专利名称：一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种5-(哌嗪-I-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制备方法，该化合物是合成盐酸维拉佐酮的一种重要的中间体。
背景技术：
盐酸维拉佐酮2011年I月被美国食品药品管理局批准用于治疗成年中重度抑郁症。临床试验数据表明，其疗效明显优于安慰剂，耐受性好，不良反应小。5_(哌嗪-I-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯是合成盐酸维拉佐酮的关键中间体，美国专利US5723614中公布了一种它的合成方法如下
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该方法以5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料和N，N-双(2-氯乙基)胺搅拌反应10小时制得5-(哌嗪-I-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，但未给出详细的后处理方法及收率，我们重复该方法时发现收率极低。Hjournal of Medicinal Chemistry, 2004，Vol. 47，No. 19，4684-4692报道了另一种合成方法如下
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该方法用5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料和N，N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐在碳酸钾催化下以正丁醇作溶剂回流反应48小时，抽滤、干燥后用甲醇重结晶得产品，收率只有 27%。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、纯度高的维拉佐酮关键中间体5_(哌嗪-I-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(式I化合物)的制备方法。
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本发明的5-(哌嗪-I-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(式I化合物)的制备方法，包括以下步骤在碱和相转移催化剂的存在下，将5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯和N，N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐在溶剂中反应，反应时间为2-6小时，反应温度为室温至溶剂的回流温度；所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、乙醇钠、氢化钠中的一种或几种，碱的用量为5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯摩尔量的0. 5-3倍；所述的溶剂为水、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、正丁醇、二氧六环的一种或几种。
其中，所述的碱优选为碳酸钠或三乙胺，所述的碱的用量为5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯摩尔量的1-2倍；所述的反应温度为溶剂的回流温度。所述的溶剂优选为水、甲苯、正丁醇。所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、聚乙二醇的一种或几种，用量为5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯摩尔量的0.05-10倍；所述的相转移催化剂优选为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，用量优选为5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯摩尔量的0. 05-1. 5倍。对本发明得到的产物，进行检测，其数据如下
IHNMR (DMS0-d6) 8 9. 33 (brs, 2H), 7. 64 (m, 2H), 7. 31 (m, 2H), 4. 35 (q, 2H), 3. 38 (m, 4H),3. 25 (m, 1H), I. 34 (t, 3H)。本发明的有益效果是本发明以5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯为原料和N，N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐在碱和相转移催化剂存在下反应，大大缩短了反应时间，而且收率较高可达80%以上，纯度大于98%。总之，本发明的制备方法，缩短了反应时间，提高了收率及产品纯度，该方法简单可靠，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
图I为实施例I的HPLC图谱。图2为实施例2的HPLC图谱。图3为实施例3的HPLC图谱。
具体实施例方式下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细的说明，以下的实施例在于详细说明本发明的技术方案，而非限制本发明。实施例I
I反应瓶中加入5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯50g，N，N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐50g，无水碳酸钠60g，四丁基溴化铵4g，正丁醇500ml，升温回流反应5小时，抽滤，滤饼水洗除去无机盐，40-50°C减压干燥得灰白色固体60g，收率89%，纯度98. 6%。HPLC图谱如图I所示。具体数据见表格I。_表I图谱各个具体的数据___
峰保留时间(min) 类型峰宽(min) 峰面积(mAU*s) 峰高(mAU) 峰面积％
15. 1460.09388861.207031573. 71216 98.6491
25. 5330.064541.9524210.83328 0.4670 3~ 卜.042 Imm |q. 1209 |79. 38930 |lQ. 94166 |p. 8838
权利要求
1.一种5-(哌嗪-I-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制备方法，包括以下步骤在碱和相转移催化剂的存在下，将5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯和N，N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐在溶剂中反应，反应时间为2-6小时,反应温度为室温至溶剂的回流温度；所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、批唳、乙醇钠、氢化钠中的一种或几种，碱的用量为5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯摩尔量的O. 5-3倍；所述的溶剂为水、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N- 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、正丁醇、二氧六环的一种或几种。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钠或三乙胺，所述的碱的用量为5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯摩尔量的1-2倍；所述的反应温度为溶剂的回流温度。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水、甲苯、正丁醇。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、聚乙二醇的一种或几种，用量为5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯摩尔量的O. 05-10倍。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵，用量为5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯摩尔量的O. 05-1. 5倍。
全文摘要
本发明涉及一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制备方法，该化合物是合成盐酸维拉佐酮的一种重要的中间体。在碱和相转移催化剂的存在下，将5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯和N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐在溶剂中反应，反应时间为2-6小时，反应温度为室温至溶剂的回流温度，本发明的制备方法，缩短了反应时间，提高了收率及产品纯度，该方法简单可靠，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07D307/85GK102633759SQ20121008383
公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月27日 优先权日2012年3月27日
发明者任世言, 尚积金, 李岩, 林泉生 申请人:山东邹平大展新材料有限公司