-四甲氧基二苯乙烯；步骤2、以二氯甲烷为溶剂，以三溴化硼为催化剂，3，4，3' ,5'-四甲氧基二苯乙烯发生脱甲基反应，生成白皮杉醇。
本发明所述制备方法步骤1以二甲基甲酰胺为溶剂，以叔丁醇钾为催化剂，3， 5- 二甲氧基苄基磷酸二乙酯与3，5- 二甲氧基苯甲醛发生缩合反应，反应式如下
权利要求
1.一种制备白皮杉醇的方法，其特征在于，包括步骤1、以二甲基甲酰胺为溶剂，以叔丁醇钾为催化剂，3，5_ 二甲氧基苄基磷酸二乙酯与3，5_ 二甲氧基苯甲醛发生缩合反应，生成3，4，3'，5'-四甲氧基二苯乙烯；步骤2、以二氯甲烷为溶剂，以三溴化硼为催化剂，3，4，3' ,5'-四甲氧基二苯乙烯发生脱甲基反应，生成白皮杉醇。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述3，5-二甲氧基苄基磷酸二乙酯与3，5-二甲氧基苯甲醛和叔丁醇钾的摩尔比为1 0.80 1.0 0.9 1.2。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述缩合反应的温度为-1 1°C。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述3，4，3',5'-四甲氧基二苯乙烯与三溴化硼的摩尔比为1 2.0 2. 3。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述脱甲基反应具体为在-30°C 下三溴化硼逐滴加入3，4，3' ,5'-四甲氧基二苯乙烯的二氯甲烷溶液中，然后慢慢升到 18 25 V反应2 3h。
全文摘要
本发明所述制备白皮杉醇的方法以二甲基甲酰胺为溶剂，以叔丁醇钾为催化剂，3，5-二甲氧基苄基磷酸二乙酯与3，5-二甲氧基苯甲醛发生缩合反应，生成3，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯；然后以二氯甲烷为溶剂，以三溴化硼为催化剂，3，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯发生脱甲基反应，生成白皮杉醇。本发明所述制备白皮杉醇的方法白皮杉醇的收率可达45～50％，与现有合成收率相比有了显著的提高。此外，本发明所述制备方法原料价廉易得，操作简便，易于控制，合成过程所涉反应物安全，制备的白皮杉醇纯度高，可广泛应用于工业生产。
文档编号C07C37/50GK102351658SQ20111025324
公开日2012年2月15日 申请日期2011年8月30日 优先权日2011年8月30日
发明者方芳, 陈锦锌, 龚云麒 申请人:昆明制药集团股份有限公司