专利名称：新型噁唑烷酮衍生物的制作方法
新型噁唑烷酮衍生物
本申请是申请日为2004年12月17日、申请号为200480037612. 2、发明名称为“新型噁唑烷酮衍生物”的中国发明专利申请的分案申请。技术领域
本发明是关于新型噁唑烷酮衍生物及其制备方法以及含有该衍生物的用于抗生素的药物组合物。
背景技术：
用作口服抗菌剂的噁唑烷酮化合物不是发酵产品，而是人工合成的产物，噁唑烷酮衍生物的各种结构已公知。例如，US4948801、4461773、4340606、4476136、4250318和 4128654中公开了 3-苯基-2-噁唑烷酮的单取代或二取代衍生物。EP0312000、J.Med. Chem. 32，1673 (1989)、J. Med. Chem. 33，2569 (1990)、Tetrahedron, 45，123 (1989)等公开了下式2所示的3-[ —代苯基]-2-噁唑烷酮衍生物。
〈式2>
权利要求
1.对应于式(I)的噁唑烷酮衍生物，或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢，R1'为風ο
3.根据权利要求2所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中&是-0H。
4.根据权利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中&为-OR7且 R7是酰化氨基酸。
5.根据权利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中&为选自由烷基磷酸酯、单磷酸酯和磷酸酯的金属盐所组成的组中的一种。
6.根据权利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中民是甲基。
7.根据权利要求3所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中民为氢或氰基取代的或未取代的1-4个碳原子的烷基。
8.根据权利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、 甲磺酸、醛糖酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、三氟乙酸、半乳糖醛酸、恩贝酸、谷氨酸和天冬氨酸所组成的组中的一种酸所形成的盐。
9.根据权利要求8所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的酸为盐酸或三氟乙酸。
10.根据权利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述衍生物选自由下述化合物组成的组中(R) -3- (4- (2- (2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷_2_酮，(R) -3- (4- (2- (2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-甘氨酰氧甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(4-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶_5_基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，(R) -3- (4- (2- (2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-氟甲基噁唑烷_2_酮，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-缬氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(4-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-甘氨酰氧甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3 -氟苯基)-5-甲氧甲基噁唑烷-2-酮，(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3，5_ 二氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，(R) -3- (4- (2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3，5- 二氟苯基)_5_ 羟甲基噁唑烷-2-酮，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-缬氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-氨基乙酰氧甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-脯氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-脯氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R)-3-(4-(2-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-氨基乙酰氧甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-( β-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-( β-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R) -3- (4- (2-甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5- (L-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R) -3- (4- (2-甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5- (L-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R) -3- (4- (2-甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5- (L-缬氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(4-(2-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶 _5_ 基)-3-氟苯基)-5-(L-缬氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R) -3- (4- (2-甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5- (L-脯氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(4-(2-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-脯氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R) -3- (4- (2-甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5- ( β -丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(4-(2-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶 _5_ 基)-3-氟苯基)-5-( β -丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R) - [3- (4- (2- O-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基磷酸二钠，(R)-[3-(4-(2-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶 _5_ 基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基磷酸二钠，(R) -3- (4- (1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷_2_酮， (R)-3-(4-(2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-氨基乙酰氧甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(4-(2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-氨基乙酰氧甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R)-3-(442-(l-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(442-(l-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R)-3-(442-(l-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-缬氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(442-(l-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-缬氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R)-3-(4-0-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-( β-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸盐，(R)-3-(4-0-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-( β-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐，(R) -[3- (4- (1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基磷酸二钠，单-[(R) - [3- (4- (2- 甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]磷酸酯，单-
甲基]磷酸酯。
11. 一种制备根据权利要求1所述的噁唑烷酮衍生物的方法，该方法包括 步骤1，用卤素原子取代羟甲基噁唑烷酮衍生物(II)的苯基上的氢原子，由此形成衍生物(III)；步骤2，用甲锡烷基取代衍生物(III)的卤素原子(Y)，以形成衍生物(IV)； 步骤3，使衍生物(IV)与由溴或碘取代的吡啶或苯基衍生物反应，以形成具有吡啶环或苯环的噁唑烷酮衍生物(V’ )；以及步骤4，使衍生物(V’)与具有保护基的氨基酸反应，然后与酸反应，由此除去保护基和形成对应于式(I)的化合物的盐，或者使衍生物(V’)与磷酸酯反应，然后与金属盐反应，由
12.根据权利要求11所述的方法，其中式(VI)中的卤素原子为碘原子。
13.一种药物组合物，含有对应于式(I)的噁唑烷酮衍生物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明是关于新型噁唑烷酮衍生物及其制备方法，以及含有该衍生物的用于抗生素的药物组合物。本发明的噁唑烷酮衍生物显示对广谱菌的抑制活性和低毒性。通过具有羟基的化合物与氨基酸或磷酸酯之间的反应制备的前体药物具有优异的水溶性。而且，本发明的衍生物可以显示对包括革兰氏阳性菌如葡萄球菌、肠道球菌和链球菌，厌氧微生物如类菌体和梭菌体以及耐酸微生物如结核分支菌、鸟分支菌在内的人和动物病原体的有力抗菌活性。因此，含有该噁唑烷酮的组合物用于抗生素中。
文档编号C07D263/32GK102516238SQ20111030498
公开日2012年6月27日 申请日期2004年12月17日 优先权日2003年12月18日
发明者任元彬, 崔成鹤, 曹宗焕, 李在杰, 李太镐 申请人:东亚制药株式会社