专利名称：一种化学拆分法制备(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法
技术领域：
本发明涉及一种化学拆分法制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法。
背景技术：
(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯是治疗糖尿病的新药西他列汀的重要中间体，同时也是多肽类药物合成中的重要原料。利用不对称合成是制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的一种重要方法，但不对称催化反应的立体选择性在大多数情况下难以具有唯一性，故大多得到的产物往往含有不等量(S)-构型异构体，需要进一步分离才能得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯。而且不对称催化剂价格十分昂贵，造成使用不对称催化方法生产该中间体的成本奇高。因此，利用化学拆分剂拆分(士)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯很有必要。现有技术中默克公司是用3-氨基-4-(2，4，5_三氟苯基)_2_ 丁烯酸甲酯进行不对称催化加氢，再将氢化产物用(S)-樟脑磺酸拆分提纯得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯 CTetrahedron :Asymmetry，17 Q006)，205-209)，产物光学纯度大于 99 % e.e，收率为72%。Jin Hee Ahn等人也报道了用不对称加氢还原的方法制备(R)_3_氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007)，2622-2628)，收率为68 %，但是没有报道光学纯度。这些方法都有一个缺点就是不对称加氢还原催化剂的价格十分昂贵，且不对称催化的光学纯度并不理想，需要对反应产物进行拆分提纯才能得到高光学纯度的产品，并且催化剂不能重复利用。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的拆分方法，以克服现有技术中不对称加氢还原的催化剂价格昂贵，单步合成成本过高的问题。本发明的构思是以3-氨基-4- (2,4, 5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体为原料，以 D-酒石酸或L-酒石酸为拆分剂，在溶剂中反应成盐，析出，过滤，得到的盐再加溶剂溶解， 析出，过滤，用氨水解析，萃取，干燥，得到目标产物。本发明采用的技术方案是一种化学拆分法制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法，所述方法包括以下步骤(1)以(士)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体为原料，加入拆分剂，溶于溶剂A中，在10-70°C (优选20 60°C)搅拌反应2-3小时，加入(R)_3_氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，通常加3 5粒即可，降温至-5 40°C (优选 0 35°C )，保温静置2 3小时，有大量固体析出，过滤，滤饼A干燥得到粗产品结晶盐； 所述(士)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体和拆分剂的物质的量之比为 1 1 1. 1 ；(2)将步骤(1)所得粗产品结晶盐溶于溶剂B中，加热回流使之完全溶解，然后加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，通常加3 5粒即可，冷却至0 35°C，保温静置2 3小时，过滤，滤饼B干燥得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸盐；(3)将步骤⑵所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸盐溶于水中，加入碱性物质调PH值为10 11，然后加入萃取剂萃取，取有机相干燥后浓缩，制得所述(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；所述溶剂A或溶剂B各自独立为甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或两种以上的混合，优选溶剂A或溶剂B均为甲醇。所述拆分剂为L-酒石酸。所述萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，优选二氯甲烷。所述步骤(1)中，所述溶剂A的用量通常以(士)-3-氨基-4-(2，4，5_三氟苯基) 丁酸甲酯外消旋体的质量计为3 8mL/g。所述步骤(1)中，优选在10_60°C反应2-3小时，降温至0 35°C，保温静置2 3小时。所述步骤⑵中，所述溶剂B的用量通常以粗产品结晶盐的质量计为1 4mL/g。所述步骤(3)中，所述碱性物质为浓氨水、三乙胺、氢氧化钾或氢氧化钠，优选为浓氨水。所述步骤(3)中，所述水的用量以(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸盐的质量计为2 5mL/g。进一步，本发明所述方法优选按照以下步骤进行(1)将(士)-3-氨基-4-(2，4，5_三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体、L-酒石酸溶于甲醇中，室温搅拌2小时后反应完全，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，缓慢冷却到10°C，保温2小时，有大量固体析出，过滤，滤饼A干燥得到粗产品结晶盐； 所述(士)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体和拆分剂的物质的量之比为 1 1 ；所述甲醇的用量以(士)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体的质量计为3 8mL/g ；(2)将步骤(1)所得的粗产品结晶盐加入到甲醇中，先加热回流使之全部溶解，加 Λ (R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，再缓慢冷却到15°C，保温2小时，有固体析出，过滤，滤饼B干燥得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐；所述甲醇的用量以粗产品结晶盐的质量计为1 4mL/g ；(3)将步骤( 所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐溶解在水中，滴加浓氨水，调PH值为10 11，用二氯甲烷萃取，取有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后制得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；所述水的用量以(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐的质量计为2 5mL/g。
本发明实施例中使用的3-氨基-4_(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体可按
以下方法制备得到，这是本领域技术人员公知的制备方法
如。η+。仁χ，
F 20 3F4F 5
NH ONH2 OF-^r ΝΗ2 0
F 6F外消旋体7F (R)-异构体12，4，5-三氟苯乙酸(式2)，丙二酸缩丙酮酯(式3)(又称孟德尔酸)，4_N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)，N，N- 二异丙基乙胺在乙腈溶剂中混合均勻，搅拌下滴加特戊酰氯，1 2小时加完，室温反应3 3. 5小时后停止反应，冷却到O 5°C，冰水冷却下加入0. 5mol/ L的盐酸，继续搅拌30分钟，抽滤，滤饼用冰水洗至无色，干燥，得产物4 ；所述2，4，5-三氟苯乙酸、丙二酸缩丙酮酯、4-N，N- 二甲氨基吡啶、N，N- 二异丙基乙胺、特戊酰氯的物质的量之比为1 1 1. 1 0.05 0. 1 2 2. 2 1 1. 1。产物4加入甲醇中加热回流反应2. 5 池，然后于80°C浓缩得产物5。产物5与乙酸铵在甲醇溶剂中加热回流6 几， 产物5与乙酸铵的物质的量之比为1 5，蒸出甲醇，加入乙酸乙酯，过滤除去乙酸铵，浓缩后再加入60 90°C石油醚，搅拌Ih后抽滤得到亚胺产物6。亚胺产物6溶于乙醚中，搅拌下将溶液冷却到-70°C，向其中分批加入氰基硼氢化钠，加毕，20 40分钟反应完全。慢慢滴加预先冷却到_70°C的2mol/L含氯化氢的甲醇溶液，亚胺产物6、氰基硼氢化钠、HCl的物质的量比为1 2 2;滴完后自然升至室温，抽滤，将滤液用10%的碳酸钠溶液洗涤，分出有机层，水层用乙醚萃取后，合并所有的有机层，用饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，滤液30°C下真空浓缩得到3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋产物7。本发明的有益效果在于，本发明所用拆分剂价格低廉，工艺操作简单，拆分效率高，拆分剂可回收再利用，适合工业化生产。通过优化，发现以甲醇为溶剂的条件下，拆分 3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基) 丁酸甲酯的收率25. 1%，光学纯度达98. 1% e.e0
具体实施例方式下面以具体实施例来对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。本发明实施例中使用的3-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体按以下
方法制备得到
权利要求
1.一种化学拆分法制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)以(士)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体为原料，加入拆分剂，溶于溶剂A中，在10-70°C搅拌反应2-3小时，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，降温至-5 40°C，保温静置2 3小时，有大量固体析出，过滤，滤饼A干燥得到粗产品结晶盐；所述(士)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体和拆分剂的物质的量之比为1 1 1. 1 ；(2)将步骤(1)所得粗产品结晶盐溶于溶剂B中，加热回流使之完全溶解，然后加入 (R) -3-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，冷却至0 35 °C，保温静置2 3小时， 过滤，滤饼B干燥得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸盐；(3)将步骤( 所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸盐溶于水中，加入碱性物质调PH值为10 11，加入萃取剂萃取，取有机相干燥后浓缩，制得所述 (R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；所述碱性物质为浓氨水、氢氧化钾或氢氧化钠；所述溶剂A或溶剂B各自独立为甲醇、乙醇、异丙醇或水中的一种或两种以上的混合， 所述拆分剂为L-酒石酸，所述萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述溶剂A的用量以 (士)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体的质量计为3 8mL/g。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，在20-60°C反应2-3小时， 降温至0 ;35°C，保温静置2 3小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中，所述溶剂B的用量以粗产品结晶盐的质量计为1 4mL/g。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述碱性物质为浓氨水。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)中，所述水的用量以(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸盐的质量计为2 5mL/g。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述溶剂A或溶剂B为甲醇。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)将(士)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体、L-酒石酸溶于甲醇中，室温搅拌2小时后反应完全，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种， 缓慢冷却到10°C，保温2小时，有大量固体析出，过滤，滤饼A干燥得到粗产品结晶盐；所述 (士)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体和拆分剂的物质的量之比为1 1; 所述甲醇的用量以(士)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋体的质量计为3 8mL/g ；(2)将步骤(1)所得的粗产品结晶盐加入到甲醇中，先加热回流使之全部溶解，加入 (R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶种，再缓慢冷却到15°C，保温2小时，有固体析出，过滤，滤饼B干燥得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐； 所述甲醇的用量以粗产品结晶盐的质量计为1 4mL/g ；(3)将步骤( 所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐溶解在水中，滴加浓氨水，调PH值为10 11，用二氯甲烷萃取，取有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩CN 102531937 A后制得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；所述水的用量以(R)-3-氨基-4-(2， 4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸盐的质量计为2 5mL/g。
全文摘要
本发明公开了一种化学拆分法制备(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法。本发明以外消旋3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯为原料，以甲醇、乙醇、异丙醇、水及其混合物等为溶剂，以L-酒石酸为拆分剂对原料进行拆分。原料和拆分剂的物质的量比为1∶1～1.1，反应2-3小时，调节温度，使盐在-5～40℃结晶析出，过滤，把结晶盐进行二次结晶析出，过滤，用碱性物质解析，即得到产物。本发明所用拆分剂价格低廉，操作简单，拆分剂可回收再利用，适合工业化生产。
文档编号C07C229/34GK102531937SQ201110460550
公开日2012年7月4日 申请日期2011年12月31日 优先权日2011年12月31日
发明者宋庆宝, 沈田华, 陈水清 申请人:浙江工业大学